Academic literature on the topic 'Maladies du rein – physiopathologie'

La néphronophtise (NPH) est une néphropathie héréditaire, responsable de 10% des insuffisances rénales terminales de l'enfant. Elle est caractérisée par des anomalies de la membrane basale associées à une importante fibrose interstitielle, puis à des kystes médullaires. Des anomalies extra-rénales telles qu'une dystrophie rétinienne ou une hypoplasie du verrais cérébelleux (syndrome de Joubert, JS) peuvent être associées dans 15% des cas. Neuf gènes ont été identifiés à ce jour et codent pour des protéines ubiquitaires, appelées néphrocystines, qui possèdent de multiples domaines d'interaction leur permettant de s'associer entre elles, ou avec des protéines des adhésions focales. Les néphrocystines sont localisées à différents sites dans les cellules épithéliales rénales MDCK : au niveau des jonctions cellules-cellules, ainsi qu'au niveau du complexe cil primaire/centrosome dont un dysfonctionnement serait à l'origine de la formation des kystes. A l'aide de lignées cellulaires MDCK invalidées pour les gènes NPHP1 et NPHP4 par interférence à l'ARN, nous avons montré que les néphrocystine-1 et -4 pouvaient participer avec les protéines des jonctions serrées PALS1 et PATJ à la mise en place de la polarité apico-basale des cellules épithéliales rénales. De plus, nous avons identifié un nouveau gène, RPGRIP1L/NPHP8, muté à la fois chez des patients avec une néphronophtise associée à un JS et chez des fœtus avec un syndrome de Meckel (MKS), un syndrome létal caractérisé par des malformations du système nerveux central et une dysplasie kystique rénale. RPGRIP1L, est une protéine cytosolique homologue à RPGRIP1 mutée dans les dystrophies rétiniennes sévères. Nous avons montré que RPGRIP1L co-localise avec la néphrocystine-4 et la néphrocystine-6 au niveau du cil primaire et du centrosome dans les cellules épithéliales rénales, confirmant que la nouvelle protéine RPGRIP1L partage des fonctions communes avec les autres néphrocystines
Nephronophthisis is an autosomal recessive disorder characterized by tubular atrophy, thickened basement membranes, and the development of medullary cysts which arise via unknown mechanisms and ultimately lead to end-stage renal disease. Thus far, 9 disease genes (NPHP1-9) have been identified which encode the nephrocystins, all of which have been localized at cell-cell junctions, primary cilia, and centrosomes. Using shRNA-mediated knockdown of either NPHP1 or NPHP4 in MDCK cells, we demonstrate that the nephrocystins play an essential role in the establishment of apico-basolateral polarity by virtue of their interaction with the known tight junction proteins PALS1 and PATJ. Moreover, we identified a novel ciliary gene RPGRIP1L/NPHP8 which mutations can cause the multiorgan syndromes ol either Joubert syndrome type B (characterized by cerebellar vermis aplasia, retinal degeneration and nephronophthisis) or Meckel syndrome, an embryonic lethal syndrome characterized by renal cystic dysplasia, central nervous system malformations and hepatic developmental defects. RPGRIP1L encodes a cytosolic protein which colocalizes at the centrosome/primary cilia complex with nephrocystin-4 and nephrocystin-6 in MDCK cells, suggesting that RPGRIP1L and the other nephrocystins are involved ir similar signalling patways

Le rein profond correspond aux structures médullaires, vasculaires post-glomérulaires, et à l’urothélium intrarénal. Cette définition regroupe des acteurs de la physiologie rénale dont l’étude est parfois difficile du fait de leur localisation. La fonction de concentration en particulier se rattache directement à ces structures profondes. L’objet de l’étude est donc une approche physiopathologique des altérations du rein profond, qu’elles soient à l’origine de la pathologie rénale, ou qu’elles en soient le reflet. La première partie du travail repose sur des données épidémiologiques de patients atteints d’une maladie rénale chronique et montre que la diminution de l’osmolalité urinaire à jeun est prédictive d’une dégradation du débit de filtration glomérulaire et d’une insuffisance rénale terminale chez ces patients. La deuxième étude porte sur le rôle des capillaires péritubulaires d’une part dans l’hémodynamique rénale, d’autre part dans l’apparition des lésions tubulaires. Dans un modèle d’hypertension artérielle, le rôle des capillaires péritubulaires dans la toxicité rénale de l’hème y est précisé. Enfin, la troisième partie concerne la structure la plus profonde du rein, l’urothélium intrarénal. Des données de la littérature laissant entrevoir son rôle potentiel dans les fonctions rénales, un modèle murin transgénique d’ablation conditionnelle de l’urothélium a été mis au point. L’osmolalité urinaire était diminuée et l’urée et la créatininémie étaient augmentées après ablation des cellules urothéliales. Ces résultats suggèrent un rôle de l’urothélium intrarénal dans la fonction de concentration des urines ; son rôle en physiopathologie doit encore être précisé
Le rein profond correspond aux structures médullaires, vasculaires post-glomérulaires, et à l’urothélium intrarénal. Cette définition regroupe des acteurs de la physiologie rénale dont l’étude est parfois difficile du fait de leur localisation. La fonction de concentration en particulier se rattache directement à ces structures profondes. L’objet de l’étude est donc une approche physiopathologique des altérations du rein profond, qu’elles soient à l’origine de la pathologie rénale, ou qu’elles en soient le reflet. La première partie du travail repose sur des données épidémiologiques de patients atteints d’une maladie rénale chronique et montre que la diminution de l’osmolalité urinaire à jeun est prédictive d’une dégradation du débit de filtration glomérulaire et d’une insuffisance rénale terminale chez ces patients. La deuxième étude porte sur le rôle des capillaires péritubulaires d’une part dans l’hémodynamique rénale, d’autre part dans l’apparition des lésions tubulaires. Dans un modèle d’hypertension artérielle, le rôle des capillaires péritubulaires dans la toxicité rénale de l’hème y est précisé. Enfin, la troisième partie concerne la structure la plus profonde du rein, l’urothélium intrarénal. Des données de la littérature laissant entrevoir son rôle potentiel dans les fonctions rénales, un modèle murin transgénique d’ablation conditionnelle de l’urothélium a été mis au point. L’osmolalité urinaire était diminuée et l’urée et la créatininémie étaient augmentées après ablation des cellules urothéliales. Ces résultats suggèrent un rôle de l’urothélium intrarénal dans la fonction de concentration des urines ; son rôle en physiopathologie doit encore être précisé

La maladie rénale chronique est définie indépendamment de sa cause, par la présence,pendant plus de 3 mois, de marqueurs d’atteinte rénale ou d’une baisse du débit de filtration glomérulaire estimé (DFG estimé) au-dessous de 60 ml/min/1,73 m². Elle est associée à un risque accru de progression vers l’insuffisance rénale chronique terminale et à une diminution de la survie des patients. Les options thérapeutiques restent limitées et reposent essentiellement sur la dialyse et la transplantation rénale.Le projet de thèse proposé vise à identifier de nouveaux déterminants moléculaires et cellulaires associés à la maladie rénale chronique et ses complications en s’appuyant sur différentes entités cliniques. D’une part, la recherche de facteurs génétiques impliqués dans la pathogenèse de certaines néphropathies héréditaires telles que la néphronophtise ou le syndrome d’Alport a été appréhendée par des techniques analytiques innovantes telles que le séquençage à haut débit. D’autre part, l’implication d’un microARN, miR-21, a été évalué dans un modèle murin de néphropathie secondaire où les lésions rénales sont induites par l’exposition à un agent anticancéreux, le cisplatine.Nos résultats ont permis l’identification de nouveaux variants génétiques jouant un rôle causal dans le syndrome d’Alport et la néphronophtise à l’aide d’une stratégie analytique permettant le séquençage complet du génome. Par ailleurs, nos données suggèrent également que miR-21 aurait un rôle néphroprotecteur et que sa modulation pharmacologique permettrait d’éviter la survenue d’une insuffisance rénale chronique chez le patient recevant des chimiothérapies à base de dérivés du platine.Au total, les résultats obtenus dans ce travail devraient permettre de mieux comprendre la physiopathologie de la maladie rénale chronique et pourrait aboutir à plus ou moins long terme à de nouvelles options thérapeutiques
Chronic Kidney Disease (CKD) is defined, regardless of its primary cause, by the presence, for more than 3 months, of markers of kidney damage or a decrease in estimated glomerular filtration rate below 60 ml/min/1.73 m². CKD is associated with an increased risk of progression to end-stage renal disease as well as decreased patient survival. Therapeutic options remain limited and rely primarily on dialysis and renal transplantation.This thesis project aims at identifying novel molecular and cellular determinants associated with CKD and its complications based on different clinical entities. On the one hand, the search for genetic factors involved in the pathogenesis of certain hereditary nephropathies such as nephronophthisis or Alport syndrome has been addressed using innovative analytical techniques such as high-throughput sequencing. On the other hand, the involvement of a particular microRNA, miR-21, was evaluated in a mouse model of secondary nephropathy where kidney damage is induced by exposure to an anticancer agent, cisplatin. Our results allowed the identification of new genetic variants playing a causal role in Alport syndrome and nephronophthisis using an analytical strategy enabling complete genome sequencing. Furthermore, our data also suggest that miR-21 has a nephroprotective role and that its pharmacological modulation may prevent the occurrence of chronic renal failure in patients receiving chemotherapy including platinum derivatives. Overall, the results obtained in this work provide a better understanding of the pathophysiology of chronic kidney disease and could lead to new therapeutic options in the more or less long term

La néphroprotection devient un enjeu majeur dans le cadre des maladies rénales chroniques et aiguës. Nos travaux ont étudié le rôle du récepteur B2 de la bradykinine (RB2) au cours de la néphropathie diabétique (ND) et du choc endotoxinique, dans l'optique de définir de nouvelles cibles thérapeutiques. Le blocage du système rénine angiotensine présente une efficacité clinique pour ralentir la progression de la ND. Nous montrons que le RB2 contribue de façon importante à cet effet protecteur chez le rat et la souris diabétiques. De même, au cours du choc septique, les récepteurs de la BK (RB1 et RB2) jouent un rôle important dans le dysfonctionnement rénal. Le mécanisme de cet effet, qui reste mal connu, a donc été étudié pendant un choc endotoxinique chez des souris sauvages ou invalidées pour RB1 et RB2. Nos résultats étayent l'hypothèse d'un effet néphroprotecteur de l'activation du RB2, en particulier en situation chronique
Nephroprotection has become a critical challenge during chronic or acute renal disease management. In order to enlight new therapeutic targets, we have documented the role of bradykinin B1 and B2 receptors (B1R, B2R) during diabetic nephropathy and endotoxin shock. During diabetic nephropathy, renin-angiotensin system blockade slows the progression of the disease. Using two models of diabetes in rat and mice, we have observed that B2R activation is largely involved in this protective effect. We next investigated the role of B1R and B2R in the development of renal failure during lipopolysaccharide (LPS)-induced endotoxin shock in wild-type or mice deficient for either the B1R or the B2R. Even if further investigations are needed, B2R activation contributes to the initial decrease in blood pressure, whereas the inactivation of B1R appears detrimental. Our results support the hypothesis of a protective role of B2R activation, particularly in chronic situation

Le tubule proximal participe à la diurèse en modifiant la composition de l'ultrafiltrat glomérulaire. Grâce à de nombreux transports transépithéliaux, il le glucose, les acides aminés et les protéines de bas poids moléculaires, ainsi que 80 % des ions HPO42- ou HCO3-, 60 % des ions Na+, Cl-, K+, Ca2+, 75 % de l’eau et 30 % des ions Mg2+ ultrafiltrés.Durant ma thèse, j'ai étudié les rôles physiologiques et physiopathologiques de deux protéines de transport exprimées dans le tubule proximal.Dans le cadre de ma première étude, j'ai évalué in vivo la fonction rénale de souris n'exprimant pas une protéine appelée Kir4.2, dont le rôle est inconnu. Nos résultats montrent que Kir4.2, associée à Kir5.1, forme un canal potassique basolatéral Kir4.2/Kir5.1 dans le tubule proximal. L'absence de Kir4.2 provoque chez la souris une acidose tubulaire proximale isolée, consécutive à une ammoniogénèse altérée. De fait, la perte de fonctionnalité de Kir4.2 pourrait être à l'origine d'acidoses tubulaires proximales isolées familiales idiopathiques.Dans le cadre de ma seconde étude, j'ai analysé in vitro la fonctionnalité d'un mutant pathogène de l'échangeur 2Cl-/H+ ClC-5 impliqué dans la maladie de Dent. Cette maladie, caractérisée par une protéinurie de bas poids moléculaire associées à divers troubles du tubule proximal, serait liée à un défaut d'acidification des endosomes précoces par ClC-5. Toutefois, le mutant de ClC-5 que nous avons étudié, converti en canal chlorure, acidifie autant les endosomes précoces que le ClC-5 sauvage. Surprenants, ces résultats suggèrent que la maladie de Dent puisse être causée par un défaut d'accumulation d'ions chlorure dans l'endosome
The proximal tubule is involved in diuresis by modifying the content of the glomerular ultrafiltrate. Using a variety of transepithelial transports systems, it reabsorbs all ultrafiltrated glucose, amino-acids and low molecular weight proteins, as well as 80% of HPO42- and HCO3- ions, about 60% of Na+, Cl-, K+, and Ca2+ ions, 75% of water and 30% of Mg2+.During this thesis, I determined the physiological and physiopathological roles of two transport proteins present in proximal tubule. Firstly, I evaluated the renal function of mice invalidated for the Kir4.2 protein, whose role was undetermined. Our results show that Kir4.2, in association with Kir5.1, form a Kir4.2/Kir5.1 potassium channel at the basolateral membrane of proximal tubular cells. Furthermore, Kir4.2-null mice exhibit a reduced ammoniagenesis leading to an isolated proximal renal tubular acidosis. This study provides the gene encoding Kir4.2 as a candidate gene for the yet unexplained autosomal dominant isolated proximal renal tubular acidosis.Secondly, I evaluated in vitro the functional consequences of a pathogenic mutation of the 2Cl-/H+ exchanger ClC-5, involved in Dent’s disease. This disease, characterized by a low-molecular-weigth-proteinuria in the context of a general proximal tubule dysfunction, is currently thought to be due to an acidification defect of early endosomes linked to a loss of function of ClC-5. Surprisingly, our results show that ClC-5, converted into a chloride channel by this mutation, indeed acidifies the early endosomes as well as the ClC-5 wild-type. Thus, Dent’s disease may originate from a defect in the accumulation of chloride ions into the early endosomes

De façon physiologique, la voie alterne (VA) du complément est activée en permanence. Elle doit donc être finement régulée à tous les niveaux de la cascade afin de ne pas être délétère pour l'hôte. Chez l'homme, deux pathologies rénales sont associées à une activation non contrôlée de la VA du complément: le syndrome hémolytique et urémique atypique et la glomérulopathie à dépôts de C3 (GP-C3). Pathologie du sujet jeune essentiellement, la GP-C3 regroupe deux entités, la maladie des dépôts denses (GN-DD) et la glomérulonéphrite à dépôts de C3 (GN-C3), d'expressions clinique et histologique hétérogènes et toutes les deux de pronostic rénal réservé en l’absence de traitement efficace disponible (médiane de survie rénale de l’ordre de 8 à 10 ans). Les anomalies de la VA du complément mises en évidence dans la GP-C3 sont essentiellement acquises en rapport avec la présence d'auto anticorps (Ac) dirigés contre la C3 convertase alterne, le C3NeF, ou contre le FH, une protéine régulatrice essentielle de la VA. Dans 15 à 20% des cas seulement, les anomalies sont génétiques en rapport avec des mutations du FH, du FI. Les approches in silico de modélisation moléculaire des protéines mutées apportent des éléments de réponse quant à la responsabilité potentielle d'une mutation dans l’activation non contrôlée de la VA, néanmoins, l'étude des conséquences fonctionnelles est indispensable pour relier l'anomalie à la survenue de la pathologie rénale mais aussi pour comprendre les mécanismes précis impliqués dans le déterminisme des lésions rénales, de GN-DD ou de GN-C3. J'ai dans un premier temps étudié les conséquences fonctionnelles de la première mutation de C3 identifiée dans une forme familiale de GN-C3. In silico, cette mutation I734T est située au niveau d'un site impliqué dans la liaison de C3 avec deux protéines régulatrices, le FH et CR1 et à proximité du site d’interaction avec le FB. In vitro, j'ai pu confirmer que la mutation était responsable d'une activation de la VA au niveau tissulaire en rapport avec un défaut induit de régulation par le FH mais surtout CR1, une protéine régulatrice membranaire, identifié pour la première fois comme acteur dans la physiopathologie de la GP-C3. Par ailleurs, en raison de l'expression exclusivement podocytaire de CR1 au niveau glomérulaire, nous avons émis l'hypothèse que les régulateurs pouvaient jouer un rôle déterminant dans la localisation préférentielle des dépôts de C3 au niveau glomérulaire dans cette pathologie. Dans une deuxième partie, à la fois clinique et expérimentale, j'ai travaillé sur les formes acquises de GP-C3 en étudiant un sous-groupe particulier de patients de la cohorte française de GP-C3, âgés de plus de 50 ans et présentant une gammapathie monoclonale. La partie clinique de ce travail a permis de démontrer que la fréquence des gammapathies monoclonales est très nettement augmentée dans la GP-C3 chez les patients âgés de plus de 50 ans comparée à la population générale, que le pronostic rénal est particulièrement sombre avec une médiane de survie rénale de l’ordre de 2 ans et demi mais que le traitement efficace du clone B sous-jacent permet d'améliorer significativement la survie rénale. Les données de l’étude clinique suggèrent indirectement qu’il existe un lien entre l'immunoglobuline (Ig) monoclonale et l'activation de la VA responsable de l'apparition des lésions rénales. Dans la partie expérimentale, j'ai étudié les mécanismes d'activation de la VA dans ce contexte de gammapathie afin de confronter les données de l’étude clinique. L'étude des biomarqueurs d'activation de la C3/C5 convertase et le démembrement des mécanismes d'activation ont permis de conclure que la GP-C3 associée aux gammapathies monoclonales est caractérisée par une activation tissulaire de la VA impliquant la C3 convertase mais aussi et surtout la C5 convertase. (...)
Complement alternative pathway is physiologically activated. It need to be tightly regulated to avaoid uncontrolled deleterious overactivation on host cell surface. In human, two renal diseaes are associated with uncontrolled AP activation, hemolytic uremic syndrom atypical (aHUS) and C3 glomerulopathy (C3G). C3G occures mainly in children and young adults and regoups two distinct histopathological entities, dense deposit disease (DDD) and C3 glomerulonephritis (C3GN). Renal outcomes in C3G is poor since up to 50% of patients reach end stage renal disease 8 to 10 years after diagnosis. Complement abnormalities in C3G are mainly acquired induced by the presence of C3 Nephritic Factor (C3NeF): an autoantibdy targeting the AP C3 convertase. Less frequently C3G patients have anti-FH autoantibodies (Ref) or genetic abnormalities (variants in the FH, FI or CFHR5 genes. In silico analysis of mutated proteins give information about the role of mutation on AP overactivation. However, characterization of functional consequences of these mutations is required to proved the direct link between the abnormality and the occurrence of C3G. I first studied the functional consequences of the first C3 mutation, C3I734T, identified in a familial C3GN. In silico analysis revealed that the mutated residue, T734, is located on the C3 and C3b protein surface and that the substitution I734T may not be associated with major structural changes. The mutated amino acid is located on interaction site between C3b and complement regulatory proteins, FH and CR1. In vitro, the major defect of C3I734T was a decrease in binding to CR1, resulting in lower CR1 dependent cleavage of C3b by FI. These results provide evidence for a CR1 functional deficiency being responsible for deficient complement regulation. Binding of C3I734T to Factor H (FH) was normal, but C3I734T was less efficiently cleaved by Factor I, leading to enhanced C3 fragments binding on glomerular cells. In the second part of my work, I studied acquired C3G in patients with concomitant monoclonal gammopathy. In the clinical part of this study, we demonstrated The high prevalence of monoclonal gammopathy in C3G patients aged over 50, reaching 65% in the French C3G national cohort, strongly suggests a pathogenic link between the two conditions. Next, we demonstrated that renal outcomes is significantly worser in patients with monoclonal gammopathy compared to patients without monoclonal gammopathy but that efficient chemotherapy resulted in higher renal response rate and longer renal survival than conservative or immunosuppressive therapy. Results of the clinical part of the study strongly suggest a link betwwen the monoclonal gammopathy and the occurrence of C3G. In the experimental part of this work, I studied the mechanisms of complement AP activation in these population. Biomarkers of C3 and C5 convertase activation were present 40% and 81% of patients respectively. Anti-complement protein antibodies were found in 23/41 (56%) patients, including in most of patients, anti-FH and anti-CR1 antibodies. I found new antigenic target, C5 and properdin in few cases. The anti-FH and anti-CR1 antibodies were associated with clear functional consequences. Nevertheless, the anti-complement proteins reactivity was not carried out by the MIg in 75% of the cases. I discovered that the MIg induced a direct AP C3 convertase overactivation in 23/34 (67%) patients responsaible for a C5 convertase overactivation in presence of patients’ Ig, in a properdin dependant manner. Our results suggest that MIg and polyclonal autoantibodies could act in synergy: AP overactivation induced by the MIg could be amplified by the inefficient complement regulation, caused by the polyclonal anti-complement autoantibodies. All my results allow to better understand the pathophysiological mechanisms involved in C3G and open up reflection on therapeutic approaches for C3G associated with monoclonal gammopathy

L’insuffisance rénale aiguë (IRA), quelle qu’en soit sa cause, est fortement associée à la mortalité. Le rein contribue jusqu’à 40 % de la production endogène de glucose à travers la néoglucogenèse, particulièrement pendant les conditions de jeûne de stress. Jusqu’alors, aucune étude ne s’était intéressée au comportement de cette fonction métabolique au cours d’un épisode d’IRA. Cette étude montre que la synthèse de glucose et l’utilisation du lactate sont altérées à la fois chez l’homme, en recourant au cathétérisme artérioveineux rénal chez des patients bénéficiant d’une intervention de chirurgie cardiaque, mais aussi chez le rat, après clampage de l’artère rénale en employant un isotope stable du glucose. L’analyse de données transcriptomiques uni nucléaire a mis en évidence une altération des voies de la néoglucogenèse chez la souris après un épisode d’IRA ischémique. Dans une étude de cohorte de patients admis en réanimation, un profil métabolique systémique anormal suggérant une atteinte de la néoglucogenèse rénale était observable chez les sujets développant une IRA, profil qui était lui-même fortement associé à la mortalité. L’administration de thiamine augmentait, chez la souris, l’élimination du lactate après une IRA et accroissait in vitro la production de glucose par les cellules tubulaires proximales. Rétrospectivement, la supplémentation en thiamine de patients de soins intensifs était associée à la fois à une correction des profils métaboliques systémiques d’IRA et à une baisse de la mortalité. En conclusion, cette étude souligne l’importance systémique d’une fonction métabolique rénale, la néoglucogénèse. Elle montre que l’altération de cette fonction en IRA est visible au niveau systémique et qu’elle est associée à la mortalité. Enfin, en montrant que la restauration, même partielle, de cette fonction, est associée à un pronostic plus favorable, ouvrant la voie à de nouvelles cibles
Acute Kidney Injury (AKI) is strongly associated with mortality independently of its cause. The kidney contributes to up to 40% of systemic glucose production by gluconeogenesis during fasting and stress conditions. Whether kidney gluconeogenesis is impaired during AKI and how this might influence systemic metabolism remains unknown. Here we show that glucose production and lactate clearance are impaired during human and experimental AKI using renal arteriovenous catheterization in patients, lactate tolerance test in mice and glucose isotope labelling in rats. Single-cell transcriptomics reveal that gluconeogenesis is impaired in proximal tubule cells during AKI. In a retrospective cohort of critically ill patients, we demonstrate that altered glucose metabolism during AKI is a major determinant of systemic glucose and lactate levels and is strongly associated with mortality. Thiamine supplementation increases lactate clearance without modifying renal function in mice with AKI, enhances glucose production by renal tubular cells ex vivo, and is associated with reduced mortality and improvement of the metabolic pattern in a retrospective cohort of critically ill patients with AKI. This study highlights an unappreciated systemic role of renal glucose and lactate metabolism in stress conditions, delineates general mechanisms of AKI-associated mortality and introduces a potential intervention targeting metabolism for a highly prevalent clinical condition with limited therapeutic options

Les maladies lupiques humaines et murines sont des affections autoimmunes caracterisees par la presence d'autoanticorps diriges contre l'adn natif et dont les mecanismes physiopathologiques restent mal connus. Le role pathogene des anticorps anti-adn dans le developpement des lesions renales au cours de ces maladies est bien etabli. Le but de notre travail etait de determiner le role de l'immunite dirigee contre les constituants proteiques de la chromatine dans l'induction des anticorps anti-adn et dans le developpement des glomerulonephrites lupiques. Les recherches ont ete realisees d'une part au cours des maladies spontanees des souris lupiques nzbnzw femelles, mrl-lpr/lpr, et bxsb males, et d'autre part chez des souris lupiques (nzbnzw), pre-lupiques (nzb, mrl-mp-+/+ et bxsb femelles) et normales (of1, c57bi/6, cba et balb/c) immunisees par des histones, de l'ubiquitine ou des nucleosomes. Les etudes ont porte sur les differents autoanticorps presents dans le plasma et deposes dans les glomerules renaux ainsi que sur le developpement des lesions glomerulaires. Les resultats obtenus apportent les elements nouveaux suivants: 1: comme le lupus humain, le lupus murin est caracterise par la presence d'autoanticorps anti-ubiquitine et anti-histone/ubiquitine. 2: a l'instar des anticorps anti-adn, les anticorps anti-histone et anti-nucleosome jouent au cours des maladies lupiques un role pathogene dans le developpement des lesions glomerulaires. 3: sur un terrain genetiquement predispose, l'induction des anticorps anti-adn peut etre declenchee par le developpement d'une immunite anti-histone ou anti-ubiquitine, suggerant que des lymphocytes t autoreactifs vis a vis de certaines proteines associees aux constituants chromatiniens jouent un role determinant dans l'induction des autoanticorps caracteristiques des maladies lupiques. D'une maniere generale, ils designent la chromatine comme le systeme antigenique majeur a prendre en consideration dans la physiopathologie des maladies lupiques