Dissertations / Theses on the topic 'Maladies d'Alzheimer'

La maladie d'Alzheimer est une maladie dégénérative du cerveau où s'accumulent des substances chimiques anormales responsables d'une détérioration progressive de la mémoire et des capacités intellectuelles. C'est une maladie neuro dégénérative qui provoque des lésions dans le cerveau. Les lésions irréversibles conduisent à un déclin des fonctions cognitives, qui servent à traiter l’information, et comportementales au fur et à mesure de la progression de la maladie. Pertes de mémoire immédiate, puis des souvenirs plus anciens, modifications du jugement et du raisonnement, changements d'humeur et de comportement en sont les principales manifestations.Contrairement à une idée reçue, la maladie d'Alzheimer n'est pas liée au vieillissement normal du cerveau. Aujourd’hui, le coût de la maladie en Europe est estimé à 160 Millions d’euros/an, malgré ça, il n’y a pas de traitement symptomatique efficace.Les nouvelles approches non médicamenteuses doivent être explorées afin de ralentir la progression de la maladie. La recherche dans le domaine du « Drug Delivery System » révèle des systèmes de plus en plus prometteurs. L’adressage de molécules d’intérêt thérapeutique vers un tissu cible est un défi de taille à rechercher en matière de « Drug Delivery ». De nouvelles technologies de ciblage sont apparues. La recherche de vecteurs ayant une durée de vie suffisamment longue dans le corps pour atteindre la zone cible a déjà été mise en place. Ce travail constitue un pas modeste dans l’exploration de la phytothérapie nanovectorisée pour le traitement de la maladie d’Alzheimer
Alzheimer's disease is a degenerative brain disease where abnormal chemicals accumulate causing progressive deterioration of memory and intellectual ability. It is a neurodegenerative disease that causes lesions in the brain. Irreversible lesions lead to a decline in cognitive functions, which serve to process information, and behavioral as the disease progresses. Loss of immediate memory, and then older memories, changes in judgment and reasoning, changes in mood and behavior are the main manifestations.Contrary to popular belief, Alzheimer's disease is not related to the normal aging of the brain. Today, the cost of the disease in Europe is estimated at 160 million euros/year, despite that, there is no effective symptomatic treatment.New non-drug approaches should be explored to slow the progression of the disease. Research in the field of the "Drug Delivery System" reveals increasingly promising systems. Addressing molecules of therapeutic interest to a target tissue is a major challenge in Drug Delivery. New targeting technologies have emerged. The search for vectors having a sufficiently long life in the body to reach the target area has already been put in place. This work is a modest step in the exploration of nanovectorized herbal medicine for the treatment of Alzheimer's disease

La maladie d'Alzheimer (MA) représente l'étiologie principale de la démence. A l'heure actuelle, les seuls traitements pharmacologiques à disposition sont symptomatiques, il s'agit des médicaments dits "spécifiques " de la démence : inhibiteurs de l'acétylcholinestérase (IAchE) et mémantine. Cependant, leur efficacité reste très discutée et la durée optimale de leur utilisation n'est pas clairement établie. Par ailleurs, l'utilisation des neuroleptiques, en réponse aux troubles des comportements de la démence dits " perturbateurs ", est fréquente, bien que réalisée hors recommandations et pour la plupart hors autorisation de mise sur le marché. Une augmentation du risque de décès sous neuroleptiques a été évoquée, conduisant à la publication d'alertes émises par l'Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de santé (AFSSaPS) en mars 2004 et décembre 2008. Ce travail était centré sur l'étude pharmaco-épidémiologique des médicaments spécifiques de la MA et des neuroleptiques en population présentant une MA. La première partie de cette thèse avait pour objectif d'identifier les facteurs prédictifs et l'incidence de non persistance (arrêt, changement) des médicaments spécifiques de la démence. Notre premier travail était réalisé parmi 611 sujets atteints de MA, recrutés en centres experts universitaires français (cohorte REAL. Fr), utilisateurs prévalents d'IAchE. Il a permis d'estimer l'incidence de l'arrêt et du changement des IAChE à 3,6 (IC95% :[2,3-4,8]) et 9,2[7,0-11,3] pour 100 personne-année, respectivement. Notre second travail était conduit parmi 557 utilisateurs incidents d'IAchE dans une cohorte européenne de patients atteints de MA, recrutés en centres experts (cohorte ICTUS). L'incidence de l'arrêt et du changement des médicaments spécifiques étaient de 9,7[7,4-11,9] et 12,5[9,86-15,11] pour 100 personne-année. Les facteurs prédictifs d'arrêt étaient des marqueurs d'effets indésirables médicamenteux (posologie inefficace, faible indice de masse corporel, chutes), l'existence de troubles psycho-comportementaux, la progression de la MA sur le plan cognitif, la posologie inefficace, une hospitalisation récente, et la spécialité du centre. Les facteurs prédictifs de changement étaient l'ancienneté de la MA, la sévérité de la MA (MMSE<15), la progression de la MA sur le plan fonctionnel, la posologie inefficace, un recours élevé aux aides infirmières et la spécialité du centre. La seconde partie de cette thèse était centrée sur l'utilisation des neuroleptiques. Elle consistait à étudier le risque de mortalité sous neuroleptiques, puis à décrire l'évolution temporelle de l'utilisation des neuroleptiques en France, en étudiant l'impact des alertes émises par l'AFSSaPs. Notre troisième travail, réalisé dans la cohorte REAL. Fr, mettait en évidence que, si l'utilisation de neuroleptiques était prédictive d'une surmortalité en analyse univariée et avec un ajustement limité, cette association perdait toute significativité (HR ajusté : 1,12 [0,59-2,12]), en particulier dès ajustement sur des facteurs de confusion tels que la sévérité de la maladie (déclin cognitif). Le quatrième et dernier travail, centré sur l'exposition aux neuroleptiques dans la démence en France, était réalisé dans les données de l'assurance maladie française (échantillon généraliste de bénéficiaires). Si les tendances d'utilisation montraient une diminution régulière de l'exposition aux neuroleptiques durant la période 2003-2011 (passant de 14,2% à 10,2%), cette dernière portait majoritairement sur les agents non concernés par la première alerte. La diminution observée n'apparait pas donc liée aux alertes. L'étude du bon usage des médicaments dans la MA reste à poursuivre
The leading cause of dementia is Alzheimer's Disease (AD). To date, the drugs marketed in AD (cholinesterase inhibitors and memantine, also called antidementia drugs) are symptomatic and of limited efficacy. In particular, the optimal treatment duration is still under debate. In addition, neuroleptics (antipsychotics) are commonly used in behavioural and psychological symptoms of dementia (BPSD). However, their use remains mostly off label and an increased mortality risk has been suggested with these agents. This led to 2 warnings in march 2004 and December 2008 issued by the French drug agency (AFSSaPS). Data about longitudinal drug use's patterns among clinically confirmed AD patients in a real-life setting remain scarce. This thesis dealt with pharmacoepidemiologic studies of antidementia drugs and antipsychotics is subjects with Alzheimer's Disease or associated disorders. The first part of this thesis aimed to (i) estimate the incidence of antidementia drugs' discontinuation and switch, and (ii) to identify predictive factors of these 2 outcomes. We conducted 2 researches in 2 cohorts. The first analysis was conducted among 611 French AD patients followed for 2 years. The second analysis was performed among a European cohort of 1375 subjects with AD followed for 2 years. We restricted this analysis to the antidementia drugs new users (n=557). The second part of this thesis aimed to study antipsychotic drug use in AD and associated disorders. We first studied the mortality risk associated with antipsychotic use in a 4-year cohort of 686 French subjects with AD. We secondarily described trends in the use of antipsychotic drugs in France between 2003 and 2011, and assessed the impact of AFSSaPS warnings. To this aim, we conducted an interrupted time series study among subjects with and without dementia in the French main Health Insurance Scheme. Patterns of drug use and proper use of medicinal drugs in AD need to be further investigated

Les maladies à prions ainsi que la maladie d'Alzheimer sont des amyloïdopathies neurodégénératives de la famille des pathologies liées au mauvais repliement des protéines. Au cours de ces pathologies, les protéines changent leur conformation vers une structure enrichie en feuillets β et s'accumulent dans le système nerveux central sous la forme d'agrégats. Dans le cas des maladies à prions, la protéine sous sa forme physiologique, cellulaire (PrPc), change sa structure vers son conformère infectieux, appelé PrPsc, à ce jour l'unique marqueur biochimique des maladies à prions. De même, au cours de la maladie d'Alzheimer, des peptides amyloïdes beta, de 40 et 42 acides aminés (Aβ1-40, Aβ1-42), agrègent sous forme de plaques amyloïdes. Elles constituent le marqueur biochimique majeur de la maladie d'Alzheimer. La PrP interagit avec le peptide Aβ sous sa forme monomérique ou agrégée. Deux régions sur la partie N-terminale de la PrP ont été identifiées, à savoir les régions 23-50 et 89-110. D'autres sites de fixation pourraient exister dans la partie globulaire de la PrP. Le rôle de cette interaction a été étudié du point de vue de la maladie d'Alzheimer. Au cours de ces dernières années, des liens physiologiques et biochimiques entre ces deux pathologies ont été mis en évidence, notamment une forte affinité entre la PrIpc et les peptides Aβ1-40 et Aβ 1-42. Plus précisément, la PrPC a été proposée jouer un rôle de récepteur aux oligomères Aβ1-42, qui constituent la forme soluble et la plus toxique dans la pathologie de la maladie d'Alzheimer. Cependant le rôle du peptide Aβ sur l'agrégation de la PrP ainsi que sur son changement de conformation, n'a pas encore été étudié. Nous nous sommes donc concentrés sur le rôle potentiel du peptide Aβ1-40 monomérique, dans le processus agrégatif et le changement de conformation de la PrP dans le cadre des maladies à prions. Après avoir mis au point la purification ainsi que la monomérisation du peptide Aβ1-40, nous avons étudié l'agrégation in vitro de la PrP en présence du peptide Aβ1-40 par diffusion statique de la lumière. Nos travaux ont mis en évidence une forte augmentation de la vitesse d'agrégation de la PrP recombinante induite par l'Aβ1-40 à pH physiologique. Trois sites d'interaction avec l'Aβ1-40 ont été identifiés sur la PrP grâce à l'emploi de diverses troncatures de la PrP : un premier sur la partie N-terminale de la PrP entre les résidus 23-102 (site 1) et un second sur la partie hydrophobe correspondant aux résidus 103-123 (site 2). Le troisième site devient accessible après un dépliement partiel de la partie globulaire de la PrP (résidus 167-234). Des expériences de calorimétrie différentielle nous ont permis de montrer qu'en présence du peptide Aβ1-40, la vitesse de changement de conformation, ainsi que le taux de la PrP qui a subi ce changement, ont été sensiblement augmentés. De plus, nous avons pu mettre en évidence que le domaine 103-123 (le site 2) est impliqué dans ce changement de conformation. Le peptide Aβ1-40 interagit avec cette région, ce qui laisse supposer que le peptide Aβ peut moduler le processus de polymérisation de la PrP. Etant donné que nous n'avons pas observé l'interaction avec les oligomères de la PrP préformés, nous proposons que de interagit uniquement avec le monomère et/ou les espèces partiellement dépliées de la PrP. Les expériences in vitro de l'amplification de particule infectieuse de prion (la PrPsc) suggèrent que la vitesse de propagation de cette dernière est modulée en présence de l'Aβ. Nos résultats nous permettent de proposer un modèle d'assemblage entre l'Aβet la PrP ainsi qu'un rôle physiologique de ces assemblages. En induisant le regroupement des molécules de PrP à la membrane ou dans le milieu extracellulaire, le peptide AR monomérique présent dans les cerveaux sains jouerait un rôle d'amplificateur du rôle physiologique de la PrPc, notamment dans les réponses au stress. D'autre part, au cours du développement des maladies à prions, le peptide Aβ pourrait jouer un rôle de cofacteur dans la conversion de la PrPC en PrPsc et participer ainsi à la propagation de l'infection au sein de l'organisme
Many human neurodegenerative diseases are now considered as caused by protein misfolding and prion-like mechanisms seem to be more the rule in these processes than an exception limited to prion diseases. The normal prion protein (PrP) appears to be critical in neurodegeneration induced by Aβ oligomers in Alzheimer's disease (AD). However, PrP- Aβ interaction is not reserved only to toxic Aβ1-42 oligomers. Also monomeric Aβ1-40, naturally produced in healthy brain as non-aggregated peptides, have been shown to interact with cellular PrP. We explored here the role of the interaction between PrP and monomeric Aβ1-40 in PrP aggregation process. To this aim, PrP and Aβ1-40 were produced as highly pure and monodisperse recombinant proteins. We show here a clear positive effect of Aβ1-40 on PrP aggregation. Moreover, we demonstrate that Aβ1-40 naturally binds to two distinct N-terminal regions of PrP and subsequently to a third binding site created after structural rearrangement of PrP globular domain, which contributes to enhance the oligomerization rate of the complex. These results bring new insight into the mechanisms of the physiologically relevant PrP-Aβ1-40 interaction as well as into key structural changes that might be involved in prion diseases

Cette thèse étudie les mécanismes en jeu dans l'apathie chez des patients atteints de maladie d'Alzheimer (MA) ou de démence fronto-temporale (DFT). Pour cela nous avons inclus 36 MA, 13 DFT et 29 sujets contrôle. Les résultats montrent qu'il existe des profils d'apathie différents selon la pathologie : chez les DFT l'apathie est globale, touchant tous les domaines d'activité, alors que chez les MA elle est sélective, n'affectant que certains domaines d'activité. Ces profils d'apathie s'associent à des troubles cognitifs, psycho-affectifs et comportementaux différents. Les DFT présentent des troubles exécutifs importants associés à des troubles comportementaux dits frontaux, alors que les MA montrent des troubles exécutifs et frontaux moins sévères associés à d'autres troubles (dépression) non présents dans la DFT. L'apathie semble liée à des mécanismes organiques (elle évolue avec l'intensité du déficit cognitif) et/ou psycho-affectifs (dépression, angoisse liée aux échecs répétés)
This thesis examined mechanisms of apathy in Alzheimer's disease (AD) and fronto-temporal dementia (FTD). Therefore we included 36 AD, 13 FTD and 29 control subjects. Results showed different profiles of apathy depending on the pathology : among the FTDs, apathy was global, involving all activity fields, whereas among the Ads, apathy was selective, involving only some activity field. Each of these apathy profiles was related to different psycho-affective and behavioural disturbances. The FTDs showed dysexecutive syndrome related with frontal behavioural troubles. On the contrary, ADs showed less important executive and frontal perturbations related to other troubles (depression) that do no exist among the FTDs. Apathy seemed related with organic mechanisms (because evolving with the intensity of the cognitive deficiency) and/or psycho-affective mechanisms (depression, anxiety due to repeated failures)

La maladie d'Alzheimer (MA) et les maladies apparentées touchent plus de 850 000 personnes en France. La pertinence clinique de l'efficacité des inhibiteurs de l'acétylcholinestérase (IAChE) dans ces indications reste controversée. L'objectif de cette thèse était d'évaluer l'impact des IAChE en population dans le traitement de la MA et des maladies apparentées. Nous avons d'abord étudié l'utilisation des IAChE en population : 20 % des patients atteints de MA ou de maladie apparentée utilisaient des IAChE en France, dont 45 % présentaient une persistance du traitement à un an. La persistance était moindre chez les sujets les plus âgés et les sujets être. Ces facteurs pourraient donc limiter l'impact des IAChE. Nous avons ensuite étudié l'efficacité des IAChE en population : l'utilisation des IAChE, sans prise en compte de ses modalités, n'était pas associée à une diminution du risque de déclin cognitif rapide, mais chez les patients traités, la être était associée à un doublement du risque d'institutionnalisation et de décès. Les IAChE pourraient donc avoir une efficacité cliniquement pertinente quand leur utilisation permet une bonne persistance. Nous avons enfin étudié la sécurité d'emploi des IAChE en population : la proportion d'effets graves était supérieure chez les sujets sous IAChE utilisant des psychotropes. L'utilisation de neuroleptiques était associée au risque d'infarctus du myocarde chez les déments, sans interaction avec l'effet des IAChE. Ces résultats permettent de reconsidérer l'intérêt de ces molécules. En outre, ils ont permis d'identifier les populations où les modalités d'utilisation devraient être optimisées afin d'améliorer l'impact des IAChE
More than 850 000 persons are affected by Alzheimer's disease (AD) and other dementias in France. The clinical meaning of the efficacy of cholinesterase inhibitors (Ch1s) in these indications remains controversial. The objective of this thesis was to estimate the impact of Ch1s in population in the treatment of AD and other dementias. Firstly, we studied the use of Ch1s in the population : 20 % of demented patients could use Ch1s in France, among whom 45 % would present one-year persistence to treatment, the persistence being lower for older or paucisymptomatic patients. These factors could thus lmit the potential impact of Ch1s. Secondly, we studied the efficacy of Ch1s in the population : Ch1 use, without considering its patterns, was not associated with a decreased risk of rapid cognitive decline. Conversely in treated patients, non-persistence was associated with a two-fold increase in the risk of institutionalisation or death. Ch1s could thus have a clinically meaningful efficacy providing that their patterns of use warrant a sufficient persistence. Thirdly, we studied the safety of Ch1s in the population : the risk of severe adverse events, among all events, was higher for patients treated with Ch1s using psychotropics. The use of antipsychotics was associated with an increased risk of myocardial infarction, without any interaction with the use of Ch1. These results could help reconsidering the interest of Ch1s in the treatment of AD and other dementias. They also allowed to identify the populations in which the patterns of use of Ch1s were the most likely to compromise their therapeutic benefit and should be optimized to improve the impact of these drugs

Notre objectif a été d'étudier les phénotypes et les anomalies génétiques rencontrés dans la maladie d'Alzheimer (MA) à début précoce. La répartition des anomalies génétiques responsables des formes autosomiques dominantes de MA était : 51 % pour PSENT, 6 % pour PSEN2, 11 % de,mutations APP et 9 % de duplications d'APP. Les bornes et moyennes (m) d'âge de début étaient respectivement : [24-63 ans] (m=43,6) ; [53-69] (m=55,9) ; [35-61] (m=50,8) et [41-65] (m=51,3). La présentation amnésique était l'expression clinique majoritaire (82 %) mais dans 18 % des cas, le phénotype était atypique. Parmi les porteurs de mutations de PSENT étaient observés une paraparésie spastique (14,8 %], un variant frontal (10,8 %), une ataxie (5,4 %) ou une comitialité précoce (19,6 %]. Cette dernière était plus fréquente dans les duplications d'APP (31,2%). Les biomarqueurs du liquide céphalorachidien (LCR) étaient compatibles avec le diagnostic de MA chez 90 % des patients. En cas de doute clinique, 76,9% des cliniciens suivaient les résultats de ces biomarqueurs. Une limite à cette spécificité a été illustrée en identifiant 2,6% de patients porteurs d'expansions hexanucléotidiques de C90RF72 parmi 114 cas de démence précoce avec biomarqueurs du LCR en faveur d'une MA. Selon notre algorithme, 18 % des cas précoces familiaux (âge de début avant 65 ans) et 14 % des cas sporadiques (âge de début avant 50 ans) ont été attribués au génotype APOE4/E4. Vingt-trois pourcent des 168 cas familiaux et 66 % des 81 cas sporadiques restaient négatifs pour les 3 gènes. Ils ont donc été inclus dans une stratégie de recherche pangénomique. Quatre cas familiaux et 3 cas sporadiques ont été associés à des variations du nombre de copies de plusieurs gènes impliqués dans la voie amyloïde. Par séquençage à haut débit de l'exome, 7 parmi 29 cas familiaux non apparentés ont été identifiés porteurs de mutations du gène SORL1. Quatorze cas sporadiques avec prélèvements des 2 parents indemnes, ont conduit à identifier des mutations de novo de plusieurs gènes liés au processus amyloïde ou à la protéine-Tau. Des tests fonctionnels et des analyses ciblées par de larges études cas-témoins sont en cours avant d'envisager de proposer ces gènes au diagnostic moléculaire
Our objective was to study the phenotypes and genetic abnormalities related to early-onset Alzheimer Disease. The proportion of mutations leading to an autosomal dominant inheritance was: 51% for PSENT, 6% for PSEN2, 11% of APP mutations and 9% of APP duplications. The limits and means (m) of the age of onset were respectively: [24-63 years] (m=43. 6); [53-69] (m=55. 9); [35-61] (m=50. 8) and [41-65] (m=51. 3). Classical AD was the main phenotype (82%) but in 18% of cases, the phenotype was atypical Among patients harboring PSEN1 mutations, we described spastic paraplegia (14. 8%), frontal variant (10. 8%), ataxia (5. 4%) or early seizures (19. 6%). Seizures were more frequent in APP duplications (31. 2%). The cerebrospinal fluid (CSF) biomarkers were indicative of AD in 90% of these patients. In case of discrepancy between clinical and biomarker conclusions, 76. 9% of clinicians changed their final diagnosis according to the CSF biomarkers. However, a limit of these biomarkers was illustrated since we found 2. 6% of patients harboring a hexanucleotidic expansion of C90RF72 among 114 patients with early onset dementia and CSF biomarkers indicative of AD. According to our algorithm, 18% of familial EOAD cases (age of onset (A00) before 65 years) and 14% of sporadic cases (MO before 50 years) were related to an APOE4/E4 genotype. Twenty-three percent of 168 families and 66% of 81 sporadic cases remained negative for these 3 genes and were enrolled in a pangenomic research program. Four familial and 3 sporadic cases were reported harboring copy number variants of several new genes involved in the amyloid cascade. Using next generation sequencing, 7 out of 29 unrelated familial cases harbored mutations of SORL1. Fourteen sporadic cases with combined analyses of their healthy parents allowed us to discover de novo mutations in genes related to amyloid or Tau-protein. Functional tests and large case-control studies are in progress in order to propose these genes to molecular diagnosis

Les maladies à prions et d’Alzheimer appartiennent à un groupe de maladies neurodégénératives caractérisées par l’accumulation dans le système nerveux central (SNC) de protéines amyloïdes, respectivement la PrPSc et les peptides Aβ. Même si ces maladies ont des étiologies et des manifestations physiopathologiques distinctes, il est suspecté que des mécanismes communs de neurodégénérescence puissent être mobilisés dans ces différentes affections du SNC. Les maladies à prions s’imposent comme un paradigme qui permet l’étude des maladies neurodégénératives amyloïdes. Disposer d’un agent infectieux, la protéine prion scrapie, PrPSc, présente l’avantage de pouvoir initier un processus neurodégénératif et de cerner la nature et la séquence des événements menant à la perte d’homéostasie neuronale. Les mécanismes mis en évidence grâce à l’infection à prions peuvent être objectivés dans d’autres maladies neurodégénératives. Dans les maladies à prions, il est clairement établi que la PrPSc exerce sa toxicité dans les neurones en déviant la/les fonction(s) de la forme non pathologique des prions, la protéine prion cellulaire, PrPC. Les travaux du laboratoire ont permis d’assigner une fonction de signalisation à la PrPC et d’identifier plusieurs intermédiaires de signalisation contrôlés par la PrPC, ce qui a conduit à proposer plusieurs rôles pour la PrPC dans les neurones : régulation de l’équilibre d’oxydoréduction, adhérence, neuritogenèse, survie, contrôle des fonctions associées au neuromédiateur. Une partie de mes travaux de thèse a permis d’illustrer une nouvelle facette de la PrPC dans le contrôle des fonctions neuronales. Au travers d’un couplage à la kinase Lyn et d’une interaction avec la protéine LRP1 et le cuivre, la PrPC du corps cellulaire gouverne l’état d’activation de la kinase GSK3β, qui à son tour, contrôle le trafic et l’activité d’un autorécepteur sérotoninergique, le récepteur 5HT1B. En modulant l’activité de ce récepteur, la PrPC favorise la neurotransmission. A partir de l’infection à prions, mes travaux dévoilent des mécanismes de neurodégénérescence communs aux maladies à prions et à la maladie d’Alzheimer (AD). Dans les neurones infectés par les prions, comme les neurones dérivés de souris modèles pour AD, la suractivation de la kinase PDK1 provoque la phosphorylation et l’internalisation de l’αsécrétase TACE, ce qui annule l’activité neuroprotectrice de TACE à la membrane plasmique. TACE internalisée est découplée de trois de ses substrats, (i) la PrPC, ce qui favorise sa conversion en PrPSc, (ii) la protéine précurseur des peptides amyloïdes APP, ce qui augmente la production des peptides neurotoxiques Aβ et (iii) les récepteurs au TNFα, ce qui rend les neurones malades vulnérables au stress inflammatoire. In vitro comme in vivo, l’inhibition de PDK1 permet de rétablir l’activité neuroprotectrice de TACE et de contrecarrer les effets neurotoxiques de la PrPSc ou de Aβ. Mes travaux établissent également que les Rho kinases (ROCK) sont des régulateurs positifs de l’activité de PDK1. Dans un contexte physiologique, les ROCK interagissent avec PDK1 et phosphorylent PDK1, contribuant à son activité basale. Dans un contexte infectieux, le gain d’activité des ROCK augmente le « pool » de molécules de PDK1 qui interagissent avec et sont phosphorylées par les ROCK, à l’origine de la suractivation de PDK1. Inhiber les ROCK exerce un double effet protecteur dans les neurones infectés par les prions en abaissant le niveau de PrPSc via le module de signalisation PDK1TACE et en préservant la polarité et la connectivité des neurones par action sur le cytosquelette d’actine. Le module ROCKPDK1 émerge comme une cible thérapeutique potentielle pour les maladies à prions et autres maladies neurodégénératives amyloïdes
Pas de résumé en anglais

Les astrocytes sont essentiels au fonctionnement du cerveau. Dans les maladies neurodégénératives comme la maladie d’Alzheimer (MA), les astrocytes deviennent réactifs. Le rôle des astrocytes réactifs (AR) dans la MA reste débattu.Nous avons utilisé une approche virale permettant de moduler sélectivement les AR, in vivo, par ciblage de la voie JAK2-STAT3 dans deux modèles murins de la MA. Nous observons que l’inhibition des AR améliore la pathologie amyloïde et l’apprentissage spatial chez les souris APP/PS1dE9 (Ceyzériat et al., 2018). Dans les souris 3xTg-AD, la modulation des AR améliore la transmission et la plasticité synaptique mais n’a pas d’effet sur les pathologies amyloïde et Tau ou la mémoire spatiale (Guillemaud et al., 2019). Ces résultats suggèrent que les AR ont des effets variables et adoptent des changements moléculaires et fonctionnels spécifiques, selon le contexte pathologique (Escartin et al., 2019). Les cascades de signalisation qui contrôlent une telle diversité ne sont à ce jour, pas identifiées. Notre étude a pour but d’étudier le profil transcriptionnel et fonctionnel de différentes classes d’astrocytes réactifs identifiées par les cascades de signalisation activées, dans le cortex préfrontal de souris APP/PS1dE9.Nous observons que les cascades STAT3 et NF-κB sont activées de manière hétérogène dans les AR et définissent des classes d’AR moléculairement et fonctionnellement distinctes.Ce travail démontre la complexité des AR dans la MA et a permis de valider de nouveaux outils pour l’étude l’hétérogénéité des AR
Astrocytes are essential for brain function. In Alzheimer’s disease (AD), astrocytes become reactive. The role of reactive astrocyte (RA) in AD is still debated. We used a viral approach to selectively modulate RA in vivo, by targeting the JAK2-STAT3 pathway in two AD mouse models. We report deleterious effects of RA on amyloid pathology and spatial learning in APP/PS1dE9 mice (Ceyzériat et al., 2018). In 3xTg-AD mice, the modulation of RA improves synaptic transmission and plasticity but has nos effect on amyloid and Tau pathologies or spatial memory (Guillemaud et al., 2019). These results suggest that RA have variable effets in disease and acquire context-dependent molecular and functional changes (Escartin et al., 2019). The signaling cascades controlling RA diversity have not yet been identified. Our goal was to study the transcriptional profile and functional features of different classes of reactive astrocytes identified by their signaling cascades, in the prefrontal cortex of APP/PS1dE9 mice. We found that the STAT3 and NF-κB pathways are activated heterogeneously and defines molecularly and functionally different classes of RA. Overall, this project demonstrates the complexity of RA in AD and validates new tools to studying RA heterogeneity

Grâce aux efforts soutenus pour implanter son rôle professionnel et faire valoir ses propres perspectives psychosociales et écologiques, des contributions significatives de la part du travail social sont susceptibles d’améliorer la qualité de vie des personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer et des maladies apparentées et de leurs familles. Toutefois, le rôle du travailleur social dans les équipes interprofessionnelles n’est pas suffisamment clarifié et cela semble amener une confusion chez la clientèle desservie et les autres professionnels. Cette étude qualitative, de nature exploratoire et descriptive, vise à mieux comprendre la perception des travailleurs sociaux de leurs rôles auprès des personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer ou d’une maladie apparentée et les défis que sous-tendent ces rôles en collaboration interprofessionnelle. L’analyse des entrevues individuelles semi-structurées menées auprès de 10 participants ont permis de démontrer que la définition et la contribution des travailleurs sociaux au sein des équipes interprofessionnelles demeurent à être clarifiés. Il a été possible de documenter le rôle des travailleurs sociaux et de cerner trois problématiques de rôle, soit l’ambiguïté, les conflits et la surcharge de rôle, malgré un nombre restreint de participants.
Through sustained efforts to establish a professional role and to develop its own psychosocial and ecological perspectives, meaningful contributions from social work are likely to improve the quality of life of people with Alzheimer's disease and related conditions and their families. However, the role of the social worker in the interprofessional teams is not sufficiently clarified and this seems to cause confusion among the clientele and other professionals. This qualitative study, which is exploratory and descriptive in nature, aims to better understand social workers' perception of their roles in people with Alzheimer's disease or a related condition and the challenges of these roles in interprofessional collaboration. The analysis of the semi-structured individual interviews with 10 participants demonstrated that the definition and contribution of social workers within interprofessional teams remains to be clarified. It was possible to document the role of social workers and to identify three role issues: ambiguity, conflict and role overload, despite a limited number of participants.

Une meilleure compréhension des différentes voies métaboliques impliquées dans la maladie d'Alzheimer et l'accident vasculaire cérébral constitue autant de cibles pharmacologiques à développer pour induire une neuroprotection. Certains agents pharmacologiques comme les hypolipémiants ont démontré expérimentalement leur capacité à induire une telle neuroprotection grâce à leurs propriétés pléiotropes anti-inflammatoires ou anti-oxydantes mais aussi cliniquement en terme de réduction du risque. Dans un première partie de nos travaux, nous avons montré que, dans une population de 342 patients alzheimer, la maldie progresse significativement moins vite chez les patients avec une hypercholestérolémie traitée par hypolipémiant (perte de 1,5 point au MMS/an), que chez les patients avec une hypercholestérolémie non traitée (2,4) et que chez les patients sans dyslipémie (2,6) (p=0,0102). Par la régression logistique prenant pour variable dépendante le déclin au MMS, le seul facteur lié à un déclin plus lent est le traitement hypolipémiant (OR=0,45, p=0,002). Dans une seconde partie, nous avons montré que chez 362 patients admis pour un accident vasculaire cérébral ischémique, de moins de 48heures, les facteurs indépendamment liés à une moindre sévérité à l'admission sur l'échelle du NIHSS sont la pratique d'une activité physique régulière (OR=1,67), un antécédent ischémique transitoire (OR=2,28), et un traitement par hypolipémiant (OR=1,76). Dans une troisième partie, à 7 jours d'une ischémie-reperfusion cérébrale chez le rat, après avoir constaté un déficit de mémoire spatiale, parallèlement à l'apparition d'une immunoréactivité pour le peptide amyloïde , nous avons observé une tendance à un effet neuroprotecteur par fénofibrate, sur la taille de la lésion, sur l'altération cognitive, et sur l'expression du peptide amyloïde 
Best knowledge of metabolic pathway involved in Alzheimer and stroke pathogenesis leads to new therapeutic approach to induce neuroprotection. The pleiotropic effects, such as anti-inflammatory or anti-oxidants effects, were described for lipid lowering agents (LLAs). First we investigate in an observational study whether LLAs are associated with a slower cognitive decline in Alzheimer's disease. Patients treated with lipid lowering agents had a slower decline on the MMSE (1. 5/year, p=0. 0102) than patients with untreated dyslipemia (2. 4), or normolipemic patients (2. 6). Patients with a slower decline were more likely to be treated with LLAs. Logistic regression analysis, with low annual cognitive decline as dependant variable, showed that the independent variable LLAs was positively associated with the probability of lower cognitive decline (OR=0. 45, p=0. 002). Second, we aim to determine clinical and pharmacological factors taht could influence the initial severity and short term outcom of cerebral ischemia. 362 consecutive patients were included in a cross-sectional hospital-based study of patients with acute ischemic stroke. Independent factors associated with a lower severity measured on the NIH scale at admission were previous leisure-time physical activity (OR=1. 67), TIA (OR=2. 28) and treatment with lipid lowering agents (OR=1. 76). Third, 1 week after reperfusion, we observed in rats submitted to cerebral ischemia, appearance of amyloid peptide immunoreactivity associated with decreased performance on place recognition task of Y-maze. Fenofibrate allows to prevent partially these alterations : a trend for decreased cognitive impairment and amyloid peptide immunoreactivity and a significant reduction of infarct size

Le glutamate est le neurotransmetteur excitateur majeur du système nerveux central (SNC). Nombreuses données suggèrent l'implication du glutamate dans différentes maladies neurologiques ou psychiatriques. Cependant, malgré son rôle majeur, la recherche sur la neurotransmission glutamatergique a été longtemps ralentie par l'absence de marqueurs spécifiques de ces neurones. VGLUTs sont des marqueurs absolument spécifiques de la transmission glutamatergique. Cette étude a démontré des perturbations majeures de VGLUT1 et VGLUT2 au cortex préfrontal des patients atteinte de la maladie de parkinsons et d'Alzheimer ainsi que au striatum des sujets parkinsoniens. Si on souhaite restaurer les fonctions motrices et cognitives chez ces patients, ces données devront être prises en compte pour les traitements futurs de ces deux maladies.

L’œil et le système nerveux central (SNC) ont une origine embryologique commune et les structures rétiniennes, facilement observables, pourraient refléter les atteintes cérébrales. L’objectif général de cette thèse était d'analyser les relations entre atteintes rétiniennes et manifestations cliniques (déclin cognitif, démence) et paracliniques (imagerie cérébrale) du vieillissement cérébral. Deux "biomarqueurs" rétiniens ont été analysés : les fibres nerveuses de la rétine (RNFL) et les structures vasculaires. Les données utilisées proviennent de la cohorte populationnelle 3 Cités-Alienor. Nous avons montré que les sujets ayant une épaisseur réduite de la RNFL (mesurée par tomographie par cohérence optique spectral-domain, SD-OCT) présentaient des performances diminuées en mémoire épisodique (principale fonction cognitive affectée dans la maladie d’Alzheimer, MA) après 2 ans de suivi ; sur une période aussi courte, aucune association n'a été trouvée avec le risque de démence. Une épaisseur réduite de la RNFL était aussi associée à des paramètres altérés en IRM au niveau des voies visuelles et des régions du système limbique, régions particulièrement vulnérables dans la MA. Enfin nous avons montré qu'une épaisseur réduite de la couche vasculaire choroïde était associée à un volume d’hypersignaux de la substance blanche plus important. Des processus pathologiques vasculaires et neurodégénératifs sont associés dans le vieillissement cérébral. Ainsi, la rétine pourrait refléter les altérations du SNC dans la MA et le vieillissement cérébral. D'autres recherches doivent encore être menées avant de considérer la rétine comme un biomarqueur potentiel du vieillissement cérébral
The eye and central nervous system (CNS) have a common embryological origin, and easily observable retinal structures may reflect brain damage. The primary objective of this thesis was to analyze the relationship between retinal disorders and clinical (cognitive decline, dementia) and para-clinical (brain imaging) brain aging manifestations. Two types of retinal "biomarkers" were analyzed: the retinal nerve fiber layer (RNFL) and vascular structures. The data used come from the population-based cohort 3-Cities Alienor. We have shown that subjects with reduced RNFL thickness (measured by spectral-domain optical coherence tomography, SD-OCT) showed a reduced episodic memory score (cognitive function that is principally affected in Alzheimer's disease, AD) after 2 years of follow-up; over this short period of time no association with dementia risk was found. A reduced RNFL thickness was also associated with altered MRI parameters in visual pathways and in limbic system regions, which are particularly vulnerable in AD. Finally we have shown that reduced vascular choroid layer thickness was associated with larger white matter hyperintensities volumes. Vascular and neurodegenerative disease processes are associated with brain aging. Thus, alterations in the CNS by AD and brain aging could be reflected in the retina. Other research is still needed before considering the retina as a potential biomarker of brain aging

La recherche de marqueurs de risque et de bio marqueurs précoces de la maladie d’Alzheimer (MA) représente un enjeu important. L’hypertension artérielle est un facteur de risque de MA mais l’impact d’un traitement antihypertenseur sur le déclin cognitif dans la MA déjà déclarée, était inconnu. Nous avons réalisé une étude prospective incluant 321 patients (âge moyen: 78 ans) suivis 3 ans, évalués annuellement par le Mini-Mental State Examination (MMSE/30). Le déclin cognitif des patients sous traitement antihypertenseur était moins important que ceux qui n’avaient pas de traitement antihypertenseur (p <0,001), après ajustement sur l’âge, le sexe, le niveau de pression artérielle à l’entrée, le niveau d’éducation et le MMSE à l’entrée. Par ailleurs, l’Insulin-Like Growth Factor (IGF-1) et l’Insulin-Like Growth Factor Binding Protein -3 (IGFBP-3), sont impliquées dans la physiopathologie de l’athérosclérose et de la MA. Nous avons conduit une étude visant évaluer l’association entre concentrations sériques d’IGF-1/IGFBP-3 (ELISA) et les fonctions cognitives chez des sujets âgés. Six cent quatre vingt quatorze sujets (âge moyen: 78 ans) ont été inclus dans 4 centres mémoire: 224 atteints de MA, 257 de Mild Cognitive Impairment (MCI) et 213, témoins cognitivement normaux (conjoints des patients). Les concentrations sériques d’IGFBP-3 étaient significativement plus élevées chez les témoins que chez les MCI et les MA après ajustement sur l’âge, le sexe, le niveau d’éducation et le statut ApoEε4 (p<0,005). Les concentrations sériques d’IGF-1 étaient les mêmes dans les 3 groupes. Les déterminants principaux de la MA étaient l’âge ((OR (95%CI)= 1,11 (1,07-1,15)), le sexe féminin ((OR (95%CI)= 0,53 (0,31 -0,90)), le statut ApoE ε4 (OR (95%CI)= 2,76 (1,68-4,54), un bas niveau d’éducation ((OR (95%CI)= 4,73 (2,17 -12,3)) et des concentrations sériques d’IGFBP-3 basses (OR (95%CI)= 0,83 (0,70 -0,98)). Nous conduisons une étude prospective pour établir si les concentrations sériques d’IGF-1/ IGFBP-3 sont des déterminants de la conversion MCI-MA
Since no curative treatments are available for Alzheimer’s disease (AD), focus of early risk factors and markers is of major interest. Hypertension is a risk factor for AD but the impact of antihypertensive therapy on the cognitive function in patients already diagnosed with AD is unknown. We conducted an observational study, including 321 AD outpatients (mean age: 78 years), followed-up three years with a yearly cognitive evaluation by Mini-Mental State Examination (MMSE/30). MMSE means were significantly higher among patients using antihypertensive therapy compared to those without antihypertensive therapy, after adjustment for age, gender, education level, blood pressure and MMSE at baseline (p< 0. 001)). Insulin-like Growth Factor-1 (IGF-1) and Insulin-like Growth Factor Binding Protein-3 (IGFBP-3) are involved in atherosclerosis and may be involved in MA pathogenesis. We assessed the relationship between IGF-1, and IGFBP-3 (ELISA) serum levels and cognitive impairment. In this cross-sectional study, 694 elderly subjects (mean age: 78. 6 years) were included in four memory centers: 224 subjects were diagnosed with AD, 257 with Mild Cognitive Impairment (MCI) and 213 cognitively normal subjects (recruited among patients caregivers) constituted the control group. IGFBP-3 serum levels were higher in the controls as compared to the MCI and AD patients after adjusting for age, gender, educational level, and ApoE ε4 status (p<0. 05). The IGF-1 serum levels were similar between the 3 groups. The main determinants of AD were age (OR (95%CI) = 1. 11 (1. 07-1. 15)), female gender (OR (95%CI)=0. 53 (0. 31 ? 0. 90)), ApoE ε4 status (OR (95%CI)= 2. 76 (1. 68 - 4. 54)), low educational level ((OR (95%CI)= 4,73 (2. 17 - 12. 3)) and low IGFBP-3 level (OR (95%CI)= 0. 83 (0. 70 -0. 98)). These results justify a prospective study to evaluate whether IGF-1/ IGFBP-3 serum levels are determinants of progression from MCI to AD

Les maladies d'alzheimer et de parkinson representent les deux syndromes neurodegeneratifs les plus frequents. Toutes les formes familiales autosomiques dominantes, a debut precoce de la maladie d'alzheimer, decrites a ce jour, sont associees a des mutations localisees sur trois genes differents qui codent pour les proteines app (precurseur du peptide -amyloide), preseniline 1, et preseniline 2. Nous rapportons dans ce manuscrit l'identification et la caracterisation d'une nouvelle mutation familiale de l'app (v715m app770) qui cosegrege avec la maladie et qui se traduit par un phenotype tout a fait inhabituel. Nous rapportons egalement l'influence des mutations presenilines sur la maturation proteolytique de l'app et non montrons plus particulierement le controle des presenilines sauvages et mutees sur la voie -secretase. D'autre part nos travaux rapportent le role du proteasome dans la degradation des presenilines et par la meme, mettent en evidence son implication dans la regulation de la maturation de l'app. Nous nous sommes egalement interesses a l'-synucleine qui represente un lien moleculaire entre les maladies d'alzheimer et de parkinson. Dans la maladie d'alzheimer, un fragment de l'-synucleine (peptide nac pour non amyloid component) represente le deuxieme composant proteique de la plaque senile, apres le peptide a. Dans la maladie de parkinson, c'est la proteine -synucleine entiere qui est impliquee dans la formation de filaments a l'origine des corps de lewy, stigmates histopathologiques de ce syndrome. Recemment, deux mutations responsables de formes familiales autosomiques dominantes de maladie de parkinson (a53t et a30p -synucleine) ont ete identifiees. Nos travaux demontrent que les proteines -synucleine wt ou mutee ne correspondent pas a des substrats du proteasome. De plus nous montrons que l'-synucleine sauvage possede des proprietes antiapoptotiques qui ne sont pas retrouvees avec l'expression de la forme mutante a53 t de cette proteine.

Le but de ce travail est de montrer la modulation des réseaux neuronaux lors de la prise d'un composé pharmacologique après un AVC, ou au début de la maladie d'Alzheimer. Nous avons montré dans une étude en l'IRM fonctionnelle que l'administration d'une dose unique d'un inhibiteur de la recapture de la sérotonine -paroxétine ou fluoxétine- pouvait moduler la motricité et le système cortical moteur de sujets sains et de patients dans les suites d'un accident vasculaire cérébral. Nous avons également montré dans un travail en TEP les substrats neuronaux -cingulum antérieur, cortex préfrontal et système opioi͏̈de- qui sous-tendent l'effet placebo chez des patients présentant un syndrome douloureux chronique. Enfin, nous avons mis en évidence dans une étude en IRM fonctionnelle événementielle chez des patients souffrant d'une maladie d'Alzheimer l'existence de phénomènes d'adaptation corticale lors de la réalisation d'une tâche de mémoire associative visant à compenser le déclin cognitif
The aim of this work was to determine to which extent the cortical network activated during an activation paradigm was altered by serotonin reuptake inhibitor after a stroke or at an early stage of Alzheimer disease. We have shown in a double blinded placebo fMRI study that SSRIs -fluoxetine and paroxetine- were able to modulate both motricity and the motor cortical network in healthy volunteers and stroke patients. We have also investigated the neuronal substrate of the placebo effect -anterior cingulum, DLPFC and opioid system- in a PET study involving patients suffering of a chronic painful condition. Finally, we have compared in an event related fMRI study Alzheimer disease patients and matched controls while performing a paired associative learning task. We have shown that patients hyperactivated a cortical network in order to compensate for the cognitive decline

Tableau d’honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2015-2016
La maladie d’Alzheimer (MA) est la maladie neurodégénérative qui cause le plus important nombre de cas de démence. On estime que près de 15% des canadiens âgés de plus de 65 ans sont atteints de la MA. Avec le vieillissement de la population, le nombre de cas augmentera de manière substantielle dans les prochaines années. À l’heure actuelle, aucun traitement ne permet de ralentir la progression de la maladie. Pour plus de 99% des cas, ses causes exactes demeurent indéterminées. Toutefois, de nombreux facteurs de risque ont été identifiés. Parmi eux, on retrouve plusieurs facteurs liés au métabolisme énergétique dont l’obésité et le diabète de type 2 (DT2). De manière intéressante, des modifications du métabolisme, telles qu’une résistance à l’insuline centrale et périphérique, sont également observées chez les patients Alzheimer. Afin de mieux comprendre l’interaction entre le DT2 et la MA, nous avons d’abord étudié les altérations métaboliques chez la souris triple transgénique (3xTg-AD), un modèle murin de la MA. Nous avons, en premier lieu, observé une intolérance au glucose qui progresse avec l’âge, qui est plus importante chez les femelles et qui semble liée à l’accumulation du peptide beta-amyloïde (Aβ) humain dans le pancréas. Ensuite, nous avons nourri cette souris avec une diète riche en gras pour vérifier l’impact d’une aggravation des déficits métaboliques sur la pathologie Alzheimer. L’aggravation de l’intolérance au glucose chez les souris 3xTg-AD semblait liée à l’atrophie des îlots de Langerhans et, en conséquence, à une réduction de la production d’insuline en réponse à l’injection de glucose. En plus de l’aggravation des déficits métaboliques, la diète riche en gras a augmenté de manière drastique l’accumulation de la forme soluble du peptide Aβ dans le cortex et a déterioré la mémoire des souris 3xTg-AD. De manière intéressante, l’élévation du peptide Aβ et les troubles de la mémoire ont été rétablis par l’administration d’une seule dose d’insuline. Aussi, nous avons observé une augmentation du peptide Aβ dans le plasma 30 minutes à la suite de l’injection d’insuline, suggérant qu’il est possible que la baisse rapide du peptide soit en partie causée par une élévation de la clairance du peptide au cerveau. Ces résultats renforcent les évidences supportant le potentiel thérapeutique de l’insuline dans le traitement de la MA. Toutefois, les résultats chez les patients mettent en lumière l’inefficacité de l’administration intranasale d’insuline chez les porteurs de l’allèle 4 du gène de l’apolipoprotéine E (APOE4). Afin de comprendre les raisons qui expliquent cette différence de réponse à l’insuline chez les porteurs de l’APOE4, nous avons injecté des souris exprimant l’APOE3 et l’APOE4 humain avec de l’insuline dans le but de vérifier l’effet central et périphérique de l’insuline chez ces animaux. Les souris APOE4 montrent une plus importante élévation de la signalisation de l’insuline au cerveau comparativement aux souris APOE3. Cette plus haute réponse est aussi associée à une élévation plus importante de la phosphorylation de la protéine tau, un marqueur neuropathologique de la MA. En somme, ces résultats suggèrent qu’il existe un cercle vicieux entre la MA et le DT2. L’administration d’insuline a un potentiel thérapeutique intéressant pour la MA, malgré des effets limités chez les patients APOE4 en raison de son impact probable sur la phosphorylation de la protéine tau.
Alzheimer’s disease (AD) is the neurodegenerative disorder underlying most dementia cases. About 15% of canadians over 65 years suffer from AD. With the aging of the population, AD cases are expected to increase in years to come. Unfortunately, no treatment is able to slow down the progression of the disease. For more than 99% of the cases, the cause of the disease remain undetermined. However, several risks factors have been identified, including Type 2 Diabetes (T2D) which doubles the risk of developing AD at a later age. Interestingly, metabolic changes such as impaired peripheral and central insulin signaling were also identified in AD patients. To study the interelation between AD and diabetes, we first studied the impact of the induction of AD on peripheral metabolism in an animal model, the 3xTg-AD mouse. We found that the generation of AD neuropathology was associated to glucose intolerance, which progressed with age and was more important in females than in males. Furthermore, glucose intolerance was linked to the accumulation to human beta-amyloid peptide (Aβ) in the pancreas of 3xTg-AD mice. Next, we fed the 3xTg-AD mice a high-fat diet to see the impact of exacerbating metabolic deficits on AD-like neuropathology. The high-fat diet aggravated glucose intolerance and was linked to a reduce pancreatic islets size and impaired insulin production in response to glucose injection. Futhermore, high-fat diet was associated to an increased soluble Aβ accumulation in mice cortex as well as a deteriorated memory function. Interestingly, Aβ accumulation and memory funciton were restored with a single insulin injection. We also observed an increased plasma Aβ 30 min following insulin injection, suggesting that the peptide might be cleared from the brain following insulin administration. Those results strengthen the evidences suggesting that insulin might be an interesting therapeutical tool in AD. However, results in human patients using intranasal insulin suggest that APOE4 carrier do not benefit from insulin. To study the effect of APOE genotype on central insulin response, we injected APOE3 and APOE4 mice with a single insulin injection, five min before sacrifice. We found that APOE4 genotype was linked to a more important cerebral insulin signaling following insulin administration. Also, more increased phosphorylation of tau protein was observe in APOE4 mice injected with insulin. In summary, those results highlight the presence of a vicious circle between AD and T2D. Insulin administration might be an interesting therapeutical tool in AD, although it’s effects are limited in APOE4 patients.

Les gliomes sont les tumeurs cérébrales de l’adulte les plus fréquentes, dont l’étiologie reste encore largement inconnue. Plusieurs études épidémiologiques ont montré l’existence d’une corrélation entre maladies neurodégénératives et cancers cérébraux. Nous avons émis l’hypothèse qu’il existait des dénominateurs moléculaires communs entre ces pathologies. Je me suis particulièrement intéressé au rôle de la parkine (PK), une ubiquitine ligase responsable des formes génétiques de la maladie de Parkinson (MP). En effet, plusieurs arguments soutiennent l'implication de la PK dans les gliomes.Des études ont montré que la PK présente une expression altérée dans les cas de cancers du sein et de la prostate. La PK possède également une fonction de facteur de transcription. Elle est capable de se fixer à l’ADN de p53 et inhibe sa transcription. p53 est un suppresseur de tumeur fréquemment inactivé (50% des cancers). Une étude a mis en évidence l'existence de mutations somatiques de la PK spécifiques des cancers cérébraux. Mon projet s'est articulé autour de trois axes. 1- PK et Maladie d’Alzheimer. Elle active la transcription de la préséniline 1 et d’inhiber celle de la préséniline 2. 2- PK et MP. La PK par l’intermédiaire de p53 régule XBP-1, un facteur de transcription notamment activé par le stress du réticulum, qui à son tour régule l’expression de DJ-1. 3- PK et gliomes. Nous avons observé une diminution d’expression de la PK corrélé à l’augmentation d’expression de p53 dans des biopsies de gliomes. Nous avons alors montré que p53 est capable d’activer la synthèse de la PK, effet aboli par des mutations de p53 dans les gliomes
Gliomas are the most common form of brain tumor, the etiology of which remains unknown. Several epidemiological studies have shown the existence of a correlation between neurodegenerative diseases and brain tumor. We hypothesis that these two pathology share common molecular denominators. Here I study the role of parkin (PK) an ubiquitin ligase responsible of early onset Parkinson diseases. Several arguments support the involvement of PK in glioma. Studies have shown that PK expression is alterated in many types of cancers. PK is also a transcription factor which can bind to p53 DNA and inhibits its transcription. P53 is a tumor suppressor often find inactivate in cancers (50%). There is evidence of specific somatic mutations found in glioma. My work was organize according to three axes 1- PK and Alzheimer disease: PK activates préséniline 1 expression and inhibits préséniline 2. 2- PK through XBP-1 regulates p53, a transcription factor activated by reticulum stress, which in turn regulates the expression of DJ-1. 3- PK and Glioma: There is a decrease in parkin expression that can be correlated to p53 expression increase in glioma biopsies. I show that p53 is able to activate PK synthesis, a mechanism abolish by p53 mutations in tumors

La maladie d'Alzheimer est une pathologie neurodégénérative progressive liée à l'âge qui détériore premièrement les fonctions liées aux mémoires de travail et épisodiques, avant de s'étendre à l'ensemble des procédures mémorielles dans les stades plus avancés. L'ensemble des traitements existant à ce jour sont palliatifs. Au niveau histologique, la maladie d'Alzheimer est caractérisée par l'accumulation extra- et intracellulaire de différentes protéines agrégées (appelées amyloïde) dans les tissus cérébraux, entrainant des dysfonctions importantes du circuit neuronal. De fait, la majorité des approches thérapeutiques en développement consistent à tenter de réduire ou supprimer ces agrégats protéiques. Cependant, la maladie d'Alzheimer étant étroitement corrélée au vieillissement, certaines de ses caractéristiques biologiques sont parfois confondues avec celles du vieillissement non pathologique. L'une de ces caractéristiques est la diminution des différents mécanismes liés à l'homéostasie protéique (protéostasie). L'hypothèse réalisée au cours de mes travaux est que le rétablissement de ces mécanismes diminués par l'âge constituerait une approche thérapeutique crédible, complémentaire aux approches actuelles, à la pathologie complexe qu'est la maladie d'Alzheimer. C'est en suivant cette optique que je me suis intéressé au rôle et à la régulation de l'un des systèmes majeusr du contrôle de la protéostasie : l'UPR (unfolded protein response), et en particulier au facteur de transcription XBP-1s, considéré comme l'une des pièces maîtresses de ce réseau de signalisation cellulaire
Alzheimer's disease is a neurodegenerative pathology strongly correlated to aging. Its symptoms are characterized by an impaired short term memory process in the early stages of the disease and later on by a loss of all type of memory process. There is actually no cure for this pathology. At the histo-pathological levels, the disease show an accumulation of aggregated proteins in the brain (called amyloid protein) in the intra or extra cellular space, which act as a disruptor of the normal neuronal function and activity. Thus, most of the therapeutic approach to treat the disease aim at removing those proteins aggregates from the brain. However, some of the Alzheimer's disease characteristics could be melded with normal aging : One such case is the global decrease of the proteostasis mechanism in the cell which normally happen in normal brain. The assumption made during this work is that the recovery of these mechanisms impaired by age would constitute a credible therapeutic approach, complementary to the other existing approaches to the complex disease that is Alzheimer's disease. Following this hypothesis I was interested in the role and regulation of one of the major system controlling proteostasis: the UPR (unfolded protein response), and particulary to the XBP-1s transcription factor , considered one of the master regulator of this cellular network

L’association entre activation de p25/Cdk5 et un nombre varié de maladies neurodégénératives, l’effet neuroprotecteur de l’inhibition de la calpaine et/ou de l’activité de cdk5 ainsi que la récapitulation des éléments clés du phénotype de type maladie d’Alzheimer chez les souris surexprimant p25 sont des arguments très forts en faveur du rôle critique et crucial de p25/cdk5 comme inducteur de la mort neuronale dans ces maladies touchant le système nerveux central et particulièrement celle d’Alzheimer. Ce processus est provoqué par l’hyperphosphorylation de tau, la perte d'intégrité du cytosquelette ainsi que celle de la mitochondrie, couplée à la production de radicaux libres et à la réentrée dans le cycle cellulaire. Dans cette étude nous avons utilisé le modèle de souris Ck-p25 pour étudier l’implication de p53 dans ces événements et pour savoir si p53 est un élément primordial en aval de p25/cdk5 pour induire le stress cellulaire et la mort neuronale. Les résultats obtenus montrent que, suite à la surexpression de p25, l’inhibition de p53 à la fois génétique et pharmacologique est capable de bloquer la réentrée dans le cycle cellulaire, la création de radicaux libres et la mort cellulaire, avec un effet bénéfique sur le comportement et les capacités de mémorisation de ces souris dans le test du « fear conditioning ». Pour nous permettre de publier ce travail et pour mieux comprendre le mécanisme de l’induction de la mort neuronale par p25, nous chercherons à savoir quel est l’effet de l’activation de p53 par p25 sur HDAC1. En jouant sur l’inhibition pharmacologique de p53 ou sa surexpression par transfection nous chercherons :1- quel est le mécanisme d’action de p53 sur le niveau d’expression et l’activité de HDAC1, 2- si cet effet est impliqué dans le rôle de p53 comme activateur des dommages à l’ADN et de la mort neuronale suite à l’activation de p25. L’utilisation d’une forme mitochondriale de p53 devrait également nous dire si la fonction mitochondriale de p53 est importante pour induire ces effets délétères. Dans cette étude nous avons utilisé le modèle de souris Ck-p25 pour étudier l’implication de p53 dans ces événements et pour savoir si p53 est un élément primordial en aval de p25/cdk5 pour induire le stress cellulaire et la mort neuronale. Les résultats obtenus montrent que, suite à la surexpression de p25, l’inhibition de p53 à la fois génétique et pharmacologique est capable de bloquer la réentrée dans le cycle cellulaire, la création de radicaux libres et la mort cellulaire, avec un effet bénéfique sur le comportement et les capacités de mémorisation de ces souris dans le test du « fear conditioning ». Pour nous permettre de publier ce travail et pour mieux comprendre le mécanisme de l’induction de la mort neuronale par p25, nous chercherons à savoir quel est l’effet de l’activation de p53 par p25 sur HDAC1. En jouant sur l’inhibition pharmacologique de p53 ou sa surexpression par transfection nous chercherons :1- quel est le mécanisme d’action de p53 sur le niveau d’expression et l’activité de HDAC1, 2- si cet effet est impliqué dans le rôle de p53 comme activateur des dommages à l’ADN et de la mort neuronale suite à l’activation de p25. L’utilisation d’une forme mitochondriale de p53 devrait également nous dire si la fonction mitochondriale de p53 est importante pour induire ces effets délétères. Dans cette étude nous avons utilisé le modèle de souris Ck-p25 pour étudier l’implication de p53 dans ces événements et pour savoir si p53 est un élément primordial en aval de p25/cdk5 pour induire le stress cellulaire et la mort neuronale. Les résultats obtenus montrent que, suite à la surexpression de p25, l’inhibition de p53 à la fois génétique et pharmacologique est capable de bloquer la réentrée dans le cycle cellulaire, la création de radicaux libres et la mort cellulaire, avec un effet bénéfique sur le comportement et les capacités de mémorisation de ces souris dans le test du « fear conditioning ». Pour nous permettre de publier ce travail et pour mieux comprendre le mécanisme de l’induction de la mort neuronale par p25, nous chercherons à savoir quel est l’effet de l’activation de p53 par p25 sur HDAC1. En jouant sur l’inhibition pharmacologique de p53 ou sa surexpression par transfection nous chercherons :1- quel est le mécanisme d’action de p53 sur le niveau d’expression et l’activité de HDAC1, 2- si cet effet est impliqué dans le rôle de p53 comme activateur des dommages à l’ADN et de la mort neuronale suite à l’activation de p25. L’utilisation d’une forme mitochondriale de p53 devrait également nous dire si la fonction mitochondriale de p53 est importante pour induire ces effets délétères. Dans cette étude nous avons utilisé le modèle de souris Ck-p25 pour étudier l’implication de p53 dans ces événements et pour savoir si p53 est un élément primordial en aval de p25/cdk5 pour induire le stress cellulaire et la mort neuronale. Les résultats obtenus montrent que, suite à la surexpression de p25, l’inhibition de p53 à la fois génétique et pharmacologique est capable de bloquer la réentrée dans le cycle cellulaire, la création de radicaux libres et la mort cellulaire, avec un effet bénéfique sur le comportement et les capacités de mémorisation de ces souris dans le test du « fear conditioning ». Pour nous permettre de publier ce travail et pour mieux comprendre le mécanisme de l’induction de la mort neuronale par p25, nous chercherons à savoir quel est l’effet de l’activation de p53 par p25 sur HDAC1. En jouant sur l’inhibition pharmacologique de p53 ou sa surexpression par transfection nous chercherons : 1- quel est le mécanisme d’action de p53 sur le niveau d’expression et l’activité de HDAC1, 2 - si cet effet est impliqué dans le rôle de p53 comme activateur des dommages à l’ADN et de la mort neuronale suite à l’activation de p25. L’utilisation d’une forme mitochondriale de p53 devrait également nous dire si la fonction mitochondriale de p53 est importante pour induire ces effets délétères

La maladie d'alzheimer (ma) est une démence neurodegenerative caracterisée sur le plan neuropathologique par la formation de dépôts extracellulaires de substance amyloïde et l'accumulation intraneuronale de paires de filaments appariées en hélice (phf) dans l'ensemble du cerveau. Les constituants antigeniques majeurs des phf sont les protéines microtubulaires tau. Elles appartiennent à une famille de protéines générées par épissage alternatif et subissent des modifications post-traductionnelles (phosphorylation et glycosylation). Les protéines tau retrouvées dans les phf (tau-phf) sont hyperphosphorylées et apparaissent comme un triplet après électrophorèse sur gel de polyacrylamide en présence de sds. Nous avons pû obtenir un anticorps monoclonal (ad2) dépendant de la phosphorylation et spécifique du triplet tau-phf. Son épitope a pû être localisé dans la région carboxy-terminale des protéines tau et implique la phosphorylation de résidus serine, principalement la serine 396, et a un degré moindre la serine 404. La cinétique d'apparition et de disparition de l'epitope d'ad2 a ete etudiee chez l'homme et le rat. Nos resultats montrent que la phosphorylation des protéines tau est liée à un équilibre kinases/phosphatases qui est très important dans le développement, la ma et d'autres maladies neurodégénératives. Le triplet de protéines tau-phf est retrouvé dans la ma et le syndrome de l'ile de guam, alors qu'un doublet de tau-phf est présent dans la maladie de steele-richardson-olszewski et la dégénérescence corticobasale. Nous avons pu montrer que la distribution régionale du triplet ou du doublet est toujours liée à la présence de neurones en dégénérescence. Finalement, une étude sur des biopsies cérébrales a révélé qu'un diagnostic biochimique de la ma pouvait être réalisé. L'ensemble de ces résultats suggéré donc l'importance d'élaborer des sondes immunologiques spécifiques des tau-phf pour mieux comprendre les phénomènes conduisant à la mort neuronale.

Les maladies d'Alzheimer (MA) sont des maladies neurodégénératives caractérisées par la présence de plaques neurotoxiques. Une faible proportion des MA sont des formes familiales qui peuvent avoir pour origine des mutations des gènes de deux acteurs majeurs, la protéine précurseur du peptide p-amyloïde ou les présénilines. Ces formes génétiques sont rares mais elles ont l'intérêt de susciter la création de modèles animaux définis. Les mutations de la PSI sont responsables de la majorité des MA familiales. Mon projet de thèse est d'étudier, sur des souris transgéniques porteuses de mutation, la mutation L286V ou la mutation M146V de la PSI, les dysfonctionnements précoces de la transmission synaptique qui pourraient conduire à une désorganisation progressive des circuits neuronaux au cours du vieillissement. L'ensemble des résultats obtenus suggère que les mutations de la PSI altèrent différentes formes de plasticité synaptique de manière dépendante de l'âge, mettant en évidence les rôles multiples de la PSI dans la plasticité synaptique et montrant que la PSI jouerait un rôle important dans la pathologie et dans le vieillissement normal
Alzheimer's disease (AD) is the most common cause of dementia in the elderly characterized by amyloid plaques. Mutations in Presenilin or Amyloid Precursor Protein genes cause early-onset familial forms of AD. Familial mutations led to the creation of several transgenic mice. PS1 mutations cause the most agressive forms of Familial Alzheimer's disease. My PhD project was to study age-dependent synaptic dysfunctions on transgenic mice expressing human Presenilin 1 familial Alzheimer's disease mutations L286V or M146V. Taken together, these results support the view that PS1 mutations promote synaptic dysfunctions and underline the crucial role of PS1 during both normal and pathological aging

Si la littérature fait état des réticences des aidants familiaux, à demander de l'aide, leurs ressortspsychiques restent mal connus. Pourtant le sentiment de culpabilité a déjà été repéré, comme un obstacle à lademande d'aide de l'aidant, mais ce facteur a été peu exploré dans un axe de recherche. Cette rechercherepose sur l'hypothèse que le sentiment de culpabilité de l'aidant familial, représenterait le principal frein,susceptible d'empêcher sa demande d'aide et de soutien, face à la maladie d'Alzheimer ou à la maladieapparentée de son proche, lorsque le patient vit à domicile. Une sous-hypothèse vise à situer différemment lesentiment de culpabilité de l'aidant familial, selon sa position de conjoint, ou plus largement de descendant(enfant, belle-fille, gendre...), dans la relation d'aide. Pour tester cette hypothèse trente huit entretiens semidirectifsont été réalisés, et complétés par la passation des échelles d'attachement (RSQ), du caregiver(CRA), et de dépression (Beck).Cette recherche vise à expliciter les fondements, et les mécanismes du sentiment de culpabilité des aidantsfamiliaux, en l'articulant à la problématique de perte, qui est coeur de la maladie d'Alzheimer ou desmaladies apparentées. Elle apporte donc un éclairage nouveau sur le travail psychique de l'aidant familial,qui s'écarte de son seul abord sous l'angle du fardeau et de l'épuisement, pour l'envisager à la lumière dutravail du pré-deuil, qui apparaît comme la clé de voûte de la relation d'aide. Par conséquent, la recherchesuivra le cycle de la dépendance du patient, pour dégager à chacun de ses stades, les incidences de la pertedans l'espace psychique et intersubjectif chez l'aidant familial, selon la nature des liens d'attachementdéveloppés avec le patient, mais aussi avec le groupe familial. A partir de là, nous tenterons de relier leregistre principal d'élaboration de la perte, à un profil d'aidant singulier dans la relation d'aide, afin d'éclairerles liens entre ses manifestations de culpabilité, et sa demande d'aide
If the litterature states reservations of the family caregivers, to ask for help, their psychic springsremain badly known. Nevertheless the sense of guilt was already located, as an obstacle at the request ofhelp, of the caregiver, but this factor was little explored in a research theme. This research bases on thehypothesis that the sense of guilt of the family caregiver, would represent the main brake, susceptible toprevent his request of help and support, in front of the Alzheimer's disease or the related disease, when thepatient lives at home. A sub-hypothesis aims at placing differently the sense of guilt of the familiy caregiver,according to its spouse's position, or more widely of descendant (child, son-in-law, daughter-in-law) in therelation of help. To test this hypothesis, thirty eight semi-directive conversations were realized andcompleted by the signing of the scales of attachment (RSQ), the caregiver (CRA), and depression (Beck).This research aims at clarifying foudations, and mechanisms of the sense of guilt of the family caregivers, byarticulating it in the problem of loss, which is heart of Alzheimer's disease or the related diseases. It thusgives a new perspective on the psychic work of the family caregiver, which deviates from its only accessunder the angle of the burden and the exhaustion, to envisage it in the light of the work of the pre-mourning,which appears at the keystone of the relation of help. Consequently, the research will follow the cycle of thedependence of the patient, to release in each of its stages, the incidences of the loss in the psychic andintersubjective space at the family caregiver, according to the nature of the links of attachment developpedwith the patient, but also with the family group. From there, we shall try to connect the main register ofelaboration of the loss, in a profile of singular caregiver in the relation of help, to light the links between hisdemonstrations of guilt and his demand of help

La maladie d'Alzheimer (MA) sporadique est une maladie d'origine multifactorielle caractérisée par la perte progressive et irréversible de nombreuses fonctions cognitives. L'autopsie de cerveaux de patients atteints révèle l'accumulation de deux lésions caractéristiques : les dépôts amyloïdes et les dégénérescences neurofibrillaires. Un déficit cholinergique majeur est également associé à la pathologie et participerait aux altérations cognitives. Les dégénérescences neurofibrillaires correspondent à une agrégation intraneuronale de protéines tau hyperphosphorylées et anormalement phosphorylées. Dans la MA, elles apparaissent dans la structure hippocampique avant l'apparition des manifestations cliniques de la maladie puis s'étendent de manière stéréotypée à l'ensemble du cortex cérébral. Les travaux présentés dans cette thèse ont pour objectif de mieux comprendre les conséquences de la pathologie tau potentiellement impliquées dans les phases précoces de la MA. Les souris transgéniques THY-Tau22 surexpriment une isoforme humaine de tau comportant deux mutations et visent à modéliser la pathologie tau retrouvée dans la MA. Par une approche biochimique et immunohistochimique, nous montrons que la pathologie tau affecte différentiellement les structures cérébrales et principalement la structure hippocampique des souris transgéniques. Nous mettons de plus en évidence chez les souris transgéniques des altérations de plasticité synaptique associées à des troubles mnésiques majeurs à un stade encore dépourvu de mort neuronale hippocampique importante. Ces résultats suggèrent que la pathologie tau aurait un impact réel et délétère sur la fonctionnalité neuronale dès les stades précoces de la MA. Nous montrons également chez les souris transgéniques de douze mois un envahissement de l'axe septohippocampique par la pathologie tau et une dégénérescence des neurones cholinergiques du medial septum. De nombreuses études suggèrent que la pratique d'une activité physique préviendrait le risque de survenue de la MA. Afin d'étudier les effets de l'activité physique volontaire à long terme sur le phénotype des souris THY-Tau22, des souris transgéniques et sauvages âgées de trois mois ont été placées dans des cages avec ou sans libre accès à une roue pendant neuf mois. Les résultats présentés montrent que l'activité physique peut prévenir l'altération de mémoire spatiale à court terme causée par la pathologie tau dans notre modèle. Cette diminution de l'atteinte cognitive est associée à une diminution de la phosphorylation anormale de tau au niveau de l'hippocampe et à une prévention de la dégénérescence des neurones cholinergiques du medial septum. En conclusion, nos travaux montrent que la lignée THY-Tau22 présente un intérêt majeur dans l'étude des effets de la pathologie tau sur la fonctionnalité neuronale et les capacités mnésiques, mais également dans l'étude des liens entre la pathologie tau et d'autres facteurs possiblement impliqués dans la physiopathologie de la MA. Nos résultats confèrent également au modèle THY-Tau22 un intérêt majeur dans l'évaluation du potentiel thérapeutique d'agents pharmacologiques, notamment ceux ciblant la pathologie tau ou visant à stimuler le système cholinergique

La maladie d’Alzheimer à forme tardive, exempte de mutations, représente près de 99% des 850 000 cas répertoriés en France. Hormis l’âge, des facteurs génétiques comme BIN1 apparaissent déterminant dans l’établissement de l’amyloïdopathie et de la tauopathie, marqueurs constitutifs de cette maladie. Le travail de thèse est basé sur l’étude d’une surexpression du gène humain de BIN1 et de son impact dans un contexte murin de tauopathie. La surexpression seule de BIN1 entraine des défauts mnésiques à court terme associés à des anomalies cellulaires et moléculaires au niveau de la voie temporo-hippocampique. Ces altérations sont exacerbées par la combinaison de la souris TgBIN1 avec le modèle de tauopathie, à la fois chez les mâles et les femelles. Pour autant il apparait que la surexpression de BIN1 préserve la mémoire spatiale dépendamment de l’âge et du sexe. L’hippocampe apparait en grande partie préservé des inclusions intracellulaires de Tau et la myéline des fibres axonales est retrouvé intacte. Ces éléments mettent en évidence que BIN1 est un acteur important dans l’établissement de la tauopathie et que son activité neuro-protectrice peut être médiée par un complexe moléculaire direct impliquant à la fois Tau et RNT4-A/Nogo-A
Late Onset Alzheimer Disease represents more than 99% of total Alzheimer cases and it is not caused by genetic mutations. Among risk factors such as age, genetic compounds as BIN1 appear to be determinant for the pathological process establishment. This study aims to determine the BIN1 overexpression effect in mice and in a tauopathy context. In this study, BIN1 overexpression alone caused short term memory impairments linked with the cellular and molecular abnormalities. These disorders are exacerbated by a combination of TgBIN1 mice with a tauopathy model, both in males and females. Surprisingly, BIN1 overexpression rescued long term and spatial memory regarding the age and sex. Hippocampus appeared to be preserved from intracellular Tau inclusions. Moreover, fornix myelin is found intact. These elements highlighted BIN1 which is a key gene in tauopathie establishment. BIN1 neuroprotective activity is mediated by direct molecular interactions both with Tau and RTN4-A/Nogo-A

Malgré le caractère multimodal du langage, peu de recherches se sont intéressées aux troubles langagiers verbaux et non-verbaux des personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer, et encore moins à la prise en charge via la voix chantée de ces troubles. Pourtant, la remédiation de ces troubles langagiers permettrait de ralentir la progression symptomatique des troubles langagiers. Etant donné l’allongement de l’espérance de vie, la prévalence exponentielle des troubles neurocognitifs dès 65 ans – dont la cause la plus fréquente est la maladie d’Alzheimer pour laquelle il n’existe pas à l’heure actuelle de traitement curatif –, l’identification des facteurs pouvant ralentir la progression des symptômes est de première importance. Au vu de ces éléments, cette recherche s’est intéressée aux troubles de la communication verbale et non-verbale dans la maladie d’Alzheimer, ainsi qu’à l’impact de la voix chantée sur ces troubles. Pour ce faire, un protocole original a été mis en place consistant en une tâche de répétition en voix parlée ou voix chantée, avec ou sans gestes manuels communicatifs présentés. Ce protocole a permis d’évaluer les capacités de communication multimodale de personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer et de personnes au vieillissement dit ‘normal’. A T0, de nombreux troubles du langage verbal et non-verbal ont été observés. Dès le stade léger de la maladie, les participants du groupe Patient ont produit des erreurs linguistiques et des pause(s) et/ou allongement(s) vocalique(s) de types différents des participants du groupe Contrôle. La capacité de répétition des gestes manuels des participants du groupe Patient semble également impactée, tout comme la qualité de reproduction des gestes iconiques. Dès le stade modéré de la maladie, les participants du groupe Patient ont produit davantage d’erreurs linguistiques (sur des types différents d’unités lexicales), ainsi que plus de gestes co-verbaux spontanés que les participants du groupe Contrôle. Au stade sévère de la maladie, les participants du groupe Patient ont répété moins d’énoncés et produit plus de pause(s) et/ou allongement(s) vocalique(s) que ceux du groupe Contrôle. Un impact de la voix chantée n’a été observé qu’au niveau du taux de répétition d’énoncés, moins élevé en voix chantée qu’en voix parlée pour tous les participants, ce qui pourrait être dû à un effet de double tâche. Les résultats comparatifs des capacités langagières verbales et non-verbales montrent un impact positif des ateliers en voix chantée sur la production d’erreurs linguistiques et de la répétition des gestes manuels des participants du groupe Patient. Nos résultats ont été discutés au vu de la littérature afin de distinguer les troubles langagiers verbaux et non-verbaux liés au vieillissement dit ‘normal’ et ceux symptomatiques de la maladie d’Alzheimer, d’apporter des éléments aux débats sur les diverses origines possibles du langage dans sa multimodalité, ainsi que de proposer des pistes de recherches de l’impact de la voix chantée sur les troubles langagiers des personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer
Despite the multimodal character of language, few researches studied the verbal and non-verbal communication abilities of people with Alzheimer’s disease, and even less of remediation via singing voice of those disorders. However their remediation could help to slowing down the symptomatic progression of language disorders. Given life expectancy, the exponential prevalence of neurocognitive disorders from 65 years old – of which most frequent cause is Alzheimer’s disease for which no curative treatment exists at this time –, the identification of factors slowing the symptoms progression is of the utmost importance. In view of those elements, this research focuses on the impact of singing on verbal and non-verbal communication disorders in Alzheimer’s disease. To do so, an original protocol has been set up consisting in a repetition task in singing or in speech, with or without the presentation of communicative manual gestures. This protocol helped evaluating multimodal communication abilities of people with Alzheimer’s disease and with ‘normal’ ageing. At the pre-tests, many verbal and non-verbal language disorders have been found. From the mild stage of the disease, the participants of the Patient group have produced more linguistic errors (of different types) and pauses and/or vocalic lengthenings than Control group participants. The manual gestures repetition ability of the participants of the Patient group also seems impacted, as the quality of iconic gestures production. From the moderate stage of the disease, the participants of the Patient group have produced more linguistic errors and on different types of linguistic unities, as well as more spontaneous co-verbal gestures than Control group participants. From the severe stage of the disease, the participants of the Patient group have repeated less utterances and produced more pauses and/or vocalic lengthenings than Control group participants. An impact of singing voice has only been noted on the utterances’ repetition rate, less high in singing and speech for all participants, which could be cause by a double task effect. The comparative results of verbal and non-verbal linguistic abilities have showed a positive impact of workshops in singing on the production of linguistic errors and the communicative gestures repetition of the participants of the Patient group. Our results have been discussed in the light of literature in order to distinguish verbal and non-verbal language disorders linked to ‘normal’ ageing and those symptomatic of Alzheimer’s disease. These findings enable us to make progress and to bring contribution in the current debate on the diverse possible origins of language in its multimodality, as well as suggest a line of research of the impact of singing voice on language disorders of people with Alzheimer’s disease

Parmi les troubles cognitifs observés chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer (MA), l'un des plus perturbant est leur incapacité à reconnaître leurs proches. À ce jour, les mécanismes neuronaux qui sous-tendent cette forme de mémoire, la mémoire sociale, sont en partie méconnus. Cette fonction cognitive nécessite l'intégration de nombreuses informations sensorielles et des processus mnésiques élaborés, suggérant que le circuit hippocampique pourrait être impliqué. Très récemment, l'aire CA2, une sous-région hippocampique a suscité beaucoup d'intérêt notamment dans son implication majeure dans la mémoire sociale. Pour que l'hippocampe fonctionne correctement, l'équilibre entre excitation et inhibition est essentiel. L'aire CA2 a la particularité de posséder une très forte densité d'interneurones inhibiteurs à parvalbumine (PV) qui présentent des propriétés uniques. Chez les patients et des souris modèles (Tg2576) de la MA, le dysfonctionnement des interneurones PV conduit à une activité anormale du réseau neuronal hippocampique. Par ailleurs, cette altération des interneurones PV dans l'aire CA2 est associée à la réduction de leur matrice extracellulaire ou perineuronal net (PNN). Au cours de cette thèse, nous avons testé l'hypothèse selon laquelle les PNN autour des neurones PV de l'aire CA2 seraient nécessaires à la mémoire sociale et que leur disparition participerait aux déficits observés dans la MA. Dans ce travail, nous montrons que l'altération des PNN autour des neurones PV de l'aire CA2 suffit à induire des altérations spécifiques de la mémoire sociale chez des souris saines. D'autre part, une amélioration spécifique des capacités de mémoire sociale est obtenue chez les souris modèles de la MA en stimulant la formation des PNN dans l'aire CA2. Enfin, nous rapportons que les souris Tg2576 présentent une activité cérébrale aberrante lors d'une tâche sociale, et cette perturbation semble être dépendante de la disparition des PNN de l'aire CA2. Ainsi, nos résultats révèlent que l'aire CA2 de l'hippocampe joue un rôle prépondérant dans les déficits de mémoire sociale associés à la MA. Nos travaux identifient également les neurones PV et leur matrice extracellulaire, le PNN, comme des éléments cruciaux de la formation de la mémoire sociale
One of the most excruciating cognitive problems observed in patients with Alzheimer's disease (AD) is their inability to recognize others. To date, the neural mechanisms underlying this form of memory, called social memory, are partly unknown. This cognitive function requires the integration of numerous sensory information and elaborated memory processes, suggesting that the hippocampal circuit may be involved. Very recently, the area CA2 sub-region of the hippocampus, has aroused a great deal of interest, particularly in its major involvement in the processing of social memory. For the hippocampus to function properly, the balance between excitation and inhibition is essential. The area CA2 has the particularity of exhibiting a very high density of inhibitory parvalbumin (PV) interneurons which express unique properties. In patients and mouse models (Tg2576) of AD, dysfunction of PV interneurons leads to abnormal activity of the hippocampal neural network. Furthermore, this alteration of PV interneurons in the CA2 area is associated with the reduction of their extracellular matrix called perineuronal net (PNN). In this thesis, we hypothesized that PNNs around PV neurons are necessary for social memory and that their disappearance in the area CA2 is responsible for the social memory deficit observed in AD. Indeed, we show that the alteration of PNN around PV neurons in the area CA2 is sufficient to induce specific alterations in social memory in healthy mice. On the other hand, a specific improvement of social memory capacities is obtained in AD mice by stimulating the formation of PNNs in the area CA2. Finally, we report that Tg2576 mice exhibit an aberrant brain activity during a social task and this perturbation may be dependent on the disappearance of PNNs in the area CA2. Thus, our results reveal that the area CA2 of the hippocampus plays a major role in the social memory deficits associated with AD. Our work also identifies PV neurons and their extracellular matrix, the PNN, as crucial elements in the formation of social memory

Chez les personnes âgées, la maladie d'Alzheimer et les pathologies apparentées représentent actuellement un véritable problème de santé publique. Si les lésions anatomo-pathologiques de ces maladies sont bien définies, leur étiologie reste incertaine et vraisemblablement plurifactorielle. En tant que psychologue clinicienne, ce sont les théories impliquant le psychisme dans l'étiologie des maladies démentielles de l'âgé qui ont d'abord retenu mon attention. Une revue de question a permis d'en dresser une liste qui se veut exhaustive et qui se découpe en trois grandes catégories : les théories psycho-dynamiques, les théories psychosociales et enfin les modèles intégratifs plurifactoriels. Parmi ces derniers, celui faisant intervenir les évènements de vie en tant que facteurs de risque a suscité cette double recherche.Ainsi, dans une démarche qualitative, deux études ont débuté en parallèle. La première rétrospective, qui porte sur les histoires de vie d'une population de 30 malades Alzheimer ou apparentés, hébergés dans une unité de vie protégée ; la seconde prospective, qui explore l'évolution cognitive sur plusieurs années de 30 personnes âgées indemnes de troubles au début de l'étude, selon que leurs histoires de vie soient riches ou pas en événements de vie.Si un certain nombre d'évènements perturbants sont relatés par l'entourage pour la plupart des patients de la recherche rétrospective, l'étude prospective montre qu'un nombre important d'évènements de vie n'est ni une condition suffisante, ni une condition nécessaire pour constituer un facteur de risque de troubles cognitifs. Par contre, l'élaboration ou non de ce(s) même(s) évènement(s), leur caractère traumatique ou non, en lien avec le soutien et les aides reçus ou non semblent déterminants dans l'évolution cognitive des sujets.Enfin, chez la plupart des sujets pour qui les évènements anciens se révèlent traumatiques, un épisode contemporain de type « perte » viendrait réactiver les souvenirs et serait un facteur précipitant de troubles cognitifs, voire de décompensation vers une pathologie de la mémoire
Among the elderly, Alzheimer disease and related pathologies currently constitute a real public health issue. The anatomo-pathological lesions of these diseases may be clearly defined but their etiology remains uncertain and is likely multifactorial. As a clinician psychologist, theories involving psychism in the etiology of demential diseases among elderly, first held my attention. A review of the question enabled me to make a list supposed to be exhaustive and divided into 3 categories : psycho-dynamic, psycho-social theories and multifactorial integrative patterns. Among the latter, the one involving life events as risk factors motivated this double research. Thus is a qualitive procedure, 2 studies started in parallel. The first retrospective dealing with life stories of a population of 30 people affected by Alzheimer or related diseases, hosted in a protected life-unit ; the second prospective scanning through cognitive evolution based on several years for 30 elderly people unharmed by troubles at the start of the study (depending on their life stories having many or few life events). If a certain amount of disturbing events are recounted by relatives for most of the patients of the retrospective research, the prospective research shows that an important number of live events is neither a sufficient nor a necessary condition to represent a risk factor of cognitive troubles. On the other hand, the elaboration or non elaboration of there events, their traumatic or non traumatic aspect (linked with the received or not received support and help) seems to be determining in the cognitive evolution of the subjects. Finally, among most of the subjects for whom past events prove to be traumatic, a contemporary "loss"-like episode would revive memories and would be an accelerating factor of cognitive troubles and even a collapse to a memory pathology

Dans le contexte actuel de croissance des dépenses de santé, l'évaluation médico-économique peut constituer une aide à la prise de décision dans le processus d'allocation des ressources dans le domaine de la santé. Les maladies neurodégénératives (MNDs) sont des pathologies lourdes et coûteuses, pour lesquelles aucun traitement curatif n'est à ce jour disponible. La prévention peut constituer un axe de prise en charge de ces pathologies. Elle pourrait permettre de retarder l'évolution de la maladie et des complications liées à celles-ci ou à leurs traitements. Dans le cadre des MNDs, l'évaluation médico-économique peut aider à faire des choix afin d'apporter aux patients des soins de qualité dans un contexte de ressources contraintes. Cette thèse avait pour objectif de décrire et d'analyser les caractéristiques méthodologiques des études estimant le coût des MNDs, en portant une attention particulière aux coûts informels. Nos travaux ont mis en évidence une variation importante des caractéristiques méthodologiques d'une étude à l'autre. Un effort supplémentaire doit être réalisé par la communauté scientifique dans le domaine de la validation méthodologique. Cette thèse visait également à évaluer les conséquences médicales et économiques de stratégies de prévention dans la maladie d'Alzheimer (MA) et dans la maladie de Parkinson (MP). Les résultats observés concernaient la mise en œuvre d'un programme de prévention orientée dans la MA (i.e. intervention multidomaine) et d'un programme de prévention ciblée (i.e. éducation thérapeutique) dans le MP. Ils confirment la nécessité de réaliser des études portant sur des programmes de prévention sur des horizons temporels conséquents
In the current context of the growth of healthcare expenditures, health economics can help decision making in the process of resources allocation in the field of health. Neurodegenerative diseases (ND) are huge and costly diseases for which no cure is available to date. Prevention can be an axis of care of theses pathologies. It could help delay the disease progression or complications linked to these ones or to its treatments. In the frame of NDs, health economics can help to make choices in order to provide quality of healthcare to patients in the context of constraint resources. This thesis aimed to describe and analyze methodological characteristics of studies which assessed NDs costs, paying particular intention to informal costs. Our works revealed significant variations of methodological characteristics of a study to another. An additional effort must be performed by the scientific community in the field of methodological validation. This thesis also aimed to assess medical and economic consequences of prevention strategies in Alzheimer disease (AD) and Parkinson disease (PD). The observed results concerned the implementation of a directed prevention program in AD (I.e. multidomain intervention) and of a targeted prevention program in PD (i.e. therapeutic education). They confirmed the need to implement studies on prevention program on substantial time horizons

Les démences représentent un problème de santé public majeur, notamment du fait du vieillissement des populations occidentales. Pourtant, le diagnostic étiologique de certitude d'un syndrome démentiel ne peut être obtenu que par l'analyse neuropathologique et/ou biochimique du tissu cérébral obtenu en post mortem. Les lésions cérébrales aboutissant au déclin cognitif ont des origines diverses (neurodégénératives, vasculaires, métaboliques. . . ) et sont souvent associées. En analysant les données cliniques, neuropathologiques et biochimique issues de la cohorte autopsiques de patients déments suivis au Centre Mémoire de Ressources et de recherche du CHRU de Lille (127 cerveaux prélevés entre 1992 et 2009), nous avons étudié les corrélations entre l'expression clinique du syndrome démentiel et la nature des lésions cérébrales sous jacentes. Nous montrons que les fréquentes associations lésionnelles (lésions de maladie d'Alzheimer, de maladie à corps de Lewy, lésions vasculaires) ont des conséquences sur la pertinence du diagnostic étiologique du syndrome démentiel. Dans le domaine des dégénérescences lobaires frontotemporales (DLFT), nous avons étudié les corrélations clinicopathologiques de 18 patients ayant présenté des troubles inauguraux du langage ou de la parole. Nous avons pu établir des corrélations entre les syndromes cliniques et certaines protéinopathies (tau, TDP-43) associées aux DLFT. L'enquête génétique a permis de mettre en évidence une nouvelle mutation du gène de la progranuline chez un patient. L'analyse pluridisciplinaire des démences permet au clinicien de progresser dans la prédiction des lésions cérébrales du vivant du patient. Cette démarche s'avère indispensable dans l'optique du développement de traitements curatifs des démences neurodégénératives

La maladie d'Alzheimer (MA) est caractérisée par un déclin progressif des fonctions cognitives avec une détérioration de la mémoire, une atrophie cérébrale et deux lésions histologiques caractéristiques retrouvées lors d'examens post-mortem : les plaques extracellulaires de peptide β-amyloïde et les enchevêtrements intracellulaires de la protéine Tau anormalement phosphorylée. De nombreux modèles animaux de la MA ont été développés afin de comprendre et de tester différents traitements dirigés contre cette pathologie. Cependant, aucun modèle de rongeur non transgénique, développant à la fois les plaques amyloïdes et la pathologie neurofibrillaire, n'est disponible à ce jour. L'objectif de cette étude est de développer le premier modèle non transgénique, développant les deux lésions histologiques caractéristiques de la MA chez le rat. Le principe consiste à réaliser une injection concomitante et intrahippocampale d'un AAV (virus associé aux adénovirus) recombinant contenant le gène humain de la protéine Tau présentant la mutation P301L, et du peptide Aβ1-42 qui est le principal composant des plaques amyloïdes. Après plusieurs expériences, nous avons obtenu un modèle animal représentatif des stades précoces de la MA, c'est-à-dire avec des lésions focalisées dans l'une des premières structures du cerveau affectée par la MA : l'hippocampe. La présence des deux lésions histopathologiques caractéristiques de la maladie, accompagnée d'une astrocytose, a été observée par immunohistofluorescence. Une détérioration de la mémoire concernant plus particulièrement la mémoire de travail, ainsi que des anormalités de l'activité électrique cérébrale et notamment durant les phases de sommeil paradoxal, enregistrées par électroencéphalographie, ont également été mises en évidence
Alzheimer's disease (AD) is characterized by a progressive decline in cognitive function with a memory impairment, a brain atrophy, and two histological hallmarks observed from post-mortem examination: extracellular β-amyloid plaques and intracellular tangles of the Tau protein abnormally phosphorylated. Numerous animal models of AD have been developed to understand and to test drugs against this pathology. However, any non-transgenic model of rodent developing amyloid plaques and the neurofibrilary pathology is currently available. The aim of this study is to develop the first non-transgenic model producing the two histopathological features of AD in the rat. The principle is to perform a concomitant intrahippocampal injection of a recombinant AAV (Adeno-Associated Virus) containing the human transgene tau with the P301L mutation, and of Aβ1-42 peptide, the main component of the amyloid plaques. After several experiments, we have obtained an animal model representative of the early steps of AD, i.e. with lesions focalized in one of the first affected brain structures in the AD: the hippocampus. The presence of the two histopathological hallmarks has been observed by immunohistofluorescence and associated with an astrogliosis. A memory impairment concerning more particulary the working memory, and abnormalities of the electrical activity of the brain and of the rapid eye movement sleep recorded by electroencephalography, are also characterized

La maladie d’Alzheimer est liée à deux processus physiopathologiques : les plaques amyloïdes (pathologie amyloïde) constituées d’agrégats de peptides Aβ et la dégénérescence neurofibrillaire (pathologie Tau) dû à l’accumulation de protéine Tau hyper- et anormalement phosphorylée. Actuellement, seuls des traitements symptomatiques sont proposés aux patients. Le développement d’un traitement curatif est donc un domaine de recherche très actif. Des travaux antérieurs du laboratoire ont permis de développer une famille de composés (MSBD) dont les chefs de file ont montré une action sur les deux pathologies de la maladie d’Alzheimer. Le meilleur représentant de cette famille, l’AZP2006, est actuellement en phase de développement clinique I. Les recherches sur l’identification de la cible de l’AZP2006 ont mené à la protéine p97/VCP, une cible qui suscite un intérêt grandissant dans le traitement de maladies neurodégénératives (MND).Les travaux de cette thèse ont porté sur plusieurs axes :1) Etude des interactions entre p97/VCP et les molécules développées. Des études exploitant la RMN-STD ont confirmé l’interaction entre l’AZP2006 et p97/VCP. Ces résultats préliminaires doivent cependant être confirmés par l’utilisation de techniques complémentaires. Des sondes chimiques basées sur la structure de l’AZP2006 ont été conçues et synthétisées dans le but de développer un test FRET permettant de quantifier l’affinité des ligands.2) Développement de ligands originaux de la protéine p97/VCP. A partir des ligands précédemment obtenus au laboratoire, un modèle pharmacophorique a été proposé. Des approches de screening virtuel et de conception de novo ont été menées, permettant l’identification de plusieurs structures chimiques. Quatre familles ont été développées au cours de ce travail. Les tests cellulaires ont montré un effet sur la sécrétion des peptides Aβ et le métabolisme de l’APP. Les composés sont actuellement testés pour leur action sur l’hyperphosphorylation de la protéine Tau. Un test en RMN-STD du meilleur ligand a montré une interaction avec la protéine p97/VCP.3) Développement de composés multi-action ciblant à la fois les deux pathologies de la maladie et l’inhibition de l’acétylcholineestérase (AChE). L’activité de ces composés a été validé in vitro (inhibition de l’AChE, sécrétion des peptides Aβ et métabolisme de l’APP et Tau). In vivo, l’un d’entre eux améliore les performances cognitives sur deux modèles transgéniques murins.Les résultats obtenus lors de cette thèse confirment le potentiel thérapeutique de p97/VCP dans les MND et proposent de nouvelles structures pour leur traitement
Two physiopathological processes are involved in Alzheimer’s disease: the senile plaques (amyloid pathology) consisting of Aβ peptide aggregates and neurofibrillary tangles (Tau pathology) caused by the accumulation of hyper and abnormal phosphorylated Tau protein. Currently, only symptomatic treatments are available. Therefore, the development of curative drugs is a very active research field. Previous work in the laboratory led to the discovery of a family of compounds (MSBD) which lead-compounds are active on both pathologies of the Alzheimer’s disease. A drug candidate, AZP2006, emerged from that research and is currently in phase 1 clinical trials. Investigations on the identification of the biological target of AZP2006 led to p97/VCP protein, a target that has attracted considerable attention over the last few years for the treatment of neurodegenerative diseases (NDD).This PhD thesis deals with three main aspects:1) Study of the interactions between p97/VCP and developed compounds. STD-NMR studies have confirmed the interaction between AZP2006 and p97/VCP, though these preliminary results have to be confirmed by complementary techniques. AZP2006-based chemical probes were designed and synthesized to develop a FRET-based binding assay in order to get a more quantitative characterization of the binding.2) Development of new p97/VCP ligands. Based on previous ligands developed in the laboratory, a pharmacophore model was built. Subsequent, virtual screening and de novo design led to the identification of several chemical structures. Four families were synthesized and tested in vitro showing a good effect on Aβ peptides secretion and APP metabolism. These compounds are being tested on Tau hyperphosphorylation. The binding to p97/VCP was confirmed by STD-NMR.3) Development of multi target compounds acting on both the two pathology of Alzheimer disease and acetylcholinesterase (AChE). Activities of these compounds were validated in vitro (inhibition of AChE, Aβ peptides secretion, APP metabolism and Tau). In vivo, one of the compounds increased cognitive performance in two mice transgenic models.The results obtained during this PhD confirmed the therapeutic potential of p97/VCP in NDD and proposed new structures for their treatment

La maladie d'Alzheimer est la démence neurodégénérative la plus fréquente, en particulier chez les personnes âgées. A l'heure actuelle, aucun traitement ne permet d'arrêter efficacement le développement de la maladie. Le tetrahydro-N,N-dimethyl-2,2-diphenyl-3-furanmethanamine (ANAVEX2-73) est un composé mixte avec une affinité modérée, de l'ordre du µM pour les récepteurs muscariniques et les récepteurs sigma-1. Des données préliminaires ont montré que la molécule avait des propriétés anti-amnésiantes et neuroprotectrices dans un modèle non transgénique de la maladie d'Alzheimer. L'objectif de cette thèse est de poursuivre le développement préclinique de la molécule. Nous avons montré, d'abord dans un modèle non-transgénique de la maladie d'Alzheimer, le modèle d'injection de peptide AB(25-35) oligomérisé chez la souris, que la molécule prévient l'hyperphosphorylation de la protéine Tau ainsi que la production du peptide AB(1-42), deux éléments clés de la physiopathologie de la maladie. Nous avons utilisé ce même modèle pour montrer que l'ANAVEX2-73 prévient les déficits de la fonction mitochondriale, qui sont présents de manière constante et précoce chez les patients. Enfin, nous avons montré qu'un traitement chronique de deux mois avec le composé, dans un modèle de souris transgéniques de la maladie, permet de restaurer les capacités cognitives chez les souris, de diminuer le stress oxydant et d'augmenter les marqueurs synaptiques. Cependant le traitement n'a pas permis de réduire la charge amyloïde dans le cerveau des souris. L'ensemble de ces résultats est encourageant pour le développement futur de la molécule, puisque cette dernière, en plus d'être neuroprotectrice et anti-amnésiante semble être efficace sur les éléments clés de la physiopathologie de la maladie
Alzheimer's disease is the most common form of dementia in the elderly. There is however no efficient treatment to stop the disease progression. Tetrahydro-N,N-dimethyl-2,2-diphenyl-3-furanmetanamine (ANAVEX2-73) is a mixed compound with moderate affinity for muscarinic and sigma-1 receptors. Preliminary data showed ANAVEX2-73 had anti-amnesic and neuroprotective poperties, in a non-transgenic model of Alzheimer's disease. The aim of this thesis is to improve knowledge about preclinical data of this molecule. We first showed that, in the non-transgenic AB(25-35) mouse model, ANAVEX2-73 prevented Tau protein hyperphosphorylation and AB(1-42) peptide seeding, two key parameters involved in Alzheimer's disease physiopathology. We also used this model tho show that ANAVEX2-73 prevented mitochondrial dysfunction, consistently reported as an early event of the disease in patients. The last part of this thesis showed that a two-month chronic treatment with ANAVEX2-73 in a transgenic mouse model of Alzheimer's disease reversed cognitive dysfunction and prevented loss of synaptic markers and increased of oxidative stress. However, we could not show a decrease of amyloid load in mouse brain after chronic treatment. Altogether, these results suggest that ANAVEX2-73 treatment could be effective to treat Alzheimer's disease. In addition to its neuroprotective and anti-amnesic property, it also prevents key hallmarks involved in the physiopathology of Alzheimer's disease

Le diagnostic des troubles de la cognition, dans la neurodegenerescence, repose sur des donnees cliniques. Ces troubles cognitifs peuvent etre au centre de la demarche diagnostique, comme dans la maladie d'alzheimer, ou etre consideres comme des symptomes additionnels, comme dans les maladies du motoneurone. Leur individualisation precoce peut s'appuyer sur des techniques complementaires. Dans ce cadre la, l'interet des parametres neurophysiologiques et genetiques a ete evalue. Nous avons observe, dans les maladies du motoneurone, un dysfonctionnement fronto-temporal precoce. L'analyse plus precise du fonctionnement mnesique a mis en evidence une atteinte des processus controles et automatiques. L'alteration cognitive est correlee aux anomalies fonctionnelles, electrophysiologiques (potentiels evoques cognitifs) ou perfusionnelles (tomoscintigraphie cerebrale par emission monophotonique). Les potentiels evoques cognitifs representaient l'exploration la plus sensible. Nous avons par ailleurs evalue la puissance predictive de la tomoscintigraphie cerebrale par emission monophotonique, realisee chez des patients porteurs d'une plainte mnesique, a risque de developper une maladie d'alzheimer. L'hypoperfusion des regions parieto-temporo-hippocampiques est associee au risque d'evolution dementielle. Enfin, les marqueurs genetiques peuvent completer la demarche diagnostique, particulierement chez le sujet jeune. Nous avons mis en evidence une mutation de novo localisee sur le gene de la preseniline 1 chez une jeune femme presentant une demence a debut tres precoce.

La maladie d’Alzheimer à forme tardive, exempte de mutations, représente près de 99% des 850 000 cas répertoriés en France. Hormis l’âge, des facteurs génétiques comme BIN1 apparaissent déterminant dans l’établissement de l’amyloïdopathie et de la tauopathie, marqueurs constitutifs de cette maladie. Le travail de thèse est basé sur l’étude d’une surexpression du gène humain de BIN1 et de son impact dans un contexte murin de tauopathie. La surexpression seule de BIN1 entraine des défauts mnésiques à court terme associés à des anomalies cellulaires et moléculaires au niveau de la voie temporo-hippocampique. Ces altérations sont exacerbées par la combinaison de la souris TgBIN1 avec le modèle de tauopathie, à la fois chez les mâles et les femelles. Pour autant il apparait que la surexpression de BIN1 préserve la mémoire spatiale dépendamment de l’âge et du sexe. L’hippocampe apparait en grande partie préservé des inclusions intracellulaires de Tau et la myéline des fibres axonales est retrouvé intacte. Ces éléments mettent en évidence que BIN1 est un acteur important dans l’établissement de la tauopathie et que son activité neuro-protectrice peut être médiée par un complexe moléculaire direct impliquant à la fois Tau et RNT4-A/Nogo-A
Late Onset Alzheimer Disease represents more than 99% of total Alzheimer cases and it is not caused by genetic mutations. Among risk factors such as age, genetic compounds as BIN1 appear to be determinant for the pathological process establishment. This study aims to determine the BIN1 overexpression effect in mice and in a tauopathy context. In this study, BIN1 overexpression alone caused short term memory impairments linked with the cellular and molecular abnormalities. These disorders are exacerbated by a combination of TgBIN1 mice with a tauopathy model, both in males and females. Surprisingly, BIN1 overexpression rescued long term and spatial memory regarding the age and sex. Hippocampus appeared to be preserved from intracellular Tau inclusions. Moreover, fornix myelin is found intact. These elements highlighted BIN1 which is a key gene in tauopathie establishment. BIN1 neuroprotective activity is mediated by direct molecular interactions both with Tau and RTN4-A/Nogo-A

Cette thèse de sociologie porte sur les pratiques de sommeil des couples vieillissants confrontés à une maladie neurodégénérative. Elle se fixe comme objectif de saisir les dynamiques temporelles et spatiales de ces pratiques de sommeil, centrales dans la vie du couple, au fil de l'évolution de la maladie en accordant une attention particulière aux relations de genre. Nous avons interviewé 30 couples à domicile, dont 12 concernés par la maladie à corps de Lewy et 18 par la maladie d'Alzheimer et nous avons intégré des dispositifs d'enquête tels que la rédaction de journaux de sommeil, de journaux audio et la constitution d'un ensemble de documentation photographique. L'analyse se déploie selon trois axes. Le premier axe consiste à analyser le rôle du veilleur de nuit assumé par le conjoint aidant. Nous avons constaté le passage du statut de conjoint dormant à celui de "conjoint veilleur". Le rôle de conjoint veilleur est caractérisé par la production d'un travail domestique de soin qui se déroule la nuit et que nous avons appelé "travail domestique nocturne de soin". Nos résultats montrent que ce travail domestique nocturne peut amener le conjoint veilleur à un état d'épuisement qui peut pousser au choix d'institutionnaliser son conjoint malade. Ce travail domestique s'articule avec un état d'inquiétude nocturne du conjoint veilleur qui engendre un sommeil spécifique que l'on peut qualifier de "sommeil en état d'alerte". Il est aussi doublement invisible : il est constitué par des activités se déroulant la nuit et il repose souvent sur les femmes. Le deuxième axe consiste à analyser l'impact de la maladie et des troubles cognitifs sur l'organisation des espaces liés au sommeil en mettant en lumière les négociations qui se font autour de la chambre conjugale. Nous avons dégagé les raisons pour lesquelles une partie des conjoints reste attachée au fait de dormir ensemble. Nous avons aussi analysé les dimensions corporelles liées au partage du lit, contexte où la relation entre les corps trouve son expression privilégiée. Nous avons exploré les expériences de distanciation des conjoints : les significations et les pratiques autour du choix de dormir en couple mais séparés, de faire chambre à part. Le dernier axe porte sur l'analyse des stratégies hétérogènes de la gestion du sommeil telles que l'utilisation des médicaments pour dormir, le recours à la garde nocturne en institution ou au domicile et, enfin, le sommeil diurne. Nous avons analysé les raisons de l'adhésion ou du refus de la part des conjoints aidants et nous avons constaté que la vulnérabilité qui caractérise la nuit et le sommeil peut rendre difficile le recours aux stratégies de gestion du sommeil
This doctoral dissertation in sociology examines the sleep practices of ageing couples confronted with neuro-degenerative conditions. It aims to understand the time- and space-related aspects of these sleep practices, so central to couples’ lives, throughout the different stages of illness, and places particular emphasis on gender-based relations. Thirty couples were interviewed in their homes, 12 of whom were affected by Lewy Body Dementia and 18 by Alzheimer’s Disease. Empirical methods such as sleep journals, audio journals, and photographic documentation were incorporated into the study’s methodology. The study is divided into three branches. The first branch examines the role of “night-time guardian” assumed by the caregiving partner. The author was able to observe that a shift takes place from the status of sleeping partner to that of night-time caregiver. The role of the “night-time guardian” is characterized by domestic labor that takes the form of caregiving provided at night, a phenomenon the author calls “nocturnal domestic caregiving work”. The findings of the study show that this domestic night-time work can bring about a state of exhaustion in caregiving partners that can drive them to institutionalize the partner suffering from a medical condition. In addition to this domestic work, caregiving partners are prone to a state of night-time worry that results in a specific variety of sleep that can be described as “alert sleep”. This domestic work also goes largely unseen for two reasons: it is made up of activities that take place at night, and it often falls to women. The study's second branch offers an analysis of the impact of illness and cognitive disorders on the way areas of the home associated with sleep are organized, bringing to light the give-and-take that occurs where the marital bedroom is concerned. The author examined the reasons some sleep partners continue to insist on sleeping together. Also addressed are the bodily aspects of shared beds, a special context in which the bonds shared between bodies can be expressed in a unique way. The dissertation further explores the experience of placing distance between sleep partners: the meanings and practices surrounding the decision to sleep as a couple but in separate rooms. The final branch of the study examines a range of strategies used to manage sleep, such as taking sleeping medication, turning to in-home or institutional night-time caretaking, and day-time sleep. The author surveyed the reasons that caregiving partners accepted or refused to utilize these strategies, and the study’s findings show that the vulnerability represented by night and sleep can render it difficult to decide to use strategies to manage sleep

La mémoire est une fonction cognitive permettant l’encodage, le stockage et la restitution des informations que nous percevons. Elle est essentielle à la construction d’une histoire personnelle et à une interaction adéquate de l’individu avec son environnement. Ces phénomènes nécessitent une plasticité cellulaire importante au niveau des structures cérébrales que sont la région hippocampique et le cortex. Au niveau moléculaire, les neurotrophines ont été montrées comme étant des médiateurs importants de la plasticité structurale et fonctionnelle. La neurotrophine BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor) et son récepteur de haute affinité TrkB (Tropomyosine-related kinase B) sont fortement exprimés dans ces régions cérébrales à haut degré de plasticité, où, au delà du simple rôle de support trophique nécessaire à la survie des neurones, ils régulent la transmission synaptique et la synaptogenèse. Leur implication dans les phénomènes de mémoire a été montrée dans de nombreuses études. Dans des situations pathologiques où la mémoire est altérée, comme c’est le cas dans la maladie d’Alzheimer (MA), les patients perdent la capacité de se rappeler leur passé et par conséquent d’échanger avec eux-mêmes et avec les autres. Par là même, cette maladie neurodégénérative dont le principal facteur de risque est l’âge, est l’un des plus grands fléaux de notre société de par le vieillissement de la population. Au niveau histopathologique, le cerveau des patients présente deux lésions caractéristiques : les dépôts amyloïdes, composés de peptides β-amyloïdes (Aβ) accumulés sous forme de plaques extracellulaires, et la dégénérescence neurofibrillaire (DNF), correspondant à l’inclusion intraneuronale de protéines Tau hyper- et anormalement phosphorylées. De nombreuses études ont également montré une dérégulation du système neurotrophique BDNF/TrkB dans l’hippocampe et le cortex des patients atteints de MA, suggérant un rôle dans la physiopathologie de cette maladie. L’étude de modèles animaux modélisant le versant amyloïde de la MA a permis de mettre en évidence un effet de l’accumulation du peptide Aβ sur la diminution des niveaux de BDNF dans le cortex. Cependant, l’impact de la pathologie Tau sur le système BDNF/TrkB est actuellement inconnu. Or, l’atteinte progressive des structures cérébrales par la pathologie Tau chez les patients atteints de MA s’opère de manière stéréotypée et est corrélée au développement des altérations mnésiques. La région hippocampique est la première touchée, avant même l’apparition des premiers signes cliniques, puis la pathologie Tau va s’étendre à l’ensemble du cortex dans des stades plus avancés de MA. Pour ces raisons, nous portons au sein du laboratoire un intérêt particulier pour la pathologie Tau, les mécanismes conduisant à son accumulation et ses conséquences sur la physiologie cellulaire. Afin de répondre à ces questions, nous disposons d’un modèle murin transgénique de pathologie Tau, la souris THYTau22, surexprimant une isoforme de Tau humaine mutée sur deux sites et sous contrôle d’un promoteur neuronal. Ce modèle présente dès l’âge de trois mois des altérations progressives de l’apprentissage et de la mémoire en parallèle d’une accumulation de protéine Tau principalement au niveau hippocampique, sans perte neuronale majeure, ce qui lui confère les caractéristiques d’un stade précoce de MA. Il s’agit par conséquent d’un modèle tout à fait pertinent pour étudier l’impact de la pathologie Tau sur le système BDNF/TrkB dans l’hippocampe. Par un ensemble de techniques biochimiques, nous avons mis en évidence le fait que les niveaux de transcrits et de protéines BDNF et TrkB n’étaient pas diminués dans l’hippocampe des souris THY-Tau22 avant l’âge de douze mois, suggérant l’absence d’impact majeur de la pathologie Tau sur leur expression. En revanche, des expériences électrophysiologiques menées sur des tranches d’hippocampe ont permis de mettre en évidence le fait que l’effet facilitateur du BDNF sur la transmission synaptique, appelé facilitation synaptique, est retrouvé aboli dans la région CA1 de l’hippocampe des souris THYTau22, et ce dès l’âge de 3 mois. Cette forme de plasticité synaptique requiert le couplage TrkB/récepteur glutamatergique NMDA. En accord avec les données biochimiques montrant une diminution de l’expression des différentes sous-unités du récepteur NMDA dans l’hippocampe, nos données électrophysiologiques mettent en évidence un défaut de la réponse des récepteurs NMDA lors de l’application de leur agoniste spécifique, le NMDA, sur des tranches hippocampiques de souris THY-Tau22. L’ensemble de ces données suggère qu’une forme de plasticité synaptique médiée par le BDNF est altérée de manière précoce par la pathologie Tau, et ce via une altération fonctionnelle des récepteurs NMDA, contribuant potentiellement aux altérations mnésiques observées dans la MA. Après avoir mis en évidence une altération de la fonctionnalité du système neurotrophique BDNF par la pathologie Tau, nous avons voulu investiguer si, en retour, une modulation du système BDNF pouvait avoir un impact sur la pathologie Tau. De nombreuses études suggèrent que la pratique d'une activité physique préviendrait le risque de survenue de la MA. Or, l’un des effets majeurs de l’exercice physique au niveau central est d’induire une augmentation chronique du BDNF hippocampique. Afin d'étudier les effets à long terme de l’exercice physique volontaire sur la pathologie Tau, des roues ont été mises à disposition de souris THY-Tau22 de trois mois et de leurs contrôles, et ce durant neuf mois. Nos résultats mettent en évidence une diminution de la pathologie Tau chez les souris THY-Tau22 ayant pratiqué une activité physique, en parallèle d’une amélioration de la mémoire spatiale et d’une augmentation des niveaux de BDNF hippocampique, suggérant les effets bénéfiques d’une modulation endogène et à long terme du système BDNF/TrkB sur la pathologie Tau et ses conséquences physiopathologiques. L’ensemble des résultats de cette thèse suggère par conséquent la présence d’un « dialogue » entre la pathologie Tau et le système neurotrophique du BDNF, mettant en exergue l’importance d’une modulation des neurotrophines dans le traitement de la maladie d’Alzheimer
Memory is the ability of our brain to encode, store and recall our experiences. It holds our personal history and is required for an appropriate interaction with the environment. Such events require a high level of plasticity in the hippocampus and the cortex. At the molecular level, neurotrophins are important modulators of structural and functional plasticity. Among them, Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF) and its high-affinity receptor TrkB (Tropomyosine-related kinase B) are highly expressed in these cerebral regions, where beyond their role in trophic supply they can modulate synaptic transmission and synaptogenesis. Their role in memory processes has been shown in various studies. When memory is lost, as in Alzheimer’s disease (AD), people lose the ability to comprehend the world and as a result, they lose connections with themselves and with others. The main risk factor of AD being age, this neurodegenerative disease is becoming a major public health problem due to population ageing. AD patients brain exhibit two pathological hallmarks : extracellular amyloid deposits made of β-amyloid peptides (Aβ) and intraneuronal neurofibrillary tangles (NFT) made of aggregated hyper- and abnormally phosphorylated Tau proteins. In addition, BDNF/TrkB neurotrophic system has been shown to be impaired in AD patients’ cortex and hippocampus, suggesting a role in the disease physiopathology. In vivo studies using amyloid models of AD have pointed out a correlation between Aβ accumulation and BDNF decreased expression. However, whether Tau pathology impacts on BDNF/TrkB system signaling is unknown. Yet, in AD, Tau pathology follows a stereotyped and sequential pathway correlated with ognitive deficits. The lesions first appear in the hippocampal region, even before the first symptoms, and then reach the whole cortex at later stages. Therefore, in the laboratory we are most interested in Tau pathology, the mechanisms leading to its aggregation and the consequences on cellular physiology. We have developed the THY-Tau22 transgenic mouse model overexpressing a double-mutated human Tau transgene, which is under the control of a neuronal promoter. This model exhibits progressive learning and memory deficits, starting from the age of 3 months, in parallel to hippocampal Tau pathology, without major neuronal loss thereby mimicking early stages of AD. These characteristics make it a relevant model to study Tau pathology effects on hippocampal BDNF/TrkB system. Using biochemical techniques we have shown that BDNF/TrkB mRNA and protein levels were not decreased in THY-Tau22 mice hippocampus until the age of 12 months, suggesting no major influence of Tau pathology on BDNF/TrkB expression. However, electrophysiological experiments performed on hippocampal slices pointed out the fact that BDNF facilitating effects on synaptic transmission, known as synaptic facilitation, were abolished in hippocampal CA1 region of THYTau22 mice, as early as 3 months of age. This form of synaptic plasticity requires coupling of TrkB with NMDA glutamate receptor (NMDAR). In agreement with biochemical experiments showing a decreased expression of hippocampal NMDAR subunits, electrophysiological assessments on hippocampal slices uncovered impairment of NMDAR-mediated response. Overall, these data suggest that a form of BDNF-mediated synaptic plasticity is impaired in an early manner by Tau pathology, through functional alterations of NMDAR, thereby potentially contributing to memory alterations observed in AD. To further evaluate relationships between BDNF/TrkB signaling and Tau pathology, we investigated whether BDNF modulation had an impact on Tau pathology. Several studies suggest that physical activity prevents cognitive decline in AD. Yet, one major central effect of exercise is to induce a chronic increase of hippocampal BDNF. To study long-term effects of voluntary exercise on Tau pathology, 3 month-old THY-Tau22 mice and controls were given free access to a running wheel during 9 months. Our results show a decrease of Tau pathology in running THY-Tau22 mice hippocampus, together with prevention of spatial memory deficits and increase of hippocampal BDNF levels, suggesting beneficial effects of long-lasting modulation of BDNF/TrkB system on Tau pathology and its physiopathological consequences. Overall, results gathered during this thesis suggest a bilateral relationship between Tau pathology and BDNF/TrkB neurotrophic system, thereby highlighting the importance of neurotrophin modulation for AD treatment

La maladie d’Alzheimer est une affection dégénérative du cerveau qui associe des troubles prédominants de la mémoire, des troubles cognitifs et du comportement ayant un retentissement sur la vie quotidienne des patients. Elle est associée à deux types de lésions : les plaques séniles et les dégénérescences neurofibrillaires. L’âge est le premier facteur de risque, ce qui explique sa prédominence après l’âge de 65 ans. Dans quelques rares cas, la maladie apparaît de manière précoce, avant l’âge de 65 ans, chez des sujets porteurs de mutations génétiques familiales. Cette maladie touchait en 2000, 400 000 personnes en France, 8 millions de personnes en Europe et entre 17 et 25 millions de personnes dans le monde et ces nombres ne font qu’augmenter. Aujourd’hui, elle concerne 860 000 personnes en France et 26,6 millions de personnes dans le monde. Les traitements actuels, les inhibiteurs de cholinestérase (Aricept, Exelon et Réminyl) et les antagonistes N-Méthyl-D-Aspartate (Mémantine), sont associés à une diminution du risque de déclin cognitif mais ils ne permettent pas d’agir sur les deux lésions. C’est pourquoi, les perspectives de traitement reposent sur la découverte de molécules capables de bloquer, voire de prévenir la production de ces lésions et ainsi d’éviter l’apparition de la démence. Les personnes atteintes de cette démence sont prises en charge à domicile ou en institution par des aidants familiaux et professionnels dont le rôle est primordial pour les aider quotidiennement dans les actes de la vie courante, les stimuler, les soigner et leur permettre de conserver un maximum d’autonomie. Travail qui s’accroît avec l’évolution de la pathologie provoquant une fatigue physique et psychologique considérable surtout pour les aidants familiaux d’où l’intérêt de recueillir un maximum d’informations sur cette maladie et les différentes aides existantes, de suivre des formations, d’être épaulé par la famille et/ou des associations par le biais des groupes de soutien, de pouvoir se reposer… La maladie d’Alzheimer est synonyme pour ces aidants de patience, de dévotion, de souffrance, de solitude, de courage… et surtout d’amour
Alzheimer’s Disease is a degenerative condition of the brain, predominantly affecting the memory, cognitive capacity and causingmotor skill disabilities affecting the patient’s daily life. The disease is associated with two types of cerebral damage : senile patches and neurofibrillaire degeneration. Age is the highest risk factor, which explains its predominance in the over 65s. In certain cases however, the disease presents in the under 65s, usually in those who have a genetic susceptability to it. In 2000, this disease affected 400,000 people in France, 8 million in Europe, and between 17 and 25 million worldwide, figures which are sure to rise. Today, over 860,000 people are affected in France and 26,6 million worldwide. The existing treatments, inhibitors of the cholinesterase (Aricept, Exelon et Réminyl) and the N-Methyl-D-Aspartate antogonists (Mémantine) are associated with reducting the cognitive decline but they are associated with reducting the cognitive decline. This is why the treatment research depends on molecules that are able to block the production of these lesions and therefore avoid the appearance and onset of the dementia. People suffering from this illness are taken care of by family members and health workers, whose aims are to help with daily life, stimulation by interaction and conversation, administer care, and most importantly, allow the sufferer to keep as much independence as possible within the constraints imposed upon them by their disease. The carer’s workload increases with the further development of the illness, leading to physical fatigue and considerable psychological stress, even more so if the carer is a family member, where the weight of responsibility is greater. They must search for information about the disease and its implications, follow healthcare professionnal’s advice, and ask for as much help as possible; from the healthcare system, but also from support groups, whose involvement proves invaluable to most. In effect, the carer of someone with Alzheimer’s Disease is synonymous with patience, devotion, emotional suffering, solitude, courage… and most of all, love

L'objectif de cette thèse consiste à utiliser des méthodes de classification par apprentissage supervisé afin de réaliser le diagnostic différentiel de maladies neuro-dégénératives à partir d'images cérébrales 3D et de tests neuropsychologiques. Une première application a consisté à différencier la maladie d'Alzheimer (MA) et la démence frontotemporale (DFT) en se basant sur l'analysed'images TEMP (tomographie par émission mono-photonique). Une seconde application a concerné le diagnostic précoce de la maladie d'Alzheimer. Pour cela, nous disposions d'une population dit MCI (mild cognitive impairment) présentant un fort rsique d'évolution vers MA. Cette population a été examiné lors de l'inclusion des patients, puis a été suivie sur une période de 3 ans afin de déterminer les individus qui vont rester stables et ceux qui vont convertir vers une MA. Une 3ème application a consisté à différencier 3 syndromes parkinsoniens, à savoir la maladie de Parkinson idiopathique (MPI), l'atrophie multisystématisé (AMS) et la paralyse supranucléique progressive (PSP). Nous avons ainsi procédé à plusieurs étapes d'analyses : tout d'abord, nous avons différencié une population de sujets sains des patients souffrants de syndromes parkinsoniens (tous syndromes confondus). Nous avons ensuite différencié les patients souffrants de MPI des patients souffrants de syndromes dit "Parkinson Plus" (AMS et PSP). Enfin, nous avons effectué de la classification à 3 classes en différenciant les 3 syndromes parkinsoniens.

Cette thèse étudie l’accompagnement, en France, des personnes atteintes de maladie d’Alzheimer ou de maladie apparentée au sein des établissements d’hébergement pour personnes âgées dépendantes. Elle articule trois niveaux d’enquête et d’analyse : investigation socio-historique des politiques publiques et de la pensée professionnelle relatives à ces établissements et à la place qu’y a pris la problématique de la maladie d’Alzheimer (et des maladies apparentées) ; enquête de type ethnographique dans un corpus restreint d’établissements ; élargissement de l’analyse à un niveau macrosociologique qui réinscrit le corpus restreint dans le contexte national.Face à la vision dominante, sectorielle et fondée sur l’« adaptation à une population cible », on découvre, en examinant l’expérience effective des professionnels et les choix assumés par les directions des établissements concernés, une réalité plus nuancée. Se révèle une pensée du « commun », avec le double enjeu de « tenir ensemble » la collectivité des résidents et de fournir un accompagnement de qualité pour tous. Deux modes d’accompagnement semblent s’opposer, dans un contexte de débats constants et d’occultation de réelles alternatives, l’un fondé sur la ségrégation des personnes atteintes de troubles cognitifs (accompagnement spécifique dans des espaces spécifiques, qui s’est largement imposé comme norme) et l’autre opposé à la ségrégation. Au-delà de cette opposition, l’accompagnement des personnes atteintes de troubles cognitifs se construit bien davantage dans une subtile dialectique fondée non seulement sur une hybridation de formes différentes d’aide et de soins, mais aussi sur l’invention de pratiques nouvelles. La norme est le spécifique, la pratique est l’invention. Il en résulte que non seulement la place faite aux résidents atteints de troubles cognitifs mais aussi la fonction sociale que peut remplir un accompagnement qui sache les compter s’avèrent ambivalents. Si l’étiquette attribuée à ces résidents soumet leur existence à des contraintes institutionnelles particulières, on observe en même temps qu’ils bénéficient d’un traitement privilégié dont les professionnels ont à coeur de faire profiter le plus grand nombre. L’accompagnement de la maladie d’Alzheimer y apparait alors comme porteur des potentialités d’un laboratoire de transformations valant pour l’ensemble des résidents
This research studies dementia care in nursing home, in France. It articulates three levels of analysis : a socio-historical investigation of public policies and professionals thinking about the importance given to dementia in nursing homes; an ethnographic field survey in a limited corpus of nursing homes; an extension to a macro-sociological level to put this reality back into its national context.Facing the dominant sector-wide approach based on an “adaptation to a target population” model, by observing the experience of the professionals and the managers’ choices, we discover a more complex reality, fostered by a global approach which attempting to combine two issues: the cohabitation of the whole community of residents and the provision of good care for all. Two mains ways seem to be opposed, in a context of constant debates and occultations of alternatives, the first one based on segregation of people with dementia (specific care in special unit that is widely accepted as standard), the second one opposing this segregation. Beyond that, care is built as a subtle dialectic based not only on an hybridization of different forms of care but also on the creation of new practices. Specific is the standard, creation is the practice. As a result, the place given to people with dementia and the social function of a care that account them, are ambivalent. The label assigned to them submit their life to institutional constraints. In the same time, they receive a privileged treatment, that professionals want to extend to all residents. Dementia care appears then as a social laboratory for changes, applies for each residents

Le diagnostic de maladie d’Alzheimer (MA) à un stade prédémentiel (MCI) a bénéficié des progrès réalisés en Imagerie par Résonance Magnétique (IRM) et du développement de logiciels de traitement d’image. Très récemment, des explorations en IRM de recherche à très haut champ magnétique sont devenues possibles, permettant l’étude de la structure interne de l’hippocampe. Dans ce travail, nous avons d’abord comparé les performances de la segmentation hippocampique automatisée et de l’évaluation visuelle d’examens IRM pour la classification de sujets MA, MCI et témoins, puis de cette segmentation et des tests neuropsychologiques pour la prédiction des sujets MCI allant évoluer en MA. Nos études ont montré que l’évaluation visuelle de l’atrophie temporale interne faite par les radiologues était aussi performante que cette segmentation pour distinguer les sujets MA des témoins mais moins bonne pour distinguer les sujets MCI qui allaient évoluer en MA des témoins. L’utilisation des tests neuropsychologiques était plus performante que celle du volume hippocampique pour séparer les sujets MCI qui convertissaient de ceux ne convertissant pas en MA. Dans une seconde partie, nous avons étudié l’anatomie de l’hippocampe humain, d’abord ex vivo en IRM à 9,4 Tesla en segmentant manuellement les structures hippocampiques internes, puis in vivo en appliquant ce protocole de segmentation à des IRM 7 Tesla de patients MA, MCI et témoins. Ces travaux ont montré que de nombreuses parties de la structure interne de l’hippocampe sont individualisables en IRM à haut champ et que la diminution de volume du subiculum serait plus importante chez les patients que chez les sujets témoins