Academic literature on the topic 'Maladie du foie gras non-alcoolique (NAFLD) – Recherche'

Les hépatopathies métaboliques non liées à l'alcoolisme (NAFLD) regroupent un spectre de maladies hépatiques allant de la stéatose hépatique (NAFL), en passant par la fibrose (NASH), puis la cirrhose en l’absence de consommation d’alcool, d’infection virale ou d’autres causes identifiées, et parfois le développement d’un carcinome hépatocellulaire (CHC). Du fait de sa prévalence importante, allant jusqu’à un quart de la population générale européenne et de ses conséquences néfastes sur la santé des personnes qui en sont atteintes, les NAFLD représentent un problème de santé publique majeur.Cette maladie hépatique a été associée à des changements du microbiote intestinal (MI) et des voies métaboliques dans lesquelles ce microbiote est impliqué. Chez la souris, le MI contribue à l’exacerbation ou à la protection de cette maladie.L’objectif de la thèse est de déterminer si chez l’Homme, le MI contribue également à cette susceptibilité individuelle aux NAFLD observée chez la souris.Une procédure standardisée complète pour préparer, stocker et gérer les transplants fécaux humains a été développée et mise en place (Burz et al., 2019).Des souris exemptes d’organismes pathogènes spécifiques (EOPS), prétraitées avec un mélange d’antibiotiques, ont été colonisées avec les microbiotes dérivés d’un individu sain ou de patients à différents stades de la NAFLD. Ces souris ont ensuite été soumises à un régime riche en lipides et en fructose, afin d’explorer l’effet des microbiotes installés sur l’apparition et l’évolution de la NAFLD induite.Ce projet a notamment permis de démontrer à travers le transfert du microbiote fécale humain, et à consommation énergétique alimentaire constante, le transfert du surpoids. Le microbiote fécal humain NAFL, aggravant la stéatose hépatique chez la souris, mais atténuant l’inflammation hépatique et caecale.Cette thèse apporte un éclairage sur l'impact du microbiote intestinal dans la mise en place de la physiopathologie naturelle des NAFLD, notamment lors de la phase précoce de la maladie. Par ailleurs le projet a généré de la connaissance supplémentaire qui pourra être développée dans des projets ultérieurs afin d’établir des stratégies thérapeutiques ciblant le MI. Cet ensemble constitue un acquis important dans un domaine de recherche très compétitif qui génère un intérêt majeur de la part des industriels de l’agroalimentaires et des pharmaceutiques, et supporte ainsi le développement international des différents partenaires du projet
Non-alcoholic fatty liver diseases (NAFLD) include a spectrum of liver diseases ranging from fatty liver (NAFL), going through fibrosis (NASH), then cirrhosis in the absence of alcohol consumption, viral infection or other identified causes, and sometimes the development of hepatocellular carcinoma (HCC). Due to its high prevalence, up to a quarter of the general European population and its harmful consequences on the health of those who suffer from it, NAFLD represent a major public health issue.This liver disease has been associated with changes in gut microbiota and metabolic pathways in which this microbiota is involved. In mice, gut microbiota contributes to the worsening or protection of this disease.The goal of the thesis is to determine whether in humans the gut microbiota contributes also to this individual susceptibility observed in NAFLD mice.A complete standardized procedure for preparing, storing and managing human fecal transplants is developed and implemented (Burz et al., 2019).Specific pathogens free mice (SPF), pretreated with a cocktail of antibiotics, were colonized with microbiota derived from an healthy individual or patients at different stages of NAFLD. Then these mice were challenged with a high fructose, high fat diet in order to explore the effect of installed human microbiota on the onset and progression of induced NAFLD.This project made it possible to demonstrate, through the transfer of the human fecal microbiota, with constant food energy intake, the transfer of overweight. The human NAFL fecal microbiota worsens liver steatosis in mice, but mitigates liver and caecal inflammation.This thesis sheds additional light on the impact of gut microbiota in the establishment of the natural pathophysiology of NAFLD, especially during the early phase of the disease. The project also generated additional knowledge that could be developed in future projects in order to establish therapeutic strategies targeting gut microbiota. This set constitutes an important achievement in a very competitive research field, which generates major interest for food and pharmaceutical industries, and thus supports the international development of the different partners of the project

L’obésité prédispose à un ensemble de pathologies sévères telles que le diabète de type 2 et les NAFLD (Non Alcoholic Fatty Liver Disease). Ces pathologies sont caractérisées par une insulino-résistance et une inflammation systémique de bas grade. Récemment, des éléments ont suggéré que ces pathologies sont associées à une dysbiose du microbiote intestinal. En effet, il a été montré que l’administration d’antibiotiques, de probiotiques ou de prébiotiques entraîne une diminution de cette inflammation et une amélioration des paramètres métaboliques. Par ailleurs, il a été constaté que les souris dépourvues de microbiote intestinal (axéniques) sont protégées contre le développement de l’obésité et de l’insulino-résistance. L’objectif de ce travail a donc été i) d’étudier dans quelle mesure l’absence de microbiote intestinal conditionne la réponse métabolique à un régime hyper-lipidique par rapport à un régime standard, ii) de déterminer s’il est possible de transférer la prédisposition aux troubles métaboliques associés à l’obésité par un transfert (transplantation de microbiote intestinal). Nous avons dans un premier temps comparé la réponse à un régime hyper-lipidique de souris conventionelles et de souris axéniques, dépourvues de microbiote intestinal. Nous avons constaté que les souris axéniques sont effectivement résistantes à l’obésité et l’insulinorésistance induites par un régime hyper-lipidiques. Toutefois, elles ne sont que partiellement protégées contre le développement d’une stéatose hépatique, c’est-à-dire une accumulation de triglycérides dans les hépatocytes. Chez les souris conventionelles, ce régime induit une augmentation de l’expression hépatique de gènes impliqués dans la lipogenèse et sa régulation, tandis que le phénomène inverse est observé chez les souris axéniques. Concernant la réponse du système immunitaire, tout comme chez les souris conventionelles, le régime hyperlipidique a induit chez les souris axéniques une augmentation de la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires par les macrophages hépatiques. Les macrophages des souris axéniques demeurent sensibles à la stimulation au LPS sous régime hyper-lipidique, contrairement à ce qui est observé chez les souris conventionelles. Ces résultats permettent de conclure que la réponse à un régime obésogène est profondément modifiée par l’absence de microbiote intestinal. Des différences de composition du microbiote pourraient donc potentiellement expliquer des différences de susceptibilité à l’insulino-résistance et aux NAFLD, ce qui fait l’objet de la deuxième partie de cette étude. Nous avons dans un deuxième temps colonisé des souris axéniques avec le microbiote de deux souris conventionelles ayant présenté des réponses métaboliques différentes à un régime hyper-lipidique. Les deux souris sélectionnées pour le transfert de microbiote présentaient une glycémie à jeun et un indice d’insulino-résistance (HOMA-IR) différents à poids égal. Les deux groupes de souris colonisées ont développé une obésité comparable mais des paramètres métaboliques différents. En effet, les différences de niveaux de glycémie et d’insulinorésistance des souris donneuses se retrouvent chez les deux groupes de souris colonisées. De même, les niveaux de stéatose et d’expression de gènes impliqués dans la lipogenèse sont différents chez les deux groupes de souris colonisées. Nous avons ainsi démontré qu’il était possible de transmettre la susceptibilité aux atteintes métaboliques et hépatiques induites par un régime hyper-lipidique par un transfert de microbiote. Ceci démontre que le microbiote intestinal est à l’origine des différences de prédisposition aux troubles métaboliques observés chez une partie des personnes atteintes d’obésité. ... (suite et fin du résumé dans la thèse)
Obesity predisposes people to several severe pathologies, including type 2 diabetes and NAFLD (Non Alcoholic Fatty Liver Disease). Such pathologies are characterized by insulin resistance and systemic low grade inflammation. Recently, it has been established that such pathologies are associated to a gut microbiota dysbiosis. Moreover, recent studies in mice and human indicate that modulation of gut microbiota composition has beneficial effects on people suffering type 2 diabetes and/or NAFLD. Otherwise, it has been showed that germ-free mice remain lean, normo-glycemic and sensitive to insulin when fed a high-fat diet.The aim of this study was i) to decipher to what extent the pathogenesis of insulin resistance and NAFLD depends on the presence or absence of gut microbiota, ii) to determine if the predisposition to metabolic disorders in an obesity context can be transferred via gut microbiota transplantation.We first compared the response of germ-free and conventional mice to high fat diet. Indeed, germ-free mice appeared to be resistant to high-fat diet-induced obesity and insulin resistance. However, germ-freeness only partially protects against diet-induced steatosis, that is to say accumulation of triglycerides in hepatocytes. In conventional mice, high-fat diet induced an increase of the hepatic expression of genes involved in lipogenesis. The inverse phenomenon was observed in germ-free mice. In order to study the liver inflammation, we isolated and cultivated liver macrophages from the two groups of mice. As in conventional mice, high-fat diet induced an increased secretion of pro-inflammatory cytokines by germ-free mice liver macrophages. However, germ-free mice macrophages remained sensitive to LPS stimulation, which was not observed in the conventional mice group. This results demonstrates that being devoid of gut microbiota deeply alters the immunological and metabolic responses to high-fat diet. Therefore, differences in gut microbiota composition could explain the differences of susceptibility in diet-induced insulin-resistance and NAFLD.Then, we colonised two groups of germ-free mice with the gut microbiota of two conventional mice the responses of which to high-fat diet were discrepant. The two donors mice presented different levels of fasting glycemia and HOMA-IR index despite a similar body weight. Both groups of colonised mice developped comparable obesity but different degrees of fasting glycemia and insulin resistance. Levels of steatosis and hepatic expression of genes involved in lipogenesis were as well different in the two groups of colonised mice. Hence the results clearly show that the gut microbiota is the cause of the predisposition to diet-induced insulin resistance and hepatic steatosis. Gut microbiota analysis revealed a higher proportion of lactic acid bacteria, Atopobium, Bacteroides and Akkermansia muciniphila in receiver mice resistant to diet-induced insulin resistance and steatosis, which allow us to hypothesize a protective effect of these bacteria in diet-induced metabolic disorders

La stéatohépatite métabolique (Non-Alcoholic Fatty Liver Disease, NAFLD) est une maladie hépatique chronique et progressive incluant plusieurs manifestations cliniques allant de la stéatose hépatique seule à la stéatohépatite (ou NASH). Ces changements dans le foie ont un impact significatif sur la physiologie globale et indiquent un risque important de mortalité par les maladies cardiovasculaires et le carcinome hépatocellulaire. Toutefois, les mécanismes moléculaires conduisant à l’évolution de la NAFLD vers la NASH restent mal connus. Grâce à une analyse transcriptomique non biaisée, nous avons identifié l’Apolipoprotéine F (ApoF) dont l’expression est inversement corrélée avec la stéatose et réduite de 50% chez les patients atteints de NASH. L’ApoF est secrétée exclusivement par le foie et est associée aux lipoprotéines de haute densité (HDL) et de basse densité (LDL). De précédentes études fonctionnelles ont montré que l’ApoF favorisait le transport inverse du cholestérol chez la souris. Ces résultats suggèrent que l’ApoF pourrait affecter le développement de la NAFLD et/ou de ses complications cardiovasculaires.Toutefois, le rôle précis de l’ApoF dans le métabolisme des lipoprotéines reste mal connu. Ainsi, au cours de ce projet, nous avons mis en évidence un nouveau rôle de l'ApoF. Nos résultats montrent que la surexpression de l'APOF chez la souris est associée à une diminution des taux plasmatiques de triglycérides (TG) à jeun. Elle favorise à la fois la sécrétion des VLDL et la clairance des particules riches en TG via l’augmentation de leur recapture hépatique probablement par l'activation de la voie SREBP2.Nous avons ensuite cherché à déterminer l’impact de la modulation de l’expression hépatique de l’ApoF sur le développement de la NAFLD chez des souris nourries avec un régime riche en gras supplémenté en sucrose et en cholestérol permettant d’induire la NASH. De manière surprenante, nos résultats montrent que la surexpression de l'APOF hépatique dans le contexte de la NAFLD semble être délétère. Nous observons, dans ce cas, une aggravation de l'inflammation hépatique et des changements défavorables dans les lipides plasmatiques (réduction du HDL-C et augmentation du LDL-C). A l’inverse, la délétion totale de l’ApoF semble protéger du développement de la pathologie. Ainsi, nos résultats suggèrent que la diminution de l’expression de l’APOF hépatique chez les patients atteints de NAFLD pourrait être un mécanisme compensatoire visant à empêcher un effet délétère de l’activité de l’ApoF. Toutefois, des études complémentaires sont indispensables pour confirmer le rôle de l’ApoF dans le développement de la NAFLD
Non-Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD) is a chronic, progressive disease which includes a spectrum of disease states ranging from isolated hepatic steatosis to steatohepatitis (or NASH). These changes in the liver have a significant impact on overall physiology and indicate higher risk of mortality from cardiovascular disease and hepatocellular carcinoma. However, the molecular mechanisms driving NAFLD evolution to NASH remain poorly understood. Through an unbiased transcriptomic analysis, we identified Apolipoprotein F (ApoF) whose expression is inversely correlated with steatosis and reduced ~ 50% in subjects with NASH. ApoF is secreted exclusively from the liver and found associated with high-density (HDL) and low-density lipoprotein (LDL) particles. Previous functional studies of ApoF have shown that ApoF favors reverse cholesterol transport in mice. These results suggest ApoF could affect NAFLD development and/or its cardiovascular complications.However, the precise role of ApoF in lipoprotein metabolism remains poorly understood. In this project, we have identified a new role for ApoF. Our results show that overexpression of APOF in mice is associated with a decrease in fasting plasma triglycerides (TG) levels by promoting both VLDL secretion and clearance of TG-rich particles via an increase in their hepatic uptake, probably through activation of the SREBP2 pathway.Subsequently, we sought to determine the impact of modulating hepatic ApoF expression on the development of NAFLD in mice fed with a high fat diet supplemented with sucrose and cholesterol, which induces NASH. Surprisingly, our results show that raising the level of hepatic APOF in the context of NAFLD may rather be deleterious. We observed an aggravation of hepatic inflammation and unfavorable changes in plasma lipids (reduced HDL-C and increased LDL-C) in mice overexpressing APOF compared to GFP after being fed the NASH-inducing diet. Similarly, total deletion of ApoF does not seem to accelerate the development of the disease. Thus, our results suggest that the decrease in hepatic APOF expression in NAFLD patients may be a compensatory mechanism to prevent a deleterious effect of ApoF activity. However, further studies are needed to confirm the role of ApoF in the development of NAFLD

Le métabolisme du fer est un paradoxe, il est à la fois essentiel pour les êtres vivants mais délétère lorsqu'il est présent en excès. L'équilibre martial est maintenu par l'hepcidine, une hormone produite par le foie. La matriptase-2 est un inhibiteur de l'hepcidine. L'absence de matriptase-2 provoque la maladie IRIDA, caractérisée par une carence en fer et une anémie sévère. Dans cette étude, nous avons montré chez la souris, qu'une molécule supprimant l'hepcidine corrige l'anémie et la carence en fer lors de l'IRIDA. Ainsi, cette molécule pourrait être utilisée en thérapie. Dans ce travail, je me suis aussi intéressée au rôle du fer lors de la stéatose hépatique qui peut évoluer dans certain cas vers un stade plus sévère pour lequel aucun traitement existe. J'ai montré que l'hepcidine est augmentée dans cette maladie, piégeant le fer dans le foie, et pourrait, ainsi, constituer un facteur aggravant. La caractérisation de cette dérégulation m'a permis d'identifier une nouvelle cible thérapeutique prometteuse qui pourrait empêcher l'aggravation de cette maladie
Iron homeostasis is a paradox. It is both essential for living organisms but deleterious in excess. Iron balance is maintained by hepcidin, a hormone produced by the liver. Matriptase-2 is an inhibitor of hepcidin expression. The absence of matriptase-2 causes IRIDA, a disease characterized by a severe anemia and an iron deficiency. In this study, I showed in mice that a hepcidin-suppressing molecule corrects the iron deficiency and the anemia of IRIDA. Thus, this molecule could be used in therapy. In this work, I was also interested in the role of iron in fatty liver disease which can progress in some cases to a more severe stage for which no treatments are available. I have shown that hepcidin production is increased in this disease, resulting in liver iron retention that could be an aggravating factor. The characterization of this dysregulation has led to the identification of a promising new therapeutic target to prevent the disease progression

Les hépatopathies non alcooliques (NAFLD) sont aujourd'hui la première cause de maladies hépatiques, et constituent désormais un véritable enjeu de santé publique. Elles sont composées de différents stades d'atteintes, allant de la simple stéatose à la stéato-hépatite (NASH) définie par la présence d'une inflammation hépatique accompagnée ou non de fibrose. Chez l'humain, il existe un fort dimorphisme sexuel dans cette maladie, les femmes sont protégées de cette atteinte, et cette protection disparaît après la ménopause. Les mécanismes liés à cette protection, médiée en partie par les œstrogènes, sont mal connus et il est nécessaire de disposer de modèles précliniques pertinents pour pouvoir les élucider. Nous avons d'abord cherché à identifier un modèle préclinique permettant d'étudier le dimorphisme sexuel dans le contexte de NAFLD. Pour cela, différents régimes hypercaloriques ont été testé (High Fat diet, High Fat diet déficient en choline, Western diet (WD) avec ou sans ajout de glucose et fructose dans l'eau de boisson) sur des souris mâles et femelles C57BL/6J pendant 15 semaines. Des analyses histologiques, biochimiques, transcriptomiques et métabolomiques ont été réalisées. Le régime WD a permis d'obtenir un fort dimorphisme dans la survenue de la NASH. Les mâles ont développé une stéatose sévère associée à une inflammation et un début de fibrose alors que les femelles ont uniquement développé une faible stéatose. Les analyses transcriptomiques ont mis en évidence des réponses géniques très contrastées selon le sexe. L'analyse des réseaux de gènes suggère que les récepteurs nucléaires ont une influence sur le dimorphisme sexuel observé dans notre étude. Parmi les récepteurs nucléaires, ERalpha est le récepteur principalement impliqué dans les effets des œstrogènes dans le foie. Des souris mâles et femelles porteuses de la délétion hépatocytaire d'ERalpha ont reçu le régime WD. L'absence d'ERalpha hépatocytaire n'a pas provoqué de modifications majeures du phénotype hépatique observé en réponse au régime WD dans les deux sexes, suggérant que les œstrogènes sont capables d'agir par l'intermédiaire d'une voie différente. Un autre récepteur nucléaire, PPARalpha, joue un rôle majeur dans le métabolisme des lipides et est protecteur vis-à-vis de la stéatose. Chez le mâle, il est montré que l'absence de PPARalpha provoque un défaut du catabolisme des lipides durant le jeûne. [...]
Non Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD), ranging from steatosis to steatohepatitis (NASH), is the most common liver disease and a major public health issue worldwide. There are strong clinical and preclinical evidence for sexual dimorphism. The establishment of reliable animal models is essential to understand the mechanisms underlying such gender specific susceptibility to the disease. We aimed at identifying a mouse model of NAFLD that replicates at best the sexual dimorphism observed in humans. We tested different hypercaloric diets: High-Fat Diet (HFD), Choline Deficient HFD, Western Diet enriched with cholesterol and co-administered or not with drinking water containing glucose and fructose in male and female C57BL/6J mice (n=12/group). Histological, biochemical, transcriptomic and metabolomic analyses were performed. The Western Diet induces a strong dimorphic phenotype for the onset of NASH. Males develop major steatosis associated with severe inflammation and fibrosis whereas females show much less steatosis. Both sexes develop obesity and have impaired glucose tolerance. In contrast, insulin resistance is more severe in males than in females. Finally, liver transcriptome analysis highlights contrasted gene expression profiles between males and females in response to the different diets. Gene network analysis suggest that nuclear receptors are influential in this sexual dimorphic response to dietary challenges. Among nuclear receptors, ERalpha is the major effector of estrogen signaling in the liver. We tested the western diet in male and female mice in absence of ERalpha in hepatocytes. This deletion did not cause significant changes in hepatic phenotype in response to western diet in males and females. Another nuclear receptor has been studied, PPARalpha plays a central role in lipid metabolism and is protective against NAFLD. In the absence of PPARalpha in hepatocytes, fatty acid catabolism is defective during fasting in male mice. Therefore, to investigate whether hepatocyte PPARalpha activity shows sexual dimorphism, we tested the effect of fasting in female mice. In vivo experiments in mice with a hepatocyte specific knock-out of PPARalpha reveal that fasting induces similar PPARalpha-dependent ketogenesis in mice from both sexes.[...]

En plus de leur rôle dans la solubilisation des lipides alimentaires, les acides biliaires sont des molécules de signalisation régulant leur propre métabolisme, l'homéostasie du glucose et des lipides, la dépense énergétique, la fonction cardiovasculaire et l’inflammation, en modulant le Farnesoid X Receptor (FXR) et le Takeda G protein coupled Receptor 5 (TGR5). En effet, des modifications dans les concentrations des acides biliaires sont associées aux maladies métaboliques et ce sont des candidats pour participer à la pathophysiologie de ces maladies ou prédire leur progression.Dans la première partie de cette thèse nous avons étudié les modifications des acides biliaires dans le contexte de l'obésité, l'insulinorésistance, le diabète de type 2 et la stéatohépatite non alcoolique. Nous avons montré que les acides biliaires sont corrélés avec l’homéostasie du glucose chez l’Homme, mais qu’ils ne sont pas des prédicteurs de la bascule du prédiabète en diabète de type 2 dans un étude de cohorte.La deuxième partie de cette thèse est dédiée à l’étude des acides biliaires dans la chirurgie bariatrique. Nos résultats ont montré que la chirurgie bariatrique réduit la recapture hépatique des acides biliaires, provoquant leur augmentation dans la circulation systémique, et que ce n’est pas l’anse biliaire mais l’anse commune qui est responsable des modifications métaboliques après la chirurgie bariatrique chez le minipig. Ensuite, nous avons montré chez l’Homme que les acides biliaires liés aux lipoprotéines de haute densité (HDL) augmentent après la chirurgie bariatrique, et que cette augmentation est corrélée avec la restauration de leurs fonctions vaso-protectrices
In addition to their role in the solubilization of dietary lipids, bile acids are signaling molecules regulating their own metabolism, glucose and lipid homeostasis, energy expenditure, cardiovascular function and inflammation via the activation of the Farnesoid X Receptor (FXR) and the Takeda G protein coupled Receptor 5 (TGR5). Indeed, changes in bile acid concentrations are associated with metabolic diseases and therefore they are candidates to participate in the pathophysiology of these diseases or predict their progression.In the first part of this thesis, we studied bile acid changes in the context of obesity, insulin resistance, type 2 diabetes and non-alcoholic steatohepatitis. We demonstrated that bile acids are correlated with glucose homeostasis in humans, but that they are not predictors for the progression from prediabetes to type 2 diabetes in a longitudinal cohort study.In the second part of this thesis, we studied the bile acids in the context of bariatric surgery. Our results showed that bariatric surgery reduces the hepatic recapture of certain bile acids, causing them to increase in the systemic circulation. Additionally, we showed that it is not the bile limb but the common limb the one responsible for metabolic changes after bariatric surgery in the minipig. Finally, we showed in humans that bile acids linked to high-density lipoproteins (HDL) increase after bariatric surgery, and that this increase is correlated with the restoration of their vasoprotective functions