Dissertations / Theses on the topic 'Maladie de Parkinson – Effets du stress'
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Issa, Sabi Abdul-Raouf. "Stress oxydatif et vieillissement neuronal dans des modèles de la maladie de Parkinson chez la drosophile : effets protecteurs des protéines découplantes mitochondriales et de l'autophagie médiée par les chaperonnes." Thesis, Paris 6, 2015. http://www.theses.fr/2015PA066405.
Abstract:
La maladie de Parkinson (MP) se caractérise par des troubles moteurs d'évolution progressive, conséquence de la dégénérescence des neurones dopaminergiques de la substance noire. Dans cette maladie, le vieillissement est un facteur de prédisposition majeur. Au cours de ma thèse, j'ai examiné dans un premier temps, les modèles in vivo utilisés au laboratoire pour étudier la MP chez la drosophile, à savoir l'expression de l'α-synucléine et l'intoxication au paraquat. J'ai ainsi contribué à l'identification d'une sous-population de neurones dopaminergiques impliquée dans les effets locomoteurs de l'α-synucléine et à la mise en évidence du rôle d'un récepteur dopaminergique de type D1 dans la neurotoxicité du paraquat. J'ai ensuite montré que l'activité des neurones dopaminergiques accélère la sénescence et diminue la durée de vie des drosophiles en contribuant de manière significative à la production des DRO dans le cerveau. Enfin, nous avons identifié et caractérisé chez la drosophile une protéine homologue de LAMP-2A, le récepteur lysosomal de l'autophagie médiée par les chaperonnes (AMC), et démontré que l'augmentation de la clairance neuronale des protéines cytosoliques par l'expression du LAMP-2A humain ou de son homologue de drosophile a des effets positifs sur le déclin locomoteur lié à l'âge et la résistance aux facteurs de la MP, mais qu'elle n'augmente pas la longévité. Ces résultats suggèrent que l'AMC est un mécanisme conservé chez la drosophile et que son activation protège contre le stress oxydatif et le vieillissement neuronalParkinson's disease (PD) is characterized by progressive motor disorders resulting in dopaminergic neurons degeneration in the substantia nigra. In this pathology, aging is a major predisposing factor. During my thesis, I examined initially, in vivo models used in the laboratory to study the PD in Drosophila, namely the expression of α-synuclein and paraquat. I have contributed to the identification of dopaminergic neurons subpopulation involved in locomotor effects of α-synuclein and highlighting the role of a dopamine D1-like receptor in neurotoxicity of paraquat. I then shown that the activity of dopaminergic neurons accelerated senescence and decreases Drosophila lifespan by contributing significantly to the production of ROS in the brain. Finally, we identified and characterized Drosophila homologous of LAMP-2A protein, involves in autophagy-mediated chaperone (AMC), and demonstrated that the increase in neuronal clearance of cytosolic proteins by the expression human LAMP-2A or its Drosophila homologue has positive effects on the locomotor decline associated with aging and resistance against PD factors, but it does not increase longevity. These results suggest that the CMA is a conserved mechanism in Drosophila and its activation protects against oxidative stress and neuronal aging
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Besnault, Pierre. "Impact pathologique du stress chronique dans la maladie de Parkinson : rôle des récepteurs aux glucocorticoïdes dans la régulation des organelles de signalisation immunitaire innée." Electronic Thesis or Diss., Sorbonne université, 2023. http://www.theses.fr/2023SORUS534.
Abstract:
Ces travaux s’intéressent aux conséquences pathologiques du stress chronique (SC) et à l'altération de la signalisation médiée par les glucocorticoïdes (GCs) et leurs récepteurs (GRs) dans la maladie de Parkinson (MP). Le stress, via l’activation de l’axe hypothalamo-hypophysaire-surrénalien (HHS) et la sécrétions de GCs, déclenche un grand nombre de réponses physiologiques qui sont bénéfiques à court terme. En revanche le SC perturbe l’axe HHS, altère ces réponses physiologiques et conduit au développement de maladies neuropsychiatriques comme la dépression, qui constitue par ailleurs un facteur de risque important de la MP. En outre, un faisceau d’arguments suggèrent que l’axe HHS est perturbé chez les patients parkinsoniens, qui présentent également une altération de la signalisation GC/GR au niveau central. Dans quelle mesure ces altérations peuvent impacter les mécanismes physiopathologiques de la maladie et contribuer à sa progression ? La MP est une affection neurologique pour laquelle il n’existe toujours pas de traitement curatif. Ceci vient en partie du fait que l’origine de la maladie reste généralement mal comprise. En effet, les formes sporadiques représentent une très large majorité des cas de MP, et résultent vraisemblablement d’interactions complexes entre des facteurs de risque génétiques et des facteurs de risque environnementaux. Le diagnostic clinique de la MP s’appuie sur l’identification de symptômes moteurs qui résultent d’une perte importante des neurones dopaminergiques de la substance noire. Cette dégénérescence neuronale est par ailleurs associée à l’agrégation et au dépôt de la protéine alpha-Synucléine (aSyn) au sein d’inclusions intracytoplasmiques neuronales, les corps et neurites de Lewy. La mort des neurones dopaminergiques est également accompagnée d’une réponse immunitaire orchestrant des processus neuroinflammatoires qui semble jouer un rôle important dans la progression de la maladie. L’une des découvertes les plus remarquables ces dernières années concernant le mécanisme d’activation des cellules immunitaires dans la MP a été celle révélant les propriétés structurelles des assemblages d’aSyn capables d’agir comme de véritables motifs moléculaires associées aux microbes, et de stimuler l’activation des centres organisateurs supramoléculaires (SMOCs), qui sont considérés comme de véritables organelles de la signalisation immunitaire innée. Etant donné que l’une des propriétés du GR consiste à réguler les réponses inflammatoires, nous formulons l’hypothèse que l’altération de l’axe HHS et de la signalisation GC/GR par le stress chronique provoquerait une réponse inflammatoire exacerbée et délétère via la suractivation de la signalisation SMOC-dépendante. Nos travaux montrent que le SC altère d’une part la signalisation GC/GR microgliale et d’autre part aggrave les paramètres neuropathologiques (mort neuronale et neuroinflammation) dans un modèle murin de MP. Comprendre précisément le lien entre l’altération de la signalisation GC/GR et l’augmentation des réponses inflammatoires en s’intéressant à la signalisation SMOC-dépendante permettra de mieux appréhender les différents mécanismes moléculaires physiopathologiques pouvant être impliqués dans la maladie, mais aussi d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiquesThis project focuses on the pathological consequences of chronic stress (CS) and the alteration of signaling mediated by glucocorticoids (GCs) and their receptors (GRs) in Parkinson's disease (PD). Stress stimulates the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis and the secretion of GCs that triggers a large number of physiological responses which are beneficial in the short term. On the other hand, CS disrupts the HPA axis, alters these physiological responses and leads to the development of neuropsychiatric disorders such as depression, a known risk factor for PD. In line with this, evidence suggests that the HPA axis is altered in PD patients together with a central alteration of GC/GR signaling. How could these alterations impact the pathomechanisms and contribute to disease progression? PD is an uncurable neurological disorder of still unknown origin. Sporadic form of the disease represents a very large majority of PD cases, and probably results from complex interactions between genetic and environmental risk factors. Clinically, PD is diagnosed upon identification of motor symptoms resulting from a massive loss of dopaminergic neurons in the substantia nigra. Neurodegeneration is associated with the aggregation of alpha-synuclein (aSyn) that deposits into intraneuronal inclusions known as Lewy bodies and neurites. Associated with neurodegeneration, immune responses orchestrating inflammatory processes are mounted and likely involved in disease progression. In the past years, one of the greatest finding regarding the mechanism of immune cell activation in PD has been the discovery of the structural properties of aSyn assemblies being able to act as true pathogen-associated molecular pattern, and to mediate the activation of supramolecular organizing centers (SMOCs), which are considered as important innate immune signaling platforms. Given that one of the major properties of GR is to regulate inflammatory response in immune cells, we hypothesize that chronic stress-mediated HPA axis and GC/GR signaling alterations could exacerbate inflammatory responses through an overactivation of SMOC-dependent signaling. Our work shows that CS not only alters microglial GC/GR signaling, but also increases neuronal death and microglia-associated inflammatory response in a mouse model of PD. Understanding precisely the link between the alteration of GC/GR signaling and the increase in the inflammatory response by focusing on SMOC-dependent signaling will allow us to better understand the different pathophysiological molecular mechanisms, but also identify new therapeutic targets
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Levet, Clémence. "Mild Endoplasmic Reticulum Stress Protects From Cell Death : The Role Of Autophagy." Thesis, Lyon 1, 2012. http://www.theses.fr/2012LYO10209.
Abstract:
Ces dernières années ont été très fructueuses pour l'identification des mécanismes fondamentaux de l'apoptose chez les métazoaires. Cependant, il reste beaucoup à apprendre sur la manière dont sont régulés les programmes de mort en fonction du type cellulaire. Un excès d'apoptose des neurones peut conduire à différentes pathologies neurodégénératives comme les maladies de Huntington, Parkinson ou Alzheimer. La neurodégénérescence est souvent associée à un stress du réticulum endoplasmique (RE), à l'autophagie et à un stress oxydatif. Cependant le rôle de ces mécanismes dans la régulation de la neurodégénérescence n'a pas été clairement établi. Afin de tester l'implication du stress du RE dans la régulation de la mort neuronale, nous avons utilisé différents modèles de neurodégénérescence chez la Drosophila melanogaster et les mammifères. Nous avons d'abord montré que l'induction d'un stress modéré du réticulum protégeait les photorécepteurs de l'oeil de drosophile contre l'apoptose. Nous avons ensuite montré que l'effet protecteur du stress du RE était conservé dans les modèles de maladie de Parkinson chez la drosophile et la souris. Afin de caractériser l'effet protecteur du stress du réticulum, nous avons étudié l'activation de mécanismes protecteurs lors d'un stress du réticulum. Nous avons montré que dans la rétine de drosophile l'activation du stress du RE dans un contexte de mort neuronale induisait une réponse antioxydante et l'autophagie. Nous nous sommes plus particulièrement intéressés au rôle de l'autophagie dans le rôle protecteur du stress du RE. Nous avons montré que l'activation de l'autophagie était nécessaire à l'effet protecteur du stress du RE contre l'apoptose. Nous avons donc pu mettre en évidence que la réponse au stress du RE ne participait pas uniquement à réduire l'accumulation de protéines mal-conformées mais permettait aussi de protéger les neurones contre la mort cellulaire en activant l'autophagieThe last years have been very successful in identifying mechanisms, which control apoptosis in metazoan. However, the regulation of cell death in specific cell type remains to be determined. An excess of neuron apoptosis can lead to neurodegenerative diseases such as Huntington, Parkinson or Alzheimer diseases. Neurodegeneration is usually associated to Endoplasmic Reticulum stress (ER stress), autophagy or oxidative stress. However, the role of these mechanisms in the regulation of neurodegeneration is not clearly established. To test the role of ER stress in the regulation of neuronal death, we used several models of neurodegeneration in Drosophila and mammals. First, we have shown that the genetic induction of ER stress protected photoreceptors of the Drosophila eye from apoptosis. Then, we have shown that the protective effect of ER stress is conserved in both Drosophila and mouse models of Parkinson disease. In order to characterize the protective effect of ER stress, we have studied the activation of protective mechanisms upon ER stress. We have shown that in the Drosophila retina, ER stress can induce an anti-oxidative response and autophagy. Interestingly, autophagy is only activated in presence of both ER stress and cell death signal. We have focused on the role of autophagy in the protective effect of ER stress. We have shown that the activation of autophagy was required for the protective effect of ER stress. Thus, we have shown that ER stress response is not only involved in the reduction of misfolded protein accumulation, but can also protect neurons form cell death by activating autophagy
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Séré, Yves Yacouba. "Effet de la biosynthèse de lipides sur la toxicité de l'α-synucléine, protéine impliquée dans la maladie de Parkinson, chez Saccharomyces cerevisiae." Poitiers, 2010. http://theses.edel.univ-poitiers.fr/theses/2010/Sere-Yves-Yacouba/2010-Sere-Yves-Yacouba-These.pdf.
Abstract:
La maladie de Parkinson est une pathologie neurodégénérative qui peut être liée à la présence de mutations génétiques au niveau du gène SNCA codant pour le pro oxydant α-synucléine. De nombreux travaux montrent que la levure Saccharomyces cerevisiae constitue un modèle utile et valable pour étudier les mécanismes moléculaires de la toxicité cellulaire de l'α-synucléine. En effet, l'expression hétérologue de l'α-synucléine chez une souche sauvage de S. Cerevisiae entraîne des dysfonctionnements cellulaires identiques à ceux déjà observés dans les neurones. En plus de ces anomalies fonctionnelles, l'α-synucléine entraine une accumulation de particules lipidiques cytoplasmiques dans les levures. Afin d'élucider le rôle de ces particules lipidiques dans la toxicité cellulaire de l'α-synucléine, nous avons exprimé cette protéine dans une souche de S. Cerevisiae incapable de fabriquer les particules lipidiques. De manière surprenante, l'incapacité de fabriquer les particules lipidiques rend les cellules plus tolérantes à l'α-synucléine. Nos résultats indiquent que le niveau de toxicité de l'α-synucléine est corrélé non seulement à l’activité de synthèse des acides gras mais également au statut redox cellulaireParkinson’s disease is a neurodegenerative pathology that has been linked to several genetic mutations of the SNCA gene encoding the pro-oxidant α-synuclein protein. The budding yeast S. Cerevisiae is a valuable model to study cellular and molecular mechanisms of α-synuclein toxicity. Indeed heterologous expression of α-synuclein is toxic to wild type yeast, and recapitulates the main features of damages caused to mammalian neurons including an increase of neutral lipids storage (triglycerides and steryl esters, embedded into lipid droplets). To address the significance of this accumulation, we forced α-synuclein production in a strain unable to synthesize triglycerides and steryl esters. Surprisingly, inability to store neutral lipids rendered cells more tolerant to α-synuclein. Our results indicate that the level of !-synuclein toxicity is correlated to fatty acid synthase activity and intracellular redox state
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Rahbari, Oskoui Farid. "Stress oxydatif, vieillissement et maladie de Parkinson." Bordeaux 2, 1997. http://www.theses.fr/1997BOR2M024.
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Lefeuvre, Jocelyne. "Dépression, Dopamine et maladie de Parkinson." Bordeaux 2, 1991. http://www.theses.fr/1991BOR23034.
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Laplace, Martine. "Radicaux libres et maladie de Parkinson." Bordeaux 2, 1996. http://www.theses.fr/1996BOR2P017.
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Jourdes, Peggy. "Électrotransfert de gènes et effets du néovastat(R) dans les glioblastomes : approche pré-clinique de deux traitements de pathologies cérébrales." Université Joseph Fourier (Grenoble), 2002. http://www.theses.fr/2002GRE19012.
Abstract:
Le traitement des maladies neurodégénératives et des tumeurs cérébrales malignes nécessite le développement de nouvelles thérapeutiques telle que la thérapie génique ou l'élaboration de nouvelles molécules. La transfection des cellules du système nerveux central ou des cellules musculaires a pour objectif de permettre la libération dans l'organisme et au long terme, de facteurs favorables au traitement étiologique de la maladie. Nous avons optimisé les paramètres d'électrotransfert de gène dans le muscle de souris (5*900V , 99æs, 1 Hz) et dans le SNC de souris et de rat à une fréquence de 1 Hz (10*600V, 99æs, 1Hz). L'électrotransfert augmente de 500 fois le taux de transgène dans le muscle et de 700 à 1000 fois dans le SNC. Mais les voltages semblant trop loin des paramètres applicables dans la stimulation cérébrale profonde à haute fréquence dans la maladie de Parkinson, nous avons revu la méthodologie appliquée à basse fréquence et nous avons démontré la transfection du SNC de rat à haute fréquence (130 Hz) pour une intensité de courant de 3 mA et pour une largeur d'impulsions de 99 æs. Nous nous sommes rapprochés ainsi des paramètres appliqués actuellement en clinique. En ce qui concerne le traitement des glioblastomes malins, aucune thérapie conventionnelle ne s'est avérée efficace. L'élaboration du Néovastatâ par les laboratoires Aeterna présente des résultats pré-cliniques prometteurs. En effet ce médicament composé de facteurs actifs issus du cartilage de requin est un agent anti-angiogénique et anti-tumoral naturel qui possède un important potentiel thérapeutiqueThe treatment of neurodegenerative diseases and glioblastoma requires the development of new therapies such as gene therapy or new molecules synthesis. The transfection of central nervous system (CNS) cells or muscular cells aims to allow the expression in the long term of favorable factors for the etiologic treatment of the disease. We optimized the parameters of electrotranfer in the mice muscle (5*900V , 99æs, 1 Hz) and in the brain of mice and rats (10*600V, 99æs, 1Hz). The electrotransfer increases by 500 the rate of transgene in the muscle and by 700 to 1000 in the CNS. The voltages seem to be far from the applicable parameters in high frequency deep brain stimulation in Parkinson's disease. We revised the methodology applied with low frequency and we demonstrated the transfection of the rat CNS by high frequency stimulation (130 Hz) with a current intensity of 3 mA and a pulse width of 99 æs. So, we get closer to clinical parameters. As regards the treatment of the malignant glioblastoma, no conventional therapy turned out to be effective. The elaboration of Neovastatâ by Aeterna laboratories presents promising preclinical results. Indeed, this medicine which consists of active factors issued from the shark cartilage, is a natural antiangiogenic and antitumoror agent that possesses an important therapeutic potential
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Souchay, Céline. "Exploration de la métamémoire dans le vieillissement normal, la maladie d'Alzheimer et la maladie de Parkinson." Tours, 2000. http://www.theses.fr/2000TOUR2019.
Abstract:
La métamémoire regroupe la connaissance des individus sur leur propre mémoire et les compétences permettant de contrôler le fonctionnement mnésique. A l'aide de cinq expériences, nous avons exploré ces deux fonctions métamnésiques dans le cadre du vieillissement normal et dans celui de deux pathologies : la maladie d'Alzheimer et la maladie de Parkinson. Une hypothèse actuelle proposée pour expliquer le vieillissement cognitif se rapporte à l'idée selon laquelle l'altération des fonctions exécutives médiatiserait l'effet du vieillissement sur un certain nombre de situations mnésiques. Nous avons donc cherché à déterminer si le dysfonctionnement exécutif, présent dans ces différentes populations, pouvait constituer un facteur explicatif du déficit de méta mémoire susceptible d'apparaitre. Les connaissances métamnésiques ont été appréhendées par la mesure du feeling-ofknowing. Les résultats révèlent un effet du vieillissement sur la précision des prédictions de feeling-of-knowing, de même que l'existence de déficits pour les deux groupes de patients. Pour les sujets âgés et les patients Alzheimer ce déficit est médiatisé par un déclin des fonctions exécutives. Le contrôle métamnésique a été appréhendé à travers la capacité des sujets à moduler leurs temps d'étude et leurs stratégies de répétitions à l'encodage. Nos observations indiquent l'existence de difficultés chez les sujets âgés, comme chez les patients, à adapter leurs stratégies mnésiques en fonction de la difficulté de la tâche. Pour les sujets âgés et les patients Azheimer ce déficit est lié à un déclin des fonctions exécutives.
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Jourdain, Vincent. "Effets de la neurostimulation dans la douleur chronique et la maladie de Parkinson." Thesis, Université Laval, 2010. http://www.theses.ulaval.ca/2010/27883/27883.pdf.
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Damiano, Maria. "Rôle de la dysfonction mitochondriale dans deux maladies neurodégénératives, la Maladie de Huntington et la Maladie de Parkinson." Thesis, Paris 6, 2014. http://www.theses.fr/2014PA066584/document.
Abstract:
Un dysfonctionnement mitochondrial est impliqué dans plusieurs maladies neurodégénératives, corrélé avec une augmentation des niveaux de stress oxydant. Les anomalies mitochondriales observées dans les tissus des patients, les modèles animaux et cellulaires des maladies de Huntington et de Parkinson, suggèrent l'implication de la mitochondrie dans leur pathogénie.Les deux projets discutés dans ce manuscrit se focalisent sur le rôle des aspects particuliers de la physiologie mitochondriale au cours des deux maladiesMitochondrial dysfunction has been implicated in several neurodegenerative diseases and is correlated with augmented levels of intracellular oxydant stress. The mitochondrial defects observed in tissues from patients, as well as in animal and cellular models of Huntington’s and Parkinson’s diseases, suggest the implication of mitochondria in the pathogenesis of these diseases. The two projects discussed in this manuscript focus on the role of particular aspects of mitochondrial physiology in these diseases. By the first project we show the role of defective mitochondrial respiratory chain compex II in several rodent models of Huntington’s disease. By using a lentivirus-based gene transfert strategy we highlight the neuroprotective potential of the striatal overexpression of the subunits of complex II. The second project focus on Parkin and PINK1, two proteins implicated in the autosomal recessive, hereditary forms of Parkinson’s disease and in mitochondrial quality control mechanisms, such as mitophagy. In a cellular model we show that the two proteins facilitate Drp1-dependent mitochondrial fission. We show that Parkin may facilitate the signaling pathways controlling the activity of the pro-fission protein Drp1. This effect is probably indirect and mostly PINK1-independent. On the contrary, in mitochondrial depolarization conditions, by FRET (Förster Resonance Energy Transfer) a direct spatial coordination of Parkin, PINK1 and Drp1 is observed, which seems to be determinant for the efficiency of mitophagy. My projects shed new light on pathogenic mechanisms and open new perspectives in the research on these diseases
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Modolo, Julien. "Modélisation et analyse mathématique des effets de la stimulation cérébrale profonde dans la maladie de Parkinson." Bordeaux 2, 2008. http://www.theses.fr/2008BOR21540.
Abstract:
La stimulation cérébrale profonde (SCP) à haute-fréquence est un traitement symptomatique de la maladie de Parkinson (MP) qui permet de soulager les troubles moteurs liés à cette pathologie. Toutefois, les mécanismes physiologiques qui sous-tendent l'amélioration des symptômes sont encore mal connus. Nous présentons un nouveau modèle basé sur une approche de type densité de population à deux dimensions, décrivant l'activité au cours du temps d'une population de neurones. Ce modèle est utilisé pour explorer la dynamique du complexe formé par le noyau sous-thalamique (NST) et le segment externe du Globus Pallidus (GPe) pendant la SCP. Nous montrons qu'un phénomène de résonance semble à l'origine des effets différentiels de la SCP en fonction de la fréquence. Puis, nous proposons un nouveau mécanisme physiologique qui pourrait sous-tendre les effets de la SCP : le découplage fonctionnel induit par stimulation (DFIS). Ce mécanisme est confonté à des résultats de modélisation, ainsi qu'à des observations expérimentales et cliniquesHigh-frequency deep brain stimulation (DBS) is a symptomatic treatment that relieves motor disorders of Parkison's disease (PD). However, physiological mechanisms underlying symptoms improvements are still poorly known. We present a nex model consisting in a two-dimensional population based model describing the activity over time of a neuronal population. This model is used to explore the dynamics of the complex formed by the subthalamic nucleus (STN) and the external segment of the Globus Pallidus (GPe). We show that a resonance phenomenon appears to explain differencial effects of DBS depending on the stimulation frequency. Then, we propose a new physiological mechanism that could underlie the effects of DBS : stimulation-induced functional decoupling (SFID). This mechanism is discussed using simulation results, as well as experimental and clinical observations
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Temsamani, Hamza. "Etude des effets neuroprotecteurs des stilbènes de la vigne sur la maladie de Parkinson." Thesis, Bordeaux, 2015. http://www.theses.fr/2015BORD0433/document.
Abstract:
La maladie de Parkinson est l’une des plus répandue dans le monde. Des analyses post mortem ont mis en évidences des inclusions dans les cerveaux des patients, composées d’α-synucléine. Plusieurs études ont visé à identifier des composés capables d’inhiber l’agrégation de cette protéine, étant donné que cette agrégation est liée à sa toxicité. Néanmoins, de nombreux composés restent encore à être identifiés afin de mettre en évidence des structures moléculaires actives partagées qui pourrait mener à la synthèse d’un principe actif. Les stilbènes sont des composés phénoliques démontrant régulièrement des activités biologiques intéressantes pour la santé. Dans cette étude, nous étudions le comportement anti-agrégatif des stilbènes monomériques (resvératrol, picéatannol) et oligomèriques (ampélopsine, viniférine, et isohopeaphénol). Les résultats présentés mettent en évidence la capacité des stilbènes à inhiber l’agrégation de l’α-synucléine et fournissent des éléments pour comprendre ce mécanismeParkinson’s disease is one of the most spread neurodegenerative diseases in the world. Post mortem analyses have put in evidence small inclusion bodies in patient’s brain, composed of α-synuclein fibrils. Several studies attempted then to identify compounds that could inhibit α-synuclein aggregation, as its aggregation is linked to its toxicity. Still, numerous active compounds need to be identified in order to put on relief shared active structures that could lead to a potent drug design. Stilbenes are phenolic compounds that often display interesting health-related biological activities. In this study, the anti-aggregative behavior of stilbenes monomers (resveratrol, piceatannol) and oligomers such as ampelopsin and isohopeaphenol was assessed. The results put on evidence stilbene propensity to inhibit α-synuclein aggregation and provide an insight into their inhibition mechanisms
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Coulombe, Katherine. "Effets des acides gras polyinsaturés oméga-3 dans deux modèles murins de maladie de Parkinson." Master's thesis, Université Laval, 2017. http://hdl.handle.net/20.500.11794/28207.
Abstract:
La maladie de Parkinson (MP) est une maladie neurodégénérative incurable affectant l’intégrité du système dopaminergique des patients. Plusieurs études montrent que le mode de vie ainsi que les habitudes alimentaires influencent l’apparition et la progression de la maladie. Une alimentation riche en acide polyinsaturé oméga-3 (AGPI n-3) montre une protection du système dopaminergique et une diminution de la dégénérescence des neurones présents dans la substance noire (SNpc). L’hypothèse que nous proposons, est qu’une alimentation enrichie en AGPI n-3 permettrait de ralentir la progression de la maladie dans un modèle de souri 6-hydroxydopamine (6-OHDA) ainsi qu’influencer la présence d’agrégats d’alpha-synucléine (αSyn) au cerveau dans un modèle de souris transgénique surexprimant l’αSyn humaine le modèle Thy1-αSyn. Nos résultats présentent une neurorécupération partielle du système dopaminergique avec une alimentation enrichie. Les AGPI n-3 montrent peu d’influence sur les niveaux d’αSyn exprimés. Ils semblent, cependant, moduler les niveaux de différentes protéines synaptiques chez la souris transgénique et permettent d’accroitre la longévité de la vie des souris.Parkinson's disease (PD) is an incurable neurodegenerative disease affecting the integrity of the dopaminergic system of patients. Several studies suggest that lifestyle and eating habits influence the onset and progression of the disease. A diet rich in omega-3 polyunsaturated acid (n-3 PUFA) shows protective effects on the dopaminergic system and a decrease of the neuronal degeneration in the substancia nigra (SNpc). The hypothesis that we propose is that a diet enriched in n-3 PUFA would slow the progression of the disease in a 6-hydroxydopamine (6-OHDA) mice model and influence the presence of alpha-synuclein aggregates (αSyn) in the brain of a transgenic mice overexpressing the human αSyn, Thy1-αSyn mice. Our results show partial neurorecuperation of the dopaminergic system with an enriched diet. The n-3 PUFAs show little influence on the expression of αSyn levels. Altough, they seem to modulate the levels of different synaptic proteins in transgenic mice and increase mice longevity.
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Tremblay, Christina. "Effets de la stimulation cérébrale sur la compréhension des métaphores dans la maladie de Parkinson." Doctoral thesis, Université Laval, 2015. http://hdl.handle.net/20.500.11794/25855.
Abstract:
Différents déficits langagiers sont souvent observés dans la maladie de Parkinson (MP), incluant des difficultés à comprendre les métaphores. Ces difficultés seraient associées à une hypo-activation du cortex préfrontal dorsolatéral (CPFDL), possiblement causée par le dysfonctionnement des boucles fronto-striatales. La polysémie (plusieurs sens associés à un mot) est un facteur linguistique intrinsèque à la composition d’une métaphore et pourrait avoir un impact sur ces déficits, mais son influence est méconnue. La compréhension des métaphores pourrait également être influencée par différentes techniques de stimulation cérébrale pouvant avoir un impact sur le fonctionnement des circuits fronto-striataux, notamment la Stimulation Cérébrale Profonde (SCP) (un traitement chirurgical produisant une stimulation électrique continue) et la Stimulation Magnétique Transcrânienne (TMS) (une approche expérimentale non invasive en mesure d’influencer l’activité cérébrale par influx magnétique transitoire). Selon plusieurs études évaluant à la fois les effets de la chirurgie et des stimulations électriques, la SCP entraînerait une altération du langage. Cependant, les effets dissociés des stimulations électriques sur le langage, incluant la compréhension des métaphores, sont encore à éclaircir. En outre, les effets de la TMS, qui pourrait potentiellement améliorer le dysfonctionnement du CPFDL, n’ont jamais été évalués sur les difficultés à comprendre les métaphores dans la MP. La visée de cette thèse était donc d’évaluer les effets de la SCP et la TMS sur la compréhension des métaphores dans la MP. Les résultats de la première étude, évaluant l’influence de la polysémie, ont d’abord permis de contrôler adéquatemment l’impact de ce facteur lors de l’évaluation de la compréhension des métaphores. Dans la deuxième étude, portant sur les effets de la SCP, aucun impact des stimulations électriques n’a été observé sur la compréhension des métaphores. Enfin, dans la troisième étude, l'application d’un protocole particulier en TMS sur le CPFDL a entraîné une amélioration de la compréhension des métaphores chez un participant atteint de la MP. Ainsi, cette thèse a contribué à l’avancement des connaissances sur la compréhension des métaphores dans la MP et sur l’influence de différentes techniques de stimulation cérébrale sur cette habileté. Elle a également apporté de nouvelles hypothèses neuroanatomiques qui pourront servir dans de futures études.Different language deficits are often observed in Parkinson's disease (PD), including difficulties to understand metaphors. These difficulties seem to be associated with a decreased activation of the dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC), possibly caused by fronto-striatal network dysfunctions. Polysemy (the property of a word to have multiple related meanings) is a linguistic factor intrinsic to the composition of a metaphor and could have an impact on this deficit, but its influence is unknown. Metaphor comprehension is also likely to be influenced by different brain stimulation technics that may have an impact on the fronto-striatal loops and the DLPFC, including Deep Brain Stimulation (DBS) (a surgical treatment producing subcortical continuous electrical stimulation) and Transcranial Magnetic Stimulation (TMS) (a noninvasive experimental approach that can influence brain activity by transient magnetic pulses). According to several studies evaluating both the effects of electrical stimulation and surgery, DBS generally impairs language abilities. However, differentiated effects of electrical stimulation on language, including metaphor comprehension, are still unclear. Additionally, TMS could potentially improve the DLPFC dysfunction, but its effects on metaphor comprehension deficits in PD have never been evaluated. Thus, the aim of this thesis is to evaluate the effects of DBS and TMS on metaphor comprehension in PD. The results of the first study, evaluating the influence of polysemy, showed how to properly control the impact of this factor when evaluating metaphor comprehension in this disease. In the second study, which focused on DBS effects, we observed no impact of electrical stimulation on metaphor comprehension. Finally, in the third study, the application of a particular TMS protocol on the DLPFC improved metaphor comprehension in a participant with PD. Overall, this thesis has contributed to advance knowledge on metaphor comprehension in PD and on the influence of different brain stimulation technics on this ability. It also provided new neuroanatomical hypotheses that could be used in future studies.
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Kreisler, Alexandre. "Effets des fibrates et des statines dans la maladie de Parkinson : des modèles expérimentaux au patient." Lille 2, 2007. http://www.theses.fr/2007LIL2S024.
Abstract:
La maladie de Parkinson est une maladie neurodégénérative grave et fréquente de l'adulte. Ses traitements restent purement symptomatiques et sont fréquemment responsables d'effets indésirables à court ou à long terme. La mise à disposition d'un traitement permettant de ralentir le cours évolutif de cette maladie constitue donc un enjeu de santé majeur. Pour limiter l'évolution de la maladie de Parkinson, un traitement devra atténuer plusieurs des mécanismes de mort neuronale impliqués dans cette affection. Les activateurs du Peroxysome Proliferator-Activated Receptor (PPAR) alpha constituent des candidats intéressants par leurs propriétés anti-inflammatoires, anti-oxydantes et anti-apoptotiques. Nous avons testé plusieurs activateurs du PPAR alpha : des fibrates, qui en sont des activateurs directs, et des inhibiteurs de la 3-hydroxy 3-méthyl glutaryl co-enzyme A réductase -ou statines- qui en sont des activateurs indirects (par augmentation de sa sensibilité à ses agonistes naturels). Les traitements ont d'abord été testés dans des modèles murins de maladie de Parkinson. Le fénofibrate délivré par voie orale dans l'alimentation s'est avéré efficace chez la souris C57Bl/6 intoxiquée par le 1-méthyl-4-phényl-1,2,3,6-tétrahydropyridine (MPTP), en supprimant la perte des neurones dopaminergiques dans la substance noire compacte (comptage des neurones marqués par anticorps anti-tyrosine hydroxylase (TH)), et en réduisant la perte de l'immunoréactivité striatale (mesure de densité optique après marquage par anticorps anti-TH) (Kreisler A. Et al. , Brain Research 2007). A également été montrée l'amélioration sensible de plusieurs paramètres moteurs mesurés par actimétrie, notamment la distance totale parcourue, la vitesse moyenne des déplacements, le temps passé au repos, le temps passé dans la zone périphérique de l'aire de mesure et le nombre de mouvements lents. Cet effet ne semble pas passer par une modification du métabolisme du MPTP : la quantité de 1-méthyl-4-phényl pyridinium (MPP+) (métabolite actif du MPTP dosé par chromatographie liquide haute performance / spectroscopie de masse en mode tandem) était inchangée que les animaux intoxiqués par MPTP reçoivent ou non le traitement par fénofibrate. Les expériences réalisées n'ont pas montré d'effet anti-oxydant du fénofibrate au niveau striatal ou cortical (mesure de l'activité d'enzymes anti-oxydantes : Cu/Zn superoxyde dismutase et gluthation peroxydase). Le bézafibrate, l'atorvastatine et la simvastatine n'avaient pas d'effet favorable ; un effet délétère était même observé avec les statines en terme de survie des neurones dopaminergiques de la substance noire compacte. Chez le rat Wistar intoxiqué par 6-hydroxydopamine, le traitement par fénofibrate n'avait pas d'effet significatif, que ce soit en terme de survie neuronale ou d'amélioration comportementale (sensibilisation comportementale par injections répétées d'apomorphine), même si une tendance favorable était observée. La présence du PPAR alpha a été confirmée par immunohistochimie dans les neurones dopaminergiques mésencéphaliques des souris C57Bl/6. Nous avons étudié rétrospectivement l'effet des fibrates et des statines dans une cohorte de 419 patients présentant une maladie de Parkinson, ces traitements étant prescrits pour un dyslipidémie. Les résultats indiquent que les fibrates et les statines, introduits avant le début clinique de la maladie de Parkinson, permettent de retarder de neuf ans en moyenne l'âge auquel en apparaissent les premiers symptômes : 54,6+/-11,4 ans en l'absence d'hypolipémiant, 63,6+/-8,9 ans avec une statine, 63,3+/-8,9 ans avec un fibrate. Le suivi de certains patients indique que les statines semblent aussi ralentir l'évolution de la maladie (Mutez M. , Kreisler A. Et al. , soumis) : lors d'un suivi sur deux ans, la stabilité des paramètres moteurs de l'Unified Parkinson's Disease Rating Scale (UPDRS III) était obtenue avec une faible augmentation du traitement anti-parkinsonien en cas de traitement par statine (+24,4 mg d'équivalent de L-Dopa) mais nécessitait une augmentation sensiblement plus importante de l'équivalent de L-Dopa en l'absence de traitement hypolipémiant (+212,2 mg). Les fibrates n'avaient pas d'influence significative. Nos résultats indiquent un effet favorable de certains des traitements évalués, aussi bien chez la souris intoxiquée par le MPTP, modèle expérimental de maladie de Parkinson, que chez le patient parkinsonien. La discordance des résultats obtenus chez l'animal remet en question l'hypothèse selon laquelle l'effet est médié par une activation du récepteur PPAR alpha. Il est donc nécessaire de déterminer si le fénofibrate exerce le même effet chez la souris dont le gène codant pour le PPAR alpha a été invalidé. Les mécanismes de la mort neuronale qui sont atténués par le fénofibrate doivent aussi être précisés : inflammation, stress oxydant, apoptose. Une étude prospective randomisée-contrôlée visant à évaluer l'effet des fibrates et des statines sur le cours évolutif de la maladie de Parkinson est également en projet.
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COUSINIE, VERONIQUE. "Comparaison de la bromocriptine et de la levodopa dans le traitement de premiere intention de la maladie de parkinson : comparaison des effets secondaires de la leovodpa chez des patients traites par levodopa ou bromocriptine plus levodopa." Toulouse 3, 1991. http://www.theses.fr/1991TOU31059.
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Boukhzar, Loubna. "Contribution à l'étude du rôle de la Sélénoprotéine T dans la maladie de Parkinson." Thesis, Normandie, 2017. http://www.theses.fr/2017NORMR002/document.
Abstract:
Les maladies neurodégénératives sont des pathologies progressives qui affectent le système nerveux, entraînant la mort des cellules nerveuses. Les plus connues et les plus fréquentes sont la maladie d’Alzheimer et la maladie de Parkinson, mais il en existe d’autres. Toutes ces maladies se caractérisent par la perte progressive de neurones dans des régions plus ou moins localisées du système nerveux, entraînant des complications cognitives, motrices ou perceptives. La maladie de Parkinson (MP) est causée par la dégénérescence de neurones dopaminergiques de la substance noire et de leurs terminaisons nerveuses qui normalement libèrent la dopamine dans le striatum. Les deux principaux facteurs de risque communs aux maladies neurodégénératives sont l’âge et le stress oxydant. Le stress oxydant joue un rôle central dans la physiopathologie de la MP, mais les mécanismes impliqués dans le contrôle de ce stress dans les cellules dopaminergiques ne sont pas totalement élucidés. De nombreuses études montrent que les sélénoprotéines jouent un rôle central dans le contrôle de l'homéostasie redox et la protection cellulaire, mais la contribution précise des membres de cette famille de protéines au cours des maladies neurodégénératives est encore peu connue. Des études antérieures de l’Unité ont permis de découvrir le rôle essentiel d’une nouvelle sélénoprotéine, la sélénoprotéine T (SelT) dans les processus de différenciation neuronale, mais le rôle de cette sélénoprotéine dans les processus neurodégénératifs n’était pas connu. Nous avons montré d'abord que la SelT dont l’invalidation génétique est létale pendant l'embryogenèse, exerce une puissante activité oxydoréductase de type thiorédoxine. Dans un modèle cellulaire de neurones dopaminergiques, représenté par les cellules de neuroblastome SH-SY5Y, la modification de l’expression de la SelT affecte le niveau du stress oxydant et la survie cellulaire. Le traitement de souris sauvages par des neurotoxines ciblant les neurones dopaminergiques telles que le 1-méthyl-4-phényl-1,2,3,6-tétrahydropyridine (MPTP) ou la roténone induit une expression massive de la SelT dans la voie nigro-striée, suggérant que la SelT pourrait protéger ces neurones dans les conditions de dégénérescence. En revanche, ce même traitement administré chez les souris invalidées pour la SelT dans le cerveau provoque un syndrome parkinsonien, avec apparition de symptômes moteurs confirmant donc que la présence de la SelT doit participer à la protection des neurones dopaminergiques dans des conditions mimant la MP. Les symptômes moteurs observés sont associés à un stress oxydant et une dégénérescence marquée des neurones dopaminergiques. De même, nous avons observé une diminution de la forme active de la tyrosine hydroxylase, ce qui se traduit par des taux de dopamine réduits dans le striatum des souris invalidées et traitées par les neurotoxines. Ces données montrent que la SelT est essentielle à la survie et à la fonctionnalité des neurones dopaminergiques in vitro et in vivo dans les conditions de neurodégénérescence mimant la MP. Enfin, chez les patients souffrant de la MP, nous avons observé une augmentation considérable de la SelT au niveau du caudate-putamen mais pas d’autres structures cérébrales. L’ensemble de ces résultats révèle l'activité d'une nouvelle enzyme de type thiorédoxine qui protège les neurones dopaminergiques contre le stress oxydant et empêche l’apparition précoce de symptômes moteurs sévères chez les modèles animaux de la MP. Nos données indiquent que des sélénoprotéines telles que la SelT dont les taux sont élevés chez des parkinsoniens, jouent un rôle crucial dans la protection des neurones dopaminergiques contre le stress oxydant et la mort cellulaire ouvrant ainsi la voie au développement de nouvelles stratégies de neuroprotection ciblant ces protéines dans la MPNeurodegenerative diseases are progressive pathologies that affect the nervous system, causing the death of nerve cells. The best known and most frequent are Alzheimer's and Parkinson's disease, but there are others. All these diseases are characterized by the progressive loss of neurons of the nervous system, leading to cognitive, motor or perceptual complications. Parkinson's disease (PD) is caused by the degeneration of dopaminergic neurons of the substantia nigra and their nerve endings that normally release dopamine into the striatum. The two main risk factors common to neurodegenerative diseases are age and oxidative stress. Oxidative stress plays a central role in the pathophysiology of PD, but the mechanisms involved in controlling this stress in dopaminergic cells are not fully elucidated. Many studies show that selenoproteins play a central role in the control of redox homeostasis and cell protection, but the precise contribution of members of this family of proteins during neurodegenerative diseases is still unknown. Previous studies performed in our laboratory have uncovered the essential role of a new selenoprotein, selenoprotein T (SelT) in the processes of neuronal differentiation, but the role of this selenoprotein in neuroprotection was not known. We first showed that SelT, whose gene knock-out is lethal during embryogenesis, exerts a potent thioredoxin-like oxidoreductase activity. In a cellular model of dopaminergic neurons, represented by SH-SY5Y neuroblastoma cells, modification of SelT expression affects the level of oxidative stress and cell survival. Treatment of wild-type mice by neurotoxins targeting dopaminergic neurons such as 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) or rotenone induced massive expression of SelT in the nigro-striatal system, suggesting that SelT could protect these neurons under conditions of degeneration. On the other hand, this same treatment given in mice invalidated for SelT in the brain caused a parkinsonian syndrome with the appearance of motor symptoms, thus confirming that the presence of SelT must participate in the protection of dopaminergic neurons under conditions mimiking PD. The observed motor symptoms are associated with oxidative stress and marked degeneration of dopaminergic neurons. Similarly, we observed a decrease in the active form of tyrosine hydroxylase, resulting in reduced dopamine levels in the striatum of invalidated and neurotoxin-treated mice. These data show that SelT is essential for the survival and functionality of dopaminergic neurons in vitro and in vivo under the conditions of neurodegeneration mimicking PD. Finally, in patients with PD, we observed a considerable increase in SelT levels in the caudate-putamen but not in other cerebral structures. Together, these results uncovered the activity of a novel thioredoxin-like enzyme that protects dopaminergic neurons against oxidative stress and prevents the early onset of severe motor symptoms in animal models of PD. Our data indicate that selenoproteins such as SelT, whose levels are increased in PD play a crucial role in protecting dopaminergic neurons against oxidative stress and cell death, thus paving the way for the development of new neuroprotection strategies targeting these proteins in PD
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Tasselli, Chevalier Maddalena. "Effets de la roténone sur le système nerveux entérique." Nantes, 2014. http://archive.bu.univ-nantes.fr/pollux/show.action?id=b5034f4f-3458-46e3-a560-4c40d745e169.
Abstract:
La Maladie de Parkinson (MP) est la deuxième pathologie en terme de fréquence : sa prévalence en Europe a été estimée à 1,8% de la population âgée de plus de 65 ans. La MP est une pathologie neurodégénérative spécifique des neurones dopaminergiques de la substance noire pars compacta associée à la présence d'inclusions intracellulaires, appelées corps de Lewy, dans les neurones survivants dont l'alpha-synucleine était le principal composant. Le déficit en dopamine est à l'origine des signes moteurs cardinaux de la maladie. Mais les progrès réalisés en neuropathologie ont affirmés la présence d'une atteinte extra-nigrale dans la MP. Le système nerveux entérique (SNE) a reçu une attention toute particulière et ce pour plusieurs raisons : (i) il a une organisation anatomique et fonctionnelle qui est proche du SNC (ii) il peut être une des premières structures atteinte par le processus pathologique (iii) enfin, son atteinte serait responsable des troubles digestifs. Il est proposé que la MP résulterait d'une conjonction de facteurs génétiques et environnementaux. Parmi ces toxiques environnementaux, la roténone a fait l'objet d'une attention toute particulière : si ce pesticide largement utilisé est impliqué dans le développement de la MP, il l'est très probablement par inhalation et ou ingestion. Au cours de ce travail de thèse, je me suis donc intéressée aux effets de la roténone sur le SNE, à la fois in vitro, en utilisant un modèle de culture primaire de rat mis en place dans notre laboratoire et in vivo en utilisant un modèle animal d'intoxication orale à la roténoneParkinson’s disease (PD) is the second disease in term of frequency: its prevalence is estimated to be 1,8% of the population aged over 65. PD is a specific neurodegenerative pathology targeting the dopaminergic neurons of the substantia nigra pars compacta and associated with the presence of intracellular proteins aggregates, termed Lewy bodies in the remaining surviving neurons. Remarquably alpha-synuclein, a protein involved in familial forms of PD, has been described to be the main component of Lewy bodies. The lack of dopamine is mainly responsible of the motors symptoms, nonetheless recent studies showed the possibility of an extra-nigral injury. Recently the enteric nervous system (ENS) has received a particular interest for different reasons: (i) it has a functional and anatomical organisation similar to the CNS, (ii) it is involved in the pathological process before the CNS, (iii) it is responsible of digestive disorders. It has been proposed that PD results from a combination of genetic and environmental factors. Among those environmental toxins, rotenone has been proposed to play a central role in the pathophysiological process. It may be able to penetrate the organism either by respiratory and digestive tract. During my thesis my work has been focused the effects of rotenone on the ENS both in vitro using a rat primary culture and in vivo using an oral intoxication animal model
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Sarr, Mamadou Moustapha. "Effets de la L-Dopa et de la stimulation du noyau subthalamique et étude comparée des deux thérapies sur la coordination pneumo-phonique dans la dysarthrie parkinsonienne." Aix-Marseille 2, 2009. http://www.theses.fr/2009AIX20723.
Abstract:
L’objectif de cette étude était de déterminer l’impact de la maladie de Parkinson (MP) sur la coordination pneumophonique (CPP), d’évaluer l’effet de la L-dopa et de la stimulation du noyau subthalamique (NST) et de procéder à une analyse comparée des deux thérapies sur la CPP. Pour cela, la pression intra-orale (PIO), le débit d’air oral moyen (DAOM) et la résistance laryngée (RL) ont été mesurés sur les 6 /p/ pendant la réalisation de la phrase « Papa ne m’a pas parlé de beau-papa » par 51 patients et 50 sujets-contrôles enregistrés à l’aide du système EVA2. La MP induit une baisse de la PIO et du DAOM associée à une instabilité de la RL. Au début de la phrase, la baisse de la PIO et l’élévation de la RL, témoins d’un défaut de CPP, diminuent fortement le DAOM ; les patients tenteraient par un probable phénomène de forçage de compenser la baisse du DAOM, ce qui expliquerait, au cours de la phrase, la remontée légère du DAOM après sa chute initiale. L’étude comparée sur 24 patients enregistrés dans les 4 conditions ON/OFF L-Dopa et Stimulation du NST a montré que les deux thérapies ont des effets quasi similaires, réels mais ne ramenant pas les patients au niveau des sujets-contrôles. L’étude du décours temporel de la PIO, du DAOM et de la RL sur 51 patients n’a pas montré de variations sensibles au cours du temps, mais a montré la persistance de l’effet thérapeutique sur l’intervalle de temps considéré sauf pour la RL ; ce qui prouve que la RL est moins sensible à l’effet des thérapiesThe study’s aim was to determine Parkinson’s disease (PD) effect on pneumophonic coordination (PPC) and to evaluate and compare L-dopa and subthalamic nucleus (STN) stimulation effects on PPC. Intra-oral pressure (IOP), oral air flow (OAF) and laryngeal resistance (LR) were measured with EVA2 system at the six /p/ of the sentence “Papa ne m’a pas parlé de beau-papa” produced by 51 patients and 50 healthy subjects. PD decreases IOP and OAF and increases RL variability. IOP reduction and LR increase at the sentence onset led to patients’ compensation with vocal abuse and thus induced a discrete OAF increase during the course of the sentence. The comparative study carried out with 24 patients recorded in four conditions ON/OFF L-dopa and STN Stimulation showed marked similar therapy effects even if the patients ON treatment did not reach the control subjects’ level. Temporal study according to PD duration and post surgical delay did not show sensitive parameter variations in time but therapy effects were persistent except for LR. So LR seems less responsive to therapy effects
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Funkiewiez, Aurélie. "Cognition et comportement dans la maladie de Parkinson : effets de la L-dopa et de la stimulation du noyau subthalamique." Grenoble 2, 2004. http://www.theses.fr/2003GRE29054.
Abstract:
L'objectif de notre travail était de décrire les effets non moteurs de la stimulation du noyau subthalamique. Une première étude a comparé les effets de la L-dopa et de la stimulation, avec un groupe de 22 patients parkinsoniens. Les fonctions exécutives étaient légèrement améliorées par la L-dopa et la stimulation. L'épreuve d'apprentissage avec récompense était mieux réussie avec la stimulation, mais aggravée par la L-dopa. Les patients étaient plus apathiques et moins dépressifs trois mois après la chirurgie. Mesurés en aigu, les effets psychiques étaient identiques avec les deux traitements, améliorant le bien-être. La seconde étude avait pour objectif de détailler les effets non moteurs de la stimulation, dans un groupe de 26 patients, évalués uniquement après l'opération. Peu de différences ont été observées dans ce groupe, probablement en raison d'un problème d'appariement des sous-groupes. Comparés à un groupe contrôle de 25 sujets, les patients parkinsoniens montraient de légers déficits de mémoire de travail et de planification et ils réalisaient plus de mauvais choix au jeu de cartes. Nous avons comparé, dans une troisième étude, les performances préopératoires de 70 patients à celles trois ans après la chirurgie. Sur le long-terme, seule la fluence verbale était aggravée. Au niveau comportemental, la dépression restait améliorée, l'apathie et les troubles de la pensée étaient plus importants. Des corrélations significatives ont été mesurées entre la diminution du score frontal et l'âge des patients, et entre l'apathie et la fluence verbale.
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Drouot, Xavier. "Effets fonctionnels de la stimulation électrique du cortex moteur dans un modèle primate de la maladie de Parkinson." Paris 12, 2005. https://athena.u-pec.fr/primo-explore/search?query=any,exact,990002532020204611&vid=upec.
Abstract:
Dans cette étude pré-clinique nous avons utilisé un modèle progressif de maladie de Parkinson, le babouin intoxiqué au MPTP, pour tester l'effet comportemental de la stimulation électrique à 130Hz du cortex moteur, aux différents stades de la maladie. L'étude quantitative des performance motrices des animaux a montré une augmentation significative de la distance parcourue et de la vitesse de déplacement lorsque Le dispositif de stimulation était allumé. L'étude de la consommation loco-régionale de glucose à l'aide d'une tomographie par émission de positons au 18 a indiqué que la stimulation du cortex moteur entraînait une augmentation du métabolime cérébral de l'aire motrice supplémentaire ipsilatérale. Les enregistrements de l'activité neuronale ont montré une normalisation de la fréquence de décharge des neurones du noyau sub-thalamique et du globus pallidus interne ipsilatéraux pendant la stimulationWe conducted a preclinicai study of electrical interference in the primary motor cortex using a chronic MPTP primate model in which dopamine depletion was progressive and reguiariy documented using 18-F-DOPA positron emission tomography (PET). Compared to the OFF condition, 130 Hertz motor cortex stimulation produced a significant increase in total distance moved and maximal velocity and significantly reduced akinesia and bradykinesia, in animais with moderate or severe 18-F-DOPA depletion, but flot in nondisabled animais. This benefit was associated with an increased metabolic activity in the suppiementarY motor area as assessed with 18-F-deoxyglucoSe PET, a normalization of mean firing rate in the internaI globus pallidus (GPL) and the subthalamic nucleus (STN) and a reduction o? synchronized oscillatory neuronal activities in these two structures. Motor cortex stimulation is a simple procedure to modulate subthalamo-pallidocortical loop and alleviate parkinsonian symptoms
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Litim, Ahmed Nadhir. "Effets de médicaments gonadiques pour la neuroprotection du cerveau chez un modèle animal de la maladie de Parkinson." Doctoral thesis, Université Laval, 2017. http://hdl.handle.net/20.500.11794/27469.
Abstract:
La maladie de Parkinson (MP) est le trouble neurodégénératif de la fonction motrice le plus fréquent qui est susceptible d'augmenter en raison du vieillissement de la population. Il n'existe pas de remède pour cette maladie et aucun médicament modifiant la progression de la maladie n’est disponible. Une incidence plus élevée de la MP est observée chez les hommes suggérant un possible effet neuroprotecteur des stéroïdes sexuels féminins. Dans des modèles animaux de la MP, des effets protecteurs bénéfiques des estrogènes et de la progestérone, ont été rapportés tandis que les stéroïdes gonadiques androgènes ont montré peu ou pas d’activité neuroprotectrice. Nous avons donc exploré l'activité neuroprotectrice des médicaments agissant sur la synthèse des stéroïdes. Le dutasteride et le finasteride sont des inhibiteurs de l'enzyme 5α-réductase utilisés chez l'homme pour traiter divers troubles endocriniens. Dans le modèle murin de la MP lésé au 1-méthyl-4-phényl-1,2,3,6-tétrahydropyridine (MPTP), nous avons démontré que le dutasteride, mais pas le finasteride, présente une activité de neuroprotection de marqueurs associés à la neurotransmission de la dopamine (DA) du cerveau. Les mécanismes d'action des effets neuroprotecteurs de dutasteride ont été étudiés chez les souris intactes et lésées au MPTP. L'analyse du comportement moteur de ces souris a montré que les traitements avec le MPTP et MPTP + dutasteride n'ont pas affecté la fonction motrice comme prévu à l'aide d'une faible dose de MPTP induisant une lésion modérée modélisant les stades précoces de la maladie. Nos résultats suggèrent que le dutasteride présente des effets neuroprotecteurs sur les neurones dopaminergiques et des propriétés anti-inflammatoires au niveau du cerveau. Ces résultats proposent le dutasteride comme médicament thérapeutique prometteur pour la neuroprotection dans un contexte de MP durant les premiers stades de la maladie. Nous avons précédemment rapporté une neuroprotection par la progestérone de la DA striatale chez des souris MPTP lorsqu'elle est administrée avant la toxine ou 1 heure après. Les résultats présentés ici suggèrent que la progestérone peut favoriser la récupération des neurones dopaminergiques lorsqu'elle est administrée à un stade précoce (24h) mais pas à un stade tardif (5 jours) après la lésion chez les souris mâles via notamment l’atténuation de la neuroinflammation et l’induction du BDNF. Ces données mettent en évidence la nécessité de développer des thérapies modifiant la maladie mais aussi de fournir des traitements personnalisés selon le sexe. Ainsi, les options de traitement spécifiques à chaque sexe peuvent être imaginées telles que l'utilisation du dutasteride chez les hommes et des thérapies à base de médicaments comme la progestérone pour les deux sexes. Cependant, des études supplémentaires sont nécessaires pour optimiser ces thérapies afin d’obtenir des traitements sûrs personnalisés selon le sexe et qui permettrait de retarder, prévenir ou traiter la maladie.Parkinson’s disease (PD) is the most common neurodegenerative movement disorder and is likely to increase due to the aging population. There is no cure for PD and no disease-modifying drug available. A higher incidence of this disease is observed in men suggesting a possible neuroprotective effect of female sex steroids. In animal models of PD, beneficial protective effects of estrogen and progesterone have been reported while the androgenic gonadal steroids showed little or no neuroprotective activity. We explored the neuroprotective activity of drugs acting on the synthesis of steroids. Dutasteride and finasteride are inhibitors of 5α-reductase enzyme used in humans to treat various endocrine disorders. In the mouse model of PD injured with 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP), we found that dutasteride but not finasteride exhibits neuroprotective activity on dopamine (DA) neurotransmission of the brain. The mechanisms implicated in the neuroprotective effects of dutasteride have been further studied in intact and MPTP-lesioned mice. The analysis of motor behavior of these mice showed that treatment with MPTP, MPTP + dutasteride did not affect the motor behavior as expected with a low dose of MPTP to induce moderate injury modeling early stages of the disease. Our results suggest that dutasteride has neuroprotective effects on dopaminergic neurons and anti-inflammatory properties in the brain. These results suggest dutasteride as promising therapeutic drug for PD neuroprotection in the early stages of the disease. We have previously reported neuroprotection by progesterone on striatal DA in MPTP mice when administered before or 1 hour after the toxin. The results presented here suggest that progesterone can promote recovery of dopaminergic neurons when administered at an early stage (24h) but not at a late stage (5 days) after injury in male mice including through mitigation of neuroinflammation. These data highlight the need to develop disease-modifying therapies but also to provide personalized treatments by gender. Thus, the specific treatment options for each sex can be imagined such as the use of dutasteride in men and progesterone-based therapies for both sexes. However, additional studies are needed to optimize these therapies to get safer personalized treatments that would delay, prevent or treat PD.
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Drouot, Xavier Palfi Stéphane. "Effets fonctionnels de la stimulation électrique du cortex moteur dans un modèle primate de la maladie de Parkinson." Créteil : Université de Paris-Val-de-Marne, 2007. http://doxa.scd.univ-paris12.fr:8080/theses-npd/th0253202.pdf.
Abstract:
Thèse de doctorat : Neurosciences : Paris 12 : 2005.Thèse électronique uniquement consultable au sein de l'Université Paris 12 (Intranet). Titre provenant de l'écran-titre. Bibliogr. f. 189-216.
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Bleuse, Séverine. "Effet de l'âge et de la maladie de Parkinson sur les ajustements posturaux anticipateurs lors d'un mouvement d'antéflexion du bras." Lille 2, 2004. http://www.theses.fr/2004LIL2S014.
Abstract:
L'exécution d'un mouvement volontaire, comme l'élévation du membre supérieur, est précédée par une séquence de modifications posturales. Ces ajustements posturaux anticipateurs (APA) sont spécifiques du mouvement et apparaissent programmés au niveau du système nerveux central avant l'exécution du mouvement. Ils ont pour rôle de minimiser les perturbations du mouvement à venir et permettent ainsi le maintien de l'équilibre pendant son exécution. La flexion unilatérale du bras, induit chez le sujet debout un moment de torsion vertical Tz, un déplacement du centre de pression et des activités musculaires des membres inférieurs. Dans notre étude, les sujets, debout sur une plate-forme de force, fléchissaient leur bras droit pour attraper une poignée située à leur portée devant eux. Six conditions ont été exploitées : auto-commandées à 3 vitesses (lente, intermédiaire, maximale), déclenchée (sur signal sonore), lestée, toutes deux à vitesse maximale ; dans une sixième condition, le bras était passivement déplacé par un expérimentateur. Ce travail a permis de mettre en évidence la pertinence de l'utilisation d'un paramètre biomécanique peu souvent exploité tel que le moment de torsion vertical. Une base de données normative des APA chez des sujets sains (jeunes et âgés) a alors été effectuée, nous permettant ensuite l'étude des APA chez les patients atteints de la maladie de Parkinson. De plus l'effet de différents traitements (L-dopa et stimulation du noyau subthalamique) sur les APA a été étudié chez ces patientsExecution of a voluntary movement, such as arm movement, is preceded by a sequence of postural modifications. These anticipatory postural adjustments are movement-specific and thus appear to be centrally organized prior to movement execution. They tend to minimize the potential disturbance of the forthcoming movement and allow equilibrium to be maintained during execution. The unilateral flexion performed during the upright human position imposes a vertical torque, center of pressure displacement and muscular activities. In our study, the subjects stood on a force platform, performed shoulder flexion of their right arm, to grasp a handle in front of them. Six conditions : self-paced at 3 different velocities (slow, medium, maximal), triggered by an auditory signal, loaded, all at maximal velocity ; in sixth condition, the arm was passively displaced by an experimenter. This work allowed to show the interest of biomechanical parameter : the vertical torque. A base of normative data of anticipatory postural adjustments have been performed in healthy subjects (young and elderly), to study postural preparation in subjects with Parkinson's disease. Moreover in these patients we analyzed effect of treatment (such as L-dopa and nucleus subthalamic stimulation ) on anticipatory postural adjustments
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El, Manaa Wejdane. "Contrôle de la mitophagie dans la maladie de Parkinson : Dialogue fonctionnel entre XBP1 et PINK1." Electronic Thesis or Diss., Université Côte d'Azur (ComUE), 2019. http://theses.univ-cotedazur.fr/2019AZUR6004.
Abstract:
La Maladie de Parkinson (MP) est une maladie neurodégénérative caractérisée par la mort des neurones dopaminergiques contribuant à l'apparition progressive de déficits locomoteurs. Plusieurs hypothèses pouvant expliquer la mort prématurée de ces neurones ont été formulées. Parmi celles-ci, il y a le stress du réticulum endoplasmique (RE) et les dysfonctionnements mitophagiques. XBP1 est un facteur de transcription activé par un stress du RE alors que PINK1 est une kinase considérée comme un senseur de la « santé mitochondriale » et un acteur majeur de la mitophagie. Un premier axe de mon projet de thèse a consisté à démontrer la régulation transcriptionnelle de PINK1 par XBP1. PINK1 étant un des acteurs majeurs impliqué dans le contrôle de la réponse mitophagique, nous avons cherché à établir la contribution de XBP1 dans la régulation de la mitophagie et la dépendance de ce phénotype en PINK1.Toutes nos expériences in vitro et in vivo, nous ont permis de montrer que XBP1 régule la réponse mitophagique et que ce mécanisme est totalement dépendant de PINK1. Dans un second temps, nous nous sommes intéressés à l’activité kinase de PINK1 vis-à-vis de XBP1. Ainsi par des expériences de phosphorylation in vitro, nous avons établi que PINK1 phosphoryle XBP1S directement sur ses résidus thréonine 48 et serine 61. Mon projet de thèse a permis donc d’une part, de mieux comprendre les mécanismes de régulation de PINK1 et d'autre part, d'établir l'impact fonctionnel du dialogue moléculaire entre PINK1 et XBP1 dans la physiopathologie de laMPParkinson's disease (PD) is a neurodegenerative disease characterized by progressive loss of dopaminergic neurons. PD-affected brains show consistent endoplasmic reticulum (ER) stress and mitophagic dysfunctions. The mechanisms underlying these perturbations and how they are directly linked remain poorly understood. XBP1 is a transcription factor activated upon ER stress after unconventional splicing by the nuclease IRE1 thereby yielding XBP1S while PINK1 is a kinase considered as the sensor of mitochondrial physiology and a master gatekeeper of mitophagy process. We show that XBP1S transactivates PINK1 in human cells, primary cultured neurons and mice brain, and triggers a pro-mitophagic phenotype that is fully dependent of endogenous PINK1. We also unravel a PINK1-dependent phosphorylation of XBP1S that conditions its nuclear localization and thereby, governs its transcriptional activity. PINK1-induced XBP1S phosphorylation occurs at residues reminiscent of those phosphorylated in substantia nigra of PD-affected brains. Overall, our study delineates a functional forward loop between XBP1S and PINK1 governing mitophagy that is disrupted in PD conditions
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Abou-Hamdan, Mohamad. "Effets neuroprotecteurs des composés thiol : l'exemple de la pantéthine." Aix-Marseille 2, 2008. http://www.theses.fr/2008AIX20678.
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Serret, Mathilde. "Élaboration d'un dispositif de danse-thérapie à expression primitive et évaluation de ses effets auprès de patients atteints de la maladie de Parkinson." Thesis, Université Côte d'Azur (ComUE), 2018. http://www.theses.fr/2018AZUR2011.
Abstract:
De récentes études ont démontré que la danse était une approche efficace pour améliorer les symptômes moteurs et non-moteurs ainsi que la qualité de vie chez les patients atteints de la maladie de Parkinson (MP). Nous supposons que la Danse-Thérapie à Expression Primitive (DTEP) est une méthode plus adaptée que les approches à médiations corporelles actuellement proposées et qu’elle pourrait véhiculer des bénéfices plus importants. L'hypothèse principale est que la DTEP aura des effets bénéfiques sur la marche et sur l’équilibre, ainsi que sur le plan psychique, qu’elle améliorera la qualité de vie et le lien social, et qu’elle pourrait constituer une composante importante d'une approche multidisciplinaire de la gestion à long terme de la MP.La première étude, en partenariat avec l’hôpital Bellan et d'une durée de deux ans, a permis d’élaborer, d’observer et d’adapter un dispositif de DTEP afin de développer un dispositif type et de pouvoir proposer une prise en charge novatrice. La seconde étude, en partenariat avec l’hôpital Pitié-Salpêtrière et d’une durée de sept mois, a permis de tester la faisabilité d'une telle étude, d'expérimenter le critère principal que constitue la marche et de mesurer les effets de la DTEP avec les outils d'évaluation qui, après avoir passé en revue les études sur le sujet, nous sont apparus comme les plus pertinents et reconnus dans le milieu médical et auprès de cette population.Le développement d’une approche originale entre Sciences Humaines et Sociales et médecine pourra servir à nourrir les pratiques et la prise en charge des patients en apportant des éléments utiles à la formation des professionnels et à l’organisation des soins. La réflexion qui a fondé la méthodologie des études développées contribuera quant à elle à alimenter la recherche et à mettre en place de nouvelles étudesRecent studies have shown that dance may be an appropriate and effective strategy for improving motor and non-motor symptoms, as well as quality of life on individuals with Parkinson’s Disease (PD). Dance-Therapy through primitive expression (DTPE), as a mind-body therapy, may convey superior benefits, not only on physical areas but also on psychological and social ones. The main hypothesis is that Dance-Therapy will lead to greater gait and balance ability, an improved quality of life, will have psychological and social benefits and is an important component of a multidisciplinary approach to long-term management of PD.The first study, which lasted for two years, consisted of elaborating, observing and modifying the DTPE proposals in order to adapt them to the requirements of Parkinson's disease and to develop protocols of sessions in order to propose an innovative management of the disease.The second study, developed after a thorough literature review and which lasted seven months, made it possible to test the feasibility of such a study, to test a first main outcome (gait) and to evaluate the effects of the DTPE with the scales, which, after reviewing the studies on the subject, appeared to us to be the most relevant and well recognized in the medical community.The development of an original approach between Human and Social Sciences and Medicine can be used to feed the practices and care of patients by providing useful elements for the training of professionals and the organization of care. The thinking that has grounded the methodology of the studies developed in this thesis will contribute to fueling research and setting up new studies
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Dellapina, Estelle. "Étude physiopathologique de la douleur dans la maladie de Parkinson : approches pharmacologique, en neuroimagerie et évaluation des effets de la stimulation cérébrale profonde du noyau sous-thalamique." Toulouse 3, 2012. http://thesesups.ups-tlse.fr/1758/.
Abstract:
Les douleurs sont un symptôme très fréquent dans la maladie de Parkinson et peuvent être de différents types. Dans ce travail, nous nous sommes intéressés aux douleurs neuropathiques centrales qui pourraient résulter d'une modification centrale du traitement de l'information douloureuse. En effet, des anomalies de perception douloureuse existent chez les patients parkinsoniens avec une hypersensibilité à la douleur et une hyperactivité des aires cérébrales de la nociception. Une des hypothèses avancées est que ces anomalies pourraient être liées au déficit dopaminergique caractéristique de la maladie de Parkinson. Nous avons testé cette hypothèse de l'implication du système dopaminergique dans les douleurs neuropathiques centrales en évaluant l'effet d'un agoniste dopaminergique sur la perception douloureuse d'une part et en testant la corrélation entre le déficit dopaminergique et la douleur d'autre part. Les résultats de ce premier volet montrent que ce système dopaminergique n'est vraisemblablement pas impliqué dans les anomalies de perception douloureuse et la survenue de douleurs neuropathiques centrales chez les patients. L'hypothèse alternative, à tester dans de futures études, est celle de l'implication d'autres systèmes monoaminergiques comme le système noradrénergique. Le second volet de cette thèse a permis de montrer que la stimulation cérébrale profonde du noyau sous-thalamique avait un effet sur l'intensité de la douleur, sur le seuil nociceptif et l'activité cérébrale liée à la douleur chez des patients souffrant de douleurs neuropathiques centrales. Elle pourrait donc se révéler être un traitement efficace pour ces douleurs de la maladie de ParkinsonOne of the most disabling and frequent symptom of Parkinson's disease (PD) is pain. PD patients can suffer from different types of painful symptoms. In this work, we were interested in central neuropathic pain. Pathophysiological basis of this type of pain remains to clarify. A central modification of pain processing has been suggested in PD with a hypersensitivity to pain and abnormal activations of areas involved in pain processing in patients with PD. One hypothesis is that these abnormalities in pain perception could be related to central dopamine deficiency, one of the neuropathological hallmarks of Parkinson's disease. Indeed, basal ganglia have been shown to be involved in pain processing. This work evaluated the role of dopaminergic system in pain perception in two different ways: one evaluating the effect of a dopamine agonist on pain perception and the other testing the correlation between dopamine deficiency and clinical parameters of pain. Results showed that dopaminergic system is probably not involved in pain perception abnormalities and in the occurrence of central neuropathic pain in Parkinson's disease. Others monoaminergic systems, such as the noradrenergic system, could thus be involved and it would be interesting to test this hypothesis in future studies. The other part of our work showed that subthalamic deep brain stimulation had a significant effect on pain threshold, pain-induced activity in positron emission tomography and pain intensity in patients suffering from central neuropathic pain. Deep brain stimulation of this target could thus be an interesting treatment of pain in Parkinson's disease
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Robelet, Sandra. "Effets de la DOPA-thérapie sur la réactivité des systèmes glutamatergiques à la perte des neurones dopaminergiques dans un modèle de la maladie de Parkinson chez le rat." Aix-Marseille 2, 2004. http://www.theses.fr/2004AIX22083.
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Boraud, Thomas. "Physiopathologie des dyskinésies induites par les traitements dopaminergiques : approche électrophysiologique chez le singe traité au MPTP." Bordeaux 2, 1999. http://www.theses.fr/1999BOR2M014.
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Rivest, Robert. "Étude des effets neurocomportementaux de la neurotensine et de peptides apparentes dans un modèle animal de la maladie de Parkinson." Mémoire, Université de Sherbrooke, 1988. http://hdl.handle.net/11143/11715.
Abstract:
Les symptômes cardinaux de la maladie de Parkinson (MP) sont l'hypokinésie, la rigidité musculaire et les tremblements. Ils seraient principalement causés par à une diminution importante de la dopamine (DA) dans le striatum, faisant suite à une dégénérescence précipitée des corps cellulaires dopaminergiques au niveau de la substance noire (SN). Or, il appert que de fortes densités de récepteur à la neurotensine (NT) sont localisées dans la SN et que chez des patients atteints de la MP, une baisse marquée des récepteurs neurotensinergiques y est trouvée. Due à ces évidences expérimentales, il est possible que la NT puisse être impliquée dans l'étiologie et/ou la symptomatologie de cette maladie. Au cours de ce projet de recherche effectué avec des rats, un modèle animal de la MP a été développé dans le but d'étudier les effets de la NT sur les symptômes reliés à cette maladie. Des rats ont été canulés dans le faisceau ventro-médian et ont reçu 4µl de 6-hydroxydopamine (6-OHDA) à une concentration de 6.5 µg/µl. Deux jours après le traitement, nous avons procédé à des mesures neurocomportementales de catalepsie, d'activité motrice, de rigidité musculaire (test de suspension et le test de la rigidité de la queue) et d'observations de tremblements. Tout ces symptômes furent fortement augmentés par le traitement sauf l'activité motrice qui a été diminuée très significativement. Les effets neurochimiques induits par le traitement dans diverses régions du système nerveux central ont été évalués au moyen d'analyses par chromatographie liquide à haute pression couplée à la détection électrochimique(HPLC-DE). Nous avons trouvé des baisses très marquées de la DA et de son métabolite, l'acide 3,4-dihydroxyphénylacétique et de même que de la norépinéphrine dans le ST, le noyau accumbens, l'amygdale et l'hypothalamus alors que l'acide homovanillique fut diminué dans les trois premières régions. Aucun changement ne fut observé sur les concentrations en sérotonine et en 5-hydroxyindolacétique dans les régions cérébrales étudiées. L'apomorphine et le L-dopa ont renversé les effets induits par la lésion alors que les deux anticholinergiques, artane et le benztropine ont produit une légère hausse de l'activité motrice. L'administration intra-cérébro-ventriculaire de 30 µg de NT a réduit significativement la rigidité musculaire et la présence de tremblements. Le [D-Tyr11]-NT s'est révélé environ 16 fois plus puissant que la NT dans le test de suspension et environ 33 fois plus efficace sur la diminution de l'apparition des tremblements. Par contre, le fragment NT1-10 et l'analogue [Ala11]-NT ont été inactifs pour atténuer les deux symptômes. L'étude des sites d'action de la NT a montré que l'administration intra-cérébrale du peptide permet d'obtenir des effets variables selon les régions. Par contre, il semble qu'en général, l'injection de la NT dans les cavités telles que les ventricules latéraux, la cisterne magna et la thèque de la moelle épinière procure des effets plus marqués que lorsque le peptide est administré directement dans le tissu cérébral. En résumé, ces résultats suggèrent qu'un modèle animal de la MP a été obtenu à partir d'injection de 6-OHDA dans le faisceau ventro-médian. La NT semble être un peptide efficace pour réduire les symptômes induits par la neurotoxine. De plus, notre étude de structure activité nous indique que les effets du peptide ne seraient pas uniquement causés par l'administration de peptides quelconques puisque la NT1-10 et l'analogue [Ala11]-NT furent inactifs. Aussi, la tyrosine en position 11 possède un rôle important dans l'action du peptide.
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Roy, Marc-André. "Effets de la L-DOPA et des autres principaux antiparkinsoniens sur le fonctionnement cognitif dans la maladie de Parkinson idiopathique." Doctoral thesis, Université Laval, 2017. http://hdl.handle.net/20.500.11794/27818.
Abstract:
La maladie de Parkinson (MP) atteint principalement les fonctions motrices, mais est également associée à plusieurs symptômes non-moteurs, incluant des altérations cognitives. Celles-ci sont associées à de nombreuses conséquences sur le fonctionnement et la qualité de vie des patients et de leur entourage. Il est donc pertinent d'identifier des facteurs qui pourraient moduler ces conséquences, de même que de comprendre leur patron de fonctionnement. Par leurs effets sur la neurotransmission dopaminergique, les antiparkinsoniens actuellement prescrits à une vaste majorité de patients MP pourraient affecter leur cognition et, par conséquent, leur fonctionnement quotidien. Considérant ce rationnel, plusieurs chercheurs se sont intéressés à étudier l'association entre ces médications et la cognition dans la MP, mais les études en découlant n'ont jamais été recensées de manière systématique. Ce mémoire étudie les effets des antiparkinsoniens actuellement prescrits en clinique sur le fonctionnement cognitif chez des patients MP en stades léger à modéré présentant ou non des atteintes cognitives légères et ce, via une recension systématique de la littérature de nature quantitative. Le Chapitre 1 établi l'état actuel des connaissances scientifiques entourant la problématique étudiée. Le Chapitre 2 présente les résultats de la recension systématique quantitative qui a été réalisée au cours de ce projet. Globalement, chaque molécule étudiée a présenté un patron distinct d'effets sur les différents domaines cognitifs, avec certaines produisant principalement des effets délétères (pramipexole, sélégiline), et d'autres apportant surtout des bénéfices ou aucun changement (levodopa, rasagiline). Enfin, le Chapitre 3 explore différentes interprétations et réflexions en lien avec les résultats. Il contient également des pistes de recherches futures, certaines implications cliniques des résultats obtenus, de même qu'une critique de l'état de la littérature sur la problématique étudiée et du présent mémoire doctoral.
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Giguère-Rancourt, Ariane. ""Goal Management Training" : effets d'un programme d'entraînement des fonctions exécutives chez des patients atteints de la maladie de Parkinson idiopathique." Doctoral thesis, Université Laval, 2021. http://hdl.handle.net/20.500.11794/69591.
Abstract:
La maladie de Parkinson (MP) est une maladie neurodégénérative surtout reconnue par des tremblements au repos et une rigidité musculaire. Outre ces symptômes moteurs de la MP, d'autres symptômes non-moteurs sont observés, entre autres des problèmes cognitifs. Un peu plus de 30% des patients MP présente un trouble cognitif léger (TCL) avec dysfonctions exécutives, c'est-à-dire des difficultés dans les fonctions exécutives. Ces fonctions consistent en la capacité à organiser et à coordonner les pensées, les actions dirigées vers un but, ainsi qu'à réguler les émotions. Il existe aujourd'hui très peu de traitements disponibles spécifiquement pour les troubles cognitifs chez les patients avec MP. Étant donné que le développement de médicaments peut prendre plusieurs années et que ces médicaments peuvent entraîner des effets secondaires adverses, d'autres avenues non pharmacologiques, pourraient s'avérer utiles afin de soutenir les patients qui présentent un TCL. La présente thèse propose donc l'évaluation de deux approches non-pharmacologiques (entraînement cognitif et psychoéducation), qui ont été adaptées aux patients avec MP-TCL. Afin de répondre à certaines limites des études antérieures, le programme d'entraînement « Goal Management Training » (GMT) a été choisi pour être administré aux patients MP-TCL avec dysfonctions exécutives. Un autre programme a été développé sous forme de psychoéducation sur la MP et ses divers symptômes, couplé à des exercices de pleine conscience. La première étude avait pour objectif d'adapter le programme GMT à la population avec MP-TCL. Avec une étude de cas à niveaux de base multiples chez un premier patient, la faisabilité, la sécurité et l'acceptabilité ont été vérifiées sur plusieurs paramètres (fatigue, symptômes psychologiques et comportementaux, changements de médication ou de dosage et fardeau de l'aidant). Les résultats de cette étude de cas montrent que le GMT est sécuritaire et acceptable, en plus d'améliorer les plaintes concernant les fonctions exécutives. La deuxième étude avait pour objectif de vérifier la faisabilité des deux programmes (fonctions exécutives, qualité de vie, cognition globale) à l'aide d'une étude avec devis randomisé – contrôle chez 12 patients atteints de MP-TCL. Six patients ont reçu le GMT adapté, et six autres patients ont reçu la combinaison de psychoéducation et pleine conscience. Les programmes ont été administrés au domicile de chaque participant en présence du proche aidant, en cinq séances de 60-75 minutes, sur cinq semaines. Différentes mesures de suivi ont été prises une, quatre et 12 semaines après la fin de l'intervention. Les résultats montrent que les deux programmes permettent d'améliorer les plaintes concernant les fonctions exécutives. Ils permettent également de réduire le nombre d'erreurs commises à une tâche mesurant les fonctions exécutives, avec une tendance non-significative à une plus grande amélioration dans le groupe GMT. Aussi, après quatre semaines, le groupe combinant la psychoéducation et la pleine conscience a vu une amélioration de la qualité de vie. Cette étude montre l'intérêt des approches non pharmacologiques. Chaque programme présente ses avantages et ses limites en fonction du profil de chaque participant. La troisième étude avait pour objectif de prendre en compte le point de vue des proches aidants. Pour ce faire, lors de l'étude 2, les proches aidants de chaque participant ont rempli différents questionnaires, notamment sur leurs sentiments de fardeau et de détresse. Dans un premier temps, toutes les données du niveau de base, avant la randomisation et les interventions, ont été combinées. Les liens entre des variables cliniques et chez les proches ont été évalués à l'aide d'une matrice de corrélation. Dans un deuxième temps, les effets des deux interventions ont été évalués sur les mesures des proches aidants spécifiquement. Les résultats montrent qu'il n'y a aucune détérioration des sentiments de fardeau et de détresse chez les aidants pour aucun des groupes et ce, même s'ils devaient investir du temps pour accompagner leur proche lors des interventions. Cette étude a montré l'importance de prendre en compte et d'intégrer les proches aidants dans le processus thérapeutique des patients avec MP-TCL. En somme, cette thèse a montré le potentiel de deux approches non-pharmacologiques pour améliorer le quotidien de patients aux-prises avec des troubles cognitifs. Pour chacune des approches et des méthodes employées, les différentes études présentent des limites, de même que des forces. Différentes recommandations théoriques et cliniques quant à l'intervention chez des personnes avec MP-TCL peuvent être retenues de ces travaux.Parkinson's disease (PD) is a neurodegenerative disease characterised by resting tremor and rigidity. In addition to these motor symptoms of PD, other non-motor symptoms occur, such as cognitive deficits. Approximately 30% of PD patients develop Mild Cognitive Impairment (MCI) with executive dysfunction, that is, difficulties in executive functions. These functions are the ability to organize and coordinate thoughts, goal directed behaviors and to regulate emotions. Few treatments are actually available specifically for cognitive impairment in PD patients. Since medication development can take several years and cause adverse side effects, other non-pharmacological treatments may be useful in helping patients with PD-MCI. This thesis aims to evaluate two non-pharmacological approaches (cognitive training and psychoeducation), which were adapted to patients with PD-MCI. In order to meet certain limitations of previous studies, the Goal Management Training (GMT) training program was chosen for administration to PD-MCI patients with executive dysfunction. Another program was developed in form of psychoeducation on PD and various symptoms, coupled with mindfulness exercises. The first study intended to adapt the GMT program to PD-MCI population. With a multi baseline case study in a first patient, safety and acceptability were verified on several parameters (fatigue, psychological and behavioral symptoms, changes in medication or dosage and caregiver burden). The results show that GMT is safe and acceptable. In addition, it improves concerns about executive functions. The second study assessed the effects of the two programs (executive functions, quality of life, overall cognition) with a randomized - control study. Six patients received the adapted GMT, and six others received the combination of psychoeducation and mindfulness. The programs were administered at the home of each participant in the presence of the caregiver, in five sessions of 60-75 minutes, over five weeks. Various follow-up measures were taken at one, four and 12 weeks after the end of the intervention. The results show that both programs improved concerns about executive functions. They also reduced the number of errors made in an executive functions task, with a non-significant trend towards greater improvement in the GMT group. After four weeks, the group combining psychoeducation and mindfulness saw an improvement in quality of life, whereas scores of the GMT group were maintained. This study shows the interest of non-pharmacological approaches. Each program has its advantages and limitations depending on the profile of each participant. The third study aimed to include caregiver's data. During the second study, the caregivers of each participant answered questionnaires on the feelings of burden and distress. First, all data from the baseline, before randomization and interventions, were combined. The associations between clinical variables and variables in caregivers were assessed with a correlation matrix. Secondly, the effects of the two interventions were specifically evaluated on caregiver's measures. The results show there was no deterioration in feelings of burden and distress among caregivers for any of the groups, even if they had to invest time during the interventions. This study showed the importance of involving caregivers in the therapeutic process of PD-MCI patients. This thesis has shown the potential of two non-pharmacological approaches to improve concerns of patients with cognitive disorders. The three studies show limits, as well as strengths. Different theoretical and clinical recommendations regarding the intervention in people with PD-MCI can be considered.
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Baldi, Isabelle. "Effets neurologiques centraux chroniques des expositions professionnelles aux pesticides." Bordeaux 2, 1998. http://www.theses.fr/1998BOR28621.
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Cassar, Marlène. "Mécanismes moléculaires et de signalisation induits par le stress oxydatif dans des modèles in vivo de la maladie de Parkinson chez la drosophile : intoxication au paraquat et expression de l'α-synucléine." Phd thesis, Université Pierre et Marie Curie - Paris VI, 2012. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00827809.
Abstract:
La maladie de Parkinson (MP) est une maladie neurodégénérative qui se caractérise par la perte progressive des neurones dopaminergiques (DA) de la substance noire, une structure sous-corticale des ganglions de la base. Si la majorité des cas sont sporadiques, l'exposition à des facteurs environnementaux (composés organochlorés, pesticides) ou des mutations associées à une quinzaine de gènes (dardarine, -synucléine,...) sont connues pour être à l'origine de formes de cette maladie. L'-synucléine est également le composant majoritaire des corps de Lewy, inclusions cytoplasmiques présentes dans les neurones DA des patients. Pendant mon doctorat, je me suis attachée à comprendre les mécanismes de neurotoxicité induits par le paraquat (PQ), un générateur de stress oxydatif impliqué dans la MP. Ces recherches ont mis en évidence une implication de la signalisation DA dans la toxicité du PQ dans le système nerveux central par l'activation aberrante d'un récepteur DA de type D1, impliqué dans la mémoire chez la drosophile. L'inactivation de ce récepteur dans les neurones glutamatergiques protège significativement les drosophiles contre les effets délétères du PQ. Je me suis également intéressée aux mécanismes de neurotoxicité de l'-synucléine chez la drosophile et son rapport avec le stress oxydatif. Cette étude m'a mené au développement d'une technique de mise en culture du système nerveux central entier de drosophile permettant l'étude des effets progressifs de l'-synucléine sur la dynamique vésiculaire dans les axones DA par des expériences de FRAP. Ces travaux contribuent à mieux comprendre les rapports entre dopamine et stress oxydatif dans la pathogenèse de la MP
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Le, Féron de Longcamp Amaury. "Troubles de la mémoire de travail et des fonctions attentionnelles dans le vieillissement normal et les maladies neurodégénératives." Caen, 2008. http://www.theses.fr/2008CAEN3107.
Abstract:
Nos travaux ont eu pour objectif de mieux comprendre quelles étaient les fonctions attentionnelles et de mémoire de travail visuo-spatiales spécifiquement atteintes au cours du vieillissement normal (VN) ainsi qu’aux stades précoces de la maladie de Parkinson (MP) et de la maladie d’Alzheimer (MA). Nous avons d’abord développé puis validé chez des sujets jeunes sains, une nouvelle approche utilisant l’oculomotricité permettant d’évaluer ces fonctions tout en tenant compte du niveau socio-culturel. De plus, nous appuyant sur des analyses en composantes principales pour comparer les performances obtenues à nos tâches d’empans oculomoteurs à celles obtenues lors de tests classiques de neuropsychologie, nous avons pu révéler les stratégies cognitives mises en jeu par les sujets. Dans une deuxième étude, cette approche a permis de préciser que les déficits des sujets âgés sains touchent essentiellement la mémoire de travail (verbale et spatiale), les capacités d’inhibition et l’attention divisée. Par ailleurs, les sujets âgés ont tendance à faire intervenir, en même temps, la plupart de leurs ressources attentionnelles et mnésiques, signe de la mise en place de processus de compensation. Notre troisième étude 1) souligne à nouveau la présence de troubles attentionnels et de mémoire de travail dès les stades précoces de la MA et de la MP, avec prédominance de perturbations visuo-spatiales dans la MP ; 2) révèle que, pour un même niveau d’atteinte cognitive globale, les capacités attentionnelles et de mémoire de travail spatiales des patients MP sont beaucoup plus réduites que celles des patients MA et les stratégies mises en jeu diffèrent selon le groupe considéréThe main objective of this work was to increase the knowledge on visuo-spatial attentional functions and working memory in normal ageing (NA) and early stages of Parkinson (PD) and Alzheimer’s (AD) diseases. Firstly, we developed and validated in healthy young subjects a new approach based on the oculomotricity to quantitatively and qualitatively assess these cognitive functions; the educational level was also taken into account. By comparing various oculomotors spans with scores on standard neuropsychological tests, using principal-components analyses, we were able to reveal the cognitive strategies used by the subjects. A second study showed that impaired performances of healthy elderly subjects mainly affected working memory (both verbal and spatial), inhibition and divided attention. Moreover, elderly subjects developed compensatory mechanisms by monitoring most of their attentional and memory abilities. In a third study, we highlighted the attentional and working memory impairments that can be observed as soon as the early stages of PD and AD with predominant visuo-spatial deficits in the former. We also showed that visuo-spatial attentional capacities and working memory are much more affected in PD than in AD despite similar global cognitive deficiency. In addition, the cognitive strategies strongly differed between both groups of patients
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Nafia, Imane. "Vulnérabilité différentielle des cellules mésencéphaliques au glutamate et au dysfonctionnement de ses transporteurs." Aix-Marseille 2, 2008. http://theses.univ-amu.fr.lama.univ-amu.fr/2008AIX22038.pdf.
Abstract:
Les neurones dopaminergiques (DA) qui dégénèrent dans la maladie de Parkinson (MP) expriment à haut niveau le transporteur neuronal de glutamate EAAT3, une voie majeure d’entrée des précurseurs de l’antioxydant glutathion (GSH). La déplétion nigrale en GSH est l’un des évènements biochimiques précoces de la MP, et pourrait résulter d’un dysfonctionnement de EAAT3. L’hypothèse d’une vulnérabilité particulière des neurones DA à l’altération du transport de glutamate a été ainsi étudiée à la fois in vitro et in vivo. Mes travaux de Thèse ont montré que l’altération du transport de glutamate induit dans les cultures mésencéphaliques une élévation des niveaux extracellulaires de glutamate, une déplétion en GSH et une production de radicaux libres, conduisant à la fois à une gliotoxicité et une neurotoxicité, avec une mort préférentielle des neurones DA. L’altération du transport de glutamate induit une mort oxydative des astrocytes, une mort excitotoxique des neurones non DA et une mort des neurones DA associant des processus à la fois oxydatifs et excitotoxiques interdépendants. La neurotoxicité induite par l’altération du transport de glutamate est différente de celle induite par le glutamate. De plus, l’altération du transport de glutamate exacerbe la toxicité NMDA sélectivement dans les neurones DA. L’ensemble des résultats suggère que l’altération du transport de glutamate induit dans les neurones DA un stress oxydant les rendant ainsi hautement vulnérables à l’excitotoxicité. Mes résultats ont montré aussi que l’altération du transport de glutamate induit in vivo une perte massive et dose-dépendante des neurones DA de la substance noire compacte et une formation d’agrégats intracytoplasmiques d’a-synucléine. L’ensemble de ces résultats suggère une fonction ‘métaboliquement’ cruciale du transporteur EAAT3 dans les défenses antioxydantes des neurones DA, et son dysfonctionnement comme un mécanisme candidat dans la neurodégénérescence des neurones DA dans la MPDopamine (DA) neurons degenerating in Parkinson disease (PD) highly express the neuronal glutamate transporter EAAT3, a major entry route of precursors of the antioxidant glutathione (GSH). Nigral depletion of GSH is one of the earliest biochemical events of PD, and could result from EAAT3 dysfunction. The hypothesis of a particular vulnerability of DA neurons to altered glutamate transport has been studied both in vitro and in vitro. My Ph. D. Thesis works showed that altered glutamate transport in mesencephalic cultures induces increase in extracellular glutamate concentration, GSH depletion and free radical production, leading both to gliotoxicity and neurotoxicity, with a preferential death of DA neurons. Altered glutamate transport induces oxidative death of astrocytes, excitotoxic death of non DA neurons, and specific death of DA neurons associating both oxidative and excitotoxic interdependent processes. The neurotoxicity induced by altered glutamate transport differs from that induced by glutamate. Moreover, altered glutamate transport exacerbates the NMDA toxicity selectively in DA neurons. Taken together, the in vitro data suggest that altered glutamate transport induces in DA neurons an oxidative stress which render them highly vulnerable to excitotoxicity. My results also showed that in vivo altered glutamate transport induces massive and dose-dependent loss of DA neurons of the substantia nigra pars compacta and formation of intracytoplasmic a-synuclein aggregates. Altogether, these data suggest a ‘metabolically’ crucial function of EAAT3 transporter in antioxidant defenses of DA neurons, and its dysfunction as a candidate mechanism for the neurodegeneration of DA neurons in PD
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Damier, Philippe. "Vulnerabilite differentielle des neurones dopaminergiques dans la maladie de parkinson : un role du stress oxydatif et de l'environnement glial ?" Paris 6, 1996. http://www.theses.fr/1996PA066108.
Abstract:
Pour aborder les mecanismes de la mort neuronale dans les maladies neurodegeneratives, la maladie de parkinson a ete choisie comme modele d'etude. Dans cette maladie en effet, seule une sous-population tres selective de neurones dopaminergiques est detruite. En outre, les lesions suivent une progression temporo-spatiale specifique en cours d'evolution de la pathologie. Pour comprendre les raisons d'une telle distribution lesionnelle, nous avons cherche s'il existait, chez le sujet temoin, des variations phenotypiques entre les neurones dopaminergiques des differentes regions mesencephaliques, susceptibles d'expliquer pourquoi certaines regions etaient plus affectees que d'autres au cours de la maladie de parkinson. L'environnement astroglial des neurones dopaminergiques semble jouer un role important dans cette selectivite lesionnelle. Ches le sujet temoin, la glie apparait prendre en charge une partie du catabolisme oxydatif de la dopamine et exercer une protection des neurones dopaminergiques contre le stress oxydatif, auquel ils sont fortement exposes. Dans la maladie de parkinson, les neurones dopaminergiques qui degenerent sont ceux qui, de facon constitutive, sont entoures par l'environnement astroglial le moins dense
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Lemay, Simon. "Effets d'un traitement transdermique à la nicotine sur les troubles du mouvement et de la cognition dans la maladie de Parkinson /." Montréal : Université du Québec à Montréal, 2005. http://accesbib.uqam.ca/cgi-bin/bduqam/transit.pl?&noMan=24576824.
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Aidi, Knani Sabrine. "Effets de la modulation des canaux potassium SK et Kv4 sur les déficits moteurs et cognitifs de la maladie de Parkinson." Thesis, Aix-Marseille, 2014. http://www.theses.fr/2014AIXM4777.
Abstract:
La maladie de Parkinson (MP) est une maladie neurodégénérative caractérisée par une perte dopaminergique (DA) de la voie nigro-striée. Cette dégénérescence des neurones DA, induit un déséquilibre entre les transmissions dopaminergique, GABAergique et glutamatergique au sein des ganglions de la base qui se traduit par des troubles de l'excitabilité neuronale aboutissant à l'apparition des symptômes moteurs et non-moteurs. Nous avons étudié l'effet de la modulation des canaux SK et Kv4 par des toxines issues de venins d'animaux. Pour ce faire, nous avons utilisé deux modèles lésionnels à la 6-hydroxydopamine (6-OHDA): une lésion bilatérale partielle du striatum mimant la phase précoce de la MP pour tester les déficits cognitifs et émotionnels, et une lésion unilatérale totale au niveau de la substance noire mimant la rigidité et la bradykinésie en phase tardive pour tester les déficits moteurs. Nos résultats montrent que le blocage des canaux SK par l'apamine (injection systémique, 0.1-0.3 mg/kg) améliore partiellement et transitoirement les déficits moteurs dans le test du cylindre et la rotation induite par l'apomorphine dans le modèle tardif de la MP. L'AmmTX3 (injection intrastriatale, 0.2-0.4 g), réduit les déficits moteurs et restaure des comportements cognitifs déficitaires (mémoire sociale et spatiale à court terme) et émotionnels (anxiété), après une dégénérescence DA bilatérale et partielle. L'ensemble de ces données suggère que l'inhibition pharmacologique de l'activité des canaux SK par l'apamine et Kv4 par l'AmmTX3, pourrait représenter une voie thérapeutique innovatrice quant au traitement des déficits moteurs, cognitifs et émotionnels de la MPParkinson's disease (PD) is a neurodegenerative disease associated to a loss of dopaminergic nigrostriatal pathway that innervates the basal ganglia (GB). The DA neuron degeneration in PD induces imbalance between dopaminergic transmission, GABAergic and glutamatergic resulting in impaired neuronal excitability leading to the onset of motor and non-motor symptoms. Potassium channels, Kv4 and SK, are extensively involved in the phenomenon of neuronal excitability. We addressed the question of whether further blockade of SK or Kv4 activity could restore normal GB function in vivo. In this aim, we used a neurotoxin, 6-hydroxydopamine (6-OHDA) to produce two lesional models of Parkinson's disease in rats that mimics the cognitive and emotional deficits of the early phase of PD (partial and bilateral striatal lesions) and the motor deficits observed in the late phase of the disease (total unilateral nigral lesion). Apamin from bee venom (systemic injection, 0.1-0.3 mg/kg) and AmmTX3 from scorpion venom (intrastriatal injection, 0.2-0.4 g) were chosen to block SK and Kv4 channels respectively.In a first study, apamin treatment partially reduced motor deficits in the cylinder test and the rotation induced by apomorphine. In the second study, the AmmTX3 also decreased parkinsonian motor deficits. This late toxin restored cognitive behaviors (short-term social and spatial memory) and emotion (anxiety).Taken together, these results underlie the importance of SK channels as modulators of neuronal excitability of Kv4 channels as players of the homeostatic responses, and more importantly, provide potential targets for adjunctive therapies for Parkinson's disease
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Desmeules, Francis. "Analyse post-mortem de cerveaux de patients parkinsoniens après 11 et 12 ans de stimulation cérébrale profonde du noyau sous-thalamique." Master's thesis, Université Laval, 2020. http://hdl.handle.net/20.500.11794/70366.
Abstract:
La maladie de Parkinson (MP) est une maladie neurodégénérative affectant environ 1% des gens de plus de 60 ans. Le diagnostic de la maladie est clinique et repose sur l’observation des symptômes classiques tels que les tremblements de repos, la bradykinésie et la rigidité musculaire. Depuis maintenant près de 30 ans, les cliniciens peuvent profiter d’une alternative pour traiter les symptômes moteurs de la MP lorsque la médication est jugée inefficace ou ses effets secondaires trop handicapants pour le patient : la stimulation cérébrale profonde (SCP). Cette chirurgie repose sur l’insertion d’électrodes dans des noyaux profonds du cerveau, souvent les noyaux sous-thalamiques (NST), en s’appuyant sur la stéréotaxie pour établir l’emplacement optimal. Ces électrodes sont par la suite connectées à un stimulateur qui permet d’induire un courant électrique à haute fréquence dans la zone cible, selon des paramètres établis par le neurologue. Ce traitement non curatif permet d’améliorer la qualité de vie des patients et de diminuer les doses d’analogues dopaminergiques administrés tout en réduisant les effets secondaires qui y sont associés. L’objectif de la présente étude est d’identifier les changements cliniques, morphologiques et neurochimiques induits par la SCP chronique du NST. Ainsi, nous analyserons de façon détaillée les cerveaux de patients parkinsoniens ayant subi une SCP pendant 11 et 12 ans- deux des plus longues durées de stimulation répertoriées dans la littérature - afin de mieux comprendre les changements induits par une exposition chronique aux champs électriques. Le but ultime de notre travail est de corréler certaines de ces modifications anatomiques et neurochimiques aux différents impacts cliniques de la thérapie. Différentes suggestions seront faites concernant les mécanismes physiologiques de la SCP. Une meilleure compréhension du fonctionnement de cette méthode thérapeutique permettra de mieux cibler d'autres structures nerveuses impliquées dans différentes pathologies neurologiques, psychiatriques ou cognitives.Parkinson’s Disease (PD) is a neurodegenerative disorder affecting approximately 1% of people above 65 years old. Diagnosis is based on clinical evaluation, the patients typically presenting a combination of resting tremor, bradykinesia and muscular rigidity, sometimes accompanied by postural instability. For almost 30 years now, clinicians have been able totake advantage of an alternative therapy to alleviate PD motor symptoms when the medication is deemed ineffective or its side effects impair significatively the patient’s condition. This therapeutic approach is called deep brain stimulation (DBS). The surgery implies the permanent insertion of electrodes into deep nuclei of the brain, usually the subthalamic nucleus (STN), relying on stereotaxic landmarks to establish the optimal target. Electrodes are subsequently connected to a stimulator to induce a high frequency electric current locally, according to parameters established by the neurologist. This non-curative therapy improves patient’s quality of life and reduces the doses of dopaminergic analogues administered along with their side effects. The objective of this study is to identify the clinical,morphological and neurochemical changes induced by chronic STN-DBS. This case series will therefore focus on a detailed analysis of the brain of two PD patients who underwent DBS for 11 and 12 years, two of the longest stimulation durations ever reported in detail in the literature, in order to better understand the long-term changes induced by chronic exposure to electric fields. The ultimate goal is to correlate some of the anatomical and neurochemical changes to the clinical outcomes of the therapy. Various mechanisms will be proposed to improve the global understanding of deep brain stimulation to be able, in thelong-term, to target other brain structures in order to treat other neurological, psychiatric or cognitive disorders.
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Rekaik, Hocine. "Mécanismes d'action de l'homéoprotéine Engrailed dans les neurones dopaminergiques adultes du mésencéphale." Thesis, Paris 6, 2016. http://www.theses.fr/2016PA066257/document.
Abstract:
Les homéoprotéines sont des facteurs de transcription qui en plus de leur rôle important durant le développement des métazoaires, bénéficient de fonctions autonome et non autonome-cellulaire dans le cerveau adulte. Parmi ces homéoprotéines, Engrailed1/2 (collectivement Engrailed) est exprimée dans les neurones dopaminergiques mésencéphaliques adulte, ceux-là même qui dégénèrent dans la maladie de Parkinson. Chez les souris délétées d’une copie du gène (En1+/-), une dégénérescence progressive des neurones dopaminergiques s’accompagne de symptômes moteurs et non moteurs rappelant la maladie de Parkinson, ce qui pourrait faire de ces souris un modèle nouveau et intéressant de cette maladie neurodégénérative. Des expériences de transduction de la protéine En1 dans les cellules du mésencéphale de souris démontrent son effet neuroprotecteur dans des modèles toxicologiques de la maladie de Parkinson et chez les souris En1+/-, menant à l’hypothèse qu’Engrailed est important dans la physiopathologie de cette maladie. L’essentiel de ce travail de thèse s’inscrit dans la compréhension des mécanismes d’action de l’homéoprotéine Engrailed dans les neurones dopaminergiques mésencéphaliques. L’activité physiologique importante de ces neurones et le stress métabolique oxydant qui est généré touche plusieurs compartiments cellulaires, dont le noyau. La stabilité du génome semble être un aspect majeur de l’action d’Engrailed dans ces neurones. D’abord contre les effets délétères du stress oxydatif sur l’intégrité de l’ADN et la structure de la chromatine, ensuite, contre l’activité génotoxique des éléments transposables LINE-1Homeoproteins are a major class of transcription factors that exert some of their functions through non-cell autonomous activity, due to their ability to transfer between cells. Two of these homeoproteins, En1 and En2 (collectively Engrailed) are responsible for midbrain dopaminergic (mDA) neuron development, and maintenance during adulthood. En1+/- mice display a selective and progressive degeneration of the mDA neurons, reminiscent of Parkinson disease (PD). Engrailed infusion confers neurotection against cell death in several mouse models of PD, leading to the hypothesis that Engrailed could be implicated in the physiopathology of the disease. To dissect the mechanisms underlying Engrailed-mediated protection, the transcriptome of mDA neurons in En1+/- was analyzed. It was found that the loss of one En1 allele leads to severe alterations in the expression of DNA damage response and chromatin remodeling genes. The same alterations were detected and amplified in an acute mouse model of oxidative stress, suggesting that mDA neurons from En1+/- mice are less resistant to oxidative stress and, conversely, that Engrailed may protect them against oxidative stress. Indeed, Engrailed transduction into mDA neurons saves them from cell death and restores all DNA damage and epigenetic marks. A second mechanism neuroprotection by Engrailed concerns LINE-1 elements. These retrotransposons have the ability to create genomic instability through their endonuclease activity. Their direct repression by Engrailed could be part of a general protective activity against genomic instability
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Lancelot, Mathilde. "Prise en charge de la maladie de Parkinson par stimulation cérébrale profonde : enjeux philosophiques d'un soin technologique." Thesis, Université de Paris (2019-....), 2019. http://www.theses.fr/2019UNIP7186.
Abstract:
La stimulation cérébrale profonde (technique neurochirurgicale invasive consistant en l’implantation et en l’activation d’électrode dans une partie du cerveau) a été développée à la fin des années 1980 dans le but de soigner certains patients atteints de la maladie de Parkinson, pour lesquels le traitement classique par voie médicamenteuse perdait de son efficacité. Depuis le début des années 2000, cette pratique de soin s’est étendue à d’autres pathologies, pour lesquelles des protocoles expérimentaux sont toujours en cours. Cette thèse interroge le rôle et les influences de cette pratique médicale technologique sur le soin, les relations de soin et les discours produits à leurs propos. Autrement dit, nous cherchons à comprendre, déterminer et analyser, ce que façonne, tant d’un point de vue épistémologique que d’un point de vue existentiel, cette pratique médicale technologique. Nous nous demandons, par cette étude, quels sont les effets de ce type de soin, à court et long terme, sur les pratiques médicales, les savoirs médicaux, les relations de soin et les personnes qui en font l’expérience. Comment sont abordés ces effets dans la littérature clinique et (neuro)éthique ? Sont-ils en adéquation avec ces expériences vécues et les enjeux qu’elles soulèvent ? Notre approche philosophique est fondée sur la combinaison d’un travail observationnel et d’enquêtes dans des services de soin et d’une réflexion épistémologique et anthropologique ancrée dans un corpus aux nombreuses « matières étrangères ». L’enjeu principal de ce travail vise à démontrer comment un soin technologique, inséré dans la prise en charge d’une maladie chronique neurodégénérative vient, au long terme, complexifier les relations de soin tout en apportant de nouvelles perspectivesDeep brain stimulation (an invasive neurosurgical technique consisting of implantation and activation of electrodes in a part of the brain) was developed in the late 1980s to treat some Parkinson's disease patients, for whom conventional drug therapy was losing its effectiveness. Since the early 2000s, this care practice has been extended to other pathologies, for which experimental protocols are still in progress. This dissertation questions the role and influences of this technological medical practice on care, care relationships and the discourses produced about them. In other words, we seek to understand, determine and analyze what this technological medical practice shapes, both epistemologically and existentially. Through this study, we ask what are the effects of this type of care, in the short and long term perspective, on medical practices, medical knowledge, care relationships and the people who experience it. How are these effects addressed in the clinical and (neuro)ethical literature? Are they in line with these experiences and the issues they raise?Our philosophical approach is based on the combination of observational work and inquiries in health services, and epistemological and anthropological reflection grounded in a corpus of many "foreign materials". The main objective of this work is to demonstrate how technological care, inserted in the treatment of a chronic neurodegenerative disease, complicates care relationships in the long term, while providing new perspectives
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Bahdoudi, Seyma. "Etude des mécanismes cellulaires et moléculaires impliqués dans les effets neuroprotecteurs du gliopeptide OctaDecaNeuropeptide (ODN) dans un model murin de la Maladie de Parkinson." Thesis, Normandie, 2017. http://www.theses.fr/2017NORMR138/document.
Abstract:
La maladie de Parkinson (MP) est un trouble neurodégénératif caractérisé par une perte progressive de neurones dopaminergiques (DA) de la substance noire pars compacta (SNpc). Différents mécanismes sont associés à la neuropathogénèse de la MP et en particulier le dysfonctionnement de la chaîne respiratoire mitochondriale, le stress oxydatif, l’apoptose et les processus neuro-inflammatoires. L'octadécaneuropeptide (ODN) est un peptide dérivé du diazepam-binding inhibitor (DBI) exprimé par les cellules astrogliales, qui exerce une action neuroprotectrice dans un modèle cellulaire in vitro de la MP. A ce jour, aucune étude in vivo n’a été réalisée, afin de déterminer si les données obtenues sur les modèles cellulaires in vitro peuvent être transposées in vivo. Le projet de cette thèse consiste ainsi à mettre en évidence l’action protectrice de l’ODN sur la survie des neurones DA de la SNpc dans un modèle murin de la MP et à rechercher les conséquences de l’invalidation du gène du précurseur de l’ODN (DBI) sur la vulnérabilité des neurones DA. Les résultats obtenus montrent qu’une seule injection intra-cérébroventriculaire d’une faible quantité d’ODN (10 ng), 1 h après la dernière administration systémique de 1-méthyl-4-phényl-1,2,3,6-tétrahydropyridine (MPTP) prévient significativement la perte des neurones DA dans la substance noire et la dégénérescence de leurs prolongements nerveux vers le striatum comme mesuré par des marquages et des mesures d’expression de la tyrosine hydroxylase. Cet effet neuroprotecteur de l’ODN est accompagné par une réduction du nombre d’astrocytes réactifs, une forte inhibition de l'expression de gènes pro-inflammatoires tels que les interleukines (IL) IL-1β et IL-6, et tumor necrosis factor-α. De plus, l'ODN bloque l'inhibition du gène anti-apoptotique Bcl-2 et la stimulation des gènes pro-apoptotiques Bax et caspase-3, induite par le MPTP dans la SNpc et le striatum. L'ODN réduit également l’accumulation d'espèces réactives de l'oxygène (ROS) et de produits d'oxydation lipidique dans les neurones DA. Par ailleurs, les souris knock-out DBI (DBI-/-) sont plus vulnérables que les animaux sauvages (DBI+/+) vis-à-vis de la neurotoxicité du MPTP. L’absence de production d’ODN endogène, chez les souris DBI-/- parkinsoniennes, augmente les dommages cellulaires induits par le MPTP, la réactivité gliale, les taux de ROS, l’expression de cytokines pro-inflammatoires et l'activité de la caspase-3 dans la région nigro-striée. L’ensemble de ces résultats montre que le gliopeptide ODN exerce un puissant effet neuroprotecteur contre la dégénérescence des neurones DA de la SNpc induite par le MPTP, chez la souris. Cette action protectrice met en jeu des mécanismes impliquant l’inhibition des processus neuro-inflammatoires, oxydatifs et apoptotiques. D’autre part, la déficience en ODN potentialise les effets délétères du MPTP, suggérant que ce peptide joue un rôle clé lors de la réponse à un stress cellulaireParkinson's disease (PD) is a neurodegenerative disorder characterized by a progressive loss of loss of dopaminergic (DA) neurons within the substantia nigra pars compacta (SNpc). Different mechanisms are associated with the neuropathogenesis of PD including dysfunction of the mitochondrial respiratory chain, oxidative stress, apoptosis and neuroinflammatory processes. Octadecaneuropeptide (ODN) is a diazepam-binding inhibitor (DBI)-derived peptide, expressed by astrocytes, which protects neurons against oxidative cell damages and apoptosis in an in vitro model of PD. Nevertheless, its protective action in vivo has never been investigated. Therefore, the aim of the project of this thesis was to investigate whether intracerebroventricular (i.c.v) injection of ODN could prevent DA neuron degeneration in a 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP)-induced mouse model of PD, and to explore the vulnerability of ODN precursor knockout (DBI KO) mice to MPTP-induced neurotoxicity. The results show that a single i.c.v injection of 10 ng/μl ODN, 1 h after the last systemic administration of MPTP, prevents the reduction of the number of tyrosine hydroxylase (TH)-positive cell bodies and fibers in the SNpc and striatum, respectively. Immunofluorescence imaging, Western blot analysis and Q-PCR studies revealed that ODN totally abolished MPTP-induced decrease of TH positive cells, mRNA expression and protein levels. This neuroprotective effect of ODN is accompanied by a reduction in the number of reactive astrocytes, an inhibition of the expression of pro-inflammatory genes such as interleukins (IL) IL-1β and IL-6, and a decrease of tumor necrosis factor -α. In addition, ODN blocks the inhibition of the anti-apoptotic Bcl-2 gene and the stimulation of Bax and caspase-3 expression induced by MPTP in the SNpc and striatum. ODN also reduces the accumulation of reactive oxygen species (ROS) and lipid oxidation products in DA neurons. Furthermore, DBI-/- mice exhibited more vulnerability to MPTP than wild-type animals (DBI+/+). Thus, ODN KO mice are more sensitive to MPTP-induced inflammatory and oxidative brain damages, suggesting that the endogenous OD may also be neuroprotective. These results indicate that, based on its anti-oxidative, anti-inflammatory and anti-apoptotic effect, the gliopeptide ODN could lead to the development of effective therapeutic agents for the treatment of cerebral injuries involving oxidative neurodegeneration
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Cléren, Carine. "Effets de la L-DOPA, du piribédil et de l'inhibition du VMAT2 sur la neurotoxicité induite par le MPP+ ou la 6-OHDA, chez le rongeur." Rouen, 2002. http://www.theses.fr/2002ROUES036.
Abstract:
L'hydroxy-6-dopamine (6-OHDA) et le méthyl-4-phénylpyridinium (MPP+) sont deux neurotoxines qui, injectées chez la souris, induisent une lésion massive (>50%) des neurones dopaminergiques nigro-striataux, constituant ainsi des modèles murins de la maladie de Parkinson. En clinique, la L-DOPA demeure le meilleur traitement symptomatique de cette maladie. Nous avons observé qu'une injection aigue͏̈ de L-DOPA chez la souris potentialisait la toxicité induite par la 6-OHDA alors qu'elle prévenait la toxicité induite par la 6-OHDA alors qu'elle prévenait la toxicité induite par le MPP+. Contrairement à la 6-OHDA, le MPP+ n'a pas lésé les neurones noradrénergiques de l'hypothalamus. La réduction d'efficacité de la L-DOPA au cours des années de son utilisation et l'apparition d'effets indésirables a contribué à la prescription d'agonistes dopaminergiques dans les phases précoces de la maladie. Nous avons observé que la co-administration de L-DOPA et d'un agoniste direct des récepteurs dopaminergiques de type D2, le piribédil, ne prévenait pas l'effet potentialisateur exercé par la L-DOPA sur la toxicité induite par la 6-OHDA. Ensuite, nous avons étudié les effets d'une administration aigue͏̈ ou chronique, chez le rat ou la souris. Nous n'avons pas trouvé d'effet protecteur du piribédil ; cependant, nous avons observé qu'une administration aigue͏̈ de piribédil augmentait le taux de liaison striatale de l'[3H]mazindol. Enfin, en recherchant ce qui pouvait différencier les mécanismes neurotoxiques des deux toxines et expliquer les effets opposés de la L-DOPA, nous avons remarqué l'absence d'études consacrées à la capture vésiculaire de la 6-OHDA. Nous avons montré que la capture vésiculaire de la 6-OHDA, comme celle du MPP+, protégeait les neurones de leur toxicité. Cette dernière étude nous a également permis de montrer qu'une forte hypothermie prévenait à la fois les effets neurotoxiques du MPP+ et ceux de la 6-OHDA6-hydroxydopamine (6-OHDA)and 1-methyl-4-phenylpiridinium (MPP+) are two neurotoxins which injected in mice, induce marked lesions (>50%)of nigro-striatal dopaminergic neurons, thus constituting murine models of Parkinson's disease. In human, L-DOPA remains the best symptomatic treatment of this disease. We observed that an acute injection of L-DOPA in mice, worsened 6-OHDA induced toxicity while it prevented MPP+ induced toxicity. Contrary to 6-OHDA, MMP+ did not damage hypothalamic noradrenergic neurons
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Decamp, Emmanuel. "Caractérisation des déficits cognitifs attentionnels et des fonctions exécutives centrales induits par administration de faibles doses de neurotoxines MPTP chez les singes macaques : effets de thérapies agissants sur les récepteurs nicotiniques." Rennes 1, 2007. http://www.theses.fr/2010REN1S141.
Abstract:
Le domaine du déficit cognitif de la maladie de Parkinson, a particulièrement retenu l’attention durant ces deux dernières décennies, en raison de sa prévalence et de l’échec des thérapies visant les déficits moteurs. L’objet de cette thèse est de mieux comprendre la nature de ces déficits cognitifs et d’évaluer la valeur thérapeutique potentielle des drogues nicotiniques sur la maladie, en utilisant le modèle primate de la dose chronique faible de MPTP. En utilisant différents essais/tests comportementaux, nous avons montré que les animaux soumis au CLD MPTP présentent un large déficit de l’attention et des fonctions centrales exécutives. Nous avons également démontré que les déficits attentionnels peuvent être la cause principale de déficits précédemment observés sur la mémoire de travail. Suite à ces résultats, nous avons testé la nicotine et un sous-type agoniste sélectif, en raison de leurs effets sur l’attention et sur les fonctions exécutives centrales. Les deux agonistes ont amélioré l’exécution/la réalisation/le résultat des tâches évaluant l’attention mais seul l’agoniste sous-type sélectif a amélioré le fonctionnement exécutif central. Nous avons émis l’hypothèse que cette différence dans l’exécution de la tâche, pouvait être due aux récepteurs spécifiques ciblés par l’agoniste sélectif ou par son action sur d’autres récepteurs tels que le récepteur histaminergique. Enfin, nous avons étudié les effets des thérapies dopaminergiques et nicotiniques, en travaillant sur la mémoire et l’attention. Nous nous sommes rendu compte que la thérapie dopaminergique la plus communément employé pour la population clinique (levodopa), détériorait le niveau d’exécution des primates non-humains traités au MPTP et que l’adjonction d’agents nicotiniques au Levodopa, contrecarrait les effets négatifs de la thérapie dopaminergique. Ces résultats sont en concordance avec les théories récentes qui décrivent les déficits provoqués par la dopamine, telle que celle de l’hypothèse de « l’overdose de dopamine »The cognitive deficit aspect of Parkinson’s disease has received significant attention over the last two decades due to its prevalence and its failure to respond to therapies that address motor deficits. The subject of this thesis is to further understand the nature of these cognitive deficits and to assess the potential therapeutic value of nicotinic drugs on the disease using the chronic low dose MPTP primate model. Using different behavioral assays, we showed that CLD MPTP animals display a broad deficit in attention and in central executive functions. We also demonstrated that attentional deficits may be the main cause to deficits previously observed in working memory. Following these results, we tested nicotine and a sub-type selective agonist for their effects on attention and central executive functions. Both agonists improved performance in the tasks assessing attention, but only the subtype-selective agonist improved central executive functioning. We hypothesized that this difference in effect may be due to the specific receptors targeted by the selective agonist or may be caused by its action at the level of other receptors such as histaminergic. Finally, we studied the effects of dopaminergic and nicotinic therapies on working memory and attention. We found that the dopaminergic therapy most commonly used in the clinical population (levodopa) impaired the level of performance of MPTP-treated non-human primates, and the adjunction of nicotinic agents to levodopa counteracted the negative effects of dopaminergic therapy. These results are in accordance with some recent theories that describe deficits induced by dopamine, such as the “dopamine overdose” hypothesis
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Thomas, Ollivier Véronique. "Analyse de la mémoire procédurale à travers l'étude du vieillissement normal et pathologique." Rennes 2, 1997. http://www.theses.fr/1997REN20025.
Abstract:
L'introduction de la distinction entre "mémoire déclarative" et "mémoire procédurale" dans les modèles structuraux de la mémoire a été proposée par Cohen et Squire en 1980. Dix ans plus tard, Squire remplace le terme de mémoire procédurale par celui de "mémoire non-déclarative" représentant un ensemble de capacités distinctes dont la seule caractéristique commune est de n'être pas déclaratives. L'objectif de cette étude est d'affiner les critères de définition d'une composante de cette mémoire appelée mémoire procédurale à travers l'étude du vieillissement normal et pathologique. La maladie de Parkinson a été choisie comme modèle d'étude du dysfonctionnement de la mémoire procédurale globalement préservée dans le vieillissement normal. Dans un premier temps nous nous sommes intéressés à la distinction entre le mode de manifestation de la connaissance et le savoir qu'elle implique. Nous avons étudié l'effet de l'activité motrice sur la mémorisation de phrases simples représentant des actions. Les résultats ne révèlent aucun effet de la pathologie, la situation d'apprentissage par l'action améliore les performances des sujets agés sains et des patients parkinsoniens. Nous avons poursuivi notre analyse par l'étude de l'apprentissage et du maintien des performances dans des épreuves plus complexes basées sur des règles fixes. Les résultats montrent que les performances ne sont pas associées au type de connaissance implique et que les difficultés concernent principalement l'étape d'apprentissage dans le vieillissement normal et pathologique. Nous avons ensuite teste l'hypothèse d'un rôle important des fonctions exécutives dans les difficultés d'apprentissage en faisant varier le niveau d'intervention de ces capacités dans diverses épreuves. Les résultats montrent clairement que les performances sont dépendantes du niveau de participation de ces fonctions chez les personnes agées et les malades parkinsoniens. L'analyse de l'ensemble des résultats nous a conduit à proposer un élargissement de la définition de la mémoire procédurale envisageant la participation possible d'une expression explicite en début d'acquisitionCohen and Squire in 1980 introduced a distinction between "declarative" and "procedural" memories in structural models of human memory. Ten years later, Squire renamed procedural memory "non-declarative memory", which expresses a set of distinct capabilities whose only shared characteristic is precisely this "non-declarativeness". The aim of this study was to sharpen the definition criteria of one component of non-declarative memory, precisely the so-called procedural component, by studying it in situations of normal and pathological ageing. As a first step, we focussed on the distinction between the way knowledge is expressed and knowledge in itself. We studied the effect of motor activity on memorizing simple sentences describing actions. Results did not elicit any effect of pathology, action learning improved performance in Parkinsonian as well as healthy elderly subjects. We then analysed learning and performance preservation in more complex tasks based on a set of fixed rules. Results showed that performance is not linked to the type of knowledge and that learning difficulties mainly affect the learning phase in normal and pathological ageing. We then tested the hypothesis that executive functions play an important role in learning difficulties by varying the level of utilization of such capabilities in various tasks. Results clearly showed that performance depends on the level of involvement of these functions in elderly subjects and Parkinsonian patients. Analysing the whole set of results led us to proposing a more comprehensive definition of procedural memory, with the possible contribution of explicit memory in the early phases of learning
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Forestier, Anne. "Effets du peptide Amyloïde-ß, caractéristique de la maladie d'Alzheimer, sur les systèmes de réparation de l'ADN." Phd thesis, Université de Grenoble, 2011. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00680083.
Abstract:
La maladie d'Alzheimer est une maladie neurodégénérative sénile, entrainant une perte progressive et irréversible des fonctions cognitives et comportementales. Les deux principales caractéristiques pathologiques observées chez les patients atteints d'Alzheimer sont la présence d'enchevêtrements neurofibrillaires intracellulaires (majoritairement constitués par la protéine Tau hyperphosphorylée) et l'agrégation extracellulaire de plaques séniles ou amyloïdes (majoritairement constituées du peptide Amyloïde-β (Aβ)).Si l'étiologie complexe de la maladie reste à établir, la participation du stress oxydant (en partie induit par le peptide Aβ) est largement admise. Il a ainsi été proposé que la mort neuronale puisse être due à l'accumulation de dommages oxydatifs au niveau de la molécule d'ADN, qui pourrait en outre être associée à un dysfonctionnement du système de réparation de ce dernier. Dans notre étude, nous avons cherché à préciser les effets spécifiques du peptide Aβ sur les systèmes de réparation de l'ADN d'une lignée de neuroblastome humain (APP751). Cette dernière sécrète le peptide Aβ à des concentrations très physiologiques. Nous avons observé dans ce modèle une augmentation des dommages oxydatifs à l'état basal et plus encore à l'issue d'un stress additionnel, métallique ou oxydant. De manière surprenante le système BER, associé à la réparation des lésions oxydatives, est apparu sous-exprimé en présence d'Aβ, et réduit d'avantage après l'application d'un stress. Ces observations suggèrent une incapacité de la lignée sécrétrice d'Aβ à répondre à une attaque extérieure, ce qui est vraisemblablement susceptible d'engendrer une accumulation de dommages au niveau de la molécule d'ADN. L'autre fait marquant de ce travail, est la surexpression de facteurs généralement associés au NER, en présence d'Aβ couplé à un stress oxydant. Ces facteurs présentent une multifonctionnalité au sein de la cellule et leur stimulation pourrait représenter la mise en place d'un processus apoptotique plutôt que l'initiation de la réparation de l'ADN. Ces travaux nous ont permis d'établir pour la première fois un lien entre la sécrétion du peptide Aβ et la perturbation des systèmes de réparation de l'ADN, phénomènes susceptibles d'entrainer la mort cellulaire observée en excès dans la maladie d'Alzheimer.
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Assous, Maxime. "Modèle progressif de la maladie de parkinson après dysfonctionnement aigu des transporteurs du glutamate dans la substance noire chez le rat." Thesis, Aix-Marseille, 2013. http://www.theses.fr/2013AIXM4034/document.
Abstract:
La caractéristique neuropathologique majeure de la maladie de Parkinson (MP) est la perte progressive des neurones dopaminergiques (DA) de la substance noire (SN). Nous avons examiné si un dysfonctionnement aigu des EAATs pourrait contribuer au cercle vicieux entretenant la progression des pertes DA. Les effets du PDC, un inhibiteur substrat des EAATs, ont été analysés chez le rat. L'analyse cinétique (4-120 jours) des effets d'une seule injection intranigrale de PDC montre une perte progressive spécifique des neurones DA, avec une évolution unilatérale vers bilatérale et caudo-rostrale. Le processus dégénératif associe déplétion en glutathion et augmentation de l'activité de la γ-glutamyltranspeptidase, stress oxydatif, processus excitotoxiques, autophagie et réactivités gliales. L'antioxydant N-acétylcystéine et les antagonistes des récepteurs NMDA ifenprodil et mémantine exercent un effet neuroprotecteur. Des effets compensatoires transitoires au niveau de marqueurs de la fonction DA dans la SN et le striatum accompagnent la perte cellulaire et des dystrophies axonales. Des troubles moteurs apparaissent de façon tardive lorsque la perte neuronale ipsilatérale avoisine les 50%. Ces résultats montrent un lien fonctionnel entre dysfonctionnement des EAATs et plusieurs mécanismes pathogéniques ainsi que des caractéristiques neuropathologiques majeures de la MP, et fournissent le premier modèle progressif de la maladie induit de façon aiguëParkinson's disease (PD) is characterized by the progressive degeneration of substantia nigra (SN) dopaminergic neurons. Central players in PD pathogenesis, including mitochondrial dysfunction and oxidative stress, might affect the function of excitatory amino acid transporters (EAATs). Here, we investigated whether acute EAATs dysfunction might in turn contribute to the vicious cycles sustaining the progression of dopamine neuron degeneration. PDC application on nigral slices triggered sustained glutamate-mediated excitation selectively in dopamine neurons. In vivo time-course study (4-120 days) revealed that a single intranigral PDC injection triggers progressive degeneration of exclusively dopamine neurons with unilateral to bilateral and caudorostral evolution. This degenerative process associates GSH depletion and specific increase in γ-glutamyltranspeptidase activity, oxidative stress, excitotoxicity, autophagy and glial reaction. The anti-oxidant N-acetylcysteine and the NMDA receptor antagonists ifenprodil and memantine provided significant neuroprotection Transient compensatory changes in dopamine function markers in SN and striatum accompanied cell loss and axonal dystrophy. Motor abnormalities (hypolocomotion and forelimb akinesia) showed late onset, when ipsilateral neuronal loss exceeded 50%. These findings outline a functional link between EAATs dysfunction and several PD pathogenic mechanisms and pathological hallmarks, and provide the first acutely-triggered rodent model of progressive parkinsonism