Academic literature on the topic 'Lipoprotéines de haute densité – Emploi en thérapeutique'

Introduction. Moringa oleifera L. is a medicinal plant reported to have thera- peutic potency. Objective. The aim of this work was to study the effect of M. oleifera extract, at a dose of 800 mg/kg, on induced hypercholesterolemia in mice. Material and methods. Male mice (n=30) were used and randomly divided into five equal groups (n=5). Triton X-100 (100mg/kg body weight, i.p.) was administered to induce hypercholesterolemia. Then, oral treatment of Atorvastatin or methanolic extract of M. oleifera leaves (MEMOL) was given daily to treated groups for 7 days. Lipid profile was determined at the end of the treatment. Results. Results showed that mice group treated with MEMOL showed reduced total cholesterol (TC) (136.5 mg/dL), and low density lipoproteins cholesterol (LDL-C) (60.65 mg/dL) levels, when compared to hypercholesterolemic group (242.13 and 168.9 mg/dL for TC and LDL-C, respectively). High density lipoproteins cholesterol (HDL-C) value of treated mice by MEMOL and atorvastatine was comparable and higher than that of other groups. Significant increase in HDL-C level was observed in mice treated with MEMOL. Atherogenic index was signi-fycantly lower (P<0.05) in MEMOL treated hypercholesterolemic mice than hypercho-lesterolemic mice. Conclusion. Results indicate that M. oleifera has anti-hypercholesterolemic effect, justifying its use in ethnomedicine. [Introduction. Moringa oleifera L. est une plante médicinale ayant un pouvoir thérapeutique sur plusieurs pathologies. Objectif. Le but de ce travail est d’étudier l’effet de cette plante sur une hypercholestérolémie induite chez des souris à une dose de 800 mg/kg d’extrait de poudre de feuilles de M. oleifera. Matériel et méthodes. Trente souris mâles ont été utilisées et réparties au hasard en cinq groupes égaux (n = 5). Le Triton X-100 (100 mg/kg de poids corporel, i.p.) a été administré pour induire une hypercholestérolémie. Par la suite, un traitement oral d'Atorvastatine ou d'un extrait méthanolique de feuilles de M. oleifera (MEMOL) a été administré quotidiennement aux groupes traités pendant 7 jours. Le profil lipidique a été déterminé à la fin du traitement. Résultats. Le groupe de souris traitées avec MEMOL présentait une réduction des taux de cholestérol total (CT) (136,5mg/dL) et de cholesterol des lipoprotéines de faible densité (C-LDL) (60,65mg/dL), comparé au groupe hypercholestérolémique (242,13 et 168,9mg/dL pour CT et C-LDL, respectivement). La valeur du cholestérol des lipoprotéines de haute densité (C-HDL), chez les souris traitées soit avec MEMOL, soit avec atorvastatine, était comparable et supérieure à celle des souris des autres groupes. Une augmentation significative du taux de C-HDL est observée chez les souris traitées avec MEMOL. L'indice d’athérogénicité s'est avéré significativement plus faible (P<0,05), chez les souris hypercholestérolémiques traitées avec MEMOL, par rapport aux souris hypercholestérolémiques. Conclusion. Les résultats de cette étude indiquent que M. oleifera a un effet anti-hypercholestérolémiant, justifiant son utilisation dans la médecine traditionnelle.]

OBJECTIVE: To review data supporting the hypothesis that syndrome X plays a major role in the pathogenesis of coronary artery disease (CAD), and the effects of lifestyle factors and pharmacologic interventions on insulin, other metabolic parameters, and outcomes. DATA SOURCES: MEDLINE (January 1966–August 1997) and Current Contents database searches identified applicable English-language experimental trials, epidemiologic studies, reviews, and editorials. STUDY SELECTION AND DATA EXTRACTION: Studies that were included addressed the role of insulin resistance and hyperinsulinemia in the pathogenesis of CAD or the effects of lifestyle factors and pharmacologic interventions on metabolic parameters and outcomes. DATA SYNTHESIS: The main characteristics of syndrome X are hyperinsulinemia and insulin resistance. These result in secondary syndrome X features, including hyperglycemia, increased very-low-density lipoprotein concentrations, decreased high-density lipoprotein cholesterol, and hypertension. Insulin resistance is worsened by obesity, and insulin has been shown to contribute to the development of hypertension. Other studies demonstrate that smoking adversely affects glucose and insulin concentrations. Animal studies have linked hyperinsulinemia and atherogenesis. These animal data have been confirmed by several large prospective and population studies that have identified associations between hyperinsulinemia and CAD. CONCLUSIONS: Strong evidence links insulin resistance and hyperinsulinemia to CAD. Lifestyle modifications play an important role in decreasing cardiovascular risk, and clinicians should strongly encourage such changes. Clinicians must also carefully consider the effects of antihypertensive, antihyperglycemic, and antidyslipidemic agents on patients' metabolic profiles when choosing appropriate therapeutic regimens. However, outcome data on many potentially beneficial agents, including calcium antagonists, α1-adrenergic antagonists, angiotensin-converting enzyme inhibitors, metformin, acarbose, and troglitazone, are not yet available. OBJETIVO: Repasar (1) datos apoyando la hipótesis de que el Síndrome X tiene un papel principal en la patogénesis de la enfermedad de la arteria coronaria (EAC) y (2) los efectos de factores del estilo de vida e intervenciones farmacológicas sobre insulina, otros parámetros metabólicos, y resultados. FUENTES DE INFORMACIÓN: Investigaciones de MEDLINE y Current Contents identificaron pruebas experimentales, estudios epidemiológicos, revisiones, y editoriales aplicables en el idioma inglés. SELECCIÓN DE FUENTES DE INFORMACIÓN: Los estudios incluídos discutieron el rol de la resistencia a insulina e hiperinsulinemia en la patogénesis de EAC, o los efectos de factores del estilo de vida e intervenciones farmacológicas en los parámetros metabólicos y resultados. SÍNTESIS: Las características principales del Síndrome X son hiperinsulinemia y resistencia a insulina. Esto resulta en características del Síndrome X secundarias incluyendo hiperglicemia, aumento en las concentraciones de lipoproteina de muy baja densidad, disminución en la lipoproteina colesterol de densidad elevada, e hipertensión. La resistencia a insulina es agravada por obesidad, y se ha demostrado que la insulina contribuye al desarrollo de hipertensión. Otros estudios demuestran que el fumar afecta adversamente las concentraciones de glucosa e insulina. Estudios en animales han conectado la hiperinsulinemia con aterogénesis. Estos datos en animales han sido confirmados por varios estudios prospectivos y de población grandes que han identificado asociaciones entre hiperinsulinemia y EAC. CONCLUSIONES: Existe fuerte evidencia conectando la resistencia a insulina e hiperinsulinemia con EAC. Modificaciones en el estilo de vida tienen un papel importante en la disminución del riesgo cardiovascular y los médicos deben fomentar firmemente tales cambios. Los médicos también deben considerar cuidadosamente los efectos de agentes antihipertensivos, antihiperglicémicos, y antidislipidémicos en los perfiles metabólicos de los pacientes al seleccionar regímenes terapéuticos apropiados. Sin embargo, datos sobre los resultados de muchos agentes potencialmente beneficiosos, incluyendo los antagonistas de calcio, antagonistas adrenérgicos α-1, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, metformina, acarbosa, y troglitazona no están disponibles aún. OBJECTIF: Réviser (1) les données supportant l'hypothèse selon laquelle le Syndrome X joue un rôle majeur dans la pathogénèse de la maladie coronarienne et (2) l'effet des modifications aux habitudes de vie ou des interventions pharmacologiques sur l'insuline, et d'autres paramètres métaboliques, ainsi que sur les résultats cliniques. REVUE DE LITTÉRATURE: Des recherches dans les banques de données MEDLINE et Current Contents ont permis d'identifier les études cliniques et épidémiologiques pertinentes, de même que les articles de revue, et les éditoriaux publiés en anglais. SÉLECTION DES ÉTUDES ET DE L'INFORMATION: Les études choisies discutent de l'influence de la résistance à l'insuline et de l'hyperinsulinémie sur la pathogénèse de la maladie coronarienne ou de l'effet des changements aux habitudes de vie ou des interventions pharmacologiques sur les paramètres métaboliques et les résultats cliniques. RÉSUMÉ: Les caractéristiques principales du Syndrome X sont l'hyperinsulinémie et la résistance à l'insuline. Ceci produit les caractéristiques secondaires du Syndrome X soit, l'hyperglycémie, l'élévation des concentrations de lipoprotéines de très faible densité, la chute des concentrations de lipoprotéines de haute densité et l'hypertension. La résistance à l'insuline est aggravée par l'obésité et on a démontré que l'insuline contribue au développement de l'hypertension. D'autres études ont démontré que le tabagisme altère défavorablement les concentrations d'insuline et de glucose. Des études animales ont établi un lien entre rhyperinsulinémie et l'athérogénèse. Ces données animales ont été confirmées par quelques grandes études prospectives de population qui ont démontré une association entre l'hyperinsulinémie et la maladie coronarienne. CONCLUSIONS: Il est évident que la résistance à l'insuline et l'hyperinsulinémie sont liées à la maladie coronarienne. Les modifications aux habitudes de vie jouent un rôle important dans la diminution du risque de maladie cardiovasculaire et les cliniciens devraient fortement encourager ces mesures chez leurs patients. Au moment de choisir le régime thérapeutique approprié, les cliniciens doivent également considérer les effets des agents antihypertenseurs, hypoglycémiants, et hypolipémiants sur le profil métabolique du patient. Toutefois, la confirmation des résultats cliniques n'est toujours pas disponible avec plusieurs agents potentiellement bénéfiques soit, les bloqueurs des canaux calciques, les α1-bloqueurs, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, la metformine, l'acarbose, et le troglitazone.

Les lipoprotéines de haute densité (HDL) sont essentielles pour une bonne santé cardiovasculaire, grâce notamment à leur transport « inverse » du cholestérol des tissus périphériques au foie pour son élimination. En plus, les HDL exercent de nombreuses autres activités bénéfiques à la fois de type anti-inflammatoire, antioxydant et anti-infectieux. Lors de situations inflammatoires, comme celles rencontrées lors d'infections virales, les HDL peuvent subir des altérations tant quantitatives de baisse de concentration circulantes que qualitatives, comme la modification de composition et perte d'activités protectrices. L'humanité fait toujours face à la maladie au coronavirus (COVID-19) caractérisée par une inflammation aiguë et à l'origine de plus de 6,9 millions de morts dans le monde à ce jour. Aussi, mon travail de thèse a visé la caractérisation des modifications tant quantitative que qualitative des HDL durant la COVID-19, l'identification de biomarqueurs spécifiques de modifications retrouvées dans ces HDL et l'essai thérapeutique d'une supplémentation en HDL mimétique au cours de cette maladie. La quantification des lipoprotéines circulantes dans le plasma de patients atteints de COVID-19 sévère montre une diminution importante d'HDL et d'autres lipoprotéines pouvant constituer autant de biomarqueurs prédictifs de sévérité de la maladie. L'analyse de la distribution des lipoprotéines montre un profil pro-athérogène avec notamment la présence de lipoprotéines de basses densités (LDL) petites et denses dans les plasmas des patients atteints de COVID-19 sévère. L'analyse qualitative par spectrométrie de masse de la composition tant des HDL que des LDL, montre une présence accrue en protéines de la phase aiguë de l'inflammation au détriment de la partie apoprotéïque de ces lipoprotéines quand elles sont isolées de plasma de patients atteints de COVID-19. Testées sur des cellules endothéliales humaines issues de culture primaire, les HDL présentent une altération significative de leurs propriétés anti-apoptotique et anti‑inflammatoire, lorsqu'elles sont purifiées à partir de plasma de patients atteints de COVID‑19. Enfin, des propriétés anti-inflammatoires d'injections d'HDL recombinantes ont pu être mises en évidence chez une patiente admise en réanimation et souffrant d'une forme grave de COVID-19. Pour conclure, mon travail de thèse apporte quelques éléments nouveaux de connaissance sur les modifications des lipoprotéines lors de maladie infectieuse, en l'occurrence la COVID-19. Il ouvre aussi des perspectives prometteuses de recherches pour l'utilisation des HDL à la fois comme biomarqueur de sévérité de maladie inflammatoire que comme moyen de lutte thérapeutique
High-density lipoproteins (HDL) are crucial for maintaining good cardiovascular health due to their ability to transport cholesterol from peripheral tissues to the liver for elimination via a "reverse transport of cholesterol” mechanism. Moreover, HDL exhibits several other advantageous properties, including anti-inflammatory, antioxidant, and anti-infectious activities. In inflammatory situations, such as those encountered during viral infections, HDL can undergo both quantitative alterations, with a drop in circulating concentration, and qualitative alterations, such as a change in composition and loss of protective activities. Humanity is still struggling with coronavirus disease (COVID-19), characterized by acute inflammation and responsible for over 6.9 million deaths worldwide to date. The aim of my thesis was to characterize the quantitative and qualitative changes in HDL during COVID-19, to identify specific biomarkers of the changes found in HDL, and to conduct a therapeutic trial of HDL mimetic supplementation during this disease. Quantification of circulating lipoproteins in the plasma of patients with severe COVID 19 shows a significant decrease in HDL and other lipoproteins, which may be predictive biomarkers of disease severity. Analysis of lipoprotein distribution shows a pro-atherogenic profile, with the presence of small, dense low-density lipoproteins (LDL) in the plasmas of patients with severe COVID-19. Qualitative mass spectrometry analysis of the composition of both HDL and LDL showed an increased presence of proteins from the acute phase of inflammation, to the detriment of the apoprotein part of these lipoproteins when isolated from the plasma of COVID-19 patients. When tested on human endothelial cells from primary culture, HDL demonstrated a significant alteration in their anti-apoptotic and anti-inflammatory properties when purified from the plasma of COVID-19 patients. Finally, the anti-inflammatory properties of recombinant HDL injections were demonstrated in a patient admitted to intensive care with a severe form of COVID-19. In conclusion, my thesis work provides some new insights into lipoprotein modifications during infectious disease, in this case COVID-19. It also opens up promising prospects for research into the use of HDL both as a biomarker of inflammatory disease severity and as a means of therapeutic control

La compréhension des mécanismes de la captation hépatique des Lipoprotéines de Haute Densité (HDL), dans le cadre de d'élimination du cholestérol, est au coeur de nos travaux. Une nouvelle voie a été décrite au laboratoire où l'apolipoprotéine A-I des HDL se lie à une F1-ATPase à la surface des hépatocytes et induit la production d'ADP. Cet ADP active secondairement une signalisation dépendante du récepteur nucléotidique P2Y13 et stimule in fine l'endocytose des HDL. Nous avons mis en évidence l'importance de la réorganisation du cytosquelette d'actine sous le contrôle de la GTPase RhoA et son effecteur ROCKI, en aval du récepteur P2Y13. En parallèle, nous avons démontré in vivo l'importance physiologique de cette voie dans le catabolisme des HDL et l'élimination biliaire du cholestérol qui en découle. Ainsi, le récepteur nucléotidique P2Y13 apparaît comme une nouvelle cible pharmacologique en complément aux traitements actuels de l'hypercholestérolémie
HDL mediate the elimination of cholesterol thanks to their internalization by hepatocytes. We identified in hepatocytes a new pathway for HDL endocytosis as following: stimulation of an ectopic cell surface F1-ATPase by the HDL apolipoprotein A-I, induces the production of ADP which in turn activates the purinergic receptor P2Y13, triggering HDL endocytosis through unknown low affinity receptor(s). In one hand, we identified a major role of the small GTPase RhoA and its effector ROCK1 downstream P2Y13. This cell signalling stimulates the HDL endocytosis by remodelling actin cytoskeleton. In other hand, the study in mice showed the crucial role of P2Y13 in HDL catabolism and in the subsequent cholesterol biliary elimination. Taking together, these results demonstrate the importance of the receptor P2Y13 in cholesterol metabolism. Thus, P2Y13 appears as a new pharmacological target to control reverse cholesterol transport and prevent hypercholesterolemia

Devant l'allongement de la durée de vie des patients VIH+ traités par HAART, le suivi des complications métaboliques liées aux traitements ARV apparaît indispensable. Ces principales complications, incluant la lipodystrophie, l'insulino-résistance et les dyslipidémies, sont des facteurs de risque cardiovasculaire dont l'impact en terme d'incidence d'accidents cardiovasculaires chez le sujet VIH+ reste à définir. A l'heure actuelle, la période de recul d'utilisation des traitements ARV, et en particulier des IP, est trop faible pour établir de telles données. On peut, cependant, considérer que la prise en charge thérapeutique des dyslipidémies occupera une place importante dans la prévention du risque cardiovasculaire chez le sujet VIH+.

Les études épidémiologiques et expérimentales ont montré que les polymorphismes de gènes (facteurs non modifiables) et le mode de vie (facteurs modifiables) pourraient moduler les concentrations du cholestérol, du HDL-C et donc la susceptibilité individuelle à développer l’athérosclérose, première cause de mortalité dans les pays industrialisés. Au cours de ce travail nous avons évalué 1) les associations potentielles entre les polymorphismes génétiques (APOAI, APOE, CETP, PPARA) et les concentrations en HDL-C, chez 857 sujets indemnes de maladies cardiovasculaires issus de la cohorte PRIME et 2) l’influence in vitro de stérols isolés d’une éponge marine (Ciocallypta sp. ) sur l’absorption intestinale du cholestérol. Dans l’étude PRIME nous avons mis en évidence une relation significative entre le polymorphisme CETP A373P et les concentrations en HDL-C, ApoAI, LpAI et LpAIAII. En effet, l’allèle rare c est moins fréquent dans le groupe de sujets présentant une concentration élevée en HDL-C. Parallèlement, une association positive a été observée entre l’allèle 2 de l’apo E et les concentrations plasmatiques d’apoAI et de LpAI. Les autres polymorphismes n’ont aucun effet sur le HDL-C ou sont absents dans notre population. Dans l’étude de l’influence des stérols d’origine spongiaire sur l’absorption intestinale du cholestérol nous avons montré que le 24-isopropylcholestérol diminue l’absorption et augmente l’expression d’ABCA-1, un transporteur qui joue un rôle dans l’efflux de cholestérol et dans la formation des HDL intestinales. L’ensemble des résultats souligne l’importance de ces facteurs dans la détermination de la concentration de HDL-C et dans l’absorption intestinale du cholestérol
Epidemiologic and experimental studies showed that genetic polymorphisms (non modifiable factors) and lifestyle (modifiable factors) could modulate the concentrations of cholesterol, HDL-C and then the individual susceptibility to atherosclerosis, the major cause of death in the developed countries. In our studies, we evaluated 1) the potential associations between the genetic polymorphisms (APOAI, APOE, CETP, PPARA) and the concentrations of HDL-C in 857 individuals free of cardiovascular disease from the PRIME prospective cohort study and 2) the in vitro influence of sterols extracted from sponge (Ciocallypta sp. ) on the intestinal absorption of cholesterol. In the PRIME study, we found significant associations between the polymorphism CETP A373P and the concentrations of HDL-C, ApoAI, LpAI and LpAIAII. In fact, the rare allele c was less frequent in the high-HDL-C group. The association disappeared when adjusted for triglycerides. Another positive association has been found between allele 2 of apo E and ApoAI and LpAI. The other polymorphisms are absent in the cohort or have no effect on HDL-C. In the study of the influence of sponge sterols on intestinal absorption of cholesterol, we found that the 24-isopropylcholesterol reduces the absorption of cholesterol and increase the expression of ABCA-1, the carrier playing a major role in cholesterol efflux and in HDL biogenesis. The results highlight the importance of different factors in HDL level determination and in intestinal absorption of cholesterol

Contexte : la principale fonction des HDL est le transport inverse du cholestérol des tissus vers le foie leur conférant ainsi un rôle de protection cardio-vasculaire. Ces particules présentent également d’autres propriétés endothélioprotectrices avec en particulier des effets anti-inflammatoires, antioxydants, anti-apoptotiques, anti-infectieux ou encore anti-thrombotiques. Au cours de certains états d’inflammation chronique, comme dans l’athérosclérose, il a été décrit des modifications de fonction et de structure des HDL pouvant ainsi entrainer des conséquences néfastes sur la morbi-mortalité. L’objectif de cette thèse a été de s’intéresser aux modifications structurales et de concentration survenant dans un modèle d’inflammation aiguë exacerbée, le sepsis chez l’homme. De plus, nous avons testé les effets de l’injection d’HDL reconstituées humaines dans plusieurs modèles de sepsis expérimentaux. Résultats : dans une première partie, en comparant deux états inflammatoires exacerbés, nous avons montré que la concentration plasmatique de HDL était effondrée chez des patients à la phase aiguë d’un sepsis alors qu’elle n’était pas modifiée chez des patients polytraumatisés. Une seconde partie s’est attachée à comparer des patients en choc septique et des patients non-septiques de réanimation. Nous avons confirmé ces différences de concentration observée. De plus, les patients septiques avaient une majorité de particules de HDL de grande taille comparativement aux patients contrôle qui avaient davantage de particules fonctionnelles de petite taille. Une étude de la cinétique de la concentration des HDL chez 205 patients septiques de réanimation a mis en évidence une diminution drastique à la phase aiguë puis une augmentation lors de la guérison clinique du patient sans retour aux concentrations basales observées avant l’hospitalisation. La concentration de HDL était associée à certains critères de morbidité (score SOFA, jours vivants sans ventilation mécanique), mais aucun lien avec la mortalité n’a été retrouvé dans ce travail. Une analyse protéomique de plasma de patients septiques a retrouvé une diminution drastique de nombreuses apolipoprotéines en comparaison avec le plasma de patients non-septiques. Enfin, l’injection de HDL humaines reconstituées dans trois modèles murins de sepsis a mis en évidence une diminution de la mortalité, une diminution de nombreux marqueurs de l’inflammation et des concentrations bactériennes au niveau plasmatique et tissulaire. Conclusion : au cours du sepsis, il existe à la fois des modifications quantitatives des HDL avec une diminution importante de leur concentration, mais aussi des modifications qualitatives avec en particulier une augmentation de la taille et des changements de composition de ces particules. La seule composante quantitative ne semble pas suffisante pour prédire le devenir des patients ; la dysfonction des HDL au niveau particulaire pourrait jouer un rôle important. L’injection d’HDL fonctionnelles a montré son efficacité dans plusieurs modèles murins. D’autres études pour caractériser ces dysfonctions sont nécessaires avant de mener à bien un essai randomisé évaluant l’injection thérapeutique de HDL au cours du sepsis chez l’homme
Context: the main function of HDLs is the reverse transport of cholesterol from the tissues back to the liver, thus conferring a cardiovascular protective role. HDL also DISPLAY other endothelioprotective properties, in particular anti-inflammatory, antioxidant, anti-apoptotic, anti-infectious and antithrombotic effects. During certain states of chronic inflammation, such as atherosclerosis, changes in HDL function and structure have been previously described, which can have negative consequences on morbidity and mortality. The objective of this thesis was to investigate the structural and concentration changes occurring in human sepsis a model of exacerbated acute inflammation. In addition, we tested the effects of injecting human reconstituted HDLs in several experimental sepsis models. Results: first part, by comparing two exacerbated inflammatory conditions, we showed that the plasma HDL concentration was drastically decreased in patients at the acute phase of sepsis while it was not modified in polytrauma patients. A second part focused on comparing patients in septic shock and non-septic ICU patients. We confirmed these differences in HDL concentration. In addition, septic patients had more large HDL particles compared to control patients who had more small functional particles. A kinetic study of HDL concentration in 205 septic ICU patients showed a drastic decrease at the acute phase and then an increase at patient's recovery without returning to the basal concentrations observed before the hospitalization. HDL concentration was associated with certain morbidity criteria (SOFA score, days alive without mechanical ventilation), but no link to mortality was found in this work. A proteomic analysis of plasma from septic patients found a drastic decrease in many apolipoproteins compared to plasma from non-septic patients. Finally, the injection of human reconstituted HDLs in three mouse models of sepsis showed a decrease in mortality, as well as a decrease in many markers of inflammation and bacterial concentrations in both plasma and tissues. Conclusion: during sepsis, there are both quantitative and qualitative modifications of HDLs with a significant decrease in their concentrations, but also increased particle size and changes in the composition of these particles. The quantitative aspect alone does not seem sufficient to predict patient outcomes; evaluation of HDL dysfunction could represent a better biomarker. In addition, injection of functional HDL has proven its effectiveness in several mouce models. Further studies to characterize these dysfunctions are needed before completing a randomized trial evaluating therapeutic injection of HDL during sepsis in patients

Depuis plus de 50 ans, un niveau de HDL-C bas est reconnu comme un facteur de risque indépendant de maladies cardiovasculaires. Des études épidémiologiques plus récentes ont démontré que des concentrations trop élevées de HDL-C sont également associées à une augmentation de la mortalité cardiovasculaire, reflétant une relation en forme de U entre la mortalité et les concentrations circulantes de HDL-C. De plus, l’échec des essais thérapeutiques visant à augmenter le HDL-C a fait émerger le concept de qualité versus quantité c’est-à-dire que le rôle physiologique des particules HDL est plus important que leur concentration circulante. Mes travaux de recherche se sont ainsi intéressés à la compréhension des mécanismes moléculaires contrôlant les fonctions biologiques des particules HDL et contribuant au risque résiduel chez les individus en prévention secondaire. Au cours de mes travaux de thèse, j’ai démontré que la combinaison de deux biomarqueurs associés à la mortalité précoce post-infarctus, à savoir la capacité d’efflux de cholestérol des HDL et la concentration plasmatique d’interleukine 1ß (IL-1ß), permet l’identification des patients à plus haut risque de récidive dans l’année qui suit la survenue de l’infarctus du myocarde. Ainsi, une altération de la capacité d’efflux et des concentrations élevées IL-1ß multiplient par 3 le risque de survenue d’un second évènement clinique. Au-delà de l’altération de la capacité d’efflux, j’ai démontré que les particules HDL des patients les plus à risque de récidive sont également dysfonctionnelles dans leur capacité à limiter l’activation des cellules endothéliales, favorisant le recrutement et l’adhésion monocytaire. Enfin, les particules HDL de ces patients favorisent l’activation de l’inflammasome NLRP3 dans les macrophages et la sécrétion d’IL-1ß. Nos résultats montrent que les patients présentant une altération des propriétés biologiques des particules HDL combinée à une inflammation systémique élevée présentent un sur risque de mortalité précoce post infarctus du myocarde. Ainsi, nous proposons une nouvelle méthode de stratification du risque cardiovasculaire des patients à la suite d’un évènement, permettant une meilleure identification des patients les plus à risque pour une prise en charge médicale personnalisée
For more than 50 years, a low HDL-C level has been recognized as an independent risk factor for cardiovascular disease. More recently, epidemiological studies have demonstrated that extremely high HDL-C concentrations are also associated with increased cardiovascular mortality, reflecting a U-shaped relationship between mortality and circulating HDL-C concentrations. In addition, failure of therapeutic trials designed to increase HDL-C have raised the concept of quality versus quantity, meaning that the physiological role of HDL particles is more important than their circulating concentration. My research work was dedicated to further understand molecular mechanisms controlling HDL biological functions that contribute to residual risk in individuals in secondary prevention. I demonstrated that the combination of two biomarkers known to be associated with early death after myocardial infarction, namely HDL cholesterol efflux capacity (CEC) and plasma interleukin-1ß concentration (IL-1ß), allows a better identification of patients at higher risk of recurrent cardiovascular events in the year following myocardial infarction. Thus, an impaired cholesterol efflux capacity together with an elevated IL-1ß concentration increase the risk of a second clinical event by 3. I demonstrated that HDL particles of patients at high risk are also dysfunctional in their ability to limit the activation of endothelial cells, promoting adhesion and monocyte recruitment. Finally, HDL particles from these patients promote the activation of the NLRP3 inflammasome in macrophages and subsequent IL-1ß secretion. Our results show that patients with altered biological properties of HDL particles combined with elevated systemic inflammation have an increased risk of early death after myocardial infarction. We thus propose a new method for patient stratification, allowing a better identification of patients at higher cardiovascular risk eligible for personalized medical care