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Dissertations / Theses on the topic 'Lignée humaine'
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Korpal, Yannick. "L'os sphénoïde dans la lignée humaine." Paris, Muséum national d'histoire naturelle, 2005. http://www.theses.fr/2005MNHN0065.
Full textAbstract:
Le sphénoïde est l’os central de la base du crâne auquel s’ajoute l’ethmoïde et le basi-occipital. Sur cette base s’articulent les os de la voûte, de la face, ainsi que les vertèbres qui constituent le squelette axial. Le protocole d’étude est basé sur des radiographies selon les trois plans d’orientations conventionnels, pour 107 Homo sapiens, 27 Pan et Gorilla, de même que les 23 homininés fossiles, Paranthropus, Australopithecus, Homo erectus et Homo neanderthalensis. Les mesures sont définies et séparées entre dimensions métriques et angles. Une nouvelle méthode dite « méthode des ellipses » permet de modéliser les courbures endocrâniennes vues sur les radiographies sagittales et coronales. Ainsi certaines valeurs propres au sphénoïde sont-elles associées avec le développement différentiel des trois fosses cérébrales. L’analyse statistique qui s’ensuit est basée sur l’Analyse en Composantes Principales. Par rapport aux grands singes l’Homme moderne est caractérisé par une base fléchie. Ce protocole permet de décomposer la flexion en cinq processus principaux : la flexion sphéno-occipitale, la flexion pharyngienne, l’élargissement du champ facial, l’expansion dorsale, et l’équilibre avec la voûte vu grâce à la méthode des ellipses. Ainsi est démontrée l’influence de la verticalisation du sphénoïde sur la verticalité de la base, de la face et de la posture caractéristiques de la lignée humaine. Les hommes fossiles sont distincts des formes modernes comme des grands singes, quatre amplitudes de rotation pouvant êtres distinguées. Nous n’avons pas de grands singes fossiles au sein du registre des découvertes actuellesThe sphenoid is the central bone of the human skull. Forming the skull base bone complex with the ethmoid and the basi-occipital part, this sphenoid bone is associated with the skull vault bones, the face complex and indirectly with the vertebral column. Our method is based on the use of radiographs for 107 Homo sapiens, 27 Pan and Gorilla, in addition with 23 fossil hominids, Paranthropus, Australopithecus, Homo erectus and Homo neanderthalensis. Classical measures as length and angulations are completed by a new model for the inner profile of the endocranium, witch is called the “ellipses method”. It’s using coronal, transverse and sagittal radiographs of the skull. The statistical analyse that follows gives us a new point of view upon the classical skull base flexion. This flexion is a characteristic of the human lineage. In Homo sapiens the skull base is completely bent in the occipital bascule movement. Compared with the African Apes, and using the Principal Component Analyses, this flexion could be split into five major processes. The main is the spheno-occipital flexion. This is linked with a pharyngeal flexion, accompanied by an enlargement of the sphenoidal facial area and a dorsal expansion. The vault is seen in hydrostatic balance with the Sphenoid by the way of the “ellipses method”. Then we can see that the vertical gain is given by the Sphenoid bone to the entire skull base, thus to the postural disposition of the axial skeleton. Four modes can be separated for distinction in the rotation mode. It could be useful to discover a fossil ape to complete this approach
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Poulain, Marine. "Développement de la lignée germinale femelle humaine." Thesis, Paris 11, 2014. http://www.theses.fr/2014PA11T056/document.
Full textAbstract:
La mise en place de la lignée germinale au cours du développement constitue une des étapes fondamentales conditionnant la fertilité de l’individu adulte. Au cours des dernières décennies, le nombre croissant de couples consultant pour une aide médicale à la procréation a fait émerger l’hypothèse d’une altération des fonctions de reproduction chez l’Homme qui pourrait trouver son origine dans la perturbation du développement précoce. Dans l’ovaire fœtal, les cellules germinales s’orienteront vers la voie de l’ovogénèse, caractérisée entre autres par l’entrée en méiose de ces cellules. La majorité des données actuelles relatives à ces évènements sont issues du modèle murin alors que le développement de l’ovaire humain est significativement diffèrent de celui de la souris. Il est donc nécessaire d’approfondir nos connaissances du développement ovarien humain et d’identifier ses éventuelles perturbations. L’objectif de mon travail a été de mettre au point un outil d’étude du développement ovarien et d’identifier de nouvelles voies impliquées dans la régulation de l’entrée en méiose des cellules germinales fœtales humaines et leurs perturbations éventuelles.Nous avons mis au point un nouveau modèle de xénogreffe d’ovaires fœtaux humains du premier trimestre de gestation (au moment de l’apparition des premières cellules méiotiques). Ce modèle nous a permis d’observer un développement de l’organe et une différenciation des cellules germinales similaires à ceux observés in vivo. Ce modèle permettra des travaux à des âges auxquels le matériel d’étude est peu accessible. En couplant ce modèle de xénogreffe à une stratégie d’ARN-interférence, il nous a été possible d’inhiber l’expression d’un gène spécifiquement exprimé dans les cellules germinales ovariennes, DMRTA2, et de mettre en évidence un potentiel rôle de ce gène dans leur différenciation pré-méiotique. Nous avons observé une diminution du nombre de cellules ayant initié la méiose après inhibition de l’expression de ce gène. Par ailleurs, nous avons également identifié la présence dans l’ovaire fœtal de nombreux marqueurs décrits comme testiculaires chez la souris (PLZF, DNMT3L, FGF9, NANOS2 ou CYP26B1). L’expression de ces marqueurs pourrait expliquer la présence de cellules mitotiques tardives dans l’ovaire fœtal humain que nous avons pu observer jusqu’à 30 semaines de gestation. En parallèle de ces travaux, nous avons testé la sensibilité des cellules germinales à la dexaméthasone, glucocorticoïde pouvant être administré au cours de la grossesse. Il a été observé une augmentation de l’expression de PLZF, gène cible de l’activation des récepteurs aux glucocorticoïdes, pouvant expliquer la diminution du nombre de cellules germinales.En conclusion, ce travail de thèse a permis d’identifier un nouveau gène potentiellement régulateur de la transition mitose/méiose dans l’ovaire humain, et d’affiner nos connaissances sur le développement de l’ovaire humain et l’entrée en méiose des cellules germinales. Toutefois, de nombreuses questions restent posées ainsi de futures études devront clarifier si les cellules germinales mitotiques observées à des stades tardifs sont capables de se différencier en ovocytes compétentsWoman fertility is partially dictated by the set up of the human female germ line. During the last ten years, which saw an increased number of couples consulting for assisted reproductive cares, the hypothesis of an early alteration in reproduction functions has emerged.In the fetal ovary, germ cells enter the path of oogenesis differentiation characterized by meiotic initiation. On this subject, vast majority of the scientific data are obtained from the mouse model, even if differences with human ovarian physiology are widely acknowledged. Therefore it is necessary to extend our knowledge on human ovarian development and identify its perturbations. The objective of my work was to assess a new model to study ovarian growth, studying regulation of meiotic entry and perturbation of germ line differentiation.We sat up a new xenograft model of early human fetal ovaries, when very early meiotic germ cells appear. Organ growth and germ cells differentiation were comparable with in vivo observations. Using this model with an RNA-interference strategy, we inhibited the expression of an oogonia germ cell gene, DMRTA2. This inhibition conducted to a significantly reduced number of germ cells gene that initiated meiosis and DMRTA2 seemed to be required for mitotic-meiotic transition. In another hand, we identified, in the ovary, the expression of germ cells markers described as specifically male in rodent (PLZF, DNMT3L, FGF9, NANOS2 ou CYP26B1). The expression of these markers in the human ovary could explain the observation of mitotic germ cells in late fetal ovaries (30 wpf).In parallel, we tested germ cells sensibility to a synthetic glucocorticoid, dexamethasone, administrated during pregnancy in some justified pathologies. We observed an increased expression of PLZF that could explain the decreased number of germ cells observed in treated ovaries.In conclusion, we identified a new gene expressed in human fetal ovaries, potentially involved in the meiotic entry, and we extended our knowledge to characterized human germ line development. However, many points have to be clarified, as the possible competence of late mitotic germ cells to form oocytes
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Vanderhaeghen, Pierre. "Caractérisation de gênes de récepteurs olfactifs exprimés dans la lignée mâle des mammifères." Doctoral thesis, Universite Libre de Bruxelles, 1996. http://hdl.handle.net/2013/ULB-DIPOT:oai:dipot.ulb.ac.be:2013/212307.
Full text
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Augoyard, Mathilde. "Covariation des tissus osseux et dentaires chez les humains modernes et tendances évolutives dans la lignée humaine." Electronic Thesis or Diss., Bordeaux, 2024. http://www.theses.fr/2024BORD0480.
Full textAbstract:
L’os cortical et la dentine sont deux tissus biologiques ayant des similarités dans leur architecture génétique, leur structure, leur composition et leur développement embryonnaire, qui ne sont pas partagées avec l'émail. Plusieurs observations permettent de suggérer l’existence d’un développement post-natal coordonné des deux tissus chez les hominines. Par exemple, les Néandertaliens présentent des volumes d'os cortical plus élevés dans leur squelette infra-crânien et une dentine plus robuste par rapport aux humains modernes, tandis que les volumes absolus d’émail sont similaires entre les deux taxons. L’étude des spécimens immatures néandertaliens montre que cette robustesse de l’os et de la dentine est déjà présente aux premiers stades du développement. Dans cette thèse, nous avons cherché à comprendre si les affinités structurelles et développementales entre l’os cortical et la dentine pouvaient induire un développement post-natal coordonné de ces deux tissus chez les humains modernes. Pour ce faire, nous avons mesuré la variation conjointe des volumes d’os cortical et de dentine dans un échantillon d’humains modernes, composé de 12 individus immatures et de 70 adultes. A partir d’acquisitions microtomographiques des os du bras, de l’avant-bras et de la denture antérieure maxillaire, nous avons mené une approche méthodologique combinant la quantification des volumes d'os cortical et de dentine avec l'analyse de leur distribution topographique. Nous mettons en évidence une désynchronisation entre le développement de l’os cortical et de la dentine pendant la croissance des individus immatures, se traduisant par une absence de covariation des volumes de tissus chez ces derniers. Une forte covariation os-dentine est observée chez les adultes, suggérant que le développement post-natal de ces deux tissus pourrait être influencé par des facteurs communs, une fois la maturation osseuse et dentaire achevée. Cette thèse montre notamment que le milieu hormonal joue un rôle prédominant dans le développement post-natal de ces tissus, tandis que l’histoire biomécanique du squelette semble avoir un impact plus limité sur leur développement. Une analyse préliminaire de la covariation os-dentine a été menée sur des individus chimériques de Paranthropus, d’Australopithecus et néandertaliens. La plupart des individus montrent une déviation par rapport à la relation os-dentine des humains modernes, caractérisée par des volumes de dentine plus élevés dans les taxons fossiles et des volumes d'os cortical similaires à ceux des humains modernes. Un ralentissement de la croissance et du développement a été décrit chez Homo sapiens par rapport aux hominines fossiles, pouvant expliquer la singularité de ce taxon dans cette relation os-dentine. Ce travail doctoral apporte une contribution originale à l’étude des volumes et de la distribution des tissus osseux et dentaires dans divers taxons hominines et offre une réflexion sur l’impact des facteurs génétiques, environnementaux et évolutifs agissant sur leur développementCortical bone and dentine are two biological tissues sharing a common genetic origin, overall structure, composition, and embryological development, distinct from those of enamel. Various observations suggest the possibility of coordinated postnatal development of these two tissues in hominins. For example, Neandertals display higher cortical bone volumes in their infra-cranial skeleton and greater dentine robustness compared to modern humans, while absolute enamel volumes are similar between the two taxa. Studies of immature Neandertal specimens indicate that their cortical bone and dentine robustness may be present from early developmental stages. In this doctoral research, we aimed to understand whether the structural and developmental affinities between cortical bone and dentine could lead to coordinated postnatal development of these tissues in modern humans. To this end, we measured the coordinated variation of cortical bone and dentine volumes in a sample of modern humans, comprising 12 immature individuals and 70 adults. Using microtomographic acquisitions of the arm, forearm bones, and anterior dentition, we conducted a methodological approach combining the quantification of cortical bone and dentine volumes with the analysis of their topographic distribution. Our results highlight a developmental desynchronization between cortical bone and dentine during the growth of immature individuals, leading to weak covariation between their cortical bone and dentine volumes. The bone-dentine covariation signal is stronger in adults, suggesting that common factors may influence postnatal development of these tissues once skeletal and dental maturation is achieved. This research highlights the predominant role of the hormonal milieu in the postnatal development of these tissues, while the biomechanical history of the skeleton appears to have a more limited impact. A preliminary analysis of bone-dentine covariation was conducted on chimeric individuals of Paranthropus, Australopithecus, and Neandertals. Most of these individuals deviate from the modern human bone-dentine relationship, characterized by higher dentine volumes in fossil taxa and cortical bone volumes similar to those of modern humans. A slowdown in growth and development has been described in Homo sapiens compared to fossil hominins, which may explain the unique bone-dentine relationship seen in this taxon. This doctoral thesis provides an original contribution to the study of bone and dental tissue volumes and distribution in various fossil and extant hominin taxa, offering insights into the impact of genetic, environmental, and evolutionary factors acting on their development
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Bonafoux, Béatrice. "Le transcriptome du réticulocyte : marqueurs moléculaires de la lignée érythroïde, intérêt en biologie humaine." Montpellier 1, 2005. http://www.theses.fr/2005MON1T028.
Full textAbstract:
Nous avons établi le profil d'expression des gènes de réticulocytes humains purifiés dans le but d'étudier les mécanismes moléculaires impliqués dans l'érythropoïèse, la différenciation et les pathologies érythrocytaires. Pour cela, les réticulocytes circulants de dix adultes sains ont été purifiés et étudiés par la technique SADE (SAGE Analysis of Downsized Extracts). L'analyse des résultats a révélé que 64% des signatures de gènes (tags) correspondent à des gènes connus et principalement à celui de la bêta globine (HBB). Parmi les tags, 9% correspondent à des ESTs et 27% à des gènes inconnus. Nous avons également démontré la présence d'ARNm dont la séquence correspond à la séquence inversée un transcrit HBB. Il s'agit de la première description d'un transcrit antisens du gène HBB dont la signification reste à établir. Les gènes identifiés dans cette banque SAGE correspondent à des gènes spécifiques de la lignée érythroïde, à des gènes "de ménage" mais également à des gènes non encore décrits dans cette cellule. Ce profil d'expression a mis en évidence des marqueurs régulés au cours de la différenciation érythroïde, que nous avons étudié sur un modèle de lignée cellulaire érythroïde et sur un modèle de réticulocytes de nouveau-nés. L'analyse de ce transcriptome ouvre des perspectives pour l'étude des pathologies de la lignée érythroïde (rôle des marqueurs régulés) et pour l'étude de la régulation de la transcription du gène HBB (rôle de l'ARN antisens).
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Peltier, Lucas. "Impact d’une exposition au fer sur l’axe S1P/S1PR dans la lignée ostéoblastique humaine MG-63." Thesis, Rennes 1, 2017. http://www.theses.fr/2017REN1B059/document.
Full textAbstract:
Les surcharges en fer, qu’elles soient d’origine génétique ou secondaire, favorisent la baisse de densité minérale osseuse et par conséquent l’apparition d’une ostéoporose. Des liens entre surcharge en fer et perte osseuse ont pu être établis in vivo et in vitro, néanmoins les mécanismes mis en jeu, notamment sur la cellule ostéoblastique, restent incomplètement caractérisés. Notre objectif a donc été de préciser les mécanismes cellulaires conduisant à l’altération du phénotype et de l’activité ostéoblastique observée en présence d’un excès de fer. La réalisation préalable d’une étude transcriptomique sur la lignée ostéoblastique humaine MG-63 nous a permis d’identifier plusieurs gènes susceptibles de voir leur niveau d’ARNm régulé par le fer. Il a été fait l’hypothèse que ces différents gènes pouvaient être impliqués dans la survenue des pertes osseuses observées au cours des surcharges en fer. Ainsi l’expression du gène SPNS2, dont la protéine permet l’export de la Sphingosine-1-Phosphate (S1P), a été identifiée comme potentiellement induite par un excès de fer. Les relations entre l’expression du gène SPNS2 et un excès de fer ont ainsi été investiguées et les résultats obtenus ont mis en évidence une augmentation fer-dépendante de l’ARNm du gène SPNS2 dans la lignée MG-63, non retrouvée dans d’autres types cellulaires. Cette caractérisation nous a ainsi conduits à déterminer, dans la lignée MG-63, l’impact fonctionnel d’une exposition au fer sur l’export cellulaire de la S1P. Nous avons donc pour cela mis au point une méthode d’étude basée sur une stratégie « fluxomique » nous permettant d’évaluer l’efflux de la S1P au moyen d’un outil de spectrométrie de masse. Nos résultats objectivent une diminution des capacités de synthèse et d’export de la S1P en présence de fer et ceci malgré la surexpression du gène SPNS2. La diminution concomitante de l’expression du récepteur S1PR1 et du gène COL1A1 codant pour la chaîne α du collagène de type I suggère un impact fonctionnel de la baisse de concentration en S1P extracellulaire sur la cellule MG-63. La mise en évidence, dans un modèle ostéoblastique, d’une altération fer-dépendante de l’axe de signalisation S1P/S1PR ouvre de nouvelles perspectives quant à la compréhension des mécanismes mis en jeu lors des pertes osseuses associées aux surcharges en ferOsteoporosis may complicate genetic or secondary iron overload as reported in clinical and animal studies. However, the mechanisms leading to disrupted bone homeostasis are still to be fully elucidated. In vitro, iron exposure of both osteoblast and osteoclast cell models induces phenotypic and functional impairment, but the molecular mechanisms of iron excess on bone cell physiology are not well characterized, particularly in osteoblast. Our objective was to study the impact of iron overload on osteoblast biology and characterize the molecular mechanisms involved. Transcriptomic analysis previously performed by our group on MG-63 osteoblast-like cell-line to identify iron-modulated genes revealed that expression of SPNS2 gene, which encodes a transporter for the signaling lipid sphingosine 1-phosphate (S1P), is potentially induced by iron. The purpose of this work was to characterize the SPNS2 iron-related regulation and analyze its potential impact on S1P efflux and the S1P/S1PR signaling pathway in MG-63 cells. Our findings showed that iron exposure induces a dose-dependent increase of SPNS2 mRNA levels in MG-63 osteoblast-like cells that was not observed in hepatocyte and enterocyte cell models. We then performed a fluxomic assay on MG-63 cells to investigate iron potential impact on S1P efflux. Unexpectedly, our data showed that extracellular S1P levels were decreased in presence of iron excess and its associated SPNS2 upregulation. Furthermore, based on the observed iron associated S1PR1 and COL1A1 decrease, the defect in S1P export system seems to have functional consequence on MG-63 cells. These results suggest that iron may affect osteoblast S1P/SPR signaling and potentially alter a wide range of bone processes, thus participating in bone impairment in situations of chronic iron overload. These data open a new door for the understanding of mechanisms involved in iron-induced osteoporosis
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Velez, Laurent. "Culture de Toxoplasma Gondii sur la lignée cellulaire monocytaire humaine THP1 : application à l'évaluation d'agents anti parasitaires." Bordeaux 2, 1993. http://www.theses.fr/1993BOR23010.
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Valentin-Séverin, Isabelle. "Evaluation de la toxicité et de la génotoxicité à l'aide d'une lignée cellulaire hépatique d'origine humaine "HepG2"." Dijon, 2002. http://www.theses.fr/2002DIJOS017.
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Le, Fevre Anne-Céline. "Caractérisation des signatures moléculaires d'une lignée cellulaire humaine exposée à différents anticancéreux par l'étude des profils d'expression génique." Paris 11, 2006. http://www.theses.fr/2006PA11T055.
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Guise-Honoré, Stéphanie. "Implication de la protéine Tau dans l'apoptose induite par les agents anticancéreux sur une lignée humaine de neuroblastome." Aix-Marseille 2, 2000. http://theses.univ-amu.fr.lama.univ-amu.fr/PHA_2000_1540.pdf.
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Vergne, Sebastien. "Les isoflavones de soja : leur biodisponibilité chez l'Homme et leurs effets sur la différenciation d'une lignée ostéoblastique humaine." Bordeaux 1, 2007. http://www.theses.fr/2007BOR13374.
Full textAbstract:
Les isoflavones, contenues en quantité substantielle dans le soja, sont actuellement considérées comme une alternative naturelle aux traitments hormonaux substitutifs de la ménopause. En effet, certains effets bénéfiques leur ont été attribués par l'observation des populations asiatiques. Les résultats des études, ayant trait aux isoflavones, sont parfois contradictoires, en particulier lorsque leurs effets cliniques sont recherchés. Il apparaît donc important d'étudier la biodisponibilité des isoflavones, nécessaire préalable à leur efficacité biologique. L'objet de cette thèse est donc de caractériser les facteurs influant sur la biodisponibilité des isoflavones de soja : la formulation des compléments alimentaires, la matrice alimentaire, le contexte alimentaire, la chronicité d'ingestion et l'appartenance à une ethnie seront étudiés. Efin, l'effet des isoflavones de soja sur l'ostéoporose sera étudié au travers d'une étude in vitro sur une lignée ostéoblastique humaine. Elle suggère l'intérêt nutritionnelle de l'ostéoporose par les isoflavones de soja
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Félin, Murielle. "Interactions glycoproteine-lectine dans le noyau des cellules de la lignee myeloblastique leucemique humaine hl60." Paris 5, 1996. http://www.theses.fr/1996PA05S012.
Full textAbstract:
La regulation de certaines activites nucleaires par des interactions glycoproteine-lectine est supposee depuis la decouverte de ces proteines dans le noyau cellulaire. Toutefois, l'existence de telles interactions restait hypothetique. En effet, les lectines nucleaires isolees jusqu'alors se fixaient, soit au glucose, soit aux galactosides, tandis que les glycoproteines nucleaires les mieux caracterisees comportaient des residus n-acetylglucosamine. Notre travail, realise sur la lignee myeloblastique leucemique humaine hl60, a donc consiste a rechercher des lectines nucleaires et leurs ligands glycosyles, afin d'etudier le role de ces complexes. Les resultats essentiels obtenus sont : i) la description de la lectines nucleaires potentiellement capables de reconnaitre des glycoproteines contenant des residus n-acetylglucosamine : la cbp70 (cbp carbohydrate-binding protein), qui reconnait le glucose mais avec une meilleure affinite la n-acetylglucosamine et la cbp22, qui est specifique de la n-acetylglucosamine, ii) la mise en evidence d'une interaction proteine-proteine entre la cbp35 (specifique des galactosides) et la cbp70, rompue par la fixation soit de lactose sur la cbp35, soit de n-acetylglucosamine sur la cbp70. Ainsi, des interactions glycoproteine-lectine pourraient moduler des interactions proteine-proteine au sein du noyau. Un tel systeme pourrait etre implique dans la regulation de l'epissage des pre-arnm, iii) l'isolement d'un ligand glycosyle de la cbp70 et la demonstration que l'interaction des deux partenaires est de type glycoproteine-lectine. Ce ligand est uniquement nucleaire mais d'autres ligands potentiels de la cbp70 existent dans le cytoplasme, ou cette derniere a egalement ete detectee. En conclusion, l'isolement, pour la premiere fois, d'une lectine nucleaire et de son ligand glycosyle, ouvre des perspectives nouvelles dans la comprehension des mecanismes de regulation de l'expression genetique.
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Sureau, Camille. "Production du virus de l'hépatite B par une lignée d'hépatoblastique humaine différenciée après transfection par le génome viral récircularise." Tours, 1988. http://www.theses.fr/1988TOUR3801.
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Carles, Gérard. "Influence de l'état de différenciation cellulaire sur la réponse aux agents anti-microtubules dans une lignée humaine d'adénocarcinome colique." Université d'Aix-Marseille II. Faculté de pharmacie (1970-2011), 1998. http://theses.univ-amu.fr.lama.univ-amu.fr/PHA_1998_1509.pdf.
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Youssefian, Tayebeh. "Trafic intracellulaire dans la lignée mégacaryocyto-plaquettaire : biogenèse des granules denses et interaction avec le virus de l'immunodéficience humaine." Paris 11, 2000. http://www.theses.fr/2000PA11T041.
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Heu, Céline. "Vieillissement des barrières biologiques. : caractérisation morphologique et fonctionnelle d'un modèle de stress environnemntal induit chez la lignée kératinocytaire humaine HaCat." Thesis, Besançon, 2012. http://www.theses.fr/2012BESA0005.
Full textAbstract:
II existe de nombreuses études mettant en relation le vieillissement et le stress oxydant, mais peu d'entre elles ont caractérisé l'évolution des marqueurs des défenses antioxydantes, notamment au niveau cutané, au cours du vieillissement dit extrinsèque ou environnemental.Nous avons cherché à mimer in vitro le vieillissement extrinsèque cutané, à partir d'un modèle de cellules épidermiques en culture, la lignée de kératinocytes humains HaCaT, soumises à un stress chimique, l'exposition au glyphosate, un principe actif entrant dans la composition de nombreuses formulations pesticides. Ainsi, nous avons exploré notre modèle par une approche multi-échelle originale et innovante: tout d'abord, à l'échelle moléculaire, par une étude protéomique quantitative différentielle des taux d'expression protéique intracytosolique suite à l'induction du stress ; puis, à l'échelle cellulaire en cytomètrie en flux, par la caractérisation fonctionnelle du stress oxydant et de la mort cellulaire qui en découle ; enfin, à l'échelle micro- et nanométrique, en microscopie confocale et à force atomique, par le suivi de l'évolution des propriétés morphologiques et viscoélastiques des kératinocytes stressés.Ce travail de thèse a démontré que le glyphosate altérait signifïcativement l'état et la fonction barrière de l'épiderme humain, ciblant notamment les kératinocytes, dont l'équipement moléculaire et les fonctions vitales d'adhérence et de dynamique membranaire se retrouvent fondamentalement dégradées. L'ensemble de ces résultats constitue un « tableau » qui évoque parfaitement les événements, les signaux et les comportements cellulaires s'installant au cours du vieillissement cutanéNumerous studies relate ageing to oxidative stress. Few of them described thé évolution of markers of antioxidant défenses, in particular at thé cutaneous level, during extrinsic or environmental ageing. We tried to mimic in vitro cutaneous extrinsic ageing, with a model of epidermic cells in culture, thé human kératinocytes cell line HaCaT, subjected to a chemical stress, Glyphosate, an active ingrédient présent in thé composition of numerous pesticide formulations. Indeed, we examined thé effects of induced ageing in thé loss of kératinocytes integrity in culture, by an original and innovative multi-scale approach: Firstly, at thé molecular scale, we assessed thé stress induced modifications of intracytosolic protein expression by a differential quantitative proteomic study; then, at thé .cellular scale, with flow cytometry, by thé functional characterization of thé oxidative stress and resulting cell death; fmally, at thé micro- and nanoscale, with confocal and atomic force microscopy by thé following thé évolution of morphological and viscoelastic properties of stressed kératinocytes. This PhD work demonstrated that glyphosate impaired thé state and thé barrier function of thé human skin, in particular by fundamentally impairing kératinocytes through thé molecular equipment, thé vital adhésion fonctions and membrane dynamics. Ail thèse results give us a global image of events, signais and cell behavior occurring in skin aging
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Armand, Malaplate Catherine. "Voie de toxicité des substances pro-inflammatoires et des substances addictives dans une lignée astrocytaire humaine : conséquences physiopathologiques en neurotoxicologie." Nancy, 2004. http://www.theses.fr/2004NAN12501.
Full textAbstract:
Les astrocytes, cellules majoritaires dans le système nerveux central (SNC), possèdent de nombreux rôles fonctionnels, notamment grâce à leurs capacités métaboliques, à leurs activités de synthèse et à leurs défenses anti-oxydantes. Ils coopèrent activement avec les autres types cellutaires du SNC, participant ainsi à de multiples fonctions de cet organe. Si les recherches concernant les astrocytes sont en plein essor actuellement, il reste encore de nombreuses pistes à étudier. Dans notre travail, nous nous sommes penchés sur leur aptitude à répondre à des agressions neurotoxiques en utilisant deux exemples: une cytokine pro-inflammatoire et pro-oxydante, l'interleukine-1ß (IL-1ß) et les substances addictives (amphétamine, cocai͏̈ne, morphine et flunitrazépam), dans un modèle astrocytaire humain en culture, les cellutes U373 MG. Dans un premier temps, nous avons étudié l'effet pro-oxydant de l'IL-1ß en examinant dans ce modèle la production d'espèces réactives de l'oxygène (ERO), la régulation du système y-glutamyltransférase/glutathion (GGT/GSH), des protéines c-Fos et c-Jun constitutives du facteur de transcription AP-1 et des cytochromes P450 1B1, 2C8 et 2C9. Nous avons montré que ces cibles sont altérées par des traitements par l'IL-1ß(augmentation de la production d'ERO, diminution de l'expression et de l'activité de la GGT, du stock intracellulaire de GSH, induction du CYP1B1, répression des CYP2C). La N-acétylcystéine (NAC), molécule anti-oxydante précurseur du GSH protège les cellules U373 MG contre certains effets de l'IL-1ß et pourrait représenter une alternative thérapeutique d'intérêt dans les atteintes neurologiques associées à une surproduction de cytokines. Dans un deuxième temps, nous avons étudié l'effet de quatre substances psychoactives sur les cellules U373 MG. Nous avons observé que la cocai͏̈ne dont l'usage est associé à un risque élevé d'accidents vasculaires cérébraux, entraîne une répression concomitante des CYP2C8 et 2C9 et des récepteurs nucléaires GR et CAR impliqués dans leur régulation. Ce mécanisme moléculaire pourrait être en cause dans la neurotoxicité cérébrovasculaire associée à l'usage de cette drogue. Enfin dans le but de connaître le rôle potentiel des astrocytes dans les phénomènes neuroadaptatifs liés à l'usage de drogues comme la pharmacodépendance, nous avons étudié l'activation et la composition du facteur de transcription AP-1 dans les cellules U373 MG traitées par ces substances addictives à court et à long terme. Nous avons montré que l'amphétamine, la cocai͏̈ne, la morphine et le flunitrazépam activent AP-1, suggérant l'implication d'un stress oxydant dans leur mécanisme d'action. Des traitements chroniques sont associés à l'activation de complexes contenant les protéines FRA-2 et c-Jun indiquant que l'exposition à toutes sortes de drogues peut conduire à la régulation des mêmes gènes cibles dans les astrocytes. Ce type cellulaire pourrait représenter une nouvelle cible dans un domaine où les thérapeutiques efficaces sont limitées. De plus, l'étude de l'activation d'un complexe AP-1 spécifique en réponse aux substances addictives pourrait permettre la mise au point d'un test in vitro d'évaluation du potentiel de dépendance lors du développement de nouveaux médicaments psychoactifs.
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Parent, Romain. "Lignée humaine originale de cellules progénitrices du foie : origine, caractérisation phénotypique et fonctionnelle en relation avec la pathogénèse virale C." Lyon 1, 2004. http://www.theses.fr/2004LYO10125.
Full textAbstract:
Le développement de réplicons du VHC a permis de progresser dans la connaissance de ce virus, et l'étude des acteurs du système interféron comme la voie TLR3-IRF3 et la PKR. Nous avons déterminé l'origine et le phénotype des cellules HepaRG qui évoluent vers deux populations morphologiquement distinctes: l'une hépatocytaire, l'autre biliaire. Nous avons montré l'origine néoductulaire de ces cellules, qui constituent la première lignée de cellules progénitrices hépatiques humaines. Nous avons tenté d'induire la réplication du VHC dans ces cellules par transfection par des réplicons subgénomiques. Nous avons obtenu plusieurs clones qui ont intégré de façon stable dans leur génome l'extrémité 5' non codante du VHC sous forme d'ADN. Nous avons enfin étudié les voies de signalisation des interférons de type I (voie TLR3-IRF3 et PKR et eIF2alpha), pour associer leur fonctionnalité au caractère réfractaire des cellules HepaRG à la réplication du VHC
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Rybner, Catherine. "Régulation de l'expression et caractérisation d'un nouveau partenaire de la protéine prion cellulaire dans la lignée leucémique promyélocytaire humaine NB4." Paris 5, 2002. http://www.theses.fr/2002PA05S001.
Full textAbstract:
Les maladies à prions sont des pathologies neurodégénératives caractérisées par l'accumulation d'agrégats de protéine prion scrapie PrPsc au niveau du système nerveux central des individus atteints. Selon la théorie défendue par S. B. Prusiner, cette protéine dériverait, par changement conformationnel, d'une protéine ubiquiste codée par tout individu sain : la protéine prion cellulaire PrPc. De plus, la conversion de la PrPc en PrPsc serait catalysée par la PrPsc elle-même. Pouvoir réduire voire même bloquer la synthèse de la PrPc et/ou empêcher sa conversion en PrPsc est donc primordial pour traiter les maladies à prions. .Prion diseases are neurodegenerative disorders characterized by the accumulation of scrapie prion protein PrPsc aggregates in the central nervous system. According to the theory developed by S. B. Prusiner, the scrapie prion protein PrPsc could derive from the ubiquitously-expressed normal prion protein PrPc, through a conformational modification. In addition, the conversion of PrPc into PrPsc could be under the control of PrPsc itself. Down-regulating or blocking PrPc synthesis, and/or stopping its conversion into PrPsc, is therefore of crucial importance to treat prion diseases. .
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Guillemain, Isabelle. "Etude du rôle de la protéine Bcl-x dans le développement neuronal. Utilisation d'un modèle cellulaire, la lignée humaine Ntera2." Montpellier 2, 2000. http://www.theses.fr/2000MON20067.
Full textAbstract:
Ce travail de these s'inscrit dans une strategie de reparation du systeme nerveux lese en favorisant une approche par transplantation cellulaire. Nous avons utilise un modele cellulaire, la lignee humaine ntera2. Une partie des cellules de cette lignee se differencie irreversiblement sous l'action de l'acide retinoique en neurones postmitotiques. L'optimisation de la survie et de la differenciation de ces cellules etant important dans cette strategie, nous nous sommes interesses au role des proteines de la famille de bcl-2 et plus particulierement a la proteine bcl-x durant le developpement neuronal. Dans un premier temps, nous avons recherche la localisation de la proteine bcl-x dans le systeme nerveux central (snc) postnatal et adulte. Alors que la proteine bcl-x l est exprimee de facon ubiquitaire dans le snc postnatal, sa presence se restreint dans le snc adulte a des regions connues pour leur plasticite. Dans un second temps, dans la perspective de greffer les neurones nt2 dans le snc, nous avons caracterise les phenotypes de neurotransmission exprimes par ces cellules. Ces cellules sont multipotentes et sont capables de former des synapses, ce qui en font un outil therapeutique interessant permettant de remplacer plusieurs types de neurones disparus lors de traumatismes ou de maladies neurodegeneratives. Au cours de la differenciation des cellules nt2, nous avons montre que les proteines bcl-x, bcl-2 et bax ont des profils d'apparition et d'expression differents. Ces proteines etant connues pour leur role dans l'apoptose, nous avons recherche la presence d'une mort cellulaire durant la differenciation des cellules nt2. Dans ce modele, il existe une mort apoptotique precoce dans les premiers jours de la differenciation touchant les cellules n'exprimant pas les marqueurs de differenciation. Lors de ce pic d'apoptose, l'expression de la proteine bax ne varie pas, celle de bcl-2 est indetectable et celle de bcl-x augmente. Une strategie utilisant des oligodeoxynucleotides antisens dirige contre l'arn de bcl-x l a ete utilisee pour preciser le role de la proteine bcl-x. Il semble que la presence proteine bcl-x l soit necessaire a la survie des cellules nt2 indifferenciees. En conclusion, chacune des proteines bcl-x l, bcl-2 et bax en plus de leur role connu dans l'apoptose pourraient jouer un role distinct et specifique dans les differentes etapes du processus de differenciation des cellules nt2.
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Schnekenburger, Michael. "Régulation de l'expression de la glutathion S-transférase P1-1 au cours de la différencification de la lignée leucémique humaine K562." Reims, 2004. http://theses.univ-reims.fr/exl-doc/GED00000075.pdf.
Full textAbstract:
La @glutathion S-transférase (GST) P1-1 est une enzyme associée à la carcinogenèse et au développement de résistance aux médicaments anticancéreux. Notre hypothèse de travail repose sur le fait que la différenciation cellulaire peut-être une approche thérapeutique dans le traitement des leucémies. Notre objectif est de savoir si l'expression du gène codant pour la GSTP1-1 est modulée au cours de la différenciation. Nos résultats montrent que l'expression de la GSTP1-1 est augmentée par des inducteurs de la différenciation érythroi͏̈de (anthracyclines, hémine) de la leucémie humaine K562, alors qu'elle est diminuée par le TPA qui induit la voie mégacaryocytaire dans ces cellules. L'induction de différenciation par le butyrate vers ces voies myéloi͏̈des s'accompagne d'une diminution de l'expression de l'ARNm de GSTP1-1. L'étude de la séquence promotrice du gène de la GSTP1-1 nous a permis de découvrir deux séquences GATA. La caractérisation des sites met en évidence un complexe résultant de l'interaction entre le site situé à -1208 et le facteur de transcription GATA-1, impliqué dans les processus de différenciation hématopoi͏̈étique. Avec les anthracyclines (aclarubicine et doxorubicine), le TPA et le butyrate, l'intensité de ce complexe est corrélée à l'expression de l'ARNm de GSTP1-1 et à la voie de différenciation induite. Dans le cas de l'hémine, c'est une stabilisation de l'ARNm de GSTP1-1 qui est à l'origine de l'accumulation d'ARNm observée. En conclusion, nous montrons que la GSTP1-1 est régulée au cours de la différenciation érythroi͏̈de et mégacaryocytaire de cellules leucémiques avec la participation probable de GATA-1@Glutathione S-transferase (GST) P1-1 is an enzyme implicated in carcinogenesis and closely associated with the development of resistance to anti-cancer drugs. Our working hypothesis is based on the fact that the cellular differentiation can be used as a therapeutic approach in the treatment of leukaemias. We wanted to know if the GSTP1-1 expression is modulated during erythroid and megakaryocytic differentiation. Results show that its expression is increased during aclarubicine (acla), doxorubicin (dox) and hemin-induced erythroid differentiation of the human K562 cells (a pluripotent chronic myelogenous leukaemia). In contrast, GSTP1-1 expression is down-regulated during phorbol ester TPA-induced megakaryocytic differentiation of these cells. Moreover, time- and concentration-dependent activation of both erythroid and megakaryocytic differentiation pathways by butyric acid progressively inhibited GSTP1-1 expression. An analysis of the GSTP1-1 promoter sequence enabled us to discover two GATA sequences. By electrophoretic mobility shift assay, we determine the specificity of a GATA-1 binding on the site located at -1208. GATA-1 is known to be implicated in the process of hematopoietic differentiation and we show that GATA-1 promoter binding activity is correlated with the GSTP1-1 mRNA expression depending on the differentiation pathway induced by acla, dox, TPA and butyrate. A post-transcriptional stabilization of mRNA is involved in GSTP1-1 increase during hemin-induced erythroid differentiation. In conclusion, these results demonstrate the implication of GATA-1 transcription factor in differentiation-specific variations of GSTP1-1 expression
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Boulenc, Xavier. "Utilisation de la lignée cellulaire humaine colique Caco-2 pour l'étude du métabolisme et de l'absorption des xénobiotiques au niveau intestinal." Montpellier 2, 1994. http://www.theses.fr/1994MON20133.
Full textAbstract:
L'absorption et le metabolisme au niveau intestinal constituent deux etapes majeures dans l'etude de la biodisponibilite des medicaments. Afin de mimer ces processus, divers modeles intestinaux sont utilises. Recemment, la litterature a rapporte l'interet que presentent les lignees cellulaires tumorales humaines d'origine colique. La lignee caco-2 fait partie de ces dernieres et a la particularite de se differencier dans certaines conditions de culture pour former une monocouche epitheliale. Les travaux presentes portent sur les potentialites de la lignee cellulaire caco-2 dans l'etude de ces deux processus. Les cytochromes p450 sont des mono-oxygenases presents au niveau de divers organes dont le foie et l'intestin. Ces enzymes ont un role tres important dans la metabolisation des xenobiotiques. Les resultats presentes dans cette these demontrent la presence et l'inductibilite de la sous-famille genique cytochrome p450ia dans la lignee caco-2. Les bisphosphonates sont notamment utilises dans l'osteoporose et la maladie de paget. Le modele cellulaire caco-2 nous a permis de caracteriser le mecanisme de transport de l'une de ces molecules, le tiludronate, et plus principalement l'importance de la voie paracellulaire. Le sodium lauryl sulfate (sls) est souvent utilise en tant que excipient galenique. L'effet de ce tensio-actif sur la monocouche epitheliale en raltion avec ses proprietes promotrices d'absorption vis a vis du tiludronate a aussi ete caracterise. L'ensemble de ces donnees a ainsi permis une meilleure comprehension du comportement pharamacocinetique in vivo de la molecule. En termes plus generaux, ces travaux presentent l'apport du modele cellulaire caco-2 dans l'etude de la pharmacocinetique et de la biopharmacie des medicaments
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Venembre, Philippe. "Synthèse de l'alpha1-antitrypsine par les cellules épithéliales alvéolaires : pneumocytes de type II de rat et lignée cellulaire humaine à 549." Paris 11, 1996. http://www.theses.fr/1996PA114832.
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Giannone, Grégory. "Rôle des variations de calcium intracellulaire dans le processus de migration d'une lignée astrocytaire humaine : liens avec la dynamique des points focaux d'adhésion." Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008), 2001. http://www.theses.fr/2001STR13756.
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Cabrit, René. "Vectorisation d'anticancéreux par des nanoparticules de polyméthacrylate : étude comparative de la cytotoxicité des formes libres et liées sur une lignée cellulaire monoblastoi͏̈de humaine." Paris 5, 1989. http://www.theses.fr/1989PA05P207.
Full text
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Vanpouille, Christophe Guy Éric. "Rôle des protéoglycannes à chaînes héparanes sulfates dans la fixation et l'activité pro-adhésive de la CyPB." Lille 1, 2003. https://pepite-depot.univ-lille.fr/LIBRE/Th_Num/2003/50376-2003-203-204.pdf.
Full textAbstract:
La cyclophiline B (CyPB) est une protéine qui catalyse l'isomérisation cis/trans de la liaison prolyle et qui se complexe à la cyclosporine A, un médicament immunosuppresseur. Bien que résidente des vésicules du réticulum endoplasmique et de la voie de sécrétion, la CyPB est également retrouvée dans le lait et le plasma. Deux types de site de fixation ont été mis en évidence à la surface des lymphocytes T, des récepteurs protéiques et des protéoglycannes à chaînes héparanes sulfates (HSPG). La CyPA, isoforme incapable de se fixer aux HSPG, et la CyPB ont en commun des activités chimioattractantes et la capacité à activer des voies de signalisation dépendantes du calcium. En revanche, seule la CyPB est capable d'augmenter l'adhésion cellulaire à la fibronectine via l'activation des intégrines α4β1 et α4β7. Cette activité pro-adhésive de la CyPB met en jeu un mécanisme dépendant des interactions avec les HSPG. En utilisant le modèle cellulaire HL-6O, nous avons montré l'implication des syndécan-l et -2 dans la modulation des réponses cellulaires induites par la fixation de la CyPB sur son récepteur. En utilisant l'héparine comme modèle, nous avons ensuite montré que la taille minimale du motif glycannique reconnu par la CyPB est un octasaccharide. Ce motif peut se loger dans une gouttière délimitée par les deux séquences 3KKK5 et 14YFD16 de la CyPB. L'interaction nécessite la présence de groupements N-, 2-, et 6-O-sulfates. Nos travaux sont également enfaveur de l'implication d'un groupement aminé libre porté par une glucosamine. La fréquence de tels groupements est rare, ce qui explique l'étroite sélectivité de fixation de la CyPB. L'ensemble de nos résultats suggère que les syndécan-l et -2 interviennent dans l'activité pro-adhésive de la CyPB en tant que molécules de co-activation. En outre, les chaînes héparanes de ces HSPG possèderaient des motifs structuraux particuliers responsables de la haute spécificité d'action dela CyPB.
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Léger, David. "Etude des voies de signalisation cellulaire au cours de l’apoptose et de la différenciation mégacaryocytaire induites par la diosgénine dans la lignée érythroleucémique humaine HEL : rôle anti-apoptotique du léflunomide et voies de transduction du signal activées dans des lignées leucémiques humaines." Limoges, 2006. https://aurore.unilim.fr/theses/nxfile/default/c0820d65-0774-408a-82dd-4de91fe21d7f/blobholder:0/2006LIMO300D.pdf.
Full textAbstract:
Deux stratégies principales de lutte contre la prolifération des cellules cancéreuses se sont développées au cours des' dernières années. La première est d'activer dans les cellules cancéreuses le processus de mort cellulaire programmée ou apoptose. La seconde a pour but de réamorcer les processus de différenciation cellulaire qui ont été arrêtés au cours de la transformation cancéreuse. Dans notre étude, nous nous sommes intéressé aux pouvoirs pro-apoptotiques et pro-différenciants d'un stéroïde végétal, la diosgénine, sur la lignée érythroleucémique humaine HEL. Nous avons démontré que la diosgénine utilisée à une dose de 40 µM induisait l'apoptose des cellules HEL. Cette apoptose est caractérisée par une perturbation de la mitochondrie et une activation de la caspase-3 conduisant au clivage de PARP et à la fragmentation de l'ADN des cellules. La dose apoptotique de diosgénine active les voies de JNK et p38 MAPK et inhibe les facteurs de survie tels que la voie de ERK, la voie P13K/Akt et l'activation du facteur de transcription NFκB. Parallèlement, nous avons démontré que la diosgénine induisait une augmentation de l'expression et de l'activité de COX-2. La diosgénine, utilisée à une dose de 10 µM est également capable d'induire la différenciation mégacaryocytaire des cellules HEL. La différenciation s'accompagne d'une polyploïdisation, c'est-à-dire d'une augmentation du contenu en ADN des cellules, de l'augmentation de l'expression de marqueurs membranaires de différenciation mégacaryocytaire et de la fragmentation des cellules différenciées. Au cours de la différenciation, la diosgénine active la voie de transduction du signal de ERK. Cette activation est nécessaire à l'induction de la différenciation. La diosgénine induit également une activation transitoire de la voie d'Akt et inhibe les voies de p38 et JNK et l'activation du facteur de transcription NFκB. Au cours de notre étude, nous cherchions également à étudier l'effet d'une inhibition de COX-2 sur l'apoptose induite par la diosgénine. Le léflunomide est un dérivé synthétique utilisé dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde et qui est capable d'inhiber l'activité de COX-2. Nous avons démontré que le léflunomide protégeait les cellules érythroleucémiques des lignées HEL et K562 contre l'apoptose induite par des agents anti-cancéreux tels que l'étoposide, la staurosporine et l'arsenic trioxyde. Le léflunomide protège également les cellules de l'apoptose induite par une déprivation de sérum mais il est sans effet sur l'apoptose induite par la diosgénine. L'effet protecteur du léflunomide passe par l'activation de la voie PI3K/AktTwo principal strategies of fight against cancer cell proliferation have been developed during the last few years. First is to activate the process of programmed cell death or apoptosis in cancer cells. The second is to restart the processes of cell differentiation which were arrested during the neoplastic transformation. Ln our study, we were interested in the pro-apoptotic and pro-differentiating capacities of a plant steroid, the diosgenin, on human erythroleucemic ceilline HEL. We showed that 40 µM diosgenin induced apoptosis in HEL cells. This apoptosis was characterized by a disturbance of mitochondria and activation of caspase-3 leading to the cleavage of PARP and DNA fragmentation. The apoptosis inducing quantity of diosgenin activated the JNK and p38 MAPK pathways and inhibited survival factors such as the ERK and P13K/Akt pathways and the activation of the transcription factor NFκB. Ln parallel, we showed that diosgenin induced an increase in COX-2 expression and activity. Diosgenin, at 10 µM was also able to induce the megakaryocytic differentiation of HEL cells. Differentiation was accompanied by polyploïdisation, i. E. An increase DNA content of the cells, increased expression of membrane markers of megakaryocytic differentiation and fragmentation of differentiated cells. During differentiation, diosgenin activated the ERK signal transduction pathway. This activation was shown to be necessary for the induction of differentiation. Diosgenin also induced a transitory activation of the Akt pathway and inhibited the p38 and JNK pathways and the activation of NFκB. During our study, we also studied the effect of COX-2 inhibition on diosgenin-induced apoptosis. Leflunomide is a synthetic derivative used in the treatment of rheumatoid arthritis which is able to inhibit COX-2. We showed that leflunomide protected HEL and K562 erythroleucemic ceillines against apoptosis induced by anti-cancer agents such as etoposide, staurosporine and arsenic trioxide. Leflunomide also protected cells from serum deprivation-induced apoptosis but not from diosgenin-induced apoptosis. The protective effect of leflunomide was due to the activation of the P13K/Akt pathway
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Picon, Agnès. "Etude des mécanismes transcriptionnels du gène codant pour la proopiomélanocortine dans la lignée humaine de carcinome bronchique à petites cellules DMS-79 : Endocrinologie et intéractions cellulaires." Paris 11, 1998. http://www.theses.fr/1998PA11T050.
Full textAbstract:
Nous avons utilisé la lignée cellulaire humaine DMS-79 comme modèle d'étude des cancers bronchiques à petites cellules (SCLC) responsables d'une sécrétion ectopique d'ACTH. L'analyse des mécanismes transcriptionnels du gène codant pour la proopiomélanocortine (POMC) humaine a été effectuée dans DMS-79 et dans la lignée cellulaire hypophysaire AtT-20. Nous avons fonctionnellement montré que dans AtT-20, des séquences promotrices très conservées entre le rat et l'homme suffisent à la transcription du gène POMC. La majorité des interactions démontrées dans le promoteur du gène de rat avec les facteurs transcriptionnels d'AtT-20 sont conservées. C'est le cas de l'interaction avec le facteur NeuroD1, ce qui suggère que le mécanisme d'activation transcriptionnelle est identique dans les deux espèces. Il en est de même pour le facteur Bm3a, mais nos résultats indiquent que ce facteur n'est ni nécessaire, ni suffisant à l'expression du gène POMC. Nous avons défini quatre domaines fonctionnels dans le promoteur du gène POMC humain, dont trois sont actifs dans DMS-79 (Domaines I, II et IV). Cette activité est associée à la présence de facteurs transcriptionnels à distribution non ubiquitaire, car les Domaines II et IV sont inactifs dans la lignée cellulaire HeLa. Quatre sites de liaison pour des facteurs de DMS-79 ont été identifiés. Le site IA a été identifié dans le Domaine I; il lie dans DMS-79 des protéines différentes de celles identifiées dans AtT-20 et HeLa. Les sites IIA et IIB, dans le Domaine II, sont tous deux actifs dans DMS-79. Le site IVA, actif exclusivement dans DMS-79, interagit in vitro avec le facteur E2F. L'activité transactivatrice d'E2F est modulée par interaction avec la protéine du rétinoblastome, pRB, inactive dans la lignée DMS-79 comme dans de nombreux SCLC. Nos résultats suggèrent que l'absence de pRB dans DMS-79 permet l'activation du gène POMC humain par le facteur E2F, en combinaison avec des facteurs transcriptionnels particuliers à cette lignée.
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Saumet, Anne. "Rôle anti-tumoral de la thrombospondine-1 dans la lignée de leucémie aiguë promyélocytaire humaine NB4 : inhibition de la prolifération et induction d'une mort caspase-indépendante." Paris 7, 2004. http://www.theses.fr/2004PA077161.
Full text
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Teixeira-Lebrun, Gorette. "Hématopoièse humaine : effet d'un glycosaminoglycane, l'acide hyaluronique ou hyaluronan sur la différenciation des progéniteurs du sang périphérique." Rouen, 1994. http://www.theses.fr/1994ROUES075.
Full textAbstract:
Notre étude a consisté à analyser les effets d'un glycosaminoglycane l'acide hyaluronique sur l'hématopoièse humaine. En effet, le rôle de AH reste peu étudié. La population des progéniteurs du sang a été caractérisé dans une première partie. Le CD34 est indétectable (marqueur des cellules souches/progéniteurs) (0. 2%+/-0. 2% ; n=17) alors que son taux atteint 2. 2+/-2. 1 (n=25) dans 25 échantillons de cytaphérèses (différence significative, p=0. 001). Les deux paramètres: pourcentage CD34 et colonies GM (178+/-133) sont corrélés positivement (r=0. 81). Ceci est important pour évaluer le nombre de progéniteurs dans les échantillons de cytaphérèses et décider donc l'arrêt des recueils. Différentes préparations de AH de cordon, de crête de coq, de streptocoque ont été ajoutées à plusieurs concentrations à des cultures clonogéniques de progéniteurs du sang. Le résultat était une faible dimunition des colonies BFU-E à 100 microgrammes/ml (79% p/r contrôle) (*p=0. 05, Wilcoxon). Une liaison de AH avec l'IL3 a été mise en évidence par un test affinoenzymatique et à l'aide de deux lignées humaines IL3 dépendentes (UT7 et TF1). Cette liaison semble faible et pourrait être due à la nature polyanionique de AH. Il est utile de vérifier que la fraction de la cytokine liée reste active
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Smida-Rezgui, Sophia. "Analyse du signal calcique des MAP kinases et de l'expression des intégrines dans la régulation de l'apoptose induite par l'EGF dans la lignée cellulaire tumorale humaine A431." Aix-Marseille 2, 2000. http://theses.univ-amu.fr.lama.univ-amu.fr/2000AIX20671.pdf.
Full textAbstract:
L'EGF (epidermal growth factor) exerce un effet paradoxal sur la prolifération des cellules épithéliales tumorales humaines de la lignée A431, qui surexpriment le récepteur de l'EGF, se traduisant par une stimulation de la prolifération à faibles concentrations d'EGF (10-12-10-10 M) et une inhibition à des concentrations plus élevées (10-8-10-9 M). Cette inhibition résulte d'un processus d'apoptose. Bien que cette apoptose touche un fort pourcentage de cellules A431, nous avons montré que quelques-unes échappaient à cette mort cellulaire en faisant intervenir un processus d'agrégation via une surexpression à leur surface de l'intégrine alpha2 beta1. Nous avons donc isolé une population de cellules A431 résistantes à l'EGF (A431R). Ces cellules ont acquis une structure allongée et étalée et présentent des extensions de type filopodes. Une augmentation de l'activité basale de la MAP kinase est observée dans ces cellules, qui serait associée à une absence de réponse à des mécanismes de contrôles négatifs de la prolifération, en présence de doses élevées d'EGF. Dans les cellules A431, un pic rapide et transitoire de l'activation de la MAP kinase par l'EGF (10-8 M) est observé, associé au phénomène d'apoptose. Par contre, dans les cellules A431R, la résistance à l'apoptose est associée à une stimulation modérée mais persistante de l'activité de la MAP kinase. Une régulation négative par les variations de la [Ca2+], semble s'exercer sur l'activation de la MAP kinase par l'EGF, qui pourrait également constituer un facteur d'échappement des cellules à l'apoptose. Ce travail a permis de caractériser un bon modèle d'étude des divers couplages potentiels entre les voies de transmission du signal, par le récepteur de l'EGF et par les intégrines ainsi que l'inter-régulation des effecteurs impliqués dans ces voies. Ces mécanismes ont pour fin l'acquisition par la cellule d'une plus grande autonomie de prolifération dans des conditions normalement propices au phénomène d'apoptose.
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Battu, Serge. "Métabolisme de l'acide arachidonique dans la lignée enterocytaire humaine HT29 CL. 19A. ; modulation de l'expression de la cyclooxygenase-2 : implication de la transfection de l'ADNC de FLA." Limoges, 1997. http://www.theses.fr/1997LIMO306F.
Full text
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Dainat, Jacques. "Étude du processus de perte de gènes et de pseudogénisation. Intégration et informatisation des concepts de l’évolution biologique. Application à la lignée humaine depuis l'origine des Eucaryotes." Thesis, Aix-Marseille, 2012. http://www.theses.fr/2012AIXM4742/document.
Full textAbstract:
La biologie a connu une extraordinaire révolution avec l'arrivée de nombreux génomes entièrement séquencés. L'analyse de la quantité d'informations disponibles nécessite la création et l'utilisation d'outils informatiques automatisés. L'interprétation des données biologiques prend tout son sens à la lumière de l'évolution. En ce sens, les études évolutives sont incontestablement nécessaires pour donner un sens aux données biologiques. Dans ce contexte, le laboratoire développe des outils pour étudier l'évolution des génomes (et protéomes) à travers les mutations subies. Cette thèse porte sur l'étude spécifique des événements de pertes de gènes unitaires. Ces événements peuvent révéler des pertes de fonctions très instructives pour comprendre l'évolution des espèces. En premier lieu, j'ai développé l'outil GLADX qui mime l'expertise humaine afin d'étudier automatiquement et avec précision les événements de pertes de gènes unitaires. Ces études se basent sur la création et l'interprétation de données phylogénétiques, de BLAST, de prédictions protéiques, etc., dans un contexte automatisé. Ensuite, j'ai développé une stratégie utilisant l'outil GLADX pour étudier à grande échelle les pertes de gènes unitaires au cours de l'évolution du protéome humain. La stratégie utilise d'abord comme filtre l'analyse de groupes d'orthologues fabriqués par un outil de clustérisation à partir du protéome complet de nombreuses espèces. Cette analyse a permis de détecter 6237 pertes de gènes unitaires putatives dans la lignée humaine. L'étude approfondie de ces pertes avec GLADX a mis en évidence de nombreux problèmes liés à la qualité des données disponibles dans les bases de donnéesBiology has undergone an extraordinary revolution with the appearance of numerous whole genomes sequenced. Analysis of the amount of information available requires creation and use of automated tools. The interpretation of biological data becomes meaningful in light of evolution. In view of all this, evolutionary studies are undoubtedly necessary to highlight the biological data. In this context, the laboratory develops tools to study the genomes (and proteomes) evolution through all the undergone mutations. The project of this thesis focuses specifically on the events of unitary gene losses. These events may reveal loss of functions very instructive for understanding the evolution of species. First, I developed the GLADX tool that mimics human expertise to automatically and accurately investigate the events of unitary gene losses. These studies are based on the creation and interpretation of phylogenetic data, BLAST, predictions of protein, etc., in an automated environment. Secondly, I developed a strategy using GLADX tool to study, at large-scale, the loss of unitary genes during the evolution of the human proteome. The strategy uses, in the first step, the analysis of orthologous groups produced by a clustering tool from complete proteomes of numerous species. This analysis used as a filter, allowed detecting 6237 putative losses in the human lineage. The study of these unitary gene loss cases has been deepened with GLADX and allowed to highlight many problems with the quality of available data in databases
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Santoro, Lyse. "Appretement et présentation d'un anticorps monoclonal murin par une lignée monocytaire ou lymphocytaire B humaine : influence de la liaison covalente entre anticorps et fragment C3b du complément." Grenoble 1, 1994. http://www.theses.fr/1994GRE10126.
Full textAbstract:
La proteine c3 du complement influence l'elaboration de la reponse immune specifique dirigee contre un antigene defini. L'etude presentee dans cette these contribue a demontrer que le fragment c3b du complement, en se fixant de facon covalente a un antigene d'origine exogene, module l'appretement de l'antigene par une cellule presentatrice de l'antigene. Des donnees bibliographiques recentes concernant l'appretement d'antigenes, le fragment c3b et son implication dans la reponse immune specifique sont presentees dans un chapitre d'introduction. L'etude experimentale decrite a ete realisee en utilisant des anticorps monoclonaux murins comme antigenes et des cellules monocytaires ou lymphocytaires b humaines comme cellules presentatrices ; des complexes covalents anticorps monoclonaux-c3b ont ete produits et caracterises. Les resultats obtenus sont exposes dans trois chapitres. Dans un premier chapitre, des experiences montrent que la presentation d'anticorps monoclonaux murins a des cellules t humaines specifiques de ces anticorps est modulee lorsqu'ils sont complexes au fragment c3b. Puis certaines des principales etapes de l'appretement des anticorps utilises sont caracterisees dans des cellules monocytaires u937 ou lymphocytaires b humaines non specifiques de l'antigene (fixation a des recepteurs membranaires, internalisation, transit intracellulaire, modifications biochimiques) ; enfin, l'influence de la liaison covalente entre anticorps et c3b sur ces differentes etapes est mise en evidence. Des hypotheses sont proposees concernant un role chaperon de c3b
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Afonso, Valéry. "Etude de la régulation de l'expression du gène codant la superoxyde dismutase 1 (SOD1) par le TNF alpha et l'hormone thyroïdienne T3 dans la lignée monocytaire humaine U937." Paris 7, 2009. http://www.theses.fr/2009PA077161.
Full textAbstract:
Le stress oxydant participe au développement de plusieurs maladies (cancer, cataracte, vieillissement accéléré. . ,), Il résulte d'un déséquilibre entre les systèmes de défense antioxydants et la production de radicaux libres oxygénés. Pour y faire face l'organisme dispose d'enzymes antioxydantes dont la superoxyde dismutase (SOD) et la NAD(P)H, De nombreuses expériences ont permis de déterminer la fonction protectrice du gène de la SODl contre les dommages oxydants dans diverses conditions pathologiques. Il est bien connu que le TNF-α induit lui-même la production de RLO dans tous les types cellulaires. D'autre part, le stress oxydant est un facteur d'amplification de la synthèse de TNF-α, et un des mécanismes d'action de cette cytokme. De faibles concentrations de RLO agissent comme des seconds messagers pour induire les voies de transduction activées par le TNF-α. Peu de choses sont connues sur la façon dont le TNF-α et l'hormone thyroïdienne T3 régulent la transcription du gène de la SODL C'est pourquoi le but de ce travail a été d'étudier les effets de ces deux facteurs sur la régulation du promoteur SODl humain dans la lignée monocytaire humaine U937, et de déterminer les mécanismes cellulaires et moléculaires impliquées. Nous montrons ainsi, dans la première partie de ce travail, que, le traitement de la lignée U937 par le TNF-α régule négativement les transcrits de la SODl, et que cette diminution de PARNm est associée à une baisse de la protéine. Ces effets ne sont pas associés à une production de RLO dans nos conditions de culture. De plus, la synthèse d'une nouvelle protéine n'est pas indispensable pour l'inhibition de la transcription du gène de la SODl par le TNF-α et suppose dès lors des modifications post-traductionnelles de facteurs de transcription impliqués dans cette régulation. L'analyse du promoteur SODl, a permis de montrer que Egr-1 est la protéine clé pour la formation du complexe transcriptionel nécessaire pour l'initiation de la transcription et que ce complexe I est impliqué dans l'activité basale de la SODL Enfin, la protéine AP-1 joue un rôle négatif (corépresseur) dans la régulation de la transcription en interférant avec la liaison de facteurs activateurs. Il semblerait donc que le TNF-a agirait à deux niveaux, tout d'abord en augmentant la fixation du facteur de transcription AP-1 (activation de la voie inhibitrice) et en diminuant celle de Spl (inhibition de la voie activatrice) pour réprimer le gène SOD1. Enfin, la voie de signalisation intracellulaire JNK située en amont d'AP-1 est impliquée dans la répression du promoteur de la SODl par le TNF-α. Dans la seconde partie de ce travail, nous montrons que le TRpl, de façon dose dépendante, active le promoteur de la SODl et qu'en présence de la T3 cet effet est diminué. Nous avons localisé l'élément de réponse à la T3 (TRE) entre les nucléotides -157 et +17 du promoteur de la SOD1. Le DBD est essentiel 'pour réprimer l'activité du promoteur de la SODl en présence de T3 mais n'intervient pas dans l'activation du promoteur. Contrairement au schéma classique de régulation des gènes, ces résultats laissent penser que le récepteur TRpl, active le promoteur de la SODl en liant préférentiellement des protéines corépresseurs. Ce travail a permis de montrer in vitro, que le promoteur SODl est sensible à l'action du TNF-α et à celle de l'hormone thyroïdienne, et que cet effet n'est pas médié par une augmentation de radicaux libres. Il montre également que le TNF-α réprime la SODl par le biais d'AP-1 et non NF-kB, via la voie de transduction JNK. Nous montrons également que la SODl est un gène cible de la T3 et que cet effet, passe par le domaine de liaison à l'ADN (DBD). Enfin la SODl pourrait être une cible thérapeutique dans les situations inflammatoires associées à une augmentation du TNF-α ou de l'hormone thyroïdienne (T3)Oxidative stress is involved m the development of several diseases (cancer, cataract, speeded up ageing). It results from an unbalance between the antioxidant Systems of defense and production of free radicals. To face the situation the organism has antioxidizing enzymes like superoxide dismutase (SOD) and NAD (P) H. Numerous experiments allowed to determine the protective fonction of SODl gene against oxidative damages in various pathological conditions. It is well known that TNF-a leads to the production of RLO in ail cell types. On the other hand, oxidative stress is a factor of amplification of TNF-α synthesis and one of the mechanisms of action of this cytokine. Weak concentration of RLO acts as second messengers to induce transduction pathways activated by TNF-α. Few things are known on the manner how TNF-a and the thyroid hormone T3 regulate SODl gene transcription. That's why the purpose of this thesis was to study the effects of these two factors on the regulation of human SODl promoter in the human monocytic cell line U937, and to determine the cellular and molecular mechanisms implicated. We show, m the first part this work that, the treatment of the U937 cell line by TNF-a regulates negatively SOD1 transcription, and as this reduction of mRNA is associated with a fall of the protein. These effects are not linked to a production of RLO in our culture conditions. Furthermore, the synthesis of a new protein is not necessary for the inhibition of SOD1 gene transcription by TNF-α and suggests post translational modifications of the transcription factors involved in this regulation. The analysis of SOD1 promoter, allowed to show that Egr-1 is the key protein for the formation of the transcriptional complex necessary for the initiation of transcription, and that this complex I is involved in the basal activity of SOD1. Finally, AP-1 protein plays a negative role (co-repressor) in the regulation of transcription by interfering with the binding of activating factors. It would seem therefore that TNF-α would act at two levels, first of ail by increasing the binding of AP-1 protein (activation of the inhibitory pathway) and by diminishing that of Spl (inhibition of the activating pathway) to suppress SOD1 gene. Finally, the intracellular JNK signaling pathway located upstream of AP-1 is involved in the suppression of SOD1 promoter by TNF-α. In second part of this work, we show that TRpl, in dose dependant manner activates SOD1 promoter and that in the presence of T3 this effect is diminished. We located the T3 responsible element (TRE) between nucléotides-157 and -t-17 of SOD1 promoter. The DBD is essential to suppress the activity of SOD1 promoter in the presence of T3 but does not intervene in the activation of the promoter. Contrary to the classical skim schema of gene regulation, these results let think that TRpl, activates SOD1 promoter by linking preferentially co-repressor proteins. This work allowed to show in vitro, that SOD1 promoter is sensitive to the action of TNF-a and to that of thyroid hormone, and that this effect is not mediated by an increase of free radicals. It also shows that TNF-α suppresses SOD1 through AP-1 and not NF-kB, via JNK transduction pathway. We also show that SOD1 is a target gene of T3 and that this effect, involved the DNA binding domain (DBD). Finally SOD1 could be a therapeutic target in the inflammatory situations linked to an increase of TNF-α or thyroid hormone (T3)
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Chevalot, Isabelle. "Production d'une protéine membranaire humaine par cultures en réacteurs de cellules animales recombinantes : obtention de la lignée CHO recombinante et études cinétiques en réacteurs discontinus et semi-continus." Vandoeuvre-les-Nancy, INPL, 1992. http://docnum.univ-lorraine.fr/public/INPL_T_1992_CHEVALOT_I.pdf.
Full textAbstract:
L'objectif général de ce travail est l'étude de la production d'une enzyme membranaire humaine à intérêt clinique (la gamma glutamyltransérase: GGT) par cultures en réacteurs de cellules animales CHO (Chinese Hamster Ovary) recombinantes. La première partie concerne l'obtention de la cellule CHO recombinante. Pour cela, la mise au point d'une technique de transfection par electroporation a été réalisée et évaluée par un test de permeébilisation membranaire, puis la stabilité de la production GGT par ces cellules recombinantes a été vérifiée pendant 18 passages. Les caractéristiques structurales et catalytiques de l'enzyme recombinante ont été déterminées et montrent l'obtention d'une enzyme active avec un taux d'expression très performant de 2U/mg de protéines. Les cinétiques de cultures en réacteur discontinu des cellules r-CHO n'ont pas montré de différences significatives dans leur comportement de prolifération, ni dans leur métabolisme de base par rapport aux cellules sauvages. La seconde partie traite de l'influence de l'adhérence cellulaire sur le comportement des cellules r-CHO en réacteur. Trois systèmes de culture ont été mis en œuvre: sur microporteurs, en agrégats ou en cellules individualisées. Il a été observé une vitesse spécifique de croissance deux fois plus élevée pour les cultures cultivées sur microporteurs; de plus, les cellules perdent leur capacité de synthèse de l'enzyme (d'un facteur 7) des qu'elles se trouvent en absence de support. Enfin, la mise en œuvre de réacteur semi-continu a permis de maintenir des concentrations cellulaires maximales pendant une période plus longue, facilitant ainsi la récupération de l'enzyme. En troisième partie, l'optimisation de la production de GGT a été envisagée, notamment par ajout d'un agent chimique inducteur. L'addition de butyrate de sodium dans une culture en réacteur semi-continu avec des cellules r-CHO sur microporteurs a permis de stimuler la production d'un facteur 1,5. L'extraction de l'enzyme membranaire est également présentéeThe aim of this work is to study the production of a human membrane enzyme (Gramma-glutamyltransferase (GGT) widely used in clinical chemistry, by culture of recombinant Chinese Hamster Ovary (CHO) cells. The first part of this report deals with the preparation of the recombinant CHO cell line. Among different gene transfer method, we have chosen and optimized the electroporation of the CHO cells. The stability of the GGT synthesis has been tested during 18 successive passages. Structural and catalytic features of the recombinant enzyme shows that this enzyme is active with a high level of expression (2 U/mg of protein). We have realized some comparative kinetic studies beetwen wild and recombinant CHO cells in batch culture. It was found that morphology, metabolism and proliferation rate are near the same for the two cell lines. In the second part, we have studied the influence of cellular adhesion and operating conditions on the rrecombinant CHO cells behavior. Three types of culture for these support-dependent cells have been compared : microcarriers, aggregates and suspension cells. The specific growth rate is two times higher for cells on microcarriers and a decrease in GGT production (factor 7) is observed in non-adherent states. The use of a fedbatch reactor allows a better stabilization of the maximum cell density and GGT concentration as compared to batch culture technique. In the third part, an optimization of the GGT production by cells on microcarriers has been carried out in a fed batch bioreactor using an induction of the GGT synthesis by butyrate. The enzyme extraction has also been considered
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Grélard, Alain. "Etude par cytométrie de flux des relations Toxoplasma Gondii- cellule hôte dans un modèle expérimental in vitro : contribution à l'évaluation d'agents antiparasitaires sur la lignée cellulaire monocytaire humaine THP-1." Bordeaux 2, 1995. http://www.theses.fr/1995BOR2P060.
Full text
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Daubie, Valéry. "Les sérines protéases de la coagulation et leurs récepteurs "proteases-activated receptors": étude analytique de leur signalisation calcium dans une lignée endothéliale et les ostéoblastes." Doctoral thesis, Universite Libre de Bruxelles, 2008. http://hdl.handle.net/2013/ULB-DIPOT:oai:dipot.ulb.ac.be:2013/210560.
Full textAbstract:
Des résultats d’expériences cliniques de reconstruction de l’os maxillaire faites à partir de la greffe d’une "pâte osseuse" gélifiée par l’ajout de facteur tissulaire ont été le primum movens de ce travail. Cette "pâte osseuse", faite d’os en poudre et de plasma enrichi en plaquette (PRP) à laquelle on ajoute du facteur tissulaire, est un modèle à la fois de la coagulation et de la régénération osseuse.Pour analyser des effets de la coagulation, nous avons utilisé un modèle connu :la culture primaire de cellules endothéliales (HUVEC). Les effets in vitro des facteurs de coagulation, dénommés protéases de la coagulation, pris séparément, ont été bien étudiés dans ces cellules, néanmoins aucune information sur l’effet combiné de ces protéases ou du plasma en coagulation n’était connue. Nous avons mesuré la "signalisation calcium" comme réponse cellulaire aux différents agents et ces mesures de la signalisation calcium ont été complétées par la mesure d’une autre réponse biologique, à savoir la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires (IL-6 et IL-8). Pour l’étude de la régénération osseuse, la signalisation calcium a été mesurée sur une lignée d’ostéosarcomes humains (SaOS-2), stimulée par des protéases de la voie extrinsèque de la coagulation (facteur VIIa, facteur Xa et thrombine). Comme réponse biologique complémentaire, nous avons évalué l’effet des protéases d’intérêt sur l’apoptose induite par l’absence de sérum dans le milieu de culture.
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Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques
info:eu-repo/semantics/nonPublished
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Parise, Mélanie. "Etude de l'activité antivirale de protéines de la famille TRIM au cours de l'infection par des pseudo-particules rétrovirales et l'adénovirus humain de type 5." Paris 7, 2009. http://www.theses.fr/2009PA077212.
Full textAbstract:
Au cours de l'Evolution, les mammifères ont développé des mécanismes de défense contre les pathogènes. En particulier, des facteurs de restriction cellulaires interfèrent avec le cycle de certains virus. Ces facteurs sont exprimés et actifs constitutivement dans la cellule. Plusieurs membres de la famille TRIM (TRIpartite Motif) ont une activité anti-virale : TRIMSalpha interfère avec la réplication du HIV et du MLV chez certains primates, et TRIM19 / PML et TRIM24 / TIF1-alpha interfèrent avec le cycle de l’adénovirus. Notre premier objectif était de déterminer si d'autres TRIM ont une activité anti-virale dirigée contre l’adénovirus de type 5. Pour cela, nous avons étudié l'effet de l'expression transitoire de différents TRIM sur la progression de l'infection par l'adénovirus, et avons ainsi criblé 43 TRIM. Nous avons identifié une nouvelle protéine TRIM à activité anti-adénovirale : TRIM8 / GERP, qui induit un blocage du cycle viral juste avant la réplication. Nous avons aussi confirmé et complété les données disponibles sur la localisation subcellulaire de 6 protéines TRIM, et avons déterminé la localisation et l'aspect jusqu'alors inconnus de 8 protéines TRIM. Certaines protéines TRIM ont été récemment décrites comme induites par les interférons (IFN). Notre second objectif était de déterminer si TRIMSalpha est un intermédiaire de l'activité anti-virale des IFN. Nous avons confirmé que TRIMSalpha humain est induit par les IFN de type I. Et nous avons montré que la restriction de la souche N du MLV est augmentée dans les cellules dans lesquelles TRIMSalpha a ainsi été induit par les IFN, et que cette augmentation est due à l'action de TRIMSalphaThroughout Evolution, mammals have developed mechanisms of defense against pathogens. In particular, some cellular restriction factors interfere with the cycle of certain viruses. These factors are constitutively expressed and active in the cell. Several members of the TRIM (TRIpartite Motif) family display anti-viral activity: TRIMSalpha interferes with HIV and MLV replication in certain primates, and TRIM19 / PML and TRIM24 / TIF-1 alpha interfere with adenovirus cycle. Our first aim was to determine whether other TRIMs display anti-viral activity against type 5 adenovirus. For that purpose, we studied the effect of transient expression of various TRIMs on the progress of adenovirus infection, and screened 43 TRIMs. We identified a new TRIM protein with anti-adenoviral activity: TRIMS / GERP, which induces a blockade of the viral cycle just before replication. We also confirmed and completed the available data on the subcellular localization of 6 TRIM proteins and determined the until then unknown localization and aspect of 8 TRIM proteins. Certain TRIM proteins were recently described as induced by interferons (IFNs). Our second aim was to determine whether TRIMSalpha is a mediator of the anti-viral activity of IFNs. We confirmed that human TRIMSalpha is induced by type I IFN. Then, we showed that N-MLV restriction is increased in the cells in which TRIMSalpha has been induced by IFNs, and that the activity of TRIMSalpha is responsible for this increase
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Frémondière, Pierre. "L'évolution de l'accouchement dans la lignée humaine. Estimation de la contrainte fœto-pelvienne par deux méthodes complémentaires : la simulation numérique de l'accouchement et l'analyse discriminante des modalités d'accouchement au sein d'un échantillon obstétrical." Thesis, Aix-Marseille, 2015. http://www.theses.fr/2015AIXM5013.
Full textAbstract:
Notre objectif est d’étudier les modalités d’accouchement au sein de la lignée humaine. Pour cela, nous utilisons deux approches complémentaires : la simulation numérique de l’accouchement et l’analyse discriminante des modalités d’accouchement au sein d’un échantillon obstétrical. Dans un premier temps, nous construisons des maillages de bassins et de crânes de foetus fossiles grâce à une méthode d’interpolation : le krigeage. Les groupes fossiles considérés sont les Australopithèques, les premiers représentants du genre Homo (PRGH) et les représentants du genre Homo au Pléistocène moyen et supérieur (RPMS). Les dimensions des crânes juvéniles sont utilisées pour estimer « à rebours » les dimensions néonatales à l’aide de courbes de croissance humaine et de chimpanzé. Nous réalisons une simulation numérique de l’accouchement à partir des maillages de ces dyades « virtuelles ». Puis nous réalisons des analyses discriminantes avec un jeu de données issu de mesures réalisées sur le pelviscanner de femmes et sur les mesures du crâne de leur nouveau-né afin de séparer les modalités d’accouchement grâce aux variables foeto-pelviennes. Ces mêmes variables foeto-pelviennes sont mesurées chez les dyades fossiles afin d’identifier, par les analyses discriminantes, leurs modalités d’accouchement les plus probables. Nos résultats suggèrent un accouchement eutocique sans rotation intra-pelvienne chez les Australopithèques, eutocique avec rotation intrapelvienne chez les PRGH, dystocique ou eutocique chez les RPMS, l’accouchement eutocique est caractérisé par une rotation et une incurvation de la trajectoire de descenteThe purpose of this thesis is to estimate delivery outcomes for extinct hominids. We therefore use two complementary methods : numerical simulation of childbirth and discriminant analysis of delivery outcomes from an obstetrical sample. First, we use kriging to construct meshes of pelves and neonatal skulls. Fossil hominid specimens included in the study are Australopithecines, early Homo (EH) and middle to early Pleistocene Homo (MEPH). We estimate fetal cranial dimensions with chimpanzee or human cranial growth curve that we reversly use and apply on juveniles skull measurements. “Virtual” dyads are formed from pelves and neonatal skulls. Then, we simulate childbirth of these « virtual » dyads. Different levels of laxity of the sacro-iliac junction and different positions of the fetal head are considered. Finally, we use an obstetrical sample: delivery outcome is noted, CT-scans are used to obtain maternal pelvic measurements and diameters of the fetal head were also measured after delivery. A discriminant analysis is performed using this obstetrical sample to separate delivery outcomes thanks to fetal-pelvic measurements. Fossil dyads were subsequently added in the discriminant analysis to assess delivery outcomes to which they belong. Results suggest small fetal-pelvic constraint for Austalopithecines. This constraint is moderate for EH. Fetal-pelvic constraint is more important for MEPH. We suggest that rotational birth appears with EH. The curved trajectory of the fetal head appears with MEPH. Emergence of rotational birth and curved trajectory of fetal head are probably explained by two major increases in brain size during late and middle Pleistocene
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Jacob, Aude. "Le récepteur Aryl hydrocarbon au niveau de la barrière hémato-encéphalique : implication dans la régulation de l'expression de ABCB1, ABCG2 et du CYP1B1." Thesis, Paris 5, 2012. http://www.theses.fr/2012PA05P653.
Full textAbstract:
Les principaux transporteurs ABC et cytochromes P450 exprimés au niveau des microvaisseaux cérébraux chez l’homme sont l’ABCB1/P-gp, l’ABCG2/BCRP et le CYP1B1. Au niveau des organes périphériques, la régulation de l’expression de ces trois marqueurs fait intervenir des facteurs de transcription et notamment le récepteur aryl hydrocarbon (AhR). Or les transcrits d’AhR sont très exprimés au niveau des microvaisseaux cérébraux humains. Les travaux de cette thèse ont donc dans un premier temps été consacrés à l’étude de l’implication de la voie du récepteur Ah dans la régulation de l’expression de l’ABCB1, de l’ABCG2 et du CYP1B1 au niveau de la barrière hémato-encéphalique. In vivo, nous avons mis en évidence qu’un traitement aigu par la dioxine (ou TCDD), ligand puissant d’AhR, induisait l’expression génique et protéique du Cyp1b1 au niveau des microvaisseaux cérébraux de rats adultes Srague-Dawley. De même, in vitro, l’exposition au TCDD a fortement induit l’expression du CYP1B1 dans la lignée hCMEC/D3, un modèle in vitro de l’endothélium cérébral humain et le recours à la technique de l’ARN interférence nous a permis de démontrer que le récepteur Ah était impliqué dans les effets observés. En revanche, que ce soit in vivo ou in vitro, l’exposition au TCDD n’a entrainé aucune modification significative de l’expression de l’ABCB1 ou de l’ABCG2. Dans un second temps, nous avons étudié l’interrelation entre la voie AhR et les voies de réponse à l’hypoxie cellulaire. Les différentes expériences réalisées sur la lignée cellulaire hCMEC/D3 ont mis en évidence une interaction non réciproque entre ces deux voies de signalisation : en cas d’activation simultanée, la réponse à l’hypoxie abolit la réponse AhR tandis que l’activation de la voie AhR ne modifie pas la réponse adaptative à l’hypoxieABCB1 (P-gp), ABCG2 (BCRP) and CYP1B1 are the main ABC transporters and cytochrome P450 enzymes expressed at the human blood-brain barrier (BBB). In peripheral tissue, expression of these proteins is regulated by transcription factors such as the aryl hydrocarbon receptor (AhR). Interestingly, high levels of AhR mRNA are detected in human brain microvessels. We therefore investigated the potential implication of AhR in the regulation of ABCB1, ABCG2 and CYP1B1 expression. In vivo, a single dose of TCDD, a highly potent AhR ligand, increased Cyp1b1 transcripts and protein expression in rat brain microvessels. Similarly, exposing hCMEC/D3 cells, an in vitro promising model of human BBB, to TCDD induced CYP1B1 expression. Using small interfering RNA, we established AhR involvement in TCDD effects. However, either in vivo or in vitro TCDD treatment had no effect on ABCB1 or ABCG2 expression. Next, we investigated the crosstalk between AhR and hypoxia signalling pathways in case of simultaneous activation. Our experiments revealed that a crosstalk between these two pathways effectively occurred in hCMEC/D3 cells: hypoxia inhibited AhR response but not the reverse
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Dubourdeau, Marc. "Etude de la modulation de l'expression de p21WAF1/CAP20/SD11 par des cytokines : application à une lignée d'hépatomes transformés par la protéine core du virus de l'hépatite C humaine et à des monocytes de sujets sains." Toulouse 3, 2003. http://www.theses.fr/2003TOU30010.
Full text
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Ouvrard-Pascaud, Antoine. "Rôle physiopathologique du récepteur minéralocorticoïde dans le rein et dans le coeur : approches utilisant des modèles conditionnels cellulaires et animaux." Paris 7, 2004. http://www.theses.fr/2004PA077235.
Full textAbstract:
Le récepteur minéralocorticoïde est un facteur de transcription dépendant de sa liaison à l'hormone, l'aldostérone, qui régule la réabsorption terminale de sodium dans le néphron distal (tubule collecteur cortical), participant au contrôle de la volémie et de la pression artérielle. Les cibles moléculaires et voies de signalisation impliquées dans ce processus n'ont pas toutes été déterminées. De plus ce récepteur s'exprime dans d'autres tissus, dont le cœur, où sa fonction reste largement inconnue. A partir d'une lignée cellulaire de rat, nous avons établi un clone permettant l'expression inductible (Cre-lox) d'une protéine de fusion entre le récepteur minéralocorticoïde humain et un marqueur eGFP fluorescent (Ouvrard-Pascaud et al. 2004), qui a été utilisé dans une étude proposant que la translocation nucléaire du récepteur ne soit pas requise pour stimuler la réabsorption du sodium au cours de la phase précoce de la réponse hormonale (1 à 2 heures) (Le Moellic et al. 2004). Nous avons développé des souris transgéniques pour l'expression inductible (tet-OFF) du récepteur minéralocorticoïde humain spécifiquement dans les cardiomyocytes. 50% de ces animaux meurent au cours du développement embryonnaire sans défaut de cardiogenèse. L'histologie cardiaque adulte est normale. Des études d'électrophysiologie sur cellules isolées montrent un allongement du potentiel d'action. Des électrocardiogrammes montrent des extrasystoles et tachycardies ventriculaires. Ce phénotype évoque la survenue de morts subites par troubles du rythme, suggérant une fonction du récepteur dans la signalisation électrique cardiaque et sa possible implication dans des pathologies intégrant des arythmiesThe mineralocorticoid receptor is a transcription factor whose activity dépends on the binding to the hormone, aldosterone, that mediates sodium absorption in the distal nephron (cortical collecting duct), playing a critical role in the control of volemia and arterial pressure. Nevertheless, all the molecular targets and signalization pathways have not yet been identified. Further more, among other tissues, this receptor is also expressed in the heart myocardium where its precise functions remain to be elucidated. Using a rat cell line, we generated a subclone allowing conditional expression (Cre-lox) of a functional fusion protein between the human mineralocorticoid receptor and an eGFP fluorescent tag (Ouvrard-Pascaud et al. 2004). This subclone was used in a study proposing that the nuclear translocation of the receptor is not required for stimulating sodium absorption during the early phase of the hormonal response (1-2 hours) (Le Moellic et al. 2004). We generated two transgenic mice lines that over-express the human mineralocorticoid receptor (tet-OFF) specifically in cardiomyocytes. 50% of the mice die during the embryonic development without any apparent defects on cardiogenesis. Tissue analysis of adult animals indicated normal histology. Electrophysiological studies of isolated cardiomyocytes showed lengthened action potentials. Electrocardiograms revealed conduction defaults with the occurrence of premature ventricular complex and tachycardia. This phenotype suggests a role for the mineralocorticoid receptor in the heart electrical conduction signal and its possible implication in pathologies associated with arrhythmias and an increased risk of sudden death
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Aye-Baratier, Mélanie. "La génotoxicité des quantum dots et le rôle du stress oxydant : implications sur l'environnement et la santé humaine." Thesis, Aix-Marseille, 2013. http://www.theses.fr/2013AIXM5050.
Full textAbstract:
Les quantum dots (QDs) sont des cristaux semi-conducteurs de dimensions nanométriques. Ils peuvent être employés comme des marqueurs photosensibles du métabolisme cellulaire et peuvent être utiles dans différents domaines notamment en médecine mais il s’est rapidement avéré nécessaire de démontrer leur innocuité avant leur utilisation à grande échelle et leur diffusion dans l’environnement. Nous proposons un projet de thèse de doctorat sur le thème : La génotoxicité des quantum dots et le rôle du stress oxydant, implications sur l’environnement et la santé humaine. Il s’organise suivant trois axes: L’étude in vitro des propriétés génotoxiques et mutagènes des QDs Les QDs induisent des lésions primaires de l’ADN sur cellules CHO-K1 par le test des comètes qui sont associées à un stress oxydant. Ils sont plus actifs après irradiation par le spectre solaire. Ils induisent des mutations chromosomiques. L’étude in vivo des propriétés génotoxiques et mutagènes des QDs Les QDs induisent une augmentation significative des lésions de l'ADN chez le rat qui varie selon l’organe considéré (foie, rein, poumon, cerveau et testicule). Ils induisent une augmentation significative et une réponse dose-dépendante des micronoyaux indiquant nettement leur pouvoir clastogène/aneugène. Aucune variation significative des variables biochimiques mesurées n’est apparue. La mise en évidence de leurs effets sur l’environnement L'exposition aux QDs et au CdCl2 a entraîné une augmentation significative des lésions de l'ADN chez E. fetida et N. diversicolorQuantum dots (QDs) are semiconductor nanocrystals which can be employed as sensitive biomarkers of cellular metabolism and thus show their usefulness in various fields, including medicine and it soon became necessary to prove their safety before their widespread use and their distribution in the environment. The thesis project targeted on: Genotoxicity of quantum dots and the role of oxidative stress implications for the environment and human health. This study was organized in three main parts The in vitro study of the genotoxic and mutagenic properties of QDs QDs induced primary DNA lesions in CHO-K1 cells using the comet assay and were associated with oxidative stress. We demonstrated that the QDs were more active after irradiation by the solar spectrum. We showed the ability of QDs to induce chromosomal mutations. The main mechanism was probably that of the production of free radicals. The in vivo study of the genotoxic and mutagenic properties of QDs The comet assay shows that QDs induced an overall significant increase in DNA lesions of different organs (liver, kidneys, lungs, brain and testes). However, each organ had a specific susceptibility. QDs induced a significant increase in a dose-dependent manner of micronuclei. These results clearly indicated the in vivo clastogenic / aneugenic properties of QDs. No significant variation in the measured biochemical variables. The evidence of their effects on the environment Evaluation of genotoxicity was performed on coelomocytes of E. fetida and N. diversicolor resulting in a significant increase in DNA damage
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Gauvin, Amélie. "Pharmacocinétique de la vinorelbine chez le sujet âgé : mise en place d'une stratégie de prélèvements limités pour l'estimation Bayesienne des paramètres pharmacocinéthiques individuels : intérêt de l'association vinorelbine/irinotecan sur la lignée cellulaire humaine de cancer du poumon non à petites cellules." Montpellier 1, 2001. http://www.theses.fr/2001MON13511.
Full textAbstract:
Dans la première partie de cette thèse nous exposerons les données bibliographiques concernant le cancer chez le sujet âgé, ainsi que les propriétés physicochimiques, la pharmacologie de la vinorelbine et son utilisation dans cette population de patients. La deuxième partie concerne la validation d'une méthode de dosage da la vinorelbine dans le plasma et le sang par chromatographie liquide à haute performance. Chez le sujet âgé, l'estimation des paramètres pharmacocinétiques individuels à partir des données sanguines et plasmatiques et les relations entre paramètres pharmacocinétiques et effets secondaires constituent la troisième partie de ce travail. Les profils cinétiques sont similaires à partir des données plasmatiques et sanguines. Une réduction de 35 à 40% de la clairance plasmatique totale est observée chez les patients de plus de 70 ans. Le rapport des aires sous la courbe (ASC), sang /plasma, est en moyenne de 1,7. Les variabilités inter- et intra-individuelles des paramètres pharmacocinétiques sont importantes. L'ASC est corrélée à la diminution du nombre de neutrophiles ; cependant, le sang n'apparaît pas être un meilleur prédicteur de la toxicité hématologique que le plasma. L'optimisation des temps de prélèvement pour la détermination des paramètres pharmacocinétiques individuels a constitué la quatrième partie de notre travail. Une stratégie avec 3 prélèvements : 0. 166-6-48 h, permet une estimation de ces paramètres sans biais et avec une bonne précision. Le dernier objectif de notre travail a été d'étudier l'association vinorelbine/SN38 sur une lignée cellulaire de cancer du poumon non à petites cellules , NCI H460. L'activité de ces deux cytostatiques a été évalué séparément, en associations simultanée et séquentielle par la méthode des isobologrammes. Des effets additifs ont été mis en évidence pour l'exposition simultanée alors que des effets antagonistes ont été observés pour les expositions séquentielles.
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Migdal, Camille. "Étude des évènements précoces impliqués dans l'activation des cellules dendritiques humaines induite par le thimerosal : rôle du stress oxydant : implication dans le développement de nouvelles méthodes alternatives à l'expérimentation animale." Phd thesis, Université Claude Bernard - Lyon I, 2010. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00708505.
Full textAbstract:
L'eczéma allergique de contact (EAC) est une pathologie inflammatoire cutanée de plus en plus fréquente. Il s'agit d'une sensibilisation vis-à-vis de substances chimiques, appelées haptènes, qui sont en contact répété avec la peau. A l'heure actuelle, le pouvoir sensibilisant d'une molécule est évalué principalement grâce à des modèles animaux. Cependant, dans un contexte européen exigeant le développement de méthodes alternatives, la compréhension et la reproduction in vitro des mécanismes de l'EAC permettent le développement de nouvelles stratégies. Le but de ce travail, réalisé sur des cellules dendritiques (DCs) et la lignée humaine U937, est de mettre en évidence les événements précoces de la signalisation intracellulaire à l'origine de l'activation des DCs induite par des allergènes, et notamment par le composé mercurique thimerosal. Les résultats obtenus démontrent que l'induction d'un stress oxydant par les allergènes est un mécanisme induit précocement. L'utilisation d'antioxydants montre que ce mécanisme participe de manière directe à l'initiation du processus d'activation des DCs (expression du CD86 et sécrétion d'IL-8) et de l'apoptose. Le stress oxydant, caractérisé par une production d'ERO associée à une chute du potentiel membranaire mitochondrial et une déplétion en glutathion intracellulaire, est un acteur majeur de la signalisation induite par les allergènes et notamment dans la réponse induite par le thimerosal et le DNCB. Plus particulièrement, ce travail démontre le rôle des groupements thiols dans l'initiation de la transduction du signal aboutissant à l'activation des DCs. Par ailleurs, une signalisation calcique, dépendante du stress oxydant, a également été mise en évidence en réponse aux allergènes. Ces résultats mettent en valeur l'importance de l'étude de la réactivité des allergènes vis-à-vis des groupements thiols et de la nécessité de tenir compte du potentiel oxydant (rédox) des haptènes ainsi que du métabolisme cellulaire dans la mise en place de modèles prédictifs in vitro.
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Gueddari, Nai͏̈ma. "Mise en évidence et expression du récepteur aux LDL dans des lignées tumorales humaines : étude de sa régulation dans la lignée d'adénocarcinome pulmonaire A549." Toulouse 3, 1993. http://www.theses.fr/1993TOU30160.
Full textAbstract:
Des sites de liaison aux ldl ont ete mis en evidence dans les lignees tumorales humaines d'origine epitheliale a549, mcf 7, igrov 1 et ovccr. L'analyse des resultats par la methode de scatchard revele une heterogeneite dans les affinites et les capacites de fixation maximale de ces sites dans ces lignees. Cette heterogeneite est retrouvee au niveau des taux d'arnm specifique du rldl exprimes par ces lignees. Les sites de liaison aux ldl exprimes par la lignee a549 sont sujets a une regulation par retrocontrole par les sterols. Cette regulation est relativement faible par rapport a celle observee dans les fibroblastes. Le nombre de sites et le taux d'arnm specifique, plus eleves en presence de cholesterol, sont moins stimules, lors d'une deprivation en cholesterol, que dans les fibroblastes. Cependant lorsque les cellules sont aussi deprivees en cholesterol endogene (biosynthese bloquee par la compactine), la capacite de liaison et le taux d'arnm specifique sont a nouveau stimules dans les cellules a549 mais pas dans les fibroblastes. Cette stimulation est abolie en presence de ldl. Par ailleurs, l'inhibition de l'activite tyrosine kinase entraine une baisse du nombre de sites rldl associee a une disparition d'arnm specifique. Ces travaux apportent des arguments en faveur d'anomalies de fonctionnement du rldl dans les cellules a549 qui aboutissent a leur surexpression dans un milieu contenant des lipoproteines. D'autre part, ils mettent en lumiere l'importance de l'activite de l'hmgcoa reductase et le role de la voie des tyrosine kinases dans la regulation de l'expression du rldl dans ces cellules
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Scotto, Christian. "Étude comparative des effets du clofibrate, proliférateur peroxysomal sur les hépatomes murins FaO et humains Hep EBNA2 : aspects structuraux, biochimiques et moléculaires." Nancy 1, 1995. http://www.theses.fr/1995NAN10027.
Full textAbstract:
Les peroxysomes sont des organites cytoplasmiques qui jouent un rôle essentiel dans l'homéostasie lipidique. L’administration de facteurs hypolipémiants de la famille des fibrates induit dans les cellules-cibles de certaines espèces animales (rongeurs notamment) une prolifération des peroxysomes et une augmentation des activités de certaines de leurs enzymes. Le présent travail a précisément concerné l'étude in vitro des effets du clofibrate sur deux lignées cellulaires: les hépatomes FaO de rat et ceux humains Hep EBNA2. L’analyse biochimique complétée par une étude ultrastructurale a permis de montrer que les hépatomes FaO sont des cellules-cibles pour le clofibrate. Par contre, les hépatomes Hep EBNA2 présentent une sensibilité bien plus faible à l'agent hypolipémiant. Il est actuellement connu que l'action du clofibrate est médiée par des récepteurs nucléaires (PPARS pour proliferator-activated receptors) qui appartiennent à la superfamille de protéines à doigts de zinc dans laquelle sont aussi classés les récepteurs des hormones stéroïdes et thyroïdiennes. Mettant à profit des anticorps produits contre l'extrémité C-terminale des PPARS et une sonde nucléotidique correspondant à un fragment amplifie de l'ADNc codant pour le PPAR, nous avons montré que l'expression de ce récepteur est exprimée de façon constitutive dans les hépatomes FaO et Hep EBNA2 témoins. Cette expression est stimulée dans les hépatomes du rat à la suite du traitement pendant 5 jours par le clofibrate à la concentration de 0,5 mm. Par contre un tel traitement n'induit pas de changements significatifs dans l'expression du PPARS des hépatomes humains. Ceci pourrait rendre compte des différences observées entre hépatomes FaO et Hep EBNA2 dans l'expression de leurs enzymes au cours du traitement par le clofibrate
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Ano, Monfils Nadhia. "Etude de la production et des caracteristiques biologiques du tnf alpha humain produit a partir d'une lignee cellulaire humaine." Lillle 2, 1993. http://www.theses.fr/1993LIL2P256.
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Weill, François-Xavier. "Etablissement de lignées immortalisées de myofibroblastes hépatiques humains." Bordeaux 2, 1995. http://www.theses.fr/1995BOR23061.
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