Academic literature on the topic 'Leucémies à plasmocyte'

Le Myélome Multiple (MM) est une hémopathie maligne rare où des plasmocytes tumoraux envahissent la moelle osseuse. Malgré les avancées thérapeutiques, les patients rechutent, notamment par échappement à l’apoptose. Ce travail vise à comprendre le mécanisme de mort cellulaire mis en place par VDAC2, qui appartient à la famille des canaux mitochondriaux voltage-dépendants avec VDAC1 et VDAC3. Les 3 VDACs sont exprimés de manière hétérogène dans le MM. Une faible expression de VDAC2 est associée à une survie globale défavorable dans 764 échantillons d’une cohorte de MM. De plus, l'expression de VDAC2 et de BAK est corrélée au niveau ARN et protéique. VDAC2 est crucial pour la stabilité protéique et la fonction de BAK, mais pas pour celle de BAX. Nous avons démontré que l’extinction de VDAC2 par CRISPR/Cas9 dans 2 lignées cellulaires de MM entraîne la dégradation de BAK par les voies du protéasome et du lysosome, ce qui abolit le priming mitochondrial. Inversement, l'inhibition transitoire de VDAC2, tout en maintenant les niveaux de protéine BAK, a augmenté le priming mitochondrial, a induit l'activation de BAK et a renforcé la mort cellulaire induite par des BH3-mimétiques ciblant MCL-1 (S63845) ou ciblant BCL-2 (vénétoclax) dans les cellules de MM. L’utilisation de l’Efsevin, un modulateur de VDAC2, synergise avec le S63845 et le vénétoclax dans les lignées et des échantillons primaires, représentant une cible thérapeutique potentielle. Enfin, la Leucémie à Plasmocytes secondaire (sPCL) est une forme rare de MM présentant peu d’options thérapeutiques. Nous avons démontré l’efficacité du DT2216, PROTAC ciblant la protéine BCL-XL sans induire de thrombocytopénie, dans des HMCLs et échantillons primaires dépendants de BCL-XL, qui active les effecteurs BAK et BAX et permet le relargage de cytochrome c, ce qui déclenche l'apoptose
Multiple Myeloma (MM) is a rare malignant hematological disorder where tumor plasma cells invade the bone marrow. Despite therapeutic advancements, patients experience relapses, particularly due to escape from apoptosis. This work aims to understand the mechanism of cell death mediated by VDAC2, which belongs to the family of voltage- dependent mitochondrial channels along with VDAC1 and VDAC3. The three VDACs are expressed heterogeneously in MM. Low expression of VDAC2 is associated with unfavorable overall survival in 764 samples from an MM cohort. Furthermore, the expression of VDAC2 and BAK is correlated at both RNA and protein levels. VDAC2 is crucial for protein stability and BAK function, but not for BAX. We demonstrated that the knockout of VDAC2 using CRISPR/Cas9 in two MM cell lines leads to the degradation of BAK via proteasomal and lysosomal pathways, abolishing mitochondrial priming. Conversely, transient inhibition of VDAC2, while maintaining BAK protein levels, increased mitochondrial priming, induced BAK activation, and enhanced cell death triggered by BH3 mimetics targeting MCL-1 (S63845) or BCL-2 (venetoclax) in MM cells. The use of Efsevin, a VDAC2 modulator, synergizes with S63845 and venetoclax in cell lines and primary samples, representing a potential therapeutic target. Lastly, secondary Plasma Cell Leukemia (sPCL) is a rare form of MM with limited treatment options. We have demonstrated the efficacy of DT2216, a PROTAC targeting BCL- XL protein without inducing thrombocytopenia, in BCL-XL-dependent HMCLs and primary samples, which activates BAK and BAX effectors and triggers apoptosis

Les proliférations à cellules dendritiques plasmocytoïdes (pDC) matures associées aux leucémies aiguës myéloïdes (LAM-pDC) sont une entité nouvellement décrite dans la classification de l’Organisation Mondiale de la Santé de 2022. L’origine et la fonction de ces pDC sont peu connues, avec une seule étude suggérant un pronostic péjoratif. Ce travail propose une description complète de l’entité LAM-pDC. Le premier axe comporte une caractérisation de la cellule d’origine leucémique de la prolifération des pDC dans les LAM-pDC permettant d’obtenir son profil transcriptionnel, épigénétique, phénotypique, et fonctionnel. Le second axe comporte une exploration de l’impact des mutations de RUNX1 dans l’oncogenèse des LAM-pDC qui présentent une mutation de RUNX1 dans 70% des cas. L’apport de technologie CRISPR/Cas9 a permis de générer un modèle de RUNX1 knock out, et un modèle RUNX1 Knock out / eGFP knock in sur lignées LAM. La comparaison avec la cellule souche leucémique des LAM-pDC a permis d’identifier les voies en lien avec les mutations de RUNX1 et celles nécessaires pour l’obtention d’un modèle de LAM-pDC. Enfin le troisième axe constitue une exploration complète des interactions entres les cellules immunitaires du microenvironnement leucémique des LAM-pDC. Cette étude a mis en évidence une multitude de signaux échangés entres les cellules du microenvironnement avec pour aboutissement un épuisement lymphocytaire et l’expression de gènes impliqués dans la fonction tolérogène du système immunitaire. En perspective, nous proposons un ensemble d’hypothèses permettant d’améliorer les connaissances sur l’oncogenèse des LAM-pDC, pouvant impliquer d’autres hémopathies telles que les leucémies aiguës lymphoblastiques, mais des mécanismes altérant la survie dans les LAM-pDC, et de potentielles pistes de traitements spécifiques à cette entité péjorative
Mature plasmacytoid dendritic cells (pDC) proliferation associated with acute myeloid leukemia (pDC-AML) are a new describe entity by the world health organization Classification in 2022. Origin and function of pDC are little known, with only one study suggesting a worst prognosis. This work proposes a comprehensive description of pDC-AML. The first axis include a characterization of the leukemic cell-of-origin of pDC proliferation in pDC-AML, permitting to obtain its transcriptomic, epigenetic, phenotypic, and functional profile. The second axis include an investigation of the impact of RUXN1 mutations in pDC-AML oncogenesis, which are RUNX1 mutated in 70% of cases. The contribution of the CRISPR/Cas9 technology have permitted to obtain a RUNX1 knock out, and a RUNX1 Knock out / eGFP knock AML cell lines. The comparison with the pDC-AML leukemic stem cell have permitted to identify pathways related to RUNX1 mutations and other pathways required to obtain pDC-AML model. Finally, the third axis constitute a comprehension study about immune cells interaction in the pDC-AML leukemic microenvironment. This study highlights many cross talks between immune cells leading to lymphocyte exhaustion, and an upregulation of genes involved in the tolerogenic function of the immune system. In perspective, we propose several hypothesis increasing knowledge about pDC-AML oncogenesis, which can involve other entities such as acute lymphoblastic leukemia, but also provide mechanisms impairing survival in pDC-AML, and new insight for novel strategy of treatment specific to this poor-prognosis entity