Books on the topic 'Lentivirali'

There are only a relatively limited armoury of drugs, the majority of which are aimed at downstream symptoms of cystic fibrosis. Therapies targeting the basic defect in CF as well as continued availability of more conventional drugs are required. Progress in gene therapy has been limited by the significant barriers to gene transfer of the CF lung, but the UK is hosting a large repeated dose trial of nebulized non-viral gene therapy designed around clinically meaningful outcomes. The UK CF Gene Therapy Consortium is also seeking to develop a promising modified lentiviral approach, although this is some years off. Perhaps the exciting development of recent decades has come from small molecule CFTR modulators, driven by an understanding of basic pathophysiological mechanisms. Ivacaftor is the first drug to be licensed, having proved itself highly clinically efficacious in patients with the class-3 gating mutation G551D. The trial pipeline seeks to expand indications for this and to explore the potential of Phe508del correctors. Finally, a number of anti-inflammatory and anti-infective strategies are being pursued. The emerging global problem of antibiotic resistance is leading to exciting alternatives such as biofilm disruption and bacteriophage to be explored.

El envejecimiento es un proceso complejo e irreversible que afecta el funcionamiento del cerebro y se considera el principal factor de riesgo para las patologías neurodegenerativas. Las mitocondrias son organelos fundamentales para la generación de energía, el equilibrio oxidativo y la regulación del calcio. Actualmente, se considera a la disfunción mitocondrial como un factor importante que contribuye al envejecimiento cerebral y a la patogénesis de diversas enfermedades neurodegenerativas. Este daño mitocondrial se ve reflejado en una disminución del metabolismo cerebral, aumentando el daño oxidativo y disminuyendo la formación de ATP. Estos daños alteran el normal funcionamiento neuronal y juegan un papel importante en la pérdida de la función cognitiva. Durante el envejecimiento, una serie de agregados proteicos se acumulan regularmente en el cerebro, como por ejemplo la proteína tau. Interesantemente, investigaciones de nuestro grupo y otros han determinado que bajo condiciones patológicas tau puede afectar la función sináptica debido a su capacidad para facilitar la falla mitocondrial. Dentro de este contexto, nuestro grupo recientemente ha encontrado que la ausencia de la proteína tau mejora la salud mitocondrial y las capacidades cognitivas en ratones jóvenes. Ya que las modificaciones patológicas de tau pueden afectar la función mitocondrial y la falla mitocondrial contribuye al envejecimiento cerebral, es interesante poder estudiar los efectos que la ausencia de tau podría tener sobre la función mitocondrial y las habilidades cognitivas durante el envejecimiento. En el desarrollo de esta tesis, observamos que la ausencia de tau previene la disfunción mitocondrial y el deterioro cognitivo asociado al envejecimiento. Se realizaron pruebas cognitivas, bioquímicas e histológicas utilizando ratones Wild Type (WT) y Knockout para la proteína tau (tau-/-) de 18 meses de edad. Nuestros resultados indican que la ausencia de tau previene la pérdida de la función cognitiva durante el envejecimiento, incluido la memoria de reconocimiento, la memoria espacial y las capacidades sociales. Además, los ratones tau-/- mostraron una mejor bioenergética mitocondrial, que fue evidenciada por una mayor producción de ATP y una menor sensibilidad a la sobrecarga de calcio en mitocondrias aisladas. También observamos elevados niveles de proteína ciclofilina-D(CypD) en el cerebro de ratones WT; de manera interesante, los ratones tau-/- envejecidos mostraron una disminución significativa de esta proteína en comparación con los ratones WT. CypD es una proteína fundamental en la formación del poro de transición de permeabilidad mitocondrial (mPTP). Para determinar si la disminución de CypD jugó un papel en la bioenergética mitocondrial mejorada de ratones tau-/- envejecidos, se realizó la sobreexpresión de CypD en el hipocampo de estos ratones utilizando la técnica de inyección estereotáxica de vectores lentivirales que codifican para CypD. Tres semanas después de la infección hipocampal, se realizaron pruebas conductuales y, posteriormente, se utilizó el hipocampo para evaluar la función mitocondrial. En estos estudios observamos que la expresión de CypD en ratones tau -/- redujo la producción de ATP y afecto la regulación del calcio produciendo un aumento de la sensibilidad al calcio mitocondrial, lo que sugiere apertura del mPTP. Más interesante es que los ratones tau-/- envejecidos infectados con lentivirus CypD mostraron una disminución significativa en sus capacidades cognitivas en comparación con los ratones tau-/- no infectados. En conclusión, nuestros resultados sugieren que la ausencia de tau previene la pérdida de habilidades cognitivas a través de la mejora de la función mitocondrial durante el envejecimiento. Estos efectos beneficiosos implican la regulación de la expresión de CypD y posiblemente la formación de mPTP. Esto también propone un nuevo y potencial objetivo terapéutico para prevenir alteraciones relacionadas con la edad.