Academic literature on the topic 'Lactones – Synthèse (chimie)'

La cyclisation de radicaux alpha-alcoxycarbonyle permet l'obtention de lactones. De meme, la cyclisation de radicaux alpha-carbamoyle et alpha-carbonyle conduit a des lactames et des cycloalcanones. Notre but etait de preparer des composes bicycliques via une cyclisation tandem de ces intermediaires radicalaires. Pour atteindre cet objectif, nous avons utilise diverses methodologies de production de ces radicaux a partir de precurseurs varies. La cyclisation oxydante d'esters allyliques actives ne permet d'obtenir ni des 2-oxo-3-oxa-bicyclo3. 1. 0hexanes ni des 2-oxo-3-oxa-bicyclo3. 3. 0octanes. La formation de 2-oxo-3-oxa-bicyclo3. 1. 0hexanes et de leurs analogues azotes a pu etre effectuee par la reduction d'alpha-dichloroesters ou amides avec cucl. Nous avons montre que l'enchainement d'une cyclisation radicalaire 5-exo avec la cyclopropanation d'un enolate de cuivre peut etre realisee sous ces conditions experimentales. Les memes composes peuvent etre prepares en deux etapes en utilisant, dans la deuxieme etape, de l'iodure de samarium comme agent reducteur. Le rearrangement de vinylcyclopropanes catalyse par le radical phenylthiyle conduit a des 2-oxo-3-oxa-bicyclo3. 3. 0octanes et a leurs analogues azotes. Les rendements et la chimioselectivite sont controles par la regio- et la stereoselectivite de la premiere cyclisation radicalaire. Les produits majoritaires sont des bicycles accoles a jonction cis, toutefois des bicycles a jonction trans ont ete isoles et caracterises. Nous avons montre que sous ces conditions experimentales, les cyclisations conduisant a des gamma-lactones et des gamma-lactames a partir de radicaux alpha-alcoxycarbonyle et alpha-carbamoyle stabilises ne sont pas reversibles. Le rearrangement de vinylcyclopropylcetones conduit a des bicyclo3. 2. 1octanones comme produit majoritaire, sauf dans le cas ou le radical alpha-carbonyle s'additionne sur une double liaison portant deux groupes methyle sur le carbone terminal

Ce memoire apporte une contribution dans le domaine de l'utilisation en synthese organique, du triacetate de manganese. Des -lactones de structures variees (mono-, di- et tricycliques) sont obtenues, en une seule etape, par cyclisation oxydante de -diesters ethyleniques sous l'action du triacetate de manganese, en presence de diacetate de cuivre. La distribution des produits, depend du nombre d'hydrogenes enolisables portes par le -diester et de la diastereoselectivite de l'etape de cyclisation. De plus, la chimioselectivite de la reaction est influencee par la presence ou non, dans le milieu reactionnel, des sels cuivriques. C'est ce que demontrent les resultats obtenus a partir des -diesters derives des acides benzylmalonique et allylmalonique. En l'absence de sels de cuivre(ii), l'efficacite et la selectivite des reactions d'oxydation des esters derives de l'acide allylmalonique sont exaltees par addition de chlorure de lithium au milieu reactionnel. Cette strategie permet d'acceder a des -lactones chlorees

Les lichens constituent une source de composés originaux peu explorés pour leurs potentialités thérapeutiques, notamment anticancéreuses. L’acide protolichestérinique (APL) issu de Cetraria islandica a été retenu pour mener notre étude. Après l’isolement de cette alpha-méthylène-gamma-lactone et de ses dérivés par chromatographies, le développement de méthodologies originales pour l’extraction, la purification et la synthèse de dérivés de l’APL a été entrepris. Une chimiothèque d’alpha-méthylène-gamma-lactones a ainsi été synthétisée via l’introduction d’un support fluoré dans une séquence réactionnelle. L’activité cytotoxique des produits obtenus sur des lignées de mélanome a permis de confirmer l’importance de ce motif. Ces composés originaux méritent enfin d’être étudiés sous un aspect chimiotaxonomique. Des extractions en parallèle ont été réalisées afin de cribler rapidement 24 lichens et des techniques de détection et de purification sélectives de ces dérivés sont proposées. Une stratégie de piégeage et de relargage sur support fluoré a notamment permis d’isoler l’APL de façon originale.

Les motifs [delta]-lactone [alpha],β-insaturée et β-hydroxylée sont présents dans de nombreux produits naturels bioactifs, dont la callystatine A qui possède une forte activité cytotoxique à l'encontre de cellules cancéreuses. La formation de ces motifs constitue donc un enjeu synthétique important. L'objectif de ce travail était d'élaborer une nouvelle méthode de formation de ces motifs à partir de β-lactones. La translactonisation de β-lactones silylées en [delta]-lactones [alpha],β-insaturées et de β-lactones désilylées en [delta]-lactones β-hydroxylées a été mise au point puis appliquée à la synthèse de produits naturels: (±)-prélactone B, (-)-massoialactone, (±)-goniothalamine, (+)-argentilactone. Parallèlement, une étude théorique de cette réaction de translactonisation a été menée afin de comprendre le mécanisme mis en jeu et d'expliquer les observations expérimentales. Enfin, une étude préliminaire de la synthèse de la callystatine A est proposée
The [alpha],β-unsaturated or β-hydroxy [delta]-lactone moieties are present in a number of natural products of biological importance. Among these, callystatin A has attracted special interest because of its activities against tumoral cells. Thus, the preparation of these moieties is one of the key-steps of the synthesis of these natural products. Our aim was to propose a new and efficient method for the preparation of [alpha],β-unsaturated or β-hydroxy lactones from β-lactones. The translactonization of silylated β-lactones into [alpha],β-unsaturated [delta]-lactones and of desilylated β-lactones into β-hydroxy [delta]-lactones was optimised and applied to the total synthesis of natural products : (±)-prelactone B, (-)-massoialactone, (±)-goniothalamin, (+)-argentilactone. Side by side with our experimental work we have also carried out a theoretical study in order to get a better understanding. Finally, a preliminary study of the synthesis of callystatin A is reported

L'objectif de ce travail etait la mise au point de methodes generales permettant facilement l'obtention de cycles de grande taille dans des conditions preparatives simples sans haute dilution. Nous pensions utiliser les systemes organises (solutions micellaires et microemulsions) comme milieux reactionnels sachant que leur structures particulieres peuvent localiser et orienter les reactifs aux interfaces. Nous avons applique cette technique de cyclisation par effet de milieu a la synthese de macrocycles de type macrolides (macrolactones et macrolactames) qui comptent parmi les macrocycles les plus importants au plan pharmaceutique. Nous avons profite des avantages combines de l'activation chimique et des milieux structures. L'excellent comportement du reactif de mukaiyama nous a incite a preparer un nouveau reactif du meme type mais rendu hydrophobe par la fixation d'une longue chaine hydrocarbonee. Ceci permet de reunir a la fois les proprietes d'activation et la realisation d'un milieu structure. Avec ce compose, en maitrisant les reactions d'hydrolyse, il nous est maintenant possible de doubler les rendements en macrolactames obtenus avec le reactif de mukaiyama (70% a partir de l'acide 12-aminododecanoique) tout en travaillant a des concentrations elevees (0,028m) et sans addition lente et progressive des reactifs. Ainsi, nous avons pu faire la preuve de l'interet des milieux microstructures (dont l'organisation est due a la nature meme du reactif d'activation) pour la preparation de macrocycles. Cette nouvelle methode, qu'il reste a optimiser, pourrait etre appliquee a de nombreux exemples. A cet egard, le role de la solubilite du substrat, qui pour etre cyclise sans polymerisation doit se localiser a l'interface et donc etre peu soluble dans le milieu continu, est particulierement important. Cette observation, que nous devons rationaliser, nous incite a orienter l'application de notre methode a la synthese de cyclopeptides dont elle pourrait constituer, en raison de la faible solubilite des precurseurs, une voie d'acces des plus performantes

La (-)-lipstatine et son derive tetrahydrogene (thl) sont des inhibiteurs puissants et irreversibles de la lipase pancreatique, enzyme essentielle a l'absorption des graisses par l'organisme. De ce fait ces deux molecules sont potentiellement de nouveaux medicaments prometteurs dans le traitement de l'obesite et de l'hypercholesterolemie. L'objectif de ce travail etait la realisation de la premiere synthese totale de la (-)-lipstatine. La strategie de synthese retenue fait intervenir comme etape-cle, la reaction de cycloaddition 2+2 catalysee par un acide de lewis, entre un cetene silyle et un aldehyde, pour la formation du motif beta-lactone. Le mecanisme de cette reaction et sa diastereoselectivite ont ete etudies en faisant appel a une etude theorique semi-empirique (am1), des experiences de rmn a basse temperature et une etude portant sur divers aldehydes. L'influence de la substitution et de la nature de l'acide de lewis ont notamment ete abordees. Les resultats obtenus ont ensuite ete appliques a une synthese totale de la (-)-lipstatine effectuee en serie racemique. Deux approches en serie optiquement active sont egalement presentees. La premiere synthese de la (-)-lipstatine optiquement pure a ainsi ete realisee

Les iridolactones sont des -lactones bicycliques mono ou nor-monoterpéniques naturelles, principalement extraites du monde végétal et présentant diverses activités pharmacologiques reconnues. Notre travail de thèse traite de la synthèse de nouveaux analogues d'iridolactones et iridolactames poten-tiellement bioactifs, les -lactones et -lactames bicycliques portant un groupe alkyle en jonction de cycles. La préparation de ces -lactones de type iridoi͏̈de sous forme racémique a été réalisée en trois étapes (estérification en -phosphonoacétate, cyclisation de type Horner-Wadsworth-Emmons et hydrogénation) à partir d' -hydroxyméthylcyclopentanones chirales portant en un groupe alkyle. Ces dernières sont obtenues à partir de composés simples commerciaux, des -cétoesters et cyclohexénones substitués, en particulier de l'Isophorone. La résolution enzymatique de ces -hydroxyméthylcyclopentanones a été effectuée par transestérification avec l'acétate de vinyle en présence de lipases (Pseudomonas Cepacia PS et Pseudomonas Fluorescens AK) avec des facteurs de discrimination énantiomérique E supérieurs à 100. Nous avons montré que l'efficacité de cette résolution dépendait principalement de l'encombrement stérique du carbone quaternaire des -cétoalcools. Cette résolution enzymatique a été étendue à celle d' -hydroxyméthyl-cyclohexanones. L'obtention de -lactones fortement énantioenrichies (ee > 98%) a alors été réalisée à partir des -céto-alcools pratiquement énantiopurs par la même suite de trois étapes. De nouveaux -lactames de type iridoi͏̈de ont été obtenus en série racémique et en série optiquement active par une suite d'étapes analogues mettant en œuvre des -cétal-amines intermédiaires.

Au cours de ce travail, nous nous sommes intéressés à la réaction de métathèse qui a connu un essor considérable durant ces dix dernières années. Dans une première partie, nous avons appliqué la réaction d'ouverture de cycle par métathèse croisée à plusieurs dérivés cétaliques de la cyclopropénone. Cette réaction d'ouverture est très sélective et permet d'accéder aux 1,4-divinylcétones protégées, avec une configuration majoritairement E au niveau de la double liaison disubstituée nouvellement formée. L'utilisation du citronellène ou d'énynes a, en outre, permis de mettre au point des réactions tandems d'ouverture / fermeture de cycle ou de double ouverture de cycle. Une étude complémentaire a permis d'appréhender les différents aspects de cette réaction complexe. Da ns un second temps, nous avons mis au point des systèmes rapides et efficaces de diverses spirolactones. Cette approche fait appel à une double condensation d'organosilanes allyliques ou d'organomagnésiens sur des anhydrides cycliques, suivie d'une métathèse cyclisante. D'autres spirolactones tricycliques ont pu être obtenues par condensation du 1,8-triméthylsilylocta-2,6-diène sur l'anhydride succinique, suivie d'une alkylation diastérosélective et d'une réaction de métathèse cyclisante. Enfin, l'action du chlorure de cyclooctadiényle ruthénium sur les lactones diallyliques entraîne une réaction de cycloisomérisation diastérosélective conduisant à des spirolactones comportant un motif exométhylène
In the past decade, since the discovery of a novel ruthenium and molybdenium carbene species by Grubbs and Schrock, the organic chemist attention increased toward metathesis reaction. Particularly, ruthenium catalysts were found to be moisture and air stable, very efficient, and tolerant with a lot of functional groups. In the first part, a new approach to prepare divinylketones was investigated via a ring opening cross metathesis reaction, using terminal olefins and cyclopropenone derivatives. For example, with allyltrimethlsilane, despite the numerous possibilities, the reaction exhibited very high selectivity affording to new functional allylsilane. .

Au cours de notre étude, nous nous sommes intéressés à la synthèse de lactones et de lactames d'origine naturelle en utilisant des réactions de métathèse et des processus radicalaires. La synthèse de la pondapline, une lactone à 13 chaînons présentant une forte tension de cycle, a été envisagée selon une approche concise, une cyclisation par métathèse achevant la séquence mutli-étapes. Nous avons pu établir l'influence de facteurs structuraux pour l'obtention de ce type de lactones. Le stémoamide, un alcaloi͏̈de présentant à la fois un cycle lactone et lactame, a constitué une cible suivant plusieurs approches, enmployant en particulier les réactions de métathèse et de décarboxylation selon Barton. Au cours de l'une d'elles, nous avons pu mettre en évidence une réactivité singulière des esters de pentadiènyle dans les conditions de la réaction de métathèse. Nous avons également mis au point au cours de notre étude une réaction tandem cyclisation par métathèse/isomérisation/cyclisation radicalaire permettant l'accès en une seule étape à des lactames et des sultames polycyliques, ceci à partir de précurseurs aisément disponibles

La bréfeldine A (BFA) est une lactone macrocyclique isolée en 1958 d’un champignon phytopathogène Penicillium decumbens . Elle possède de nombreuses propriétés biologiques. Elle inhibe en particulier le transport des protéines du réticulum endoplasmique vers l’appareil de Golgi selon un mécanisme d’action original (inhibition interfaciale par reconnaissance d’une protéine G et de son effecteur) qui pourrait ouvrir une nouvelle voie de recherche pour la conception de médicaments. La synthèse de nouveaux analogues structuraux de la BFA qui conserveraient la même activité que la molécule naturelle, en étant moins toxiques, a dès lors été envisagée. Ce mémoire décrit les synthèses totales de la 15-nor-Me-BFA et de son épimère en C4, la 4-épi-15-nor-Me-BFA, selon une stratégie développée précédemment au laboratoire pour la synthèse de la BFC (bioprécurseur de la BFA). Ces deux analogues ont été préparés chacun en 24 étapes avec un rendement global de 2,9 %. Les résultats des tests biochimiques réalisés sur la BFA et les deux analogues nous ont permis de mieux comprendre le mécanisme d’inhibition interfaciale caractéristique de ces macrolactones bicycliques
Brefeldin A (BFA) is a macrocyclic lactone first isolated from Penicillium decumbens in 1958. Early studies showed that BFA exhibits a wide range of biological activities including the inhibition of proteins transport from the endoplasmic reticulum to the Golgi apparatus. BFA acts in a specific and unusual manner following an interfacial inhibition process (BFA recognizes both a small G protein and its protein effector) that could inspired new conceptions for drug design. The utility of BFA is hampered however by its toxicity so that the synthesis of active, but less toxic, analogues, is highly desirable. We report herein on the total synthesis of 15-nor-Me-BFA along with its C4 epimer (4-epi-15-nor-Me-BFA) following a strategy that was previously developed in our laboratory for the synthesis of BFC, the non-hydroxylated analogue of BFA at carbon C7. These two analogues have been prepared in 24 steps in a 2. 9 % overall yield. The results of biochemical tests, realized on both BFA and its synthetic analogues, have allowed us to better understand the mode of action of these bicyclic macrolactones