Dissertations / Theses: 'Kombinatorische Chemie'

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Pflantz, Rebekka Christine. "Synthese neuer Scaffolds für die kombinatorische Chemie." Berlin mbv, Mensch-und-Buch-Verl, 2009. http://d-nb.info/1000289788/04.

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2

Fischmann, Svenja [Verfasser]. "Makrocyclen durch dynamisch-kombinatorische Kondensationsreaktionen Imine - Hydrazone - Oxime / Svenja Fischmann." Kiel : Universitätsbibliothek Kiel, 2015. http://d-nb.info/1080170979/34.

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3

Reiser, Michael [Verfasser], and Wilhelm F. [Akademischer Betreuer] Maier. "Kombinatorische Untersuchungen zur heterogen katalysierten Methanolsynthese an palladiumhaltigen Mischoxiden / Michael Reiser. Betreuer: Wilhelm F. Maier." Saarbrücken : Saarländische Universitäts- und Landesbibliothek, 2011. http://d-nb.info/1051434130/34.

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4

Münster, Bastian [Verfasser], and F. [Akademischer Betreuer] Breitling. "Entwicklung von Mikropartikeln für die kombinatorische Synthese hochdichter Peptidarrays durch laserbasierte Verfahren / Bastian Münster. Betreuer: F. Breitling." Karlsruhe : KIT-Bibliothek, 2014. http://d-nb.info/106302756X/34.

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5

Siegel, Alexander [Verfasser], Alfred [Akademischer Betreuer] Ludwig, and Werner [Akademischer Betreuer] Theisen. "Kombinatorische Herstellung und Hochdurchsatz-Charakterisierung von Ta-Nb-X Schichtsystemen / Alexander Siegel. Gutachter: Alfred Ludwig ; Werner Theisen." Bochum : Ruhr-Universität Bochum, 2016. http://d-nb.info/1082425842/34.

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6

Hammes, Markus [Verfasser], and Wilhelm F. [Akademischer Betreuer] Maier. "Kombinatorische und konventionelle Untersuchungen zu neuen Katalysatoren für die Deacon-Reaktion / Markus Hammes ; Betreuer: Wilhelm F. Maier." Saarbrücken : Saarländische Universitäts- und Landesbibliothek, 2013. http://d-nb.info/1160235120/34.

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7

Nörrlinger, Markus [Verfasser], and Thomas [Akademischer Betreuer] Ziegler. "Kombinatorische SPOT-Synthese neuer aromatischer und aliphatischer N-Glycopeptidmimetika zur Untersuchung von Kohlenhydrat-Lektin-Wechselwirkungen / Markus Nörrlinger ; Betreuer: Thomas Ziegler." Tübingen : Universitätsbibliothek Tübingen, 2017. http://d-nb.info/1199615358/34.

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8

Lack, Oliver. "Monoklonale Antikörper als Rezeptor-Analoga für die kombinatorische Chemie Entwicklung und Evaluation des Konzeptes am Beispiel von GPIIbIIIa-Rezeptor-Antagonisten /." Basel : Universität Basel, 2003. http://www.unibas.ch/diss/2003/DissB_6590.htm.

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9

Grote, Marius [Verfasser], Frank [Gutachter] Schulz, Franz [Gutachter] Narberhaus, and Markus [Gutachter] Kaiser. "Kombinatorische Biosynthese zur Manipulation von Polyketiden / Marius Grote ; Gutachter: Frank Schulz, Franz Narberhaus, Markus Kaiser ; Fakultät für Chemie und Biochemie." Bochum : Ruhr-Universität Bochum, 2020. http://d-nb.info/1217858121/34.

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Wieczorek, Sebastian. "Ein kombinatorischer Ansatz zur Entwicklung von spezifischen Löslichkeitsvermittlern für niedermolekulare Wirkstoffe." Doctoral thesis, Humboldt-Universität zu Berlin, Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät, 2016. http://dx.doi.org/10.18452/17529.

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Abstract:

Die mangelnde Wasserlöslichkeit von Wirkstoffen ist eines der größten Probleme in der pharmazeutischen Medikamentenentwicklung, welches durch das Scheitern zahlloser vielversprechender Leitstrukturen immense Kosten verursacht. Es wird eine Methode vorgestellt, um spezifische Löslichkeitsvermittler für schwerlösliche, niedermolekulare Verbindungen zu entwickeln. Dafür wurden Partner für die nichtkovalente Bindung von Wirkstoffen aus Peptidbibliotheken identifiziert. Als Testsubstanzen wurden Sensibilisatoren für die photodynamische Krebstherapie gewählt. Über die Fluoreszenz der Photosensibilisatoren konnte die Anreicherung an Polymerpartikeln verfolgt werden, deren Peptidsequenzen eine hohe Affinität zu den Wirkstoffen besaßen. Positive Treffer wurden isoliert und deren Aminosäuresequenz mittels Tandem-Massenspektrometrie bestimmt. Diese Informationen wurden verwendet, um Löslichkeitsvermittler für die Sensibilisatoren zu synthetisieren. Dafür wurden die Sequenzen an einen hydrophilen Polyethylenoxid-Block (PEO) konjugiert, wobei das Peptidsegment die Bindung des Gastmoleküls vermittelt, während der Polymerblock die Wasserlöslichkeit des Komplexes garantiert. Mit diesen Konjugaten wurden die Sensibilisatoren erfolgreich in wässrige Lösung gebracht. Die Eigenschaften der Solubilisatoren bezüglich Beladungsgrad, Aggregation und Freisetzung der Gastmoleküle wurde untersucht, sowie die Aktivität der solubilisierten Sensibilisatoren bezüglich der Erzeugung von Singulett-Sauerstoff. Die Anpassung der Screening-Bedingungen, der Konjugat-Architektur und den Einbau eines schaltbaren Bausteins erlaubte die zusätzlich Feinjustierung. Durch einen Vergleich der verschiedenen Sensibilisatoren wurde die Sensibilität der Methode für strukturelle Unterschiede der Testsubstanzen und die Spezifität der gewonnenen Solubilisatoren für ihr Zielmolekül überprüft. Zuletzt wurden die Aufnahme und der Aufnahmemechanismus der solubilisierten Sensibilisatoren in Krebszellen studiert.
Insufficient water solubility of small molecule compounds is one of the major issues in pharmaceutical drug development causing tremendous costs due to failure of numerous high potential lead structures. Herein, a generic method to develop specific solubilizers for insoluble, small molecules is presented. Suitable binding partners for a set of sensitizers for photodynamic cancer therapy (m THPC, Pheophorbide A und Chlorin E6) were selected from a split&mix peptide library. The enrichment of sensitizer molecules at high affinity peptide sequences was followed by monitoring their intrinsic fluorescence via fluorescence microscopy. Positive hits were isolated and amino acid sequences were identified by tandem mass spectrometry (MALDI-Tof-MS/MS). The information gained about the requirement for non-covalent binding on a molecular level was used to synthesize specific solubilizers for small molecule drug entities. Therefore, identified peptide sequences were conjugated to a polyethylene oxide block to obtain water solubility, whereas peptide segments provide non-covalent binding of drug molecules. Insoluble photosensitizers were successfully rendered water soluble by peptide-PEO conjugates. Key parameters like drug payload capacity, aggregation behavior and guest molecule release, as well as activity regarding singlet oxygen generation, were studied. By adaptation and variation of screening conditions, conjugate architecture and incorporation of a switchable building block, properties of conjugate solubilizers were fine-tuned further. To evaluate screening sensitivity towards structural aspects of screened small molecules and specify of resulting solubilizers, screening results of different sensitizers and peptide-PEO solubilizers performance were compared. Finally, cellular uptake of solubilized photosensitizer in cancer cells and uptake pathways was studied in vitro using confocal laser-scanning microscopy and fluorescence lifetime imaging.

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Scharn, Dirk. "Darstellung und Screening von kombinatorischen [1,3,5]-Triazin-Bibliotheken an planaren Oberflächen." Doctoral thesis, Humboldt-Universität zu Berlin, Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät I, 2001. http://dx.doi.org/10.18452/14641.

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Abstract:

Durch parallele SPOT-Synthese wurden trisamino- und amino-oxo-substituierte [1,3,5]-Triazine auf Zellulose- und Polypropylenmembranen dargestellt. Neben der Entwicklung geeigneter Linkerstrategien und dem Einsatz von Aminen und Phenolaten als Bausteine konnte eine Mikrowellenbestrahlung für die Substitution an den membrangebundenen Monochlor-[1,3,5]-triazinen nutzbar gemacht werden. Der Einsatz von gasförmiger TFA zur Abspaltung der Syntheseprodukte von den planaren Oberflächen erlaubte den Erhalt der örtlichen Adressierbarkeit der Verbindungen für Analyse und Screening. Zusätzlich wurde ein neues Konzept für die Synthese von makrocyclischen Peptidmimetika entwickelt. Diese Methode bedient sich der sequenziellen SNAr-Reaktion von ursprünglich orthogonal geschützten Aminogruppen eines Peptides und anderer linearer Oligomere an halogenierten Heteroaromaten wie 2,4,6-Trichloro-[1,3,5]-triazin, 2,4,6-Trichloropyrimidin, 4,6-Dichloro-5-nitropyrimidin und 2,6,8-Trichloro-7-methyl-7H-purin. Die Möglichkeiten dieses neuen Zugangs zu Makrocyclen wurde systematisch mittels SPOT-Synthese untersucht. So wurden Fragen wie zugängliche Ringgrössen, Kompatibilität mit Aminosäuren, Cyclisierungsrichtungen und Verwendung von unterschiedlichen linearen Oligomeren adressiert. Es stellte sich heraus, dass eine Reihe von Peptidmimetika mit unterschiedlichen Ringgrössen (11- bis 37-gliedrige Ringe) und verschiedenen chemischen Strukturen des Rückgrades erhalten werden können. Die erhaltenden [1,3,5]-Triazin-Bibliotheken wurden sowohl in einem Festphasen-Screening als auch in einem Assay in Lösung eingesetzt. Es gelang, de novo Bindungspartner für den monoklonalen Antikörper TAB-2 aus einer Bibliothek aus 8000-zellulosegebundenen [1,3,5]-Triazinen zu finden und neuartige cyclische Peptid-Triazinderivate als Agonisten für einen Somatostatinrezeptor zu entwickeln.
Effective spatially addressed parallel assembly of trisamino- and amino-oxy-1,3,5-triazines was achieved by applying the SPOT-synthesis technique on cellulose and polypropylene membranes. In addition to developing a suitable linker strategy and employing amines and phenolate ions as building blocks, a highly effective microwave assisted nucleophilic substitution procedure at membrane-bound monochlorotriazines was developed. The 1,3,5-triazines obtained could be cleaved in parallel from the solid support by TFA-vapor to give compounds adsorbed on the membrane surface in a conserved spatially addressed format for analysis and screening. A novel concept for the synthesis of macrocyclic peptidomimetics which incorporate heteroaromatic units was developed. The method involves sequential SNAr reactions of former orthogonally protected amino groups of peptides and other linear oligomers on halo-genated heterocycles such as 2,4,6-trichloro-[1,3,5]-triazine, 2,4,6-trichloropyrimidine, 4,6-dichloro-5-nitropyrimidine and 2,6,8-trichloro-7-methyl-7H-purine. The scope of this novel solid phase approach was systematically evaluated by means of the SPOT-synthesis metho-dology. Besides the question of the accessibility of different ring sizes and the compatibility with protecting groups of commonly used amino acids, cyclization direction and the applicability of the technique towards peptidomimetics was studied. It was found that the procedure is well suited to assemble a wide variety of cyclic peptidomimetics differing in both size (11 to 37-membered rings) and chemical nature of the assembled backbones. The obtained [1,3,5]-triazine libraries were subjected to heterogeneous and homogeneous screening assays. De novo binding partners for the monoclonal antibody Tab2 were detected from a 8000-membered library of cellulose-bound 1,3,5-trazines. In addition novel cyclic peptide-triazine derivatives were identified as agonists for a somatostatin receptor.

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Räder, Andreas Franz Bernd [Verfasser], Konrad [Akademischer Betreuer] [Gutachter] Tiefenbacher, and Stephan A. [Gutachter] Sieber. "Studien zu einer kurzen Synthese von (–)-Vinigrol und eine Suche nach neuen Fluorquinolon-Antibiotika durch eine Wasserstoffbrücken-vermittelte kombinatorische Bibliothek / Andreas Franz Bernd Räder ; Gutachter: Konrad Tiefenbacher, Stephan A. Sieber ; Betreuer: Konrad Tiefenbacher." München : Universitätsbibliothek der TU München, 2016. http://d-nb.info/1127728539/34.

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Brändli, Christof. "Zwei Aspekte der Übergangsmetallkatalyse: Anwendungen in der Kombinatorischen Chemie und elektronische Effekte /." [Bern] : [s.n.], 1999. http://www.ub.unibe.ch/content/bibliotheken_sammlungen/sondersammlungen/dissen_bestellformular/index_ger.html.

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Pustowka, Patricia [Verfasser], and Hans Peter [Akademischer Betreuer] Bader. "Neue Synthesestrategien als Thema des Chemieunterrichts - Experimente zur Kombinatorischen Chemie / Patricia Pustowka. Gutachter: Hans Peter Bader." Frankfurt am Main : Univ.-Bibliothek Frankfurt am Main, 2011. http://d-nb.info/1044274581/34.

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Stoltenberg, Dennis [Verfasser]. "Natürliche und synthetische Polyole als Template in der dynamisch-kombinatorischen Makrocyclensynthese / Dennis Stoltenberg." Kiel : Universitätsbibliothek Kiel, 2010. http://d-nb.info/1019902256/34.

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Mentges, Michael [Verfasser]. "Entwicklung kombinatorischer Verfahren zur Optimierung der Prozessparameter bei der solvothermalen Herstellung von Isomerisierungskatalysatoren / Michael Mentges." Aachen : Shaker, 2008. http://d-nb.info/1162791314/34.

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Deeg, Oliver [Verfasser]. "Synthese und Screening einer Bibliothek von flüssigkristallinen Quaterphenylen : mit kombinatorischen Methoden zum rationalen Design neuer Materialien / Oliver Deeg." Ulm : Universität Ulm. Fakultät für Naturwissenschaften, 2002. http://d-nb.info/1015354289/34.

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Grünzner, S., F. V. Reddavide, C. Steinfelder, M. Cui, M. Busek, U. Klotzbach, Y. Zhang, and F. Sonntag. "Lab-on-a-chip platform for high throughput drug discovery with DNAencoded chemical libraries." SPIE, 2017. https://tud.qucosa.de/id/qucosa%3A34877.

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Abstract:

The fast development of DNA-encoded chemical libraries (DECL) in the past 10 years has received great attention from pharmaceutical industries. It applies the selection approach for small molecular drug discovery. Because of the limited choices of DNA-compatible chemical reactions, most DNA-encoded chemical libraries have a narrow structural diversity and low synthetic yield. There is also a poor correlation between the ranking of compounds resulted from analyzing the sequencing data and the affinity measured through biochemical assays. By combining DECL with dynamical chemical library, the resulting DNA-encoded dynamic library (EDCCL) explores the thermodynamic equilibrium of reversible reactions as well as the advantages of DNA encoded compounds for manipulation/detection, thus leads to enhanced signal-to-noise ratio of the selection process and higher library quality. However, the library dynamics are caused by the weak interactions between the DNA strands, which also result in relatively low affinity of the bidentate interaction, as compared to a stable DNA duplex. To take advantage of both stably assembled dual-pharmacophore libraries and EDCCLs, we extended the concept of EDCCLs to heat-induced EDCCLs (hi-EDCCLs), in which the heat-induced recombination process of stable DNA duplexes and affinity capture are carried out separately. To replace the extremely laborious and repetitive manual process, a fully automated device will facilitate the use of DECL in drug discovery. Herein we describe a novel lab-on-a-chip platform for high throughput drug discovery with hi-EDCCL. A microfluidic system with integrated actuation was designed which is able to provide a continuous sample circulation by reducing the volume to a minimum. It consists of a cooled and a heated chamber for constant circulation. The system is capable to generate stable temperatures above 75 °C in the heated chamber to melt the double strands of the DNA and less than 15 °C in the cooled chamber, to reanneal the shuffled library. In the binding chamber (the cooled chamber) specific retaining structures are integrated. These hold back beads functionalized with the target protein, while the chamber is continuously flushed with library molecules. Afterwards the whole system can be flushed with buffer to wash out unspecific bound molecules. Finally the protein-loaded beads with attached molecules can be eluted for further investigation

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Weidenhof, Jens Boris [Verfasser], and Klaus [Akademischer Betreuer] Stöwe. "Einsatz des Tintenstrahldrucks zur Erzeugung von kombinatorischen Mischoxidbibliotheken unter Verwendung des Sol-Gel-Prozesses / Jens Boris Weidenhof. Betreuer: Klaus Stöwe." Saarbrücken : Saarländische Universitäts- und Landesbibliothek, 2013. http://d-nb.info/1053682042/34.

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Kolb, Marc Alexander [Verfasser], and Klaus [Akademischer Betreuer] Stöwe. "Entwicklung einer Hochdurchsatz-Synthesemethode zur kombinatorischen Darstellung von binären und ternären nanoskaligen Metallsulfid-Materialien / Marc Alexander Kolb. Betreuer: Klaus Stöwe." Saarbrücken : Saarländische Universitäts- und Landesbibliothek, 2011. http://d-nb.info/1051434211/34.

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Lawatscheck, Carmen. "Biokonjugate als spezifische Formulierungsadditive für anti-Alzheimer Wirkstoffe." Doctoral thesis, Humboldt-Universität zu Berlin, 2019. http://dx.doi.org/10.18452/20862.

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Abstract:

In der Alzheimer-Forschung (engl.: Alzheimer Disease, AD) wird immenser Aufwand zur Entwicklung von den Krankheitsverlauf verändernden Medikamenten betrieben. Studien zeigten, dass die abnormale Aggregation des Tau-Proteins offenbar zum Zusammenbruch der Zellkommunikation führt. Niedermolekulare Substanzen, die die Tau-Protein-Aggregation inhibieren und sogar bereits gebildete Aggregate wieder auflösen können wurden entwickelt, sind jedoch oft aufgrund von schlechten Wasserlöslichkeiten nur unter Zusatz von Dimethylsulfoxid (DMSO) in Biotests einsetzbar. Durch das Design maßgeschneiderter Peptid-Polyethylenglykol (PEG)-Konjugate war die spezifische Bindung und anschließende Freisetzung ausgewählter potentieller anti-AD-Wirkstoffe in DMSO-freien Biotests möglich. Für den Entwurf der Wirkstoff-Transporter wurden Peptidbibliotheken mit Raman- und Fluoreszenz-Mikroskopie-basierten Methoden hinsichtlich der Anreicherung der Wirkstoffe an Peptiden mit hoher Wirkstoff-Bindekapazität getestet. Mithilfe von Matrix-unterstützter Laser-Desorption/Ionisation (MALDI)-Massenspektrometrie (MS/MS)-Fragmentierung konnten die Peptidsequenzen der positiven Treffer identifiziert werden. Die zugehörigen Konjugate wurden synthetisiert, mit den Wirkstoffen beladen und die entstehenden sehr gut wasserlöslichen Wirkstoff-Konjugat-Komplexe analysiert. Für biomedizinische Anwendungen sind kompakte und definierte Systeme von Vorteil. Zur Strukturaufklärung der Wirkstoff-Konjugat-Komplexe konnten zahlreiche Untersuchungen erfolgreich durchgeführt werden. Viele Komplexe wurden zudem in DMSO-freien Biotests der Tau-Protein-Aggregation eingesetzt. Die Bioverfügbarkeit der schwerlöslichen anti-AD-Wirkstoffe konnte durch die Solubilisierung mit maßgeschneiderten Peptid-PEG-Konjugaten enorm verbessert werden. Die auf Raman-aktive Substanzen erweiterte Screeningprozedur kann wahrscheinlich auf eine Großzahl von Wirkstoffen mit ungünstigen pharmakologischen Eigenschaften angewendet werden.
Considerable efforts are devoted in Alzheimer Disease (AD) research to develop disease modifying drugs. Various studies have demonstrated that abnormal aggregation of Tau protein probably interrupts communication between cells. Tau protein aggregation can be inhibited and even preformed aggregates can be redissolved by small-molecule compounds. Unfortunately, these molecules often can only be applied in limited biotests using dimethyl sulfoxide (DMSO) as co-solvent due to their poor water solubility and bioavailability. The solubilization of selected potential anti-AD drugs by tailored peptide-poly(ethylene glycol) (PEG) conjugates enabled the specific binding und subsequent release of these drugs in DMSO-free biotests. For the design of the drug conjugate carriers, large peptide libraries have been screened using Raman or fluorescence microscopy-based methods to follow drug enrichment on certain peptide library beads which exhibit high drug affinity. Identification of peptide sequences of positive hits was performed by Matrix-assisted Laser Desorption/Ionization (MALDI)-mass spectrometry (MS/MS) fragmentation. The corresponding conjugates were synthesized; loaded with the potential drugs and the resulting highly water-soluble drug transporter complexes were analyzed. Compact and defined complexes are desirable with regard to biomedical applications. Various studies on drug-peptide interactions, specifity of drug binding and influence of the different parts of the conjugates for drug capacities were performed successfully. Generated drug transporter complexes were finally tested in DMSO free bioassays. Depending on drug and peptide structures, the complexes could reach effects comparable to the drugs solubilized by DMSO. The bioavailability of poor water-soluble anti-AD compounds was largely improved. Presumably, the new developed Raman-screening procedure can be expanded to a great extent of compounds suffering from unfavorable pharmacological characteristics.

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Heine, Helge Niklas. "Peptidmimetika an Zellulosemembranen." Doctoral thesis, Humboldt-Universität zu Berlin, Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät I, 2000. http://dx.doi.org/10.18452/14537.

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Abstract:

Die SPOT-Synthese an Zellulosemembranen wurde 1992 als eine hocheffiziente Methode zur parallelen Synthese von Peptiden beschrieben. Die wichtigste Anwendung der so synthetisierten Verbindungen ist das direkte Festphasen-Screening. Im Rahmen dieser Arbeit ist es gelungen, das Anwendungsgebiet der SPOT-Methode von Peptiden auf verschiedene Peptidmimetika auszudehnen und durch Screening entsprechender Bibliotheken bioaktive Substanzen zu identifizieren. (1) Peptoid-Synthese an Zellulosemembranen Die Ähnlichkeit von Oligo-N-alkylglycinen (Peptoiden) zu Peptiden sowie die Vereinbarkeit ihrer Synthese mit den Bedingungen der SPOT-Technik ließen sie als besonders geeignete Kandidaten für eine Erweiterung der SPOT-Synthese von Peptiden auf Peptidmimetika erscheinen. Die Peptoide wurden nach der 1992 für die Synthese am Harz beschriebenen Sub-Monomer-Methode synthetisiert, bei der die N-Alkylglycin-Monomere zweistufig durch Bromacetylierung und nachfolgende Bromsubstitution durch ein primäres Amin aufgebaut werden. Die Kernaufgabe bei der Anpassung der Synthesebedingungen an Zellulosemembranen war dabei die Entwicklung einer N/O-selektiven Bromacetylierungsmethode, da die Anwesenheit freier Membran-Hydroxyfunktionalitäten ein Reagenz erfordert, welches eine N-Acylierung in Anwesenheit von O-Nukleophilen zuläßt. Durch Untersuchung mehrerer Aktivester der Bromessigsäure konnte gezeigt werden, daß der kristalline Bromessigsäure-2,4-dinitrophenylester im Hinblick auf Ausbeute und N/O-Selektivität optimale Eigenschaften besitzt. Im Anschluß an die Bromacetylierungsmittel wurden 46 primäre Amine auf ihre Anwendbarkeit bei der Synthese von Modell-Tripeptoiden untersucht. Aus den Ergebnissen konnten Gesetzmäßigkeiten abgeleitet werden, die eine Abschätzung der Verwendbarkeit von Aminen für die Peptoidsynthese im Hinblick auf Flüchtigkeit, sterischen Anspruch, Nukleophilie des Stickstoffatoms sowie vorhandene funktionelle Gruppen in Seitenketten ermöglichen. (2) Synthese und Screening von Peptoid-Bibliotheken Unter den optimierten Synthesebedingungen wurden zwei Bibliotheken mit jeweils 8000 Tri- bzw. Hexapeptoiden synthetisiert. Die Trimeren-Bibliothek beinhaltete dabei den gesamten Sequenzraum basierend auf 20 Bausteinen, während die Verbindungen der Hexameren-Bibliothek aus einem wesentlich größeren, auf 40 Bausteinen basierenden Sequenzraum statistisch ausgewählt wurden. Um zu überprüfen, ob sich die Bibliotheken zur "de novo" Auffindung von Protein-Liganden eignen, wurden sie auf Bindung zum monoklonalen Antikörper Tab-2 untersucht. Es konnten in beiden Fällen bioaktive Oligomere identifiziert werden (Trimere: KD >= 87 µM, Hexamere: KD >= 2.7 µM), die sich vom Peptid-Epitop des Antikörpers [VVSHFND] deutlich unterschieden. (3) Rückgratmodifizierte Peptoide Mit dem Ziel, Rückgratmodifikationen in Peptoide einzufügen, wurden neun Biselektrophile im Rahmen eines "chemischen Screenings" zur Synthese eines Modell-Trimers verwendet. Vier der Bausteine waren geeignet und ermöglichten damit die Einführung von beta-Peptoid-, m- und p-Aminomethylbenzoesäure- sowie Carbamat-Einheiten in Peptoide. Beim Versuch, in analoger Weise auch Harnstoffe zugänglich zu machen, wurde unter den Linker-Spaltungsbedingungen eine Cyclisierung zu Hydantoinen beobachtet. Diese interessante Reaktion wurde näher untersucht, um die SPOT-Methode auf die Synthese von Hydantoinen als heterocyclische Struktur zu erweitern. (4) Synthese von Hydantoinen an Zellulosemembranen Die Bildung von Hydantoinen in einer Cyclisierungsreaktion, bei der Ammoniak aus einem Amid freigesetzt wird, wurde an fester Phase noch nicht genutzt, während dieser Reaktionstyp in Lösung bereits intensiv untersucht wurde. Durch eine Optimierung der Cyclisierungsbedingungen ließ sich die zunächst unvollständige Reaktion zur Vollständigkeit bringen. Auch C-substituierte Hydantoine konnten durch Verwendung von alpha-Aminosäureamiden bzw. -tert.-butylestern enantiomerenrein zugänglich gemacht werden.
SPOT-synthesis on cellulose membranes was introduced as a highly efficient method for the parallel synthesis of peptides in 1992. The most important applications of libraries synthesized by SPOT-synthesis are solid phase binding assays. Within this work the extension of the SPOT-method to the synthesis of various peptidomimetics and the identification of bioactive substances by screening of corresponding libraries is described. (1) peptoid synthesis on cellulose membranes The similarity of oligo-N-alkylglycines (peptoids) and peptides as well as the compatibility of their synthesis with the conditions of the SPOT-technique made them ideally suited for the extension of the SPOT-synthesis from peptides to peptidomimetics. The peptoids were synthesized by the sub-monomer approach originally developed for the synthesis on standard resins in 1992. N-alkylglycine monomers are hereby synthesized in a stepwise manner by bromoacetylation and subsequent substitution of the bromine atom by a primary amine. The most critical point in the adaptation of the synthesis conditions was the development of an N/O-selective reagent for bromoacetylation due to the presence of free hydroxyl functionalities of the membrane support requiring a reagent suitable for N-acylation in the presence of O-nucleophiles. Several active esters of bromoacetic acid were synthesized and tested whereby crystalline 2,4-dinitrophenylbromoacetate gave the best results with respect to yield and N/O-selectivity. After optimization of bromoacetylation 46 primary amines were applied to the synthesis of model tripeptoids. Rules for the applicability of amines in peptoid synthesis with respect to volatility, sterical demand, nucleophilicity of the nitrogen atom and compatibility with sidechain functional groups were derived from the results. (2) synthesis and screening of peptoid libraries Two libraries consisting of 8000 tri- and hexapeptoids respectively were synthesized under optimized conditions. The library of trimers displayed the entire sequence space based on 20 building blocks, whereas the sequences of the hexamers were selected statistically from the sequence space based on 40 building blocks. In order to examine the suitability of the libraries for the "de novo" identification of protein ligands they were screened for binding to the monoclonal antibody Tab-2. Bioactive peptoids could be identified in both cases (trimers: KD >= 87 µM, hexamers: KD >= 2.7 µM) both differing significantly from the peptide epitope [VVSHFND]. (3) backbone modified peptoids In order to introduce backbone modifications into peptoids nine biselectrophiles were applied in the synthesis of model trimers in a chemical screening. Four of the building blocks were well suited allowing the incorporation of beta-peptoid, m- and p-aminomethylbenzoic acid and carbamate units into peptoids. When the introduction of urea-units in a similar approach was attempted hydantoins were formed during cleavage from the solid support. This interesting reaction was examined in detail in order to extend SPOT-synthesis to the synthesis of heterocycles. (4) synthesis of hydantoins on cellulose membranes The formation of hydantoins from terminal amides was not yet described in a solid phase synthesis, whereas it was examined intensively in solution. By optimizing the conditions of cyclization the reaction could be driven to completion. C-substituted hydantoins were obtained as single enantiomers, when alpha-amino acid-amides or -tert. butylesters were used in the synthesis.

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Mayer, Jan-Peter Andreas [Verfasser], Arne [Akademischer Betreuer] Skerra, Wolfgang [Akademischer Betreuer] Liebl, and Bernhard [Akademischer Betreuer] Küster. "Rationales und kombinatorisches Protein-Engineering mit Lipocalinen / Jan-Peter Andreas Mayer. Gutachter: Wolfgang Liebl ; Arne Skerra ; Bernhard Küster. Betreuer: Arne Skerra." München : Universitätsbibliothek der TU München, 2013. http://d-nb.info/1036262170/34.

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Kavelius, Eric M. [Verfasser], and Klaus [Akademischer Betreuer] Stöwe. "Entwicklung einer hochdurchsatzgeeigneten Hot Injection Syntheseroute zur kombinatorischen Suche nach Nanochalkogenidkatalysatoren für Brennstoffzellenanwendungen und Aufbau eines automatisierten Low Thermal Mass Parallelreaktorsystems / Eric M. Kavelius. Betreuer: Klaus Stöwe." Saarbrücken : Saarländische Universitäts- und Landesbibliothek, 2015. http://d-nb.info/1072409895/34.

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Barth, Jan [Verfasser], Gert [Akademischer Betreuer] Heinrich, and Matthias [Akademischer Betreuer] Rehahn. "Kombinatorisches Compoundieren und mechanische Online-Prüfungen : "Eine Methode zur schnellen Materialentwicklung und -optimierung von thermoplastischen Polymerwerkstoffen" / Jan Barth. Gutachter: Gert Heinrich ; Matthias Rehahn. Betreuer: Gert Heinrich." Dresden : Saechsische Landesbibliothek- Staats- und Universitaetsbibliothek Dresden, 2013. http://d-nb.info/1068152516/34.

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Lüthje, Sonja [Verfasser]. "Dynamisch-kombinatorische Synthese von Makrocyclen / vorgelegt von Sonja Lüthje." 2006. http://d-nb.info/980868084/34.

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Baumann, Michael [Verfasser]. "Kombinatorische Synthese von niedermolekularen RNA-Liganden / von Michael Baumann." 2005. http://d-nb.info/976428652/34.

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Bandel, Holger [Verfasser]. "Kombinatorische Festphasensynthese von Peptidomimetika / vorgelegt von Holger Bandel." 2000. http://d-nb.info/963183001/34.

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Köbberling, Johannes [Verfasser]. "Neue Ankergruppen für die enantioselektive kombinatorische Festphasensynthese / vorgelegt von Johannes Köbberling." 2001. http://d-nb.info/962401005/34.

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Glatz, Heiko [Verfasser]. "Darstellung neuartiger Festphasenmaterialien für die kombinatorische Synthese / vorgelegt von Heiko Glatz." 2004. http://d-nb.info/972413847/34.

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Gibson, Christoph [Verfasser]. "Kombinatorische Festphasensynthese und biologische Evaluation niedermolekularer RGD-Mimetika / Christoph Gibson." 2000. http://d-nb.info/959981314/34.

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Huttenloch, Oliver [Verfasser]. "Kombinatorische Entwicklung chiraler Bispidin-Liganden für die asymmetrische Katalyse / von Oliver Huttenloch." 2001. http://d-nb.info/96347376X/34.

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33

Märkle, Wolfgang [Verfasser]. "Kombinatorische Elektrosynthese : Geräteoptimierung, Reaktionsverfolgung und Anwendung auf Heterocyclensynthesen / vorgelegt von Wolfgang Märkle." 2004. http://d-nb.info/972308377/34.

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34

Riedl, Rainer [Verfasser]. "Kombinatorische de novo Synthese von künstlichen Phosphorsäurediesterasen / vorgelegt von Rainer Riedl." 1998. http://d-nb.info/955972086/34.

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35

Voigt, Tobias [Verfasser]. "Prins-Cyclisierung an fester Phase : kombinatorische Synthese einer Tetrahydropyran-Bibliothek / von Tobias Voigt." 2006. http://d-nb.info/99791422X/34.

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36

Gasch, Norbert [Verfasser]. "Kombinatorische Variation von festphasengebundenen Peptidkatalysatoren für die Enon-Epoxidierung / vorgelegt von Norbert Gasch." 2002. http://d-nb.info/966252209/34.

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37

Stieber, Frank [Verfasser]. "Entwicklung eines neuen, oxidationslabilen traceless Linkers für die kombinatorische Festphasensynthese / von Frank Stieber." 2002. http://d-nb.info/96567147X/34.

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38

Grosche, Philipp [Verfasser]. "Kombinatorische Festphasensynthese von Pyrazolen, Pyrazolylheteroarylen, Pyrazoloarylen, Pyridinen und Pyridonen / vorgelegt von Philipp Grosche." 2000. http://d-nb.info/963189522/34.

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39

Rosenbaum, Claudia [Verfasser]. "Kombinatorische Synthese von Indolderivaten und deren biologische Evaluierung / von Claudia Rosenbaum." 2003. http://d-nb.info/96856030X/34.

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40

Mehlmann, Heinz [Verfasser]. "Kombinatorische Bibliotheken und Bindungsstudien von γ-Peptiden [Gamma-Peptiden] aus Glutaminsäure-Derivaten / von Heinz Mehlmann." 2005. http://d-nb.info/978060326/34.

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41

Madaliński, Maciej [Verfasser]. "Selektiv deblockierbare Diamino-D-Galactose-Scaffolds für die kombinatorische Synthese potentieller RNA-Liganden / Maciej Madaliński." 2007. http://d-nb.info/1000727866/34.

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42

Schürer, Stephan C. [Verfasser]. "Beiträge zur Weiterentwicklung der Olefinmetathese : kombinatorische Synthese und neue Katalysatoren / vorgelegt von Stephan C. Schürer." 2000. http://d-nb.info/959670025/34.

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43

Seyler, Michael [Verfasser]. "Kombinatorische Suche nach neuen Photokatalysatoren für die Wasserstofferzeugung und katalytische Aktivität laserstrukturierter Mischoxidschichten / von Michael Seyler." 2007. http://d-nb.info/1010651943/34.

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44

Pfau, Roland [Verfasser]. "Chemische und enzymatische Synthese von orthogonal stabil geschützten Kohlenhydrat-Scaffolds für kombinatorische Anwendungen / Roland Pfau." 2001. http://d-nb.info/96371029X/34.

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45

Nören-Müller, Andrea [Verfasser]. "Synthese und biologische Evaluierung von Indol-Alkaloid-Analoga und kombinatorische Synthese von Dekalinen / von Andrea Nören-Müller." 2008. http://d-nb.info/99765449X/34.

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Heil, Martin. "Synthese und Screening einer kombinatorischen Rezeptorbibliothek für biologisch relevante Tetrapeptide." Doctoral thesis, 2004. https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:bvb:20-opus-9355.

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Abstract:

Im Rahmen der hier vorliegenden Doktorarbeit wurde eine 512 Mitglieder umfassende kombinatorische Rezeptorbibliothek auf der Basis eines Guanidiniocarbonylpyrrols mit einer tripeptidischen Seitenkette dargestellt werden. Die kombinatorische Synthese der Bibliothek erfolgte nach der „Split and Mix“ Methode auf Amino-TentaGel als fester Phase in IRORI MikroKans unter Benutzung der IRORI Radiofrequenzcodierung zur Dekodierung der einzelnen Mitglieder der Bibliothek. Die Bibliothek ist für die selektive Erkennung von Tetrapeptiden mit freien C-Termini konzipiert. Als Zielliganden wurden zwei biologisch relevante Modellpeptide ausgewählt, zum einen das Alzheimer Modellpeptid L Val L Val L Ile L-Ala-OH und zum anderen das Tetrapeptid D-Glu-L-Lys-D-Ala-D-Ala-OH, das im Zusammenhang mit dem Aufbau von Zellwänden bei Bakterien eine wichtige Rolle einnimmt. Die Bestimmung von Bindungskonstanten auf der festen Phase erfolgte mit Hilfe eines Fluoreszenzscreenings, wobei die intensive Fluoreszenz eines Dansylrestes ausgenutzt wurde. Es wurden für alle 512 Mitglieder der Bibliothek Bindungskonstanten in Wasser auf der festen Phase für beide Liganden bestimmt. Die Bindungskonstanten für das Alzheimer Modellpeptid variierten von 4200 M-1 für die besten Rezeptoren bis zu 20 M-1, also einem vollständigen Verlust der Bindungsaktivität, für die schlechtesten Rezeptoren. Hierbei zeigte sich, dass die Mehrzahl gut bindender Rezeptoren in Position AA1 eine Lys(Boc) Seitenkette aufwiesen. Anschließend wurden molekulardynamische Rechnungen durchgeführt, um Struktur-Stabilitätsbeziehungen aufstellen zu können. Die auf der festen Phase erhaltenen Ergebnisse konnten durch die Bestimmung von Bindungskonstanten in Lösung durch UV-Titrationen bestätigt werden. Weiterhin wurden Untersuchungen mit einem Rezeptor in der Gasphase mit Hilfe von FT-ICR IRMPD ESI-MS durchgeführt. Darüber hinaus wurden in vitro Untersuchungen zur Inhibierung der Fibrillenbildung der Amyloid Proteine A (1-42) und A (1-40) mit ausgewählten Rezeptoren durchgeführt. Für die kinetische und quantitative Inhibierung der Fibrillenbildung konnten zwei Rezeptoren gefunden werden, die den Nukleationsprozess bei beiden Peptiden signifikant verzögerten und auch zu einer geringeren Menge an gebildeten Amyloid-Plaques gegenüber der Kontrolle führten. Die Bestimmung von Bindungseigenschaften der Rezeptorbibliothek gegen das Tetrapeptid D-Glu-L-Lys-D-Ala-D-Ala-OH, das im Zusammenhang mit der Entwicklung von neuen Antibiotika steht, wurde ebenfalls über fluoreszenzspektroskopische Methoden auf der festen Phase durchgeführt. In diesem Fall wurde nicht nur D-Glu-L-Lys-D-Ala-D-Ala-OH, sondern auch die inverse Sequenz auf Bindungsaktivität untersucht. Hierbei zeigte sich, dass das Bakterien Modellpeptid mit deutlich höheren Bindungskonstanten auf der festen Phase erkannt wurde als das inverse Peptid. Die Bindungskonstanten für D-Glu-L-Lys-D-Ala-D-Ala-OH liegen für die besten Rezeptoren bei 17000 M-1, für die inverse Sequenz nur bei 5500 M-1, obwohl beide Liganden für Rezeptoren mit einem oder zwei Lysinen an Position AA1, AA2 oder AA3 die höchsten Bindungskonstanten aufwiesen. Der Faktor der Bindungskonstanten zwischen sehr gut bindenden Rezeptoren und schlecht bindenden Rezeptoren betrug für beide Peptide über 200! Die besseren Bindungseigenschaften von D-Glu-L-Lys-D-Ala-D-Ala-OH im Vergleich zu der inversen Sequenz konnten durch molekulardynamische Rechnungen darauf zurückgeführt werden, dass das inverse Peptid beide Carboxylate intramolekular über eine Salzbrücke mit der Lysin-Seitenkette stabilisieren kann, während D-Glu-L-Lys-D-Ala-D-Ala-OH nur eine Salzbrücke zu einem der beiden Carboxylate ausbilden kann und das andere Carboxylat somit für eine effektive Komplexierung mit dem Guanidiniocarbonylpyrrol zur Verfügung steht. Die auf der festen Phase erhaltenen Bindungskonstanten für das Bakterien-Modellpeptid konnten ebenfalls durch die Bestimmung von Bindungskonstanten in Lösung durch UV- und Fluoreszenztitrationen bestätigt werden. Kationische Guanidiniocarbonylpyrrol-Rezeptoren sind in der Lage anionische Tetrapeptide mit hohen Assoziationskonstanten, selbst in so polaren Lösemitteln wie Wasser, zu binden. Abschließend kann gesagt werden, dass die Komplexstabilitäten von einer fein abgestimmten Kombination von elektrostatischen und hydrophoben Wechselwirkung abhängen
A medium sized combinatorial library of 512 members was synthesized on a solid support. Its structure was based on a cationic guanidiniocarbonyl pyrrole receptor as a carboxylate binding motif and a tripeptidic side chain to provide selectivity. The library was synthesized on Amino-TentaGel according to a standard Fmoc protocol following the „split and mix“ approach in combination with the IRORI-radio frequency tagging technology. The library was designed for the molecular recognition of peptides with an unprotected C terminus. Two different biological important peptide models were chosen as targets for the determination of binding constants on solid support as well as in solution: The C-terminal sequence of the Amyloid -protein (1-42) L Val L Val L Ile L-Ala-OH, which is known to be critical for the seeding of amyloid formation and hence has strong implications for the pathogenesis of Alzheimer’s disease and the tetrapeptide D-Glu-L-Lys-D-Ala-D-Ala-OH, which is linked to the antibacterial efficacy of some antibiotics like vancomycin. The determination of the binding constants on solid support was accomplished by a fluorescence binding assay, using the intense fluorescence activity of a dansyl group attached to the tetrapeptide. The use of the IRORI MikroKan technique allowed the determination of binding constants for all members of the library even in water. In this assay the binding constants varied from 20 M 1 for the worst receptor sequences to 4200 M-1 for the best receptors, a discrimination of a factor of 200 among this moderately sized library. The majority of good binders had a Lys(Boc) side chain at position AA1. The binding constants determined on bead could be confirmed by the determination of binding constants of some receptors in solution by UV titrations. In conclusion, cationic Guanidiniocarbonylpyrrole receptors are able to form stable complexes with the Alzheimer model peptide even in highly polar solvents. Furthermore, the activation energy for the dissociation of the noncovalent complex of a trivaline receptor with the Alzheimer model peptide in the gas phase was determined via FT-ICR IRMPD ESI-MS methods. In addition to this the ability of cationic guanidiniocarbonylpyrrole receptors identified in the library screening to inhibit fibril formation of A (1-42) and A (1-40) in vitro were performed. Two receptor sequences were capable of kinetic and quantitative reduction of the formation of fibrils of both proteins.. The determination of binding properties of the tetrapeptide D-Glu-L-Lys-D-Ala-D-Ala-OH with the receptor library was also performed by a fluorescence assay. This ligand is related to bacterial growth and therefore to the development of new antibiotics. For the test of sequence selective peptide binding we used a fluorescent derivative of D-Glu-L-Lys-D-Ala-D-Ala-OH and the inverse sequence. The ligand D-Glu-L-Lys-D-Ala-D-Ala-OH showed distinct higher binding constants on solid phase than the inverse peptide. The association constants of D-Glu-L-Lys-D-Ala-D-Ala-OH for the best receptors are about 17000 M-1. For the inverse sequence the best binders are in the region of 5500 M-1. The tendencies of good binders were, however similar for both sequences. Receptors having two lysine residues at position AA1, AA2 or AA3, belonged to the best binders in both assays. The binding constants vary from the best to the worst receptors by a factor of 200 for both sequences! The binding constants determined on solid support for the peptidoglycan-model peptide could be again confirmed by the determination of binding constants in solution via UV- and fluorescence titrations. Cationic guanidiniocarbonylyprrole receptors are able to recognize tetrapeptides with free carboxylate with high association constants, even in highly polar solvents like methanol or water. As a concluding remark, it can be mentioned that complex stabilities of these peptidic ligands depend on a fine tuned combination of electrostatic and hydrophobic interactions

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Lenßen, Karl Christian [Verfasser]. "Kombinatorische Festphasensynthese neuer kationischer Lipide und High-throughput-Screening ihrer Transfektionseigenschaften / vorgelegt von Karl Christian Lenßen." 2002. http://d-nb.info/967724244/34.

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Kissau, Lars [Verfasser]. "Kombinatorische Festphasensynthese und Molecular-modelling-Studien von Inhibitoren und Aktivatoren Signal-transduzierender Enzyme / von Lars Kissau." 2002. http://d-nb.info/965971252/34.

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Thutewohl, Michael [Verfasser]. "Kombinatorische Festphasensynthese von Analoga des Farnesyltransferase-Inhibitors Pepticinnamin E und deren biologische Evaluierung / von Michael Thutewohl." 2002. http://d-nb.info/965460959/34.

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Schmiedeberg, Niko [Verfasser]. "Parallele und kombinatorische Methoden zur Synthese cyclischer Urokinaserezeptorantagonisten an fester Phase und in Lösung / Niko Schmiedeberg." 2001. http://d-nb.info/963983695/34.

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Dissertations / Theses on the topic 'Kombinatorische Chemie'

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