Academic literature on the topic 'Ischémie cérébrale retardée'

La médecine fondée sur des preuves s’est particulièrement imposée ces dernières décennies tout particulièrement dans les pays anglosaxons. Mais de nombreuses pratiques médicales courantes restent à ce jour non validées. Malgré une limitation croissante de ces pratiques, il existe dans certains domaines une grande liberté de pratique, pour le meilleur et pour le pire. L’exigence de preuve ne devrait-elle pas laisser place à l’exigence d’évaluation ? Ces considérations ont guidé ce travail de recherche sur l’angioplastie du vasospasme, thérapie non validée à ce jour mais réalisée en pratique courante dans de nombreux centres. Notre travail a consisté en premier lieu à faire une revue de la littérature sur le vasospasme, l’ischémie cérébrale retardée et l’angioplastie du vasospasme au décours des hémorragies sous arachnoïdiennes par rupture d’anévrysme. Nous avons participé également à la réalisation d’une méta-analyse sur le traitement de cette pathologie (Boulouis et al. 2016). Cette première étape a mis en évidence des contradictions dans les conclusions sur le lien entre le vasospasme et de l’ischémie cérébrale retardée pouvant être attribuées à des méthodologies biaisées ou utilisant des tests de faible sensibilité. Cette analyse a également permis d’affirmer qu’il n’existait à ce jour aucune preuve de l’efficacité du vasospasme. Nous avons cherché dans un second temps à redéterminer le lien entre l’ischémie cérébrale retardée et le vasospasme en utilisant une méthodologie plus robuste qu’employée jusqu’à présent (Brami et al. 2020 ; Simonato et al. Soumission 2021). Ce travail a permis de conforter l’association entre le vasospasme et l’ischémie cérébrale retardée. En outre, il a permis de mieux déterminer la topographie du vasospasme et de montrer de manière originale que le vasospasme épargne les vaisseaux entre 150 et 900 microns, et prédomine au niveau des segments moyens des artères cérébrales dans près de 40%. Enfin, nous avons cherché à définir quelque technique d’angioplastie était la plus efficace. Nous avons pour cela réalisé une comparaison de cohorte historique montrant une supériorité de la vasodilatation mécanique distale + IV par rapport à la vasodilatation mécanique proximale + IA en stratégie de première intention. Cette évaluation a également permis de souligner des limites importantes du processus de sélection des patients pour la vasodilatation dont bon nombre était traité trop tardivement. Nous avons également réalisé une comparaison inter centre de 2 stratégies opposées de traitement du vasospasme qui n’a pas permis de montrer de supériorité de la vasodilatation mécanique distale + IV par rapport à une attitude conservatrice sans vasodilatation. En conclusion, notre travail permet de définir les prochaines étapes de validation de l’angioplastie de vasospasme en suggérant notamment l’intérêt d’une randomisation explicative comparant la vasodilatation mécanique distale + traitement médical standard vs. traitement médical standard seul
Evidence-based medicine has gained importance in recent decades, particularly in Anglo-Saxon countries. But many common medical practices remain unvalidated to this day. In spite of an increasing limitation of these practices, there are some areas of practice with no recommendation, for better or for worse. Shouldn't the requirement for evidence to be the requirement for evaluation? These considerations guided this research on vasospasm angioplasty, a therapy that is not yet validated but is performed in routine practice in many centers. Our work consisted first of all of a review of the literature on vasospasm, delayed cerebral ischemia, and vasospasm angioplasty after subarachnoid hemorrhage due to aneurysm rupture. We also participated in the completion of a meta-analysis on the treatment of this condition (Boulouis et al. 2016). This first step highlighted contradictions in the findings on the association between vasospasm and delayed cerebral ischemia that could be attributed to biased methodologies or using tests with low sensitivity. This review also stated that there was no evidence to date for the efficacy of vasospasm. We sought in a second step to determine the link between delayed cerebral ischemia and vasospasm using a more robust methodology than employed to date (Brami et al. 2020; Simonato et al. Submission 2021). This work supported the association between vasospasm and delayed cerebral ischemia. In addition, it has allowed us to better determine the topography of vasospasm and to show in an original way that vasospasm spares vessels between 150 and 900 microns, and predominates at the level of the middle segments of cerebral arteries in almost 40%. Finally, we sought to define which angioplasty technique was the most effective. To this end, we performed a historical cohort comparison showing superiority of distal mechanical vasodilation + intravenous vasodilation (IV) over proximal mechanical vasodilation + intraarterial vasodilation as a first-line strategy. This evaluation also highlighted important limitations of the patient selection process for vasodilation, many of whom were treated too late. We also performed an inter-center comparison of 2 opposing vasospasm treatment strategies that did not show superiority of distal mechanical vasodilation + IV over a conservative attitude without vasodilation. In conclusion, our work helps define the next steps in the validation of vasospasm angioplasty by suggesting, in particular, the interest of an explanatory randomization comparing distal mechanical vasodilation + standard medical treatment vs. standard medical treatment alone

Les séquelles neurologiques secondaires aux atteintes de la substance blanche du prématuré constituent un problème de santé publique. La physiopathologie de ces atteintes fait appel aux facteurs associés à la prématurité. Parmi ces facteurs, l'implication du retard de croissance intra-utérin est hautement débattue. Les effets du RCIU sur le développement de la substance blanche ont été étudiés dans un modèle chez le rat. Les ratons ayant un RCIU sévère développent à la naissance des lésions diffuses de la substance blanche similaires à celles des prématurés humains. Ces atteintes associent réaction gliale et déficit persistant de la myélinisation. Le RCIU modéré est associé à une atteinte transitoire de la substance blanche. Le retour à la normal de la myélinisation dès la deuxième semaine de vie est concomitant avec une augmentation de la prolifération oligodendrocytaire. De plus, le préconditionnement hypoxique associé au RCIU modéré protège la substance blanche vis-à-vis d'une injection intra-corticale d'un agent glutamatergique excitotoxique. D'autre part les conséquences d'un RCIU sévère sur le cortex ont également été étudiées. Chez les rats adultes ayant subi un RCIU sévère, une perte de densité neuronale corticale est détectée, en particulier un déficit de neurones GABAergiques. Cette perte est associée à des troubles comportementaux. Ainsi ces modèles miment la plupart des atteintes histologiques et comportementales des enfants prématurés et de petit poids de naissance. L'ensemble de ces travaux contribue à mieux comprendre le rôle des facteurs (hypoxie, ischémie, déplétion en facteurs trophiques) associés au RCIU dans la genèse des lésions du cerveau immature
Behavioural deficit secondary to white matter damage of preterm infant is a major public health issue. The risk-factors associated with prematurity play a role in the pathophysiology of these insults. Among these factors, the implication of intra-uterine growth restriction (IUGR) is still debated. The effect of IUGR on white matter development were studied in a model of prenatal growth restriction in rat. Similarly to preterm infants, severe growth restricted pups exhibit diffuse white matter damage associating glial reaction and protracted myelination defect. Moderate IUGR is associated with transcient white matter insult in rat pups. The myelination repair is concomitant with the enhancement of oligodendrocytes proliferation after the first week of life. Furthermore, hypoxic preconditionning associated with moderate IUGR is protective against a postnatal excitotoxic insult in a "double-hit" protocol. In another hand, the impact of IUGR on cortical development were investigated. In severely growth restricted adult rat, a decrease of neuronal density, and particularly of GABAergic sub-populations density, was detected in the somato-sensory cortex. This neuronal deficit was associated with behavioral and cognitive disorders. Thus, these animal models of IUGR in rat mimick the histologic and behavioural deficit of preterm infants with low birth-weight. This study provides new elements for a better comprehension of the role of factors (hypoxia, ischemia, trophic factors deprivation) associated with IUGR in the pathophysiology of immature brain damage

L’hémorragie sous-arachnoïdienne (HSA) est une pathologie redoutable résultant fréquemment de la rupture d’un anévrisme intracrânien. Elle est associée à une mortalité élevée et d’importants déficits neurologiques. Le saignement entraîne l’augmentation de la pression intracrânienne, la diminution du flux cérébral sanguin, l’apparition de l’inflammation cérébrale et la mort neuronale. Ces évènements de la phase d’insulte cérébrale précoce (72 premières heures) conditionnent le devenir du patient. Le vasospasme était initialement considéré comme la cause principale des ischémies cérébrales retardées (DCI), mais sa diminution pharmacologique n’a montré aucun bénéfice pour les patients. Cependant, l’infiltration rapide des leucocytes dans le SNC suivant le saignement semble impliquée dans le développement des DCI. Notre hypothèse est que l’activation précoce du système immunitaire à la suite de l’HSA est responsable de la mort neuronale retardée et de la survenue des déficits constatés chez les patients souffrant d’HSA. Nos buts étaient de caractériser la contribution des leucocytes dans l’inflammation cérébrale et la mort neuronale dans un modèle murin d’HSA, de moduler cette inflammation par l’utilisation de la protéine MFG-E8, une protéine anti-inflammatoire favorisant la clairance apoptotique, et de confirmer la présence d’une signature immunologique comparable chez les patients HSA. Notre modèle murin nous a permis d’induire chirurgicalement l’HSA et d’injecter par voie intrapéritonéale la protéine MFG-E8. La composition cellulaire du sang (humain et murin) et du cerveau des souris a été analysée par cytométrie en flux. Le plasma (humain et murin) et le liquide céphalo-rachidien (LCR) des patients ont été analysés par dosage cytokinique. Certains cerveaux de souris étaient inclus en paraffine pour l’imagerie par microscopie confocale. La lignée cellulaire de microglie nous a permis d’étudier la modulation de la capacité de phagocytose et de production de ROS par l’exposition au sérum ou au LCR de patients HSA. Dans une première étude, nous avons démontré le rôle de l’inflammation cérébrale précoce dans le développement de la mort neuronale et des symptômes chez les souris HSA. Nous avons également caractérisé la présence de marqueurs inflammatoires systémiques chez les patients HSA. Dans une deuxième étude, nous avons montré que le traitement par la protéine MFG-E8 chez les souris HSA entraînait la diminution de l’inflammation périphérique ainsi que de la présence des marqueurs M1, de l’activation des astrocytes et de la mort neuronale dans le cerveau aboutissant à la diminution de la sévérité des symptômes. L’étude de l’activation immunitaire chez les patients HSA, nous a permis d’observer une signature immunologique similaire à notre modèle murin. Nous avons montré que les patients HSA présentaient une augmentation des cellules immunitaires innées et une immunodépression lymphocytaire en comparaison avec des donneurs sains. Nous avons également décrit l’importance du grade et du genre des patients par la caractérisation d’un profil inflammatoire plus sévère chez les patients hauts gradés et chez les hommes. Finalement, nos résultats confirment l’existence d’une signature immunologique similaire entre les patients HSA et notre modèle murin aboutissant, dans les deux cas, à l’augmentation de l’activation de l’inflammation systémique et cérébrale. Cette signature immunologique est dépendante du sexe et du grade des patients. La diminution de la gravité des symptômes par le traitement avec la protéine MFG-E8 dans notre modèle souris confirme l’implication incontestable de l’inflammation dans l’apparition des déficits moteurs secondaires à la mort neuronale, et le potentiel thérapeutique de cette protéine MFG-E8 dans le développement de nouvelles thérapies.
Subarachnoid hemorrhage (SAH) is a redoubtable pathology resulting frequently from the rupture of an intracranial aneurysm. It is associated to an important mortality and severe neurologic deficits. The bleeding leads to an increase in the intracranial pressure, to a decrease in cerebral blood flow, to the development of cerebral inflammation and to neuronal death. These events of early brain injury (first 72 hours) determine the patient’s prognosis. The vasospasm was first thought to be the main cause of delayed cerebral ischemia (DCI), but its pharmacological decrease was not being associated to any benefits for the patients. However, rapid leucocytic infiltration in the CNS secondary to the bleeding seems implicated in the development of DCI. Our hypothesis is that the early immune system activation in SAH is responsible for delayed neuronal death and for the onset of symptoms in SAH patients. Our goals were to characterize the contribution of leucocytes in cerebral inflammation and neuronal death in our SAH mice model, to modulate the inflammation by using MFG-E8 protein, an anti-inflammatory protein promoting the apoptotic clearance, and to confirm this similar immunologic signature in SAH patients. Our mouse model allows us to surgically induce SAH and to inject the MFG-E8 protein by intraperitoneal injection. The cellular composition of blood (human and mouse) and of mouse brains were analyzed by flow cytometry. The plasma (human and mouse) and the cerebrospinal fluid (CSF) were analyzed by cytokine assay. Some mice brains were paraffin-embedded for confocal microscopy imaging. Microglia cell lines allowed us to evaluate the modulation of phagocytosis and reactive oxygen species (ROS) production secondary to the exposition to SAH patients’ serum and CSF. In the first study, we have demonstrated the impact of early cerebral inflammation on neuronal death and the occurrence of symptoms in SAH mice. We also have characterized the presence of systemic inflammatory markers in SAH patients. In the second study, we have shown that MFG-E8 protein treatment in our SAH mice model is linked to a decrease in peripheric inflammation as well as to a decrease of M1 markers, astrocytic activation and neuronal death in the brain leading to a decrease of symptoms severity. iv The study of immune activation in SAH patients allowed us to observe an immune signature like in our mouse model. We have revealed that SAH patients have an increase in innate immune cells and in lymphocytic immunosuppression in comparison to healthy donors. We have also described the importance of gender and SAH grade by the characterization of a more severe inflammatory profile in high-grade and in male patients. To conclude, our results confirm the existence of a similar immune signature between SAH patients and our mouse model leading in both cases to an increase in systemic and cerebral inflammation. This immunologic signature depends on the patients’ gender and on the grade of SAH. The decrease of symptom severity with MFG-E8 protein treatment in our mice model confirms the unquestionable implication of inflammation in the occurrence of motor deficits secondary to neuronal death and the therapeutic potential of MFG-E8 for the development of new therapies.