Academic literature on the topic 'Interactions protéine – protéine (IPP)'
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Journal articles on the topic "Interactions protéine – protéine (IPP)":
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Sperandio, Olivier, Bruno O. Villoutreix, Xavier Morelli, and Philippe Roche. "Les chimiothèques ciblant les interactions protéine-protéine." médecine/sciences 31, no. 3 (March 2015): 312–19. http://dx.doi.org/10.1051/medsci/20153103017.
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Béganton, Benoît, Etienne Coyaud, Alain Mangé, and Jérôme Solassol. "Approches nouvelles pour l’étude des interactions protéine-protéine." médecine/sciences 35, no. 3 (March 2019): 223–31. http://dx.doi.org/10.1051/medsci/2019035.
Abstract:
Le protéome est un système dynamique où les interactions protéine-protéine occupent une place essentielle pour modeler ensemble le phénotype cellulaire. L’identification de ces interactions a toutefois longtemps représenté un obstacle important en protéomique tant les techniques disponibles ne permettaient pas de rendre compte de ces dynamiques d’interactions. Le développement récent du BioID et de l’APEX, deux technologies de marquage de proximité, ouvre aujourd’hui de nouvelles perspectives. Dans cette revue, nous décrivons les outils disponibles pour étudier les interactions protéine-protéine et discutons des progrès récents apportés par les marquages de proximité pour compléter notre vision du protéome et ainsi mieux comprendre les mécanismes cellulaires.
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Laudet, Béatrice, Renaud Prudent, Odile Filhol, and Claude Cochet. "Des agents thérapeutiques ciblant des interactions protéine-protéine." médecine/sciences 23, no. 3 (March 2007): 273–78. http://dx.doi.org/10.1051/medsci/2007233273.
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Maire, Marc le. "Les interactions protéine-protéine dans les membranes: quelques concepts et l'exemple de l'ATPase calcique du reticulum sarcoplasmique." Biochimie 68, no. 3 (March 1986): 395–400. http://dx.doi.org/10.1016/s0300-9084(86)80006-2.
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Demouveaux, Bastien, Valérie Gouyer, Mylène Magnien, Ségolène Plet, Frédéric Gottrand, Tetsuharu Narita, and Jean-Luc Desseyn. "La structure des mucines conditionne les propriétés viscoélastiques des gels de mucus." médecine/sciences 34, no. 10 (October 2018): 806–12. http://dx.doi.org/10.1051/medsci/2018206.
Abstract:
Le mucus représente la première ligne de défense innée chez les mammifères. Les mucines gélifiantes qui le constituent forment un réseau protéique au sein duquel coexistent des régions hydrophiles et hydrophobes. Il est maintenu par des interactions covalentes et réversibles qui définissent les propriétés rhéologiques du gel. Cette revue décrit la structure et les fonctions du mucus en se focalisant sur les interactions protéine-protéine, ou interactome, des mucines gélifiantes. Du fait de leur nature réversible et de leur dépendance vis-à-vis de l’environnement physico-chimique, le rôle des interactions de faible énergie n’est pas totalement compris. Cependant, ce type de liaisons constitue une cible thérapeutique prometteuse pour contrebalancer les anormalités du mucus observées dans les pathologies associées aux muqueuses.
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Taillandier, Daniel. "Contrôle des voies métaboliques par les enzymes E3 ligases : une opportunité de ciblage thérapeutique." Biologie Aujourd’hui 215, no. 1-2 (2021): 45–57. http://dx.doi.org/10.1051/jbio/2021006.
Abstract:
Depuis sa découverte, le Système Ubiquitine Protéasome (UPS) est reconnu pour son rôle majeur dans le contrôle de la plupart des voies métaboliques de la cellule. Outre son rôle primordial dans la dégradation des protéines, il intervient aussi dans l’adressage, la signalisation ou la réparation de l’ADN, ce qui en fait un acteur incontournable de l’homéostasie cellulaire. Bien que d’autres systèmes de contrôles existent dans la cellule, l’UPS est souvent considéré comme le chef d’orchestre. Au vu de son importance, toute dérégulation de l’UPS entraîne des désordres plus ou moins sévères pour la cellule et donc l’organisme. De fait, l’UPS est impliqué dans de nombreuses pathologies (cancer, maladie d’Alzheimer, de Huntington, etc.). L’UPS est composé de plus de 1000 protéines différentes dont les combinaisons permettent le ciblage fin de virtuellement toutes les protéines de l’organisme. L’UPS fait appel à une cascade enzymatique (E1, 2 isoformes ; E2 > 35 isoformes ; E3 > 800 isoformes) qui permet le transfert de l’ubiquitine, une petite protéine de 8,5 kDa, sur la protéine à cibler soit pour sa dégradation, soit pour modifier son activité. Ce signal d’ubiquitinylation est réversible et de nombreuses déubiquitinylases (DUB, ∼ 80 isoformes) jouent aussi un rôle important. Les enzymes E3 sont les plus nombreuses et leur fonction est de reconnaître la protéine cible, ce qui en fait des acteurs importants dans la spécificité d’action de l’UPS. La nature même des E3 et la complexité de leurs interactions avec différents partenaires offrent un champ d’investigation très large et donc des potentialités importantes pour le développement d’approches thérapeutiques. Sans être exhaustive, cette revue illustre les différentes stratégies ayant déjà été mises en œuvre pour lutter contre différentes pathologies (à l’exclusion des infections bactériennes ou virales).
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Maïa, N., and L. Cardin. "Accumulation de la protéine soluble (PR 1a) dans les interactions Nicotiana tabacuml Phytophthora ssp." Agronomie 13, no. 6 (1993): 527–36. http://dx.doi.org/10.1051/agro:19930610.
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Bertoldo, M. J., E. Guibert, P. Tartarin, F. Guillou, M. Foretz, B. Viollet, and P. Froment. "L’AMPK, une protéine impliquée dans les interactions entre les cellules nourricières et les cellules germinales." Annales d'Endocrinologie 74, no. 4 (September 2013): 266. http://dx.doi.org/10.1016/j.ando.2013.07.097.
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Perron, H. "La voie des rétrovirus humain endogènes, un espoir thérapeutique dans la schizophrénie." European Psychiatry 30, S2 (November 2015): S25. http://dx.doi.org/10.1016/j.eurpsy.2015.09.077.
Abstract:
Les psychoses majeures telles la schizophrénie sont des troubles complexes qui peuvent impliquer des interactions multiparamétriques comprenant des facteurs génétiques et environnementaux comme des infections. Des études successives ont montré une association entre la schizophrénie et les rétrovirus endogènes humains (HERV). Les HERVs sont des composants du génome humain qui représentent 8 % de l’ADN chromosomique. Depuis plus d’une décennie, une famille spécifique de HERV, HERV-W, a été associée à la schizophrénie. Or, une fois activée, l’expression HERV-W peut être à l’origine de la production d’une protéine d’enveloppe (HERV-W Env) aux propriétés pro-inflammatoires et cytopathogènes via une très haute affinité pour le toll-like receptor 4 (TLR4). Ainsi la sécrétion de cette « toxine endogène » ou sa présentation à la surface des cellules productrices, induit une forte activation des voies de signalisation TLR4 dans les cellules du système immunitaire ou du tissu cérébral (microglie, en particulier). Une transcription élevée des gènes HERV-W a été rapportée dans des études effectuées sur différentes populations de patients schizophrènes en Europe, en Amérique du Nord et en Chine. Les antigènes de capside et d’enveloppe des protéines HERV-W ont été mis en évidence dans des échantillons de sang de patients schizophrène corrélant avec le dosage de CRP (marqueur d’inflammation), ceci, dans la sous-population des patients ayant une CRP positive. Par ailleurs, on a montré que certains Herpesviridae (CMV, HSV…), le virus influenza ou le parasite Toxoplasma gondii, qui sont des facteurs positivement associés à un risque plus élevé de développer une schizophrénie, avaient la capacité d’activer des éléments de la famille HERV-W dans certaines cellules. Les études expérimentales ainsi effectuées, démontrent que des facteurs environnementaux peuvent induire une modification de l’expression de ces éléments génétiques et, ainsi, induire une production auto-entretenue de protéine pathogène codée par certaines copies HERV-W. Différentes études ont aussi montré un effet potentiel de HERV-W Env sur le développement et le fonctionnement neuronal, via la dérégulation de neurorécepteurs (NMDA/DRD3) ou de facteurs comme le BDNF. D’autres paramètres de ces interactions complexes ont aussi été mis en évidence, comme certains profils immunogénétiques (HLA/génotype TLR4 susceptibles aux infections), un faible contrôle épigénétique (infections périnatales), des toxiques (cannabis ?) ou des stress particuliers. La résultante de ces interactions multiples, peuvent permettre de relayer les effets des facteurs environnementaux au niveau d’une expression génique HERV-W anormale codant pour une protéine immuno- et neurotoxique. Ainsi, HERV-W pourrait constituer un élément pivot dans la pathogenèse de la maladie, une fois activé au niveau du génome de certaines cellules. Par conséquent, notre hypothèse est qu’un événement infectieux ou inflammatoire majeur au cours de la grossesse, peut déclencher l’activation des éléments de HERV-W dans l’embryon ou le nouveau-né. L’activation de ces HERVs qui peuvent rétrotransposer dans le génome affecté, pourrait provoquer des modifications de l’ADN telles qu’observées ultérieurement chez les malades atteints de schizophrénie (CNV, microdélétions ou réarrangements génétiques, etc.). Un remaniement du génome HERV-W et d’éléments « génétique mobiles » associés, pourrait causer une expression aberrante HERV-W et conduire à un développement neurologique anormal, dans un contexte général de neurotoxicité inflammatoire. Des conditions de stress particulières et/ou des infections secondaires avec des agents neurotropes tels que, par exemple, le cytomegalovirus (CMV) ou le virus de l’herpès simplex de type 1 (HSV-1), pourraient alors venir augmenter ou réactiver l’expression des éléments modifiés de HERV-W modifiés ou dérégulés. Ceci conduirait à atteindre un seuil d’expression qui déclencherait des épisodes neuro-inflammatoires et/ou neurotoxiques à l’origine d’une symptomatologie psychotique aiguë. L’existence d’anticorps neutralisant cette toxine endogène, dont une IgG4 humanisée est actuellement développée en phase II d’essais cliniques pour d’autres pathologies neuro-inflammatoires, suggère que des études précliniques sont nécessaires pour étayer des stratégies de traitement spécifiques analogues. Une telle approche innovante ciblant une protéine endogène qui agirait en amont de la cascade pathogénique responsable de l’évolution de la maladie schizophrénique, pourrait la neutraliser et, potentiellement, réduire puis prévenir la survenue d’épisodes psychotiques ainsi que les conséquences neuropathologiques induites.
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Binart, Nadine. "Interactions du récepteur de la progestérone de l'oviducte de poulet avec la protéine de choc thermique hsp90." Biochimie 68, no. 1 (January 1986): 223–27. http://dx.doi.org/10.1016/s0300-9084(86)81087-2.
Dissertations / Theses on the topic "Interactions protéine – protéine (IPP)":
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Alleman, Cécile. "Accès synthétique au châssis [5-8-5] de la fusicoccine-A pour la synthèse d’analogues simplifiés en vue d'étudier les interactions protéine-protéine." Electronic Thesis or Diss., Université de Rennes (2023-....), 2023. http://www.theses.fr/2023URENS090.
Abstract:
Les interactions protéine – protéine (IPP) sont essentielles à la régulation des phénomènes cellulaires. Elles impliquent deux partenaires : une protéine adaptatrice et une protéine effectrice, cette dernière étant régulée positivement ou négativement. Bien que l’inhibition des IPPs constitue une approche thérapeutique solide, la stabilisation reste encore peu étudiée, mais pourrait mener à de nouvelles modalités prometteuses. Ce projet se concentre sur la famille de protéines adaptatrices 14-3-3 qui interagit avec plus de 200 partenaires. Parmi eux, la protéine p53 est l’objet de multiples recherches dû à sa fonction régulatrice clé de nombreux processus biologiques (réparation de l’ADN, apoptose). Ces fonctions majeures sont cependant altérées dans la moitié des cancers, favorisant ainsi le développement tumoral. Des études préliminaires ont montré que la stabilisation de l’interaction entre p53 et 14-3-3 à l’aide d’une colle moléculaire permettait de restaurer l’activité antitumorale de p53. Parmi ces colles moléculaires, la fusicoccine-A (FC-A) se localise dans la vallée formée par 14-3-3 et permet d’augmenter la stabilisation du complexe protéique. Dans ce contexte, ce projet se concentre sur l’accès à des analogues simplifiés de la FC-A à travers la synthèse de squelettes tricycliques afin d’élargir la librairie de colles moléculaires. Des analogues [6-8-5] à partir d’un substrat aromatique sont envisagés, ainsi que des analogues [5-8-5] à partir d’un dérivé cyclopentane, plus proches de la structure cible. Différentes stratégies de synthèse ont été explorées afin d’accéder à ces analoguesIn biological media, protein-protein interactions (PPI) are of huge importance, as they allow the regulation of many cellular events. PPI classically involve two partners: an adapter protein and its effector protein(s) regulated either in a positive or a negative manner. Inhibition of PPI has thus been considered as a solid therapeutic approach. On the other hand, stabilization of PPI remains scarcely investigated, but may lead to new promising approaches. This project focuses on the 14-3-3 family adapter protein which interacts with more than 200 protein partners. Among them, p53 protein is subjected to a lot of studies as this tumor suppressor protein regulates multiple biological processes (DNA repair, apoptosis). However, those major functions appear to be silenced in most cancer cases, thus allowing tumor cells proliferation. Some studies have shown that stabilization of the 14-3-3/p53 pair with the help of a molecular glue permitted to restore tumor suppressor activity of p53. Among the examined molecular glues, the fusicoccin-A (FC-A) natural product is shown to lodge in the valley formed by 14-3-3 and increases stabilization of the 14-3-3/p53 interaction. In this context, to enlarge the p53/14-3-3 molecular glue library, this project focuses on the access to simplified FC-A analogs through the synthesis of tricyclic scaffold. [6-8-5] analogs from an aromatic substrate are envisaged, as well as [5-8-5] analogs from a cyclopentane derivative, closer to the target structure. Various strategies have been explored in order to access these analogs
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Kuenemann, Mélaine. "Etude de l'espace chimique des modulateurs d'interactions protéine-protéine et leurs applications en chimie biologie." Sorbonne Paris Cité, 2015. http://www.theses.fr/2015USPCC215.
Abstract:
Les interactions protéine-protéine (PPI) sont une grande source de cibles thérapeutiques potentielles. Cependant les cibler avec des composés synthétiques représente un défi majeur. L'objectif de cette thèse était de trouver un moyen de surmonter ces défis en étudiant le profil physico-chimique des inhibiteurs de PPI (i. E leur espace chimique). Pour cela, nous avons manuellement collectés les structures, les données pharmacologiques et physico-chimiques des inhibiteurs de PPI (iPPI) dans une base de données appelée iPPI-DB. Puis, nous avons identifié de nouvelles propriétés iPPI à favoriser et ne faisant pas obstacle au processus de développement d'un médicament. En effet, 4 descripteurs spécifiques des iPPI ont été trouvés ne reposant ni sur l'hydrophobicité ni la taille. Ils représentent soit la forme 3D des composés soit la distribution de leurs régions d'interactions hydrophobes/hydrophiles. Cela ouvre de nouvelles pistes de conception des iPPI. Dans une seconde analyse, nous avons validé ces propriétés sur un plus grand jeu de données et évalué les disparités entre les familles PPI. Nous avons montré qu'il est possible d'identifier des classes comparables de cibles PPI en effectuant soit une analyse centrée sur l'espace des ligands soit centrée sur l'espace des cibles. Cette analyse peut aider à caractériser les propriétés physico-chimiques des futurs iPPI en utilisant les profils spécifiques à chaque classe. Enfin, en utilisant un protocole combinant les approches de criblage virtuel ainsi qu'un test de survie cellulaire, nous avons pu identifier 6 composés inhibant l'interaction entre TRAIL et DR5 impliquée dans le VIH (virus de l'immunodéficience humaine)Protein-protein interactions (PPI) represent a wealth of potential therapeutic targets. However targeting them with synthetic compounds represent a major challenge. The aim of this thesis was to find a way to overcome these challenges by studying the physicochemical profile of PPI inhibitors (aka chemical space). We firstly manually collected structures, pharmacological and physicochemical profiles of inhibitors of PPI (iPPI) in a database named iPPI-DB. Then, we identified new iPPI properties to favour and that did not preclude further drug development. Indeed, 4 descriptors were found specific to iPPI and that do not rely on the hydrophobicity and on the size. They represent either the 3D shape of the compounds or the distribution of their hydrophobic/hydrophilic interacting regions. This opens new ways to design and select iPPI. In a second analysis, we further validated these properties on larger datasets and address the disparity between PPI families. We could demonstrate that comparable classes of PPI targets can identified using separately their target- or their ligand-space. This analysis may help to prioritize the desired physicochemical properties of iPPI using class-specific profiles. Finally, using a combination virtual screening and cell viability assay, we were able to identify 6 compounds that inhibit the interaction between TRAIL and DR5 implied in HIV (human immunodeficiency virus)
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Chamoun, Jean. "Contribution du couplage CE-ICP/MS dans l'étude des interactions métals-protéine non-covalentes." Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008), 2005. http://www.theses.fr/2005STR13090.
Abstract:
Le criblage des interactions protéine/métal grâce à l’utilisation du couplage CE-ICP/MS a été étudié. La mise au point de ce nouvel outil analytique nécessite, outre un interfaçage de ces deux techniques, ine séparation efficace des protéines et une détection sensible des métaux. L’optimisation de la séparation électrophorétique d’un mélange de protéines-test a conduit à l’utilisation d’un tampon borate à pH 9,2, qui minimise l’adsorption et permet la séparation de toutes les protéines du mélange avec une bonne reproductibilité des temps de migration. L’interfaçage entre l’électrophorèse capillaire et l’ICP/MS a été réalisé à l’aide d’une interface avec une solution conductrice. L’optimisation des paramètres tels que débits des gaz, débit et composition de la solution conductrice et position du capillaire dans le micronébuliseur a été réalisée afin d’obtenir les meilleures sensibilité de détection et efficacité de séparation. Toutefois, ce type d’interface entraîne des dilutions importantes des échantillons, qui nous ont conduits à développer un système de préconcentration en ligne afin d’améliorer les limites de détection. Le calcul des limites de détection réalisé sur le cuivre et le zinc contenus dans l’anhydrase carbonique, protéine la moins efficacement concentrée, montre une amélioration des limites de détection en CE-ICP/MS de 6 fois pour le cuivre et 5 fois pour le zinc. Ce couplage a ensuite été utilisé dans l’étude des interactions de trois métaux de transition (Cd, Co et Ni) avec un mélange de protéines constitué de métalloprotéines et protéines majeures du sérum sanguin. Ces études montrent un comportement similaire du cobalt et du nickel, différant totalement de celui du cadmium. Dans le cas des métalloprotéines, le couplage CE-ICP/MS permet également de conclure quant à la nature probable des sites d’interaction. De plus, cette méthode a permis d’étudier l’affinité relative des différents métaux vis-à-vis du mélange de protéines. L’aspect dissociatif du couplage a également été exploité pour obtenir des données cinétiques, permettant l’accès aux constantes de dissociation des complexes et dans certains cas, à la mise en évidence de sites d’interaction multiples. Enfin, la technique a été appliquée à des cations dits « durs » : lanthanides et uranyle (UO22+). Les premiers résultats démontrent une adsorption massive de ces cations à la surface des capillaires. Néanmoins, les études réalisées sur un mélange de six protéines, préalablement identifiées comme cibles de l’uranium, montrent que quatre d’entre elles interagissent avec l’uranium, parmi lesquelles l’albumine et la transferrineThe screening of metal/protein interactions using CE coupled to ICP/MS was investigated. The development of this new analytical tool requires, besides the hyphenation of the two techniques, both an efficient separation of the proteins and a sensitive detection of metals. The optimization of the electrophoretic separation of a protein-test mixture led to the use of a borate buffer, pH 9. 2, which both minimizes adsorption and allows the separation of all proteins’ mixture with a good migration times reproducibility. The hyphenation between capillary electrophoresis and ICP/MS was performed using a sheath flow interface. The optimization of parameters, such as coolant, auxiliary and nebulizer gases, composition and flowrate of the sheath flow solution and position of the capillary in the nebulizer was carried out in order to obtain the best detection sensitivity and separation efficiency. However, this type of interface involves important samples dilutions, which led us to develop an on-line preconcentration technique in order to improve the detection limits. The detection limits calculated for the copper and zinc contained in the carbonic anhydrase, the less efficiently concentrated protein, showed an improvement of the detection limits in CE-ICP/MS of 6 times for copper and 5 times for zinc. CE-ICP/MS was then used in the study of the interactions of three transition metals (Cd, Co and Ni) with a mixture of proteins made of metalloproteins and major blood serum proteins. These studies revealed a similar behavior of cobalt and nickel, completely different from that of cadmium. In the case of the metalloproteins, hyphenated CE-ICP/MS allowed to identify the probable nature of the interaction sites. Moreover, this method allowed studies on the relative affinity of various metals with a mixture of proteins. The dissociative aspect of the separation was also exploited in order to obtain kinetic data which allowed the access to the dissociation constants of the complexes and in certain cases, highlighted the presence of multiple interaction sites. Finally, the technique was applied to so-called “hard cations”: lanthanides and uranyl ion (UO22+). The first results showed a massive adsorption of these cations on the capillaries surface. Nevertheless, the studies, carried out on a mixture of six proteins, previously identified as uranium-targets, showed that four of them interact with the uranium, among which albumin and transferrin
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Becker, Emmanuelle. "Prédictions bioinformatiques des propriétés des domaines de reconnaissance peptidique." Phd thesis, Université Pierre et Marie Curie - Paris VI, 2007. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00553471.
Abstract:
Les protéines impliquées dans les voies de signalisation sont souvent activées et inactivées par des interactions de faible affinité. En particulier, les domaines protéiques liant spécifiquement de courts fragments protéiques permettent une régulation intra- et inter-moléculaire efficace des domaines catalytiques auxquels ils sont associés. Citons par exemple les domaines FHA ou des tandems BRCT fréquemment impliqués dans les réponses aux dommages de l'ADN. Etant donnée leur importance dans les réseaux d'interactions et dans la signalisation cellulaire, la prédiction par bioinformatique des propriétés de liaison de ces petits domaines constitue un enjeu majeur. Toutefois, les stratégies bioinformatiques sont jusqu'à présent limitées par des difficultés méthodologiques associées aux caractéristiques intrinsèques de ces domaines. Leurs séquences sont souvent très divergentes et les affinités pour leurs cibles physiologiques sont généralement faibles malgré une excellente spécificité. Le travail présenté dans cette thèse a donc pour objectif de dépasser les limites actuelles des outils de prédictions pour développer de nouvelles méthodologies bioinformatiques performantes. Trois points ont été plus particulièrement abordés : (i) la prédiction de la structure tridimensionnelle de ces domaines ; (ii) la prédiction des sites reconnus par ces domaines lorsque les partenaires sont connus ; (iii) la prédiction des motifs spécifiquement reconnus par ces domaines sur la base de leur structure tridimensionnelle.
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Pinet, Louise. "Structural and functional investigation of the C-terminal intrinsically disordered fragment of ErbB2." Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2019. http://www.theses.fr/2019SACLS375/document.
Abstract:
ErbB2/HER2 est un récepteur tyrosine kinase de la famille d'EGFR (ErbB1) surexprimé dans plus de 20% des cancers du sein et associé à une forme particulièrement agressive de la maladie. Les récepteurs ErbBs sont actifs seulement sous forme de dimères, permettant la phosphorylation de leur queue C-terminale par leur domaine tyrosine kinase. La phosphorylation entraine l'interaction avec des protéines adaptatrices et l'activation de voies de signalisation, Ras/MAPK et PI3K/Akt principalement. Ces voies contrôlent la prolifération, la motilité cellulaire et la résistance à l'apoptose. Contrairement à ErbB1/3/4, ErbB2 dimérise en l'absence de ligand. Comprendre les autres mécanismes de régulation de la phosphorylation de ses tyrosines et de ses interactions est donc particulièrement intéressant.ErbB2 a fait l'objet de nombreuses études structurales et fonctionnelles. Elles ont permis la mise au point de traitements ciblés efficaces mais sujets à l'apparition de résistance, dont l'anticorps Trastuzumab, ciblant sa partie extracellulaire. La queue C-terminale d'ErbB2 (CtErbB2) a été très souvent ignorée dans ces études. Cette partie étant intrinsèquement désordonnée, il a fallu attendre ces dernières années pour que les concepts et les outils permettant de l'étudier émergent.Dans cette thèse, j'ai d'abord effectué la caractérisation structurale et dynamique de CtErbB2. J'ai montré que bien qu'étant dépourvue de toute structure stable, cette région riche en prolines possède plusieurs structures secondaires transitoires et un contact longue-distance participant très probablement à la régulation de ses interactions intra- et inter-moléculaires. Dans une deuxième partie je me suis intéressée à la caractérisation de la protéine adaptatrice Grb2, partenaire essentiel de ErbB2 pour l'activation de la voie des MAP kinases. L'organisation en solution des domaines de cette protéine modulaire dans sa forme libre était jusque là inconnue. J'ai ensuite étudié l'interaction entre Grb2 et CtErbB2, et montré que CtErbB2 interagit non seulement avec le domaine SH2 de Grb2 (par l'intermédiaire d'une phosphotyrosine), mais aussi avec son domaine SH3 N-terminal (grâce à un motif polyproline). Enfin, j'ai mis en place plusieurs stratégies de phosphorylation des tyrosines de CtErbB2, dans le but d'étudier plus largement l'effet des phosphorylations sur l'ensemble de cette régionErbB2/HER2 is a receptor tyrosine kinase of the EGFR (ErbB1) family overexpressed in 20% of breast cancers and associated to a particularly aggressive form of the disease. ErbB receptors are only active upon dimerization that enables phosphorylation of their C-terminal tail by their tyrosine kinase domain. Phosphorylation then triggers interaction with adaptor proteins and activation of signaling pathways, mainly Ras/MAPK and Akt/PI3K. Those pathways control cell proliferation, motility and resistance to apoptosis. Contrary to ErbB1/3/4, ErbB2 can dimerize without any ligand. Understanding other mechanisms of regulation of its tyrosine phosphorylation and of its interactions is thus particularly interesting.ErbB2 structure and function have been extensively studied. This has led to the development of several FDA-approved targeted drugs, that are effective but to which resistance occurs, amongst which the Trastuzumab antibody that targets ErbB2 extracellular domain. The C-terminal tail of ErbB2 (CtErbB2) has been widely ignored in these studies. Since it is intrinsically disordered, the concepts and tools to study it have only emerged in the last few years.In the present work, I have performed the structural and dynamic study of CtErbB2. I showed that despite its lack of any stable structure, this proline-rich region exhibits several transient secondary structures and a long-range contact that might participate in the regulation of its intra- and inter-molecular interactions. Then, I characterized the adaptor protein Grb2, which is a partner of ErbB2 that is essential for the activation of the MAPK pathway. The solution organization of the domains of this modular protein in its apo-form was unknown so far. I also studied the interaction between Grb2 and CtErbB2, showing that in addition to the known SH2-phosphotyrosine interaction, a polyproline motif of CtErbB2 binds to the N-terminal SH3 domain of Grb2. Finally, I implemented several strategies to phosphorylate CtErbB2 tyrosines, to study more extensively the effect of phosphorylation on the whole tail
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Boudoukha, Selim. "Étude de la régulation post-transcriptionnelle de l’expression des gènes par la protéine de liaison à l’ARN IMP-2 au cours de la myogenèse." Thesis, Paris 11, 2011. http://www.theses.fr/2011PA11T095/document.
Abstract:
Les rhabdomyosarcomes embryonnaires et aléolaires (RMS) appartiennent aux tumeurs des tissus mous les plus fréquentes chez les enfants dont elles représentent 2/3 des cas. Plusieurs données suggèrent que la dérégulation des cellules progénitrices du muscle squelettique pourrait jouer un rôle dans l'émergence des cellules de RMS qui ont aussi bien perdu le contrôle de la régulation de la prolifération cellulaire que la capacité à se différencier.Néanmoins les mécanismes de développement des RMS restent à caractériser. La famille des IMPs et notamment IMP-2, protéines liant les ARN, sont à la fois fortement exprimées dans le muscle en régénération in vivo mais aussi dans les cellules de RMS.Au cours de ma thèse, j’ai pu mettre en évidence le rôle d’IMP-2 dans la motilité des cellules de RMS et dans les cellules musculaires ainsi que dans le contrôle de l’intégrité du cytosquelette de microtubules (MTs) et dans le remodelage des adhésions focales. En effet, IMP-2 est impliqué à la fois dans la régulation de l’expression de MuRF-3, une protéine lié àla stabilisation des MTs et de Pinch-2, un important médiateur de l’adhésion cellulaireThe RNA-binding proteins IMPs (IGF-II mRNA binding protein) first discovered in rhabdomyosarcoma cells (RMS) are expressed during embryonic development but their expression is decreased in adult tissues.We showed that IMPs and particularly IMP-2 are strongly expressed in mouse myoblatsts, during early regeneration of skeletal muscle in vivo and in and RMS. IMP-2 loss of function experiments using siRNA have shown that IMP-2 is necessary for microtubules stability(MTs), cell motility and invasion of myoblasts and RMS.Expression of IMP-2 specifically increases MTs stability by an enrichment of detyrosinated tubulin Glu-tubulin. Detyrosination is indispensable for myogenic differentiation and plays substantial role in tumor growth. Additionaly, MTs stabilization play an important role in focal adhesion remodeling, in cytoskeleton integrity, cell adhesion and cell motility.To get new insight into molecular mechanism underlying the function of IMP-2 in MTs stability and cell motility, full ranscriptome analysis was performed between IMP-2 knockdown (KD) myoblasts and control myoblatsts. We have further shown that IMP-2 controls the mRNA levels of many important mediators of cell adhesion such as PINCH-2, as well as multiple cytoskeleton remodeling, such as MuRF-3.We have identified a number of functionally relevant protein partners of IMP-2.Moreover subsequent RNAi screens have revealed the importance of IMP-2 regulated transcripts involved in cell motility and cell adhesion In conclusion, we show that IMP-2 dependent regulation of mRNA such as MuRF3 and PINCH2 largely contributes to the motility –deficient in IMP-2 KD cells. Moreover these results indicate clearly, that further analysis of IMP2 protein partners and RNA targets regulated by IMP-2 will help to characterized the function of IMP-2 and to propose a model of IMP-2 transcriptional regulation of gene expression in myoblasts and RMS cells
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Milhas, Sabine. "Développement d'outils pour l'étude des interactions protéine-protéine." Thesis, Aix-Marseille, 2016. http://www.theses.fr/2016AIXM4020.
Abstract:
Au cours de ma thèse je me suis intéressée aux interactions protéine-protéine (PPI’s). Les PPI’s jouent un rôle majeur dans une grande diversité de processus cellulaires et sont maintenant considérées comme une cible majeure dans le but de développer de nouveaux médicaments. Cependant, cibler ce type d’interactions requiert le développement de chimiothèques dédiées, permettant d’accélérer la découverte de molécules « touches ». Pour surmonter ce problème, une chimiothèque orientée PPI (2P2I3D) a été conçu au laboratoire. Dans un premier temps, j’ai donc évalué cette chimiothèque sur différents complexes possédant des interfaces variées. Les résultats obtenus ont révélé des taux de touches supérieurs à ceux obtenus avec des chimiothèques non orientées, de 0,2 à 1,6% contre 0,01 à 0,1%, respectivement. Cette étude a permis d’établir une preuve de concept de la faisabilité de créer une chimiothèque orientée PPI, permettant ainsi une accélération de la découverte de composés biologiquement actifs.Dans un deuxième temps, je me suis intéressée à l’interaction entre deux protéines majeures du virus de la dengue : les protéines NS3 et NS5. J’ai tout d’abord identifié et caractérisé un nouveau site d’interaction, ce qui m’a permis de mettre en évidence que cette interaction avait pour conséquence d’augmenter l’activité enzymatique du domaine hélicase. J’ai par la suite recherché et identifié des petites molécules chimiques capable d’inhiber cette interaction. Les différentes caractérisations effectuées ont permis de mettre en évidence un effet antiviral. Ces inhibiteurs constituent un excellent point de départ afin d’étudier plus en détail le rôle biologique de ce complexeIn my thesis I became interested in protein-protein interactions (PPI's). PPI's play a major role in a variety of cellular processes and are now considered a major target in order to develop new drugs. However, targeting such interactions requires the development of dedicated libraries, to accelerate the discovery of “hits”molecules .To overcome this issue, a focused chemical library PPI (2P2I3D) was designed in the laboratory.At first, I evaluated this chemical library on different complexes with diverse interfaces. The results showed higher hit rate to those obtained with non-oriented libraries, from 0.2 to 1.6% against 0.01 to 0.1%, respectively. This study has established a proof of concept of the feasibility of creating a focused chemical library PPI, thus accelerating the discovery of biologically active compounds.Secondly, I am interested in the interaction between two major proteins of dengue virus: the NS3 and NS5 proteins. I initially identified and characterized a novel interaction site, which allowed me to demonstrate that this interaction had the effect of increasing the enzymatic activity of the helicase domain. I searched and identified small molecules able to inhibit this interaction. The different characterizations helped to highlight an antiviral effect. These inhibitors are an excellent starting point to further explore the biological role of this complex
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Herrada, Isaline. "Etude des interactions protéine-protéine à l'enveloppe nucléaire." Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2015. http://www.theses.fr/2015SACLS278/document.
Abstract:
Plusieurs publications, parues lors de ma thèse, ont révélé que les protéines de la membrane nucléaireinterne (INM) et plus particulièrement l’émerine, la lamine A, SUN1, l’actine et BAF, jouaient un rôleessentiel dans les propriétés mécaniques du noyau et de la cellule. L’assemblage de l’enveloppenucléaire et les interactions de ces protéines entre-elles sont régulées par des évènements dephosphorylation et d’oligomérisation. Mon objectif était de décrire les évènements moléculairesessentiels à l’assemblage de l’enveloppe nucléaire interne, afin de pouvoir par la suite comprendrecomment l’enveloppe nucléaire répond à un stress mécanique.J’ai dans un premier temps caractérisé les évènements d’oligomérisation et de phosphorylation de laprotéine émerine. J’ai montré que cette protéine était capable de former, in vitro et en cellules, de grosoligomères indispensables à son interaction avec la lamine A. J’ai également observé que desmutations dans l’émerine, aboutissant à la dystrophie musculaire d’Emery-Dreifuss, affectaient lespropriétés d’auto-association de cette protéine.En parallèle, j’ai étudié les interactions entre émerine, lamine, SUN1, actine et BAF in vitro. J’ai pumontrer des interactions directes entre le domaine C-terminal de la lamine A et les protéines émerine,actine et SUN1. Ces trois protéines lient la lamine A sur des surfaces différentes suggérant l’existencede complexes à 3 ou 4 protéines dans la cellule. L’analyse des modes de régulation des interactionsentre ces protéines doit être poursuivie afin de comprendre quels sont les évènements moléculairesessentiels au maintien de l'intégrité nucléaire et à la transmission d’un signal mécanique entre lecytosquelette et le nucléosqueletteDuring my PhD, several papers revealed that the inner nuclear membrane (INM) proteins, andespecially emerin, lamin A, SUN1, actin and BAF, played an essential role in the mechanicalproperties of the nucleus and the cell. The nuclear envelope assembly and the interactions betweenthese proteins are regulated by phosphorylation and oligomerization events. My aim was to describemolecular events essential for inner nuclear envelope assembly as a first step to understand how thenuclear envelope responds to a mechanical stress.I first characterized the oligomerization and phosphorylation states of the protein emerin. I showedthat this protein is capable of forming, in vitro and in cells, large oligomers essential to its interactionwith lamin A. I also observed that several emerin mutations leading to Emery-Dreifuss musculardystrophy impaired the self-association properties of this protein.In parallel, I studied the interactions between emerin, lamin, SUN1, actin and BAF in vitro. I was ableto demonstrate direct interactions between the C-terminal domain of lamin A and the proteins emerin,actin and SUN1. These three proteins bind lamin A on different surfaces suggesting the existence ofcomplexes of 3 or 4 proteins in the cell. Analysis of the mechanisms regulating interactions betweenthese proteins should be pursued in order to understand what are the molecular events responsible forthe maintenance of nuclear integrity and the transmission of a mechanical signal between thecytoskeleton and the nucleoskeleton
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Lugari, Adrien. "Spécificité et inhibition des interactions protéine-protéine : Exemples d'approches." Thesis, Aix-Marseille 1, 2011. http://www.theses.fr/2011AIX10210.
Abstract:
L’identification de molécules organiques capables de moduler des interactions protéine-protéine (PPIs) est longtemps restée un domaine peu exploité par la recherche pharmaceutique privée comme académique. Cependant, le développement de méthodologies innovantes pour l’étude des PPIs et la validation récente de ce type d’inhibiteurs dans des essais précliniques, démontrent que les PPIs constituent une nouvelle source de cibles importantes. Les composés capables de moduler ces interactions représentent une nouvelle classe d’outils prometteurs, tant en recherche fondamentale qu’en thérapeutique. Elles peuvent aider à différencier les multiples fonctions portées par une même protéine, à replacer la protéine dans une cascade de réactions, ainsi qu’à disséquer et reconstituer des réseaux de signalisations protéiques. Ces molécules permettront également de faire émerger de nouvelles familles d’agents pharmacologiques actifs dans diverses pathologies.Mon travail de thèse s'est projeté dans l'avenir de la recherche biomédicale, en ciblant les interactions protéine-protéine. J’ai pu durant mon doctorat mettre en œuvre plusieurs méthodologies pour étudier et caractériser des interactions protéiques afin de développer des inhibiteurs de ces interactions. J’ai ainsi pu travailler sur l’optimisation d’un composé inhibiteur de l’interaction de la protéine virale Nef VIH-1 avec les domaines SH3 des Src kinases, le composé DLC27. J’ai également pu mettre en évidence la pertinence biologique de ce composé, qui cible un mode d’interaction unique, ou très rare, au niveau cellulaire en étudiant l’interaction avec les domaines SH3 de deux protéines, ALIX (ALG2-Interacting Protein X) et la sous-unité p85 de la PI3K (phosphatidylinositol 3-kinase).J’ai également pu caractériser la surface et le mode d’interaction de protéines virales impliquées dans le complexe de réplication du virus du SRAS (Syndrome Respiratoire Aigu Sévère). Cette étude tend à montrer que la protéine virale nsp10 agit comme une plateforme de reconnaissance pour ses partenaires, les protéines virales nsp14 et nsp16. Ces interactions permettent l’activation ou l’augmentation des activités respectives de nsp16 et nsp14 et jouent un rôle au niveau de la réplication virale. Suite à l’identification d’un ‘point chaud’ d’interaction, le résidu Tyr96 à la surface de nsp10, nous avons mis en évidence la première famille de molécules inhibitrices du complexe nsp10-nsp14 en couplant des méthodes informatiques (in silico) à des criblages expérimentaux. Ces molécules pourraient être utilisées comme antiviraux ou servir d’outils pour la recherche, en permettant par exemple de mieux comprendre et d’élucider les mécanismes moléculaires impliqués dans la réplication du virus du SRAS et des coronavirus en généralProtein-protein interactions (PPIs) participate in and regulate almost all essential cellular functions. As a consequence, they are frequently involved in various pathologies (going from cancer development to viral replication and host cell infection) but their study remains a challenge.Thus understanding those interactions as well as finding small drug candidates able to modulate them, a field of research not currently fully developed, appear as the future of the healthcare industry.In this context, I chose to learn different techniques to study PPIs that are usually employed in academic (IMR laboratory, CNRS, France) or corporate environments (Genentech, USA). Moreover, I also worked on the development of small organic inhibitors of PPIs coupling in silico methodologies (chemo-informatics, Drug Design) to biological and structural validations.During my PhD, I could manage and work on different projects involving the study of PPIs involved in cancer signaling pathways as well as the development of potent antiviral drugs targeting the HIV and SARS viruses.My organizational, personal and scientific skills as well as the practical experience I developed on various techniques (from cell biology to biophysics, structural biochemistry and Drug Design), make me feel confident on the management of PPIs drug discovery projects.I am thus able to efficiently work on, and manage, the study of protein-protein interactions in various pathologies as well as the development of potent PPIs inhibitors, that will be a major breakthrough for Biotech/Pharma companies in the coming years
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Costenaro, Lionel. "Interactions faibles protéine – protéine en solution : La malate déshydrogénase halophile." Phd thesis, Université Joseph Fourier (Grenoble), 2001. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00007698.
Abstract:
La cellule est un milieu très concentré où les interactions entre macromolécules, même faibles, jouent un grand rôle dans leur solubilité et dans l'assemblage des complexes labiles assurant les fonctions biologiques. Les interactions faibles entre protéines déterminant la non-idéalité de leurs solutions vont aussi gouverner leur cristallisation.Dans quelle mesure les interactions protéine – solvant influencent-elles les interactions protéine – protéine ? Nous avons mis en relation ces deux types d'interactions pour la malate déshydrogénase (Hm MalDH) de Haloarcula marismortui, protéine halophile très acide qui a des solvatations variées et très riches en eau et en sel.
Nous avons développé une nouvelle méthode de détermination du second coefficient du viriel A2 par la modélisation des profils de vitesse de sédimentation en ultracentrifugation analytique, qui permet l'étude de solvants complexes.
Les interactions protéine – protéine de la Hm MalDH en divers sels ont été caractérisées par diffusion de neutrons ou de rayons X aux petits angles. Les A2 et les facteurs de structure en solution ont été modélisés par des potentiels d'interaction de type DLVO. Les interactions répulsives sont principalement dues au terme de volume exclu et dans une moindre mesure au terme électrostatique. Les interactions attractives sont qualitativement corrélées à des valeurs positives ou négatives des paramètres d'interaction préférentielle avec le sel. Ces résultats permettent d'expliquer l'adaptation moléculaire des protéines halophiles qui doivent ainsi avoir une solvatation riche en sel pour rester soluble à haut sel.
La cristallisation par dilution de la Hm MalDH dans des mélanges sel – MPD (méthyl-2-pentanediol-2,4) résulte d'une lente évolution des interactions protéine – protéine, de répulsives à modérément attractives. Le MPD modifie les interactions protéine – protéine en divers sels en ajoutant une attraction qui est liée à la répulsion du MPD par les charges de la protéine.
Books on the topic "Interactions protéine – protéine (IPP)":
1
Symposium on Dynamic Interactions of Myelin Proteins (1989 Chicago, Ill.). Dynamic interactions of myelin proteins: Proceedings of a Symposium on Dynamic Interactions of Myelin Proteins, held in Chicago, Illinois, April 5-10, 1989. Edited by Hashim George A and Moscarello Mario. New York: Wiley-Liss, 1990.
2
Saluz, H. P. A laboratory guide for in vivo studies of DNA methylation and protein/DNA interactions. Basel: Birkhäuser Verlag, 1990.
3
Nussinov, Ruth, and Gideon Schreiber. Computational Protein-Protein Interactions. Taylor & Francis Group, 2017.
4
Nussinov, Ruth, and Gideon Schreiber. Computational Protein-Protein Interactions. Taylor & Francis Group, 2009.
5
Nussinov, Ruth, and Gideon Schreiber. Computational Protein-Protein Interactions. Taylor & Francis Group, 2009.
6
Hirata, Fumio. Exploring Life Phenomena with Statistical Mechanics of Molecular Liquids. Taylor & Francis Group, 2020.