Dissertations / Theses on the topic 'Inhibition réactive'

L’inhibition de réponse est cruciale pour le comportement adaptatif qui permet la sélection délibérée d’une action parmi d’autres. L’inhibition est réactive suite à l’identification de stimuli spécifiques, ou proactive en l’absence de stimuli et lorsqu’elle est déclenchée par un contexte précis. Les interactions entre cortex et ganglions de la base (GB) implémentent les inhibitions réactive et proactive. Nous avons donc enregistré des neurones dans les segments externe et interne du globus pallidus (GPe et GPi) et du noyau subthalamique (NST) chez le singe au cours d’une tâche de Go/No Go. Dans le GPe, nous avons identifié quatre types neuronaux selon leurs propriétés électrophysiologiques : deux types présentant une décharge à haute fréquence, avec des pauses d’activité (GPe-HFD-p) ou sans (GPe-HFD) et deux types à basse fréquence, avec des trains de potentiels d’action (GPe-LFD-b) ou sans (GPe-LFD). Les neurones du GPi étaient relativement homogènes et présentaient une décharge à haute fréquence sans pause spontanée (GPi-HFD). En fonction de leurs patrons d'activité, nous avons classifié les neurones du NST en quatre classes : purs positif ou négatif, polyphasiques positif ou négatif. Tous les types neuronaux du GPe, GPi et du NST encodent l’inhibition réactive, proactive, la direction et l’exécution du mouvement. Nous avons identifié des neurones GPe-LFD-b et polyphasiques négatifs du NST qui répondaient rapidement au stimulus signalant la nécessité de retenir la réponse (No Go). Ces neurones peuvent être spécifiquement impliqués dans la retenue de l'action en activant des programmes moteurs liés au maintien de l'état moteur actuel malgré l’envie de répondre
Response inhibition is crucial for adaptive behavior that allows the deliberate selection of one action from many. Inhibition is reactive after the identification of specific stimuli, or proactive in the absence of stimuli and when triggered by a specific context. Interactions between cortex and basal ganglia (BG) are important for implementing reactive and proactive inhibition. We recorded neurons in the external and internal segments of the globus pallidus (GPe and GPi) as well as in the subthalamic nucleus (STN) in monkeys during a Go/No Go task. In the GPe, we identified four types of neurons based on electrophysiological properties: two types exhibiting high-frequency discharge, with spontaneous pauses in activity (GPe-HFD-p) or without (GPe-HFD), and two types exhibiting low-frequency discharge, those exhibiting spontaneous bursting (GPe-LFD-b) and those that did not (GPe-LFD). GPi neurons were relatively homogenous, exhibiting high-frequency discharge without spontaneous pausing (GPi-HFD). According to their patterns of activities, we classified STN neurons into four classes: positive, negative, polyphasic positive and polyphasic negative. All neuronal types of GPe, GPi and STN encode reactive, proactive inhibition, direction and execution of movement. We identified one subtype of pallidal neuron (GPe-LFD-b) and one subtype of STN neuron (polyphasic negative) that responded rapidly to the stimulus signalling the need to withhold response (No Go). These neurons may be specifically involved in action restraint by activating motor programs related to maintaining current motor state despite the urge to respond

Ce travail traite des réactions d'échange dans les polyesters, aussi appelées réactions de transestérification, susceptibles de se produire à température élevée et en présence de catalyseur. Dans un mélange d'homopolymères, elles mènent dans un premier temps à la formation d'un copolymère à blocs dont la structure évolue ensuite vers celle d'un copolymère statistique. Le suivi cinétique, réalisé par RMN, de la réaction entre des PET à extrémités contrôlées et l'epsilon-caprolactone a été effectué afin de déterminer les contributions des différents types d'échange -- ester-ester, hydroxy-ester et carboxy-ester -- sur la cinétique de randomisation. Un mécanisme faisant appel à deux réactions parallèles du second ordre et permettant de décrire l'évolution expérimentale de la microstructure des copolymères a été proposé. La contribution des réactions hydroxy-ester est plus importante que celle des deux autres types de réaction. L'influence de la concentration en catalyseur sur la cinétique de ces réactions a également été prise en compte et étudiée, montrant l'existence de réactions secondaires du catalyseur qui limitent sa réactivité par formation d'agrégats lorsque sa concentration augmente. Enfin, l'utilisation d'inhibiteurs des réactions d'échange, dont le mode d'action a pu être éclairci, a mené à la synthèse par extrusion réactive d'un copolyester dont la microstructure reste stable malgré les mises en œuvre successives.

Dans le cadre du développement de nouvelles méthodologies de synthèse du squelette acridine, une voie de synthèse permettant un accès rapide au squelette tétrahydrocyclopenta[c]acridine est mise en place. L’étape clé de cette voie de synthèse est une réaction de Pauson-Khand intramoléculaire. Le mécanisme ainsi que la diastéréosélectivité cette réaction sont étudiés. Les kinases dépendantes des cyclines (CDK) possèdent un rôle de contrôle du cycle cellulaire. Dans la majorité des cas de cancer, ce processus de contrôle du cycle cellulaire est défaillant. L’implication des kinases dépendantes des cyclines dans les cas de cancer est étudiée et les inhibiteurs connus sont analysés. Certains composés issus de la famille des tétrahydrocyclopenta[c]acridines présentent une activité d’inhibition sélective des kinases dépendantes des cyclines dérégulées dans certains cas de cancer et ce, à des concentrations submicromolaires. De plus, le composé le plus actif de la série est co-cristallisé dans le site ATP du complexe CyclineA-CDK2. Ces résultats permettent l’établissement de relations Structure-Activité et aboutissent à la synthèse de composés de deuxième génération
While developing a new acridine skeleton synthesis, a route allowing an efficient and fast synthesis of the tetrahydrocyclopenta[c]acridine core is developed. The key step of the synthesis is a Pauson- Khand Reaction. Several aspects (mechanism, diastereoselectivity) of the reaction are investigated. Some of the tetrahydrocyclopenta[c]acridines synthesized are exhibiting selective Cyclin Dependent Kinases inhibition activity in the submicromolaire range and this out of 70 other kinases. Those kinases are often deregulated in cases of cancer. The most active compound of the family has been crystallized in the ATP binding pocket of the CyclineA-CDK2 complex. Structure-activitiy relationships are established and second generation compounds are synthesized and evaluated

Les α-(1,3)-fucosyltransférases sont des enzymes de transfert impliquées dans les processus inflammatoires. Lorsque la réponse inflammatoire s'avère néfaste pour l'organisme, les inhibiteurs de fucosyltransférases devraient permettre d'interférer avec ces processus inflammatoires et de le ralentir. Le mécanisme catalytique de ces enzymes passe par un état de transition similaire à celui de l'α-L-fucosidase, enzyme d'hydrolyse de polysaccharides fucosylés. En supposant la reconnaissance du fucose identique pour les deux classes d'enzymes, les inhibiteurs d'α-L-fucosidase pourront être des précurseurs d'inhibiteurs de fucosyltransférases. Notre travail présente la synthèse et à l'évaluation de l'activité d'amino-analogues du L-fucose, inhibiteurs puissants d'α-L-fucosidase. La synthèse envisagée pour préparer les aminosucres pipéridiniques utilise la réaction d'hétéro-Diels-Alder asymétrique entre un diène achiral et un diénophile nitrosé chiral. Nous avons synthétisé un dérivé α-chloronitrosé à partir du D-ribose, qui, après étude sur divers diènes, s'est révélé être un puissant inducteur chiral. Nous l'avons alors employé comme auxiliaire chiral dans la synthèse de la L-fuco-nojirimycine, analogue pipéridinique du L-fucose. Les aminosucres pyrrolidiniques ont été synthétisés au départ d'une réaction d'hétéro-Diels-Alder asymétrique entre un diène chiral, préparé à partir d'un ester pyroglutamique, et un diénophile acylnitrosé achiral. Pour obtenir la configuration du L-fucose, nous avons mis au point une nouvelle méthode efficace d'inversion du groupement méthyle en deux étapes. Nous avons ainsi synthétisé le 4-amino-4,5-didésoxy-L-lyxose, analogue pyrrolidinique du L-fucose. L'évaluation des propriétés inhibitrices de ces aminosucres ainsi que de leurs dérivés sulfitiques et 1-désoxylés, réalisée in vitro sur des glycosidases commerciales, a révélé de puissants inhibiteurs sélectifs d'α-L-fucosidase. Une étude de relation structure/activité a mis en évidence l'importance du groupement méthyle pour une inhibition efficace de cette enzyme.

L'attention est généralement étudiée au moyen de tâches d'amorçage destinées à estimer dans quelle mesure un signal préparatoire va permettre d'améliorer le traitement de la cible à venir. Les interprétations de l'effet de la présentation d'un signal préparatoire neutre suggèrent en général que le signal avertisseur provoque un effet d'alerte qui améliore la réactivité générale du sujet. Toutefois, ce signal d'alerte provoque également des activations électromyographiques automatiques et non désirées susceptibles de déclencher des réponses anticipées (chapitre III). Ce phénomène justifie la nécessité d'implémentation d'un contrôle inhibiteur proactif, démontrée au chapitre IV grâce notamment à l'utilisation de l'IRMf. Une conclusion importante de ces deux premières parties expérimentales du travail est que les méthodes expérimentales classiquement utilisées dans la littérature sont très susceptibles d'être biaisées par ce phénomène qui influence considérablement les temps de réaction à la cible. Dans le chapitre V, ces considérations méthodologiques ont été mises à profit pour affiner l'analyse IRMf dans le but d'isoler les structures directement responsables de la genèse du signal inhibiteur de celles sujettes à l'inhibition. Un ensemble de structures beaucoup plus restreint que généralement observé dans les études de l'inhibition motrice (cortex préfrontal médial et cortex pariétal inférieur) a été mis en évidence. L'inhibition générée par ce réseau s'appliqueraient aux structures corticales motrices (M1) et prémotrices (AMS) ainsi qu'au putamen. Conjointement aux données électroencéphalographiques présentées au chapitre VI, ces résultats suggèrent que l'inhibition s'applique au niveau des mécanismes neuronaux responsables de l'initiation du mouvement. Il est conclu que de fortes interactions, voire d'importantes confusions, caractérisent les fonctions attentionnelle, sensorimotrice et exécutive
Questions about attention are usually addressed by cueing tasks assessing whether knowledge of stimulus related information provided in advance will improve target processing. Most current interpretations suggest that a warning stimulus provokes an alerting of the organism resulting in a faster processing of either the sensory of the motor aspects of the task. However, as shown in chapter III, warning signals trigger automatic motor activations (observed on EMG) which are likely to cause false alarms. Chapter IV provides converging behavioral and fMRI evidences that classical cueing methods entail competing processes of automatic motor activation triggered by the cue and proactive response inhibition intended to counteract these automatic responses to the cue. It is concluded that some classical protocols generally used in attention research are likely to be biased and to reveal behavioural effects that are not attentional in origin. The paradoxical warning signal effect (proactive inhibition) was found to be mediated by the medial prefrontal cortex and the inferior parietal lobule, which is consistent with a role in volitional inhibition (chapter V). This inhibition would act on motor structures which are critical for connecting the basal ganglia and appealing the neuronal processes underlying movement initiation (M1, SMA, putamen). This premotor hypotesis was further reinforced in chapter VI by the electroencephalographic analysis of this effect. It is concluded that strong interactions (even confusions) are observed within attentional, sensorimotor and executive functions

Dans le cadre de la recherche de nouvelles cibles pour le traitement du cancer, les phosphatases Cdc25 sont des candidats intéressants dont l'inhibition devrait permettre de ralentir la croissance tumorale et éventuellement d'améliorer les traitements actuellement en usage. Les objectifs de ce projet de thèse sont de concevoir et synthétiser de nouveaux composés capables d'inhiber les CDC25, et de déterminer l'efficacité des meilleurs composés dans les lignées cellulaires du cancer du sein. L'évaluation du potentiel inhibiteur des composés est réalisée in vitro par une méthode fluorimétrique très sensibilité (substrat 3-OMFP). Les effets des composés sont évalués dans les lignées cellulaires MCF-7 et MDA-MB-231 : La viabilité des cellules est évaluée par la méthode colorimétrique du MTT, la cytotoxicité est évaluée par coloration au bleu trypan et par observation microscopique avec le système de vidéomicroscopie Incucyte. La mort cellulaire est caractérisée par la détection de marqueurs apoptotiques (caspases) et de marqueurs des dommages de l'ADN (H.2AX Histone PARP) par western blot. L'analyses des mécanismes liés à la mort cellulaire sont explorées par cytométrie en flux via la détection d'espèces réactives de l'oxygène (ERO) avec les sondes H2DCFDA et Redox Sensor Red. L'inhibition de CDC25 dans les cellules est évaluée indirectement par détection des formes phosphorylées dse CDK en Western Blot. L'évaluation in vitro de 93 molécules synthétisées nous a permis d'identifier de nouveaux composés actifs. Ils appartiennent à diverses familles chimiques comprenant des stéroïdes, thiophènes, coumarines, imidazoles ainsi que des dérivés de quinone. Les dérivés coumariniques ont montré une intéressante inhibition de CDC25, non décrite jusqu'à présent. Une nouvelle structure coumarine-soufre-quinone, nommée SV37, a été conçue pour optimiser le potentiel d'inhibition. Ce composé présente un fort potentiel inhibiteur des CDC25 in vitro (CI50 < 5uM pour CDC25 A et C). L'effet de SV37 sur la croissance cellulaire a été évalué sur les lignées cellulaires MCF-7, MDA-MB-231, hTERT-HME1 et HepG2 sur lesquelles une inhibition de la croissance cellulaire est observée (CI50 de 9 à 18 µM). L'analyse de la viabilité des cellules traitées à la CI50 indique l'absence de mort cellulaire pour la lignée MCF7, tandis que pour la lignée MDA-MB-231 la diminution de la croissance cellulaire est liée à une augmentation de la mort cellulaire. Afin d'étudier les mécanismes liés à la mort cellulaire, nous nous sommes concentrés sur l'étude du modèle triple négatif MDA-MB- 231. Les modifications morphologiques de ces cellules sont caractérisées par l'apparition d'altérations cellulaires compatibles avec la mort cellulaire. Le clivage des caspase-3 et 7 a été observé dès 16h de traitement, ce qui suggère l'induction d'une mort apoptotique. Par ailleurs, des ERO ont été détectées 15 min après le début du traitement, cette émission d'ERO a pu être totalement bloquée par un prétraitement avec la N-acétylcystéine (NAC). La détection de marqueurs des dommages de l'ADN, entre 16 et 28 heures après début du traitement, corrobore l'activation des caspases et les observations réalisées en vidéo-microscopie. Après traitement à CI50, une accumulation des pCDK dans les cellules a été observée après 4 et 8 heures, suggérant une inhibition de l'activité CDC25. De plus, les cellules prétraitées avec la NAC n'ont montré aucune accumulation de pCDK après traitement par SV37. Ces résultats suggèrent un lien direct entre la production de ROS induit par le composé SV37 et l'inhibition des CDC25. Ce projet a permis de définir les coumarines en tant que nouvelle classe de composés inhibitrice des phosphatases CDC25. Ces travaux ont de plus permis l'identification d'un composé coumarine-soufre-quinone SV37 qui constitue une structure de base pour le développement d'inhibiteurs de plus en plus efficaces,
Within the context of research for new targets for cancer therapy, Cdc25 phosphatases are interesting candidates, the inhibition of which being able to slow down tumor growth and eventually improve the cancer treatments currently in use. The objectives of this PhD project are to design and synthesize new compounds able to inhibit CDC25 and to determine efficiency of identified compounds in breast cancer cell lines. In vitro evaluation of inhibitory potential of compound is realized through a high sensitivity fluorometric method (3-OMFP substrate). Cellular effects were evaluated in MCF-7 and MDA-MB-231 cell lines. Effects on cell viability are assessed through MTT assays, and cytotoxicity is evaluated through trypan blue assays and microscopic observations with Incucyte videomicroscopy system. Cell death was characterized by detection of apoptotic markers (caspases) and DNA damages markers (PARP Histone H.2AX) by Western Blotting. The analyses of mechanisms underlying cell death were explored through cytometric detection of reactive oxygen species (ROS) with H2DCFDA and Redox Sensor Red probes. Inhibition of CDC25 in cells was indirectly evaluated through detection of phosphorylated forms of CDK by Western Blotting. In vitro evaluation of 93 synthesized compounds allowed us to find new active compound in various chemical families including steroid, thiophene, coumarinic, imidazole and quinone derivatives. The coumarinic derivatives showed potent CDC25 inhibition. A new coumarin-sulfurquinone combined structure, named SV37, was designed to optimize efficiency of inhibition. In vitro tests on this compound, showed a strong CDC25 inhibitory potential (IC50 under 5µM for CDC25 A and C). Effect of SV37 on cell growth was evaluated on various cell lines (MCF-7, MDA-MB-231, hTERT-HME1 and HepG2). Results indicate inhibition of cell growth (IC50 values from 9 to 18 µM). Analysis of cell viability indicates no remarkable cell death in MCF7 at IC50 value whereas in MDA-MB-231 the cell growth decrease was characterized by an increase of cell death. For deeper investigations on the cell death and on the underlying mechanisms, we focused the study on the triple negative model MDA-MB-231. The morphological changes of MDA-MB-231 cells during the treatment were characterized by the appearance of cellular alterations compatible with a cellular demise and culminating with a disruption of cells after 20h. Caspase-3 and 7 cleavages were observed 16h after beginning of the treatment, suggesting an apoptotic cell death. A ROS induction was observed 15 min after the beginning of the treatment and was totally prevented by Nacetylcysteine (NAC) pretreatment. DNA damage markers were detected between 16 and 28 hours after beginning of treatment, a timing falling with caspase activation and with the appearance of cell demise observed by video microscopy. Accumulation of pCDK in cells was observed after 4 and 8 hr of treatment by SV37 at IC50 suggesting an inhibition of CDC25 activity, and cells pretreated with NAC showed no accumulation of pCDK after SV37 treatment. This strongly suggests a direct link between ROS generation by the compound SV37 and the accumulation of pCDK. This project increased knowledge on inhibitors of CDC25 phosphatases and allowed the identification of coumarine compound as new CDC25 inhibitors. This work will enable the development of ever more efficient inhibitors, leading to efficient inhibition of CDC25 and inhibition of tumor development

Dans le monde, 350 000 leucémies sont diagnostiquées chaque année. La rechute reste un problème majeur des leucémies aiguës myéloïdes (LAM) et le métabolisme oxydatif pourrait jouer un rôle essentiel dans la réponse au traitement. Un faible niveau des espèces réactives de l’oxygène (ROS) est associé à des propriétés des cellules souches leucémiques et la quiescence alors qu’un niveau plus élevé caractérise les leucoblastes proliférants. L’homéostasie des ROS repose sur un équilibre entre les systèmes oxydants et antioxydants. Les antioxydants sont bien documentés dans les LAM alors que les connaissances sur l’activité oxydante sont encore limitées. Dans ce travail nous avons choisi d’étudier les sept complexes NADPH oxydases (NOX) dans 25 lignées issues de LAM humaines et des LAM primaires. L’analyse des ARNm et des protéines montre des profils d’expression variables entre les lignées avec une expression plus forte des sous-unités du complexe NOX2 dans les lignées correspondant à des stades de différenciation myéloïde plus avancés. L’activité enzymatique des NOX est cependant équivalente entre les lignées. Deux inhibiteurs, DPI et VAS3947, ont été utilisés pour connaître la contribution des NOX à la production des ROS cellulaires. Alors qu’ils ont inhibé l’activité, ils ont aussi généré un stress oxydatif majeur conduisant à une diminution de la prolifération cellulaire et une forte apoptose, le DPI en augmentant les ROS mitochondriaux et VAS3047 les ROS cytoplasmiques. Afin de connaitre les sous-unités impliquées et de mieux comprendre les mécanismes, les sous-unités NOX2 et p22phox ont été inhibée par ARN interférence. Celle-ci n’ont pas affecté la prolifération mais ont montré des effets compensatoires. Nos data montrent qu’inhiber les NOX pourrait s’avérer une stratégie thérapeutique en augmentant le stress oxydatif dans les cellules leucémiques
350,000 leukaemia are diagnosed each year worldwide. In acute myeloid leukaemia (AML), relapse remains a major problem and the oxidative metabolism might play a crucial role in the therapeutic response. Low level of reactive oxygen species (ROS) is associated with properties of leukemic stem cells and quiescence whereas higher level promotes leukoblasts proliferation. ROS homeostasis relies on a tightly regulated balance between the oxidant and antioxidant systems. Although the antioxidant system is extensively studied in AML, the oxidant system remains poorly documented. In this work we aimed to study the seven NADPH oxidases (NOX) complexes in 25 AML human cell lines and primary samples. NOX transcriptional and protein profiles are variable with a higher expression of NOX2 in cell lines belonging to mature differentiation stages. An equivalent level of enzymatic activity was observed across all the cell lines. To reveal the contribution of NOX to global ROS production in the cells, two NOX inhibitors, DPI and VAS3947, were then used. Although both inhibitors efficiently blocked NOX activity they unexpectedly triggered strong oxidative stress leading to reduced cell proliferation and strong apoptosis, DPI by increasing mitochondrial ROS while VAS3947 by increasing cytoplasmic ROS production. To highlight which of the subunits were involved and to understand the mechanisms, NOX2 and p22phox subunits were inhibited using shRNA strategy. These did not affect cell proliferation but revealed a compensation effect. Our data suggest that NOX inhibition might be potential therapeutic strategy by increasing oxidative stress in leukemic cells

La réaction alcali-silice (RAS) est une réaction de dégradation des bétons. Le lithium est connu pour ses qualités d’inhibiteur de la RAS, malheureusement les quantités nécessaires à l’inhibition sont variables et les mécanismes par lesquels il agit sont encore mal connus. Les travaux menés au cours de cette thèse ont pour but d’évaluer l’efficacité du lithium à inhiber la RAS, ainsi que d’améliorer la compréhension de ses mécanismes d’action. L’efficacité de cinq composés de lithium a tout d’abord été évaluée en milieu modèle (milieu simplifié simulant la RAS), à l’aide d’un granulat réactif : le silex. Le suivi de paramètres physico-chimiques traduisant l’altération de la silice avec l’ajout de lithium a révélé que l’inhibition de la RAS n’évolue pas de manière linéaire avec la quantité de lithium introduite (effet seuil) et que le contre-ion accompagnant le lithium n’a pas d’effets sur l’inhibition. Le suivi de l’expansion d’éprouvettes de mortier contenant différentes quantités de LiOH pour trois granulats différents a également révélé la présence d’un effet seuil à l’efficacité du lithium. Afin de valoriser des déchets industriels, deux scories lithinifères ont été employées dans des mortiers et l’une d’elles s’est avérée capable d’inhiber la RAS par son contenu en lithium. Pour améliorer la compréhension des mécanismes d’inhibition, des éprouvettes de mortier dopées en LiOH ont été caractérisées par des techniques permettant de détecter le lithium telles que la ToF-SIMS. Celle-ci a révélé la présence du lithium au cœur des grains de silex dans une formulation inhibée, suggérant ainsi que le lithium inhibe la RAS en accroissant la stabilité de la silice réactive
Alkali-silica reaction (ASR) is a deleterious reaction taking place in concrete. Lithium is known to inhibit ASR, unfortunately the quantities of lithium required to enable inhibition fluctuate with the experimental conditions and the materials tested and the mechanisms by which this element inhibits ASR are not fully understood. The study presented in this report has two goals : assessing the quantities of lithium required to inhibit ASR and improving the understanding of the inhibition mechanisms. The influence of different lithium compounds on the inhibition of ASR was studied using model reactors (concrete sub-system simulating ASR) containing a reactive flint aggregate. The degradation of silica due to ASR was assessed by different chemical and physical reaction degrees. The results led to the following conclusions: the inhibition of ASR by lithium ions evolves nonlinearly with the quantity of lithium (threshold effect) and the counter-ion accompanying the lithium does not have a significant influence on ASR inhibition. The expansive behaviour of three different aggregates in mortars containing LiOH also displayed the threshold effect observed previously. In order to recycle industrial waste, two lithium-containing slags were used in mortar bars and one of them happened to be effective to inhibit ASR. Finally, to improve the understanding of ASR inhibition, mortar bars containing LiOH were analysed by techniques capable of detecting lithium such as ToF-SIMS. The latter revealed the presence of lithium within flint particles in a non-expansive bar, which suggests that lithium inhibits ASR by stabilising reactive silica

Le système vestibulaire agit en combinaison avec le système propriocetif et le système visuel afin d’optimiser la stabilité du corps dans l’espace. La stimulation galvanique transmastoïdienne est largement utilisée comme un outil indolore pour activer le système vestibulaire. Bien qu’elle soit un outil simple, la stimulation galvanique évoque des réponses corporelles souvent inexplicables. L’objectif de cette thèse a été de mettre en évidence de mécanismes par lesquels le système vestibulaire peut modifier l’excitabilité d’une population motoneuronale au niveau de la moelle cervicale ou lombaire. En position debout, les résultats de nos expériences sont en accord avec ceux qui ont été décrits auparavant dans la littérature. Toutefois, les résultats en position assise sont différents. Ceci suggérerait que l’activation des afférences vestibulaires est inefficace pour évoquer un réflexe vestibulospinal lorsque le muscle cible n’est pas activement engagé dans le maintien de la posture. Néanmoins, les afférences vestibulaires pourraient sommer avec des autres afférences afin d’évoquer une réaction sursaut.

Les alcaloïdes indolizidiniques polyhydroxylés comme la swainsonine et la castanospermine ont une activité remarquable vis-à-vis des glycosidases. Nous nous étions fixés comme but, la synthèse de la castanospermine et de ses épimères. Cet alcaloïde a une activité contre le virus du SIDA in vitro et également contre le virus de la grippe. Ces propriétés biologiques permettraient d'envisager une utilisation comme insecticide. Vu la ressemblance de cet alcaloïde et les sucres, il paraît évident d'utiliser des carbohydrates comme produits du départ. Le D-glucose présente une configuration convenable pour les centres C-6, C-7 et C-8 de l'alcaloïde. Dans une première approche de synthèse, nous avons étudié la formation du noyau à cinq chaînons du système indolizidinique en appliquant la chimie des α-aminonitriles sur l'aldéhyde O-1,2-isopropylidène l-α-D-xylo-pentodialdo-furanose-1,4 –issu du D-glucose - de deux façons: soit par formation de l'a-aminonitrile, N-benzylé suivie de l'introduction des carbones C-2 et C-3 par réaction de Grignard sur le nitrile et cyclisation, soit par préparation de l’a-aminonitrile portant les carbones C-2 et C-3 substitués sur la fonction amine et cyclisation. Les difficultés rencontrées au cours de cette voie nous ont contraints à l'abandonner. Dans une deuxième approche, nous avons étudié la formation du noyau indolizidinique polyhydroxylé à partir des dérivés du D-glucose, du D-xylose et du D-arabinose. On introduit les carbones C-1, C-2 et C-3 et l'oxygène en C-1 sous forme d'éther d'énol par réaction de Wittig. Ensuite, on forme une oxazine-1,2-dihydro-3, 6-2H éthoxy-4 par réaction d'hétéro-Diels-Alder avec un diénophile portant la fonction nitroso. Le dérivé du glucose ne répond pas aux conditions requises pour la suite de la synthèse à cause de la sensibilité du noyau furannique au milieu basique de la réaction de Wittig. Les dérivés du D-xylose et du D·arabinose ne portant pas le noyau furannique permettent la poursuite de cette voie. La cyclisation de l'azote de l’oxazine sur le tosylate en position terminale de la chaine d'arabinose fournit un produit bicyclique portant un hydroxyle libre en β de l'azote. En série xylose une réaction concurrentielle de l'hydroxyle secondaire en a du tosylate fournit aussi l'époxyde; cette différence de comportement est due à des effets stériques. La réduction de la double liaison et de la liaison N-O de l’oxazine en série arabinose donnent un δ-aminoalcool. Nous avons tenté trois méthodes de cyclisation déshydratante de cet aminoalcool en utilisant : i) le système PPh₃; NEt₃; CCI4 ii) le complexe de rhodium RhH (PPh₃)₄ iii) le réactif combiné, diéthylazodicarboxylate-triphénylphosphine (réaction de Mitsunobu). Seule la réaction de Mitsunobu a pu fournir le squelette du produit final en série arabinose, la méthode n'ayant pu aboutir pour des raisons stériques quand elle était appliquée au dérivé bicyclique du xylose. On obtient un seul isomère, la(1R,6R,7R,8R,8aS)-éthoxy-1,hydroxy­6;O-7,8 isopropylidène, octahydroindolizidine. La réaction de Mitsunobu s'avère stéréosélective puisque l'hydroxyle libre secondaire du noyau à six n'intervient pas à la réaction
Several attempts for the synthesis of the indolizidinic alkaloid (1S,6S,7R,8R,8aR)-1,6,7,8 tetrahydroxy-octahydroindolizine (castanospermine), a glucosidase inhibitor and of its epimers are described. The general synthetic approach was undertaken starting from sugars that have an established configuration on the carbon atoms corresponding to the C-6, C-7 and C-8 centres of the indolizidinic ring. Ln a first synthetic route we have studied the formation of the alkaloid five-member ring, through the application of α-aminonitrile chemistry on the aldehyde 1,2-O-isopropylidene-α-D-xylo-pentodialdo-1,4-furanose prepared from D-(+)-Glucose; either by formation of the N-benzyl,α-aminonitrile, followed by the introduction of C-2 and C-3 and cyclization, or by the synthesis of the α-aminonitrile carrying C-2 and C-3 substituted on the amine function and ring closure. The difficulties met during this route obliged us to abandon. In a second approach we have studied the formation of the polyhydroxylated indolizidinic ring starting from D-Glucose, D-Xylose and D-Arabinose derivatives; we introduce C-1, C-2 and C-3 and the oxygen on C-1 in the form of an enol ether, by Wittig reaction. Then we form a 1,2-oxazine-3,6- dihydro-2H; 4 ethoxy by Diels-Alder reaction with a dienophile carrying the nitroso function. The glucose derivative does not meet the requirements for the continuation of the synthesis, due to the sensitivity of the furan ring in the basic medium of the Wittig reaction. Cyclization of the oxazine on the tosylated sugar frame supplies a bicyclic product. Reduction of the double bond and the N-O bond of the arabinose series derivative give a δ-amino­alcohol which leads to the (1S,6S,7R,8R,8aS),1-ethoxy,6-hydroxy;7,8-O- isopropylidene octahydroindolizine(ie. A close analog of castanospermine) by dehydrative cyclization. (Mitsunobu reaction). The same reaction sequence could not be used on the bicyclic xylose derivative; the Mitsunobu reaction being inappropriate for steric reasons

Ce travail est consacré à la synthèse, pharmacomodulation et évaluation de nouveaux dérivés de quinazoline à visées antiparasitaire et anticancéreuse sous irradiation micro-ondes. Dans un premier chapitre, nous indiquons les principales méthodes d’accès au noyau quinazoline, les propriétés pharmacologiques associées aux principes actifs comportant ce motif et nous présentons les données bibliographiques actualisées sur la réaction de SRN1. Lors du second chapitre, la synthèse et la réactivité avec les anions nitronates et sulfinates de la 2-chlorométhyl-3-méthylquinazolin-4(3H)-one sont successivement décrites. Une étude mécanistique permet de démontrer le mécanisme radicalaire en chaîne SRN1 concernant la réaction avec les anions nitronates et un mécanisme de type SN2 avec les anions sulfinates. Par la suite, nous nous sommes intéressés à la préparation de nouvelles quinazolines, sous irradiation micro-ondes, en étudiant les réactions de SNAr puis de couplage de Suzuki-Miyaura en série 4-chloroquinazoline. A partir de ces résultats, nous avons développé la réaction régiosélective de Suzuki-Miyaura, sur la 4,7-dichloro-2-(2-méthylprop-1-ényl)-6-nitroquinazoline, et préparé toute une série de 4,7-diarylquinazolines hautement fonctionnalisées. Enfin, l’évaluation biologique des produits issus des réactions de SNAr a révélé des activités antipaludiques, anti-Leishmania et inhibitrices d’EGFR1 prometteuses, détaillées dans le dernier chapitre
This work focuses on the synthesis of new bioactive quinazoline derivatives under microwave irradiation. In the first chapter, we indicate the main methods for preparing the quinazoline ring, the pharmacological properties associated to the quinazoline-derivated drug compounds and we present the SRN1 reaction updated bibliography. In the second chapter, the synthesis and reactivity of 2-chloromethyl-3-methylquinazolin-4(3H)-one with nitronate and sulfinate anions are successively described. A mechanistic study permits to demonstrate the SRN1 radical chain mechanism for the reaction with nitronate anions and a SN2 one for sulfinate anions. Afterwards, we prepared new original quinazolines, under microwave irradiation, by studying SNAr and Suzuki-Miyaura coupling reactions in 4-chloroquinazoline series. From these results, we have developed a regioselective Suzuki-Miyaura reaction on the 4,7-dichloro-2-(2-methylprop-1-enyl)-6-nitroquinazoline and prepared a new series of highly functionalized 4,7-diarylquinazolines. Finally, the biological evaluation of the products prepared by SNAr, showed interesting antiplasmodial and anti-leishmania activities along with EGFR1 inhibition properties

Dans le domaine nucléaire en France, le bitume est principalement utilisé pour le conditionnement des boues radioactives générées lors du traitement du combustible usé. Cependant, l'auto-irradiation du bitume induit une production d'hydrogène et un gonflement potentiel du volume total de l'enrobé par accumulation de bulles. Le gonflement des enrobés pose des problèmes de sûreté car il peut alors conduire à des phénomènes de débordement, ce qui oblige à limiter le taux de remplissage des fûts lors du stockage. La comparaison de différents sites d'entreposage a montré
que la présence d'hydroxosulfure de cobalt limitait le gonflement. En conséquence, ce composé a été considéré comme un «inhibiteur de production d'hydrogène radiolytique». Cependant, l'origine
de ce phénomène n'a pas été clairement identifiée à ce jour. Afin de proposer une explication à ce phénomène d'inhibition, des molécules organiques modèles ont été utilisées afin de représenter les constituants du bitume. Des irradiations ont été effectuées par des protons afin de simuler la radiolyse alpha. L'irradiation de molécules organiques par un faisceau de protons a montré que l'hydroxosulfure de cobalt CoSOH n'agit pas comme un
catalyseur d'hydrogénation des hydrocarbures insaturés, ni en tant qu'intercepteur de radicaux, mais
qu'il est un piège à hydrogène. Des expériences de piégeage d'hydrogène à température ambiante ont été effectuées selon deux techniques : la gravimétrie et la manométrie. Le solide a été caractérisé avant et après interaction avec l'hydrogène (spectroscopies infrarouge et Raman, diffraction des rayons X). Le solide initial
est composé de l'hydroxosulfure de cobalt amorphe et d'une phase minoritaire d'hydroxyde de cobalt. Les expériences de gravimétrie et de manométrie montrent que la capacité maximale de piégeage d'hydrogène est égale à 0,59 ± 0,18 mole d'hydrogène par mole de cobalt. Après interaction avec l'hydrogène, la phase Co(OH)2 disparaît et une nouvelle phase solide apparaît
correspondant à Co9S8. Ces observations, ainsi que l'analyse de la phase gazeuse, permettent de conclure à la réaction (1) suivante :
9 CoSOH + 11/2 H2 = Co9S8 + 9 H2O + H2S (1).
Des expériences de gravimétrie conduites à des températures entre 50 et 210°C ont mis en évidence la désorption d'eau mais pas celle de sulfure d'hydrogène. L'absence de sulfure d'hydrogène en phase gazeuse et la disparition de la phase Co(OH)2, peuvent s'expliquer selon la réaction (2) :
9 Co(OH)2 + 8 H2S + H2 = Co9S8 + 18 H2O (2).
En tenant compte de (1) et (2), le rapport théorique de la quantité d'hydrogène fixé par mole de cobalt est de 0,56, ce qui est en accord avec la valeur expérimentale déterminée (0,59). L'analyse de l'allure des courbes de vitesse déduites des expériences de gravimétrie permet de proposer des modèles cinétiques de germination-croissance pour rendre compte du phénomène de « piégeage » aux différentes températures.

L'augmentation importante de la prévalence des pathologies allergiques dans les pays industrialisées en fait l'une des préoccupations de santé publique. Une diminution de la stimulation du système immunitaire par des agents microbiens est l'une des hypothèses avancées pour expliquer ce phénomène. Cette hypothèse dite « de l'hygiène » postule que, au cours de la petite enfance, ces agents microbiens permettraient l'établissement de mécanismes de régulation aptes à limiter les réponses immunes délétères comme celles mises en jeu dans les pathologies allergiques ou auto-immunes. Par exemple des mycobactéries comme le Bacille Calmette Guérin (BCG) et Mycobacterium vaccae sont capables de moduler la réaction allergique pulmonaire dans des modèles murins. Si tous les mécanismes d'action de ces mycobactéries ne sont pas connus, il semble néanmoins qu'elles agissent à la fois par l'induction d'IFN- et de populations régulatrices. Au-delà des populations T régulatrices classiques, d'autres cellules comme les cellules Natural Killer (NK) pourraient être impliquées dans la régulation des pathologies allergiques. En effet, bien qu'essentiellement connues pour leurs propriétés anti-virales, anti-bactériennes et anti-tumorales, les cellules NK sécrètent des cytokines (IFN-, IL-5, IL-13) et chimiokines leur permettant de réguler la réponse lymphocytaire. De plus chez le patient asthmatique, la proportion de cellules NK circulantes produisant des cytokines Th2 (IL-5 et IL-13) est augmentée par rapport aux sujets sains. Ces propriétés et leur présence au niveau du poumon font des cellules NK des régulateurs potentiels de la réaction asthmatique. Cependant leur implication dans la pathologie allergique reste encore largement méconnue. Le but de notre travail était d'étudier 2 aspects de la régulation de la réaction allergique. Dans un premier temps nous avons évalué la régulation de la réaction allergique pulmonaire par un BCG recombinant produisant de l'IL-18 (BCG-IL-18) dans un modèle murin. Nous avons caractérisé phénotypiquement les populations T régulatrices et NK dans ce modèle d'inhibition. Dans un deuxième temps nous avons comparé la réponse aux chimiokines des cellules NK de sujets allergiques et non allergiques ; les chimiokines participant à la régulation des réactions inflammatoires. Dans une première partie, nous avons étudié si la production d'IL-18 (cytokine participant à la production d'IFN-) par un BCG recombinant pouvait améliorer l'effet du BCG sur la réaction allergique pulmonaire dans un modèle murin. Dans le cadre d'un protocole préventif, les BCG et BCG-IL-18 ont été administrés par voie systémique au cours de la sensibilisation et les différents paramètres de la réaction allergique ont été évalués 24 (protocole primaire) et 64 (protocole secondaire) jours après la première sensibilisation. Les BCG-IL-18 et BCG inhibent de façon similaire, aussi bien dans les protocoles primaire et secondaire, l'hyperréactivité bronchique (HRB), la production de mucus, l'éosinophilie pulmonaire et la production de cytokines Th2 au niveau du lavage bronchoalvéolaire (LBA). Dans le cadre d'un protocole curatif, les BCG et BCG-IL-18 ont été administrés localement après la phase de sensibilisation. Leurs effets ont été évalués 3 semaines et 6 semaines après la phase de sensibilisation. Dans les deux cas, seul le BCG-IL-18 diminue significativement l'HRB, l'éosinophilie pulmonaire, la production d'IL-5 au niveau du LBA et la production de mucus développées par les souris sensibilisées. Le traitement par le BCG ou le BCG-IL-18 augmente le nombre, l'activation (CD86, CD69) et la maturation (CD11b, CD27) des cellules NK au niveau du poumon et des ganglions médiastinaux. Seul le BCG-IL-18 induit une augmentation du nombre de cellules T régulatrices CD4+CD25high FoxP3+ au niveau du poumon. Nous avons ainsi montré qu'un BCG-IL-18 administré localement pouvait inhiber à long terme la réaction allergique pulmonaire de manière plus efficace qu'un BCG. Cet agent induit des modifications (recrutement, activation) des cellules NK et T régulatrices locales pouvant participer à son effet inhibiteur. Dans une deuxième partie, nous avons évalué la réponse des cellules NK de sujets allergiques vis-à-vis de chimiokines, et plus particulièrement de CCL18, préférentiellement produite au niveau du poumon et impliquée dans la pathologie allergique. Nos travaux ont montré que CCL18 pouvait attirer in vitro les cellules NK mais uniquement chez les patients non allergiques. Ce défaut de migration des cellules NK chez les patients allergiques semble spécifique de CCL18 puisque leur migration par rapport à CXCL10, CXCL12, CCL22 et CCL25 est significative par rapport au témoin négatif CCL11 et que l'expression des récepteurs correspondant (CXCR3, CXCR4, CCR4, CCR9) n'est pas modifiée chez les patients allergiques comparativement aux sujets sains. CCL18 est également capable d'augmenter le potentiel cytotoxique des cellules NK chez les patients non allergiques mais reste sans effet sur leur prolifération. En résumé, ces travaux ont permis de montrer que seul le BCG-IL-18 pouvait inhiber à long terme la réaction allergique pulmonaire dans le cadre d'un protocole curatif. Ce modèle d'inhibition constitue un outil d'intérêt pour l'étude des mécanismes impliqués dans la résolution de la réaction allergique pulmonaire comme l'activation des cellules NK et l'induction ou le recrutement de populations T régulatrices. Nous avons également montré une réponse différentielle des cellules NK d'allergiques et de non allergiques vis-à-vis de CCL18, suggérant un dysfonctionnement des cellules NK dans la pathologie allergique. Des expériences complémentaires permettront de préciser leur implication

L'inhibition est au cœur du contrôle cognitif. Mais son étude est ardue parce qu'elle s'adapte mal des méthodes psychophysiologiques classiques. En effet si l'inhibition est efficacement implémentée, tout comportement observable est supprimé! En conséquence, les modèles psychologiques existants sont fragiles, et les méthodes d'imagerie rapportent des résultats discordants. Une méta-analyse a d'abord été utilisée pour montrer que les travaux classiques confondent activations liées aux mécanismes d'inhibition réactive et sélective et activations liées aux fonctions cognitives corolaires mises en jeu dans les tâches expérimentales. Cela nous a amené à proposer un modèle alternatif d'inhibition, conçu comme un verrouillage anticipé et non-sélectif (contrôle proactif). Ce modèle a d'abord été testé au moyen de deux expériences psychophysiques. Les résultats suggèrent que l'inhibition proactive est le mode de fonctionnement par défaut du système exécutif. Le modèle proactif a ensuite été éprouvé en même temps que ses deux concurrents (réactif sélectif et réactif non-sélectif) à l'aide d'une étude IRMf. Les résultats confirment que le modèle réactif sélectif est peu plausible, au contraire de ses deux concurrents plus récents et moins populaires. La dernière partie est consacrée aux conséquences cliniques de ce renversement théorique. Alors que le modèle standard assume que l'impulsivité est la seule conséquence de troubles de l'inhibition, le modèle proactif prédit aussi des difficultés à initier un mouvement. C'est ce que nous démontrons, en faisant le lien entre hyperactivation du réseau de contrôle proactif et l'akinésie chez le patient parkinsonien
The inhibition is a key function of the cognitive control. But its assessment is made difficult by its very definition. Indeed, if the inhibition is properly implemented, the observable outcomes are suppressed. In consequences, the existing psychological models are fragile, and the imaging results inconsistent. A meta-analysis was first used to prove that the classical studies confound activations related to the reactive and selective inhibition and the activity elicited by parallel functions involved in experimental tasks. This led us to propose a new model of inhibition, defined as proactive mechanisms implemented in anticipation of stimulation. This model was first tested with two behavioral experiments. The results suggest that proactive inhibition is the default mode of the executive control. The proactive model was then assessed together with its two competing models (reactive selective and reactive non-selective) in an fMRI study. The results confirmed that the reactive selective model is less plausible than the two non-selective models. Finally we focused on the clinical consequence of this theoretical upheaval. When the standard model predicts that the impulsivity is the only consequence of inhibition deficit, the proactive model also predicts a deficit in movement initiation. This is what we showed by associating a hyperactivation of the proactive control network and the akinesia in Parkinson’s disease

Le travail présenté dans ce manuscrit concerne la synthèse et une évaluation biologique de 10 nouveaux iminosucres. Les iminosucres sont une classe importante d'inhibiteurs de glycosidases (enzymes catalysant l'hydrolyse d'oligosaccharides), et l'activité inhibitrice de nos produits a été évaluée vis-à-vis d'un panel de 7 glycosidases différentes.Notre laboratoire a récemment décrit la préparation de cétonitrones cycliques polyalcoxylées à partir de cétoses tels que le D-fructose ou le L-sorbose (des sucres naturels abondants). Nous avons imaginé utiliser ces cétonitrones comme intermédiaires clés pour la synthèse de nouveaux iminosucres de structure originale, comportant un centre quaternaire en alpha de leur atome d'azote. Une partie de ce travail de thèse a consisté à améliorer la synthèse de ces cétonitrones, puis à trouver des conditions de C-vinylation diastéréosélective afin d'accéder sélectivement et efficacement à quatre pipéridines diastéréoisomères après réduction de la fonction N-hydroxylamine formée. La N-allylation de ces dernières a permis l'accès à des bis-alcénylpipéridines qui ont pu être aisément transformées en N-propylpipéridines,alpha-gem-disubstituées tétrahydroxylées après hydrogénation (des deux chaînes insaturées) et débenzylation.Les bis-alcénylpipéridines ont également été employées pour une réaction de métathèse cyclisante qui conduit au squelette indolizidine avec une double liaison en C1-C2. L'hydrogénation ou la dihydroxylation de cette double liaison, suivie par une étape de débenzylation a permis la synthèse d'indolizidines polyhydroxylées (tétra- et hexahydroxylées) inédites, substituées en jonction de cycle (position 8a). Un des composés synthétisés (une indolizidine) s'est révélé être un inhibiteur puissant et sélectif d'-glucosidases avec une concentration inhibitrice médiane de 52 nM (sur alpha-glucosidase de riz) et un mode d'inhibition peu répandu dans cette famille de molécules (inhibition non compétitive mixte)
This manuscript describes the synthesis and bioevaluation of 10 new iminosugars. Iminosugars are an important class of compounds, which can inhibit the activity of glycosidases (enzymes which catalyze oligosaccharide hydrolysis). The inhibitory activity of our products was assessed towards a panel of 7 glycosidases.Our laboratory has recently succeeded in the preparation of polyalkoxylated cyclic ketonitrones from ketoses such as D-fructose or L-sorbose (abundant natural sugars). Herein, we envisaged their utilization as precursors of new, structurally original iminosugars, bearing a quaternary center in of their nitrogen atom. We firstly improved the synthesis of these ketonitrones, and then we optimized conditions for their diastereoselective C-vinylation, in order to access selectively and efficiently four diastereoisomeric piperidines after reduction of the formed N-hydroxylamine function. The N-allylation of these piperidines gave access to the corresponding bis-alkenylpiperidines, which were readily transformed into ,alpha-gem-disubstituted tetrahydroxylated N-propylpiperidines after hydrogenation (of both unsaturated chains) and debenzylation.The bis-alkenylpiperidines were also engaged in a ring closing metathesis reaction, providing the indolizidine skeleton with a double bond in C1-C2. Hydrogenation or dihydroxylation of the latter, followed by a debenzylation step, produced original polyhydroxylated indolizidines (tetra- and hexahydroxylated), which are substituted at their ring junction (8a position). One of the synthesized compounds (an indolizidine) was found to be a highly potent and selective inhibitor of -glucosidases with a median inhibitory concentration of 52 nM (rice alpha-glucosidase) and an uncommon mode of inhibition for this class of molecules (mixed non-competitive inhibition)

La synthèse contrôlée par la cible sous contrôle cinétique (Kinetic Target-Guided Synthesis, KTGS) est une stratégie d’approche par fragments, où la cible biologique est directement employée afin d’assembler son propre ligand via une réaction biocompatible et irréversible. Bien que prometteuse pour la découverte de nouvelles molécules biologiquement actives, il existe toujours différentes limitations inhérentes à cette technique comme la formation de très faibles quantités de ligands, pouvant conduire à des faux négatifs lors des analyses, ou encore le nombre limité de réactions éligibles en KTGS, ne permettant pas une couverture optimale de l’espace chimique. Afin de répondre à ces différentes limitations, deux approches principales ont été imaginées en tant qu’objectifs de ces travaux. La première stratégie consiste à élaborer une séquence réactionnelle permettant d’une part de former le ligand au sein de la cible, et d’autre part de réaliser son marquage afin d’augmenter sa détectabilité par spectrométrie de masse ou par émission de fluorescence. Le second objectif est d’étudier l’éligibilité de diverses réactions biocompatibles (réactions de Diels-Alder et de thiol-yne) pour des applications en KTGS afin de compléter l’éventail de réactions applicables
The kinetic target-guided synthesis (KTGS) is a fragment-based strategy which involves the biological target for the assembly of its own ligand via a biocompatible and irreversible reaction. Although promising for the discovery of new biologically active molecules, this approach is still suffering from various limitations, namely the very low quantities of ligand which are formed during the experiments, which may afford false-negative results during analyses, or the limited range of applicable reactions in KTGS, which do not allow an optimal covering of the chemical space. In order to address these issues, two main approaches were envisioned as goals of this thesis work. The first one is the development of new reactional sequences, allowing at first the formation of the ligand within the target, and then its labelling so as to increase its detectability by mass spectrometry analysis or by fluorescence emission. The second goal was to study the eligibility of various biocompatible reactions (Diels-Alder and thiol-yne reactions) for KTGS application so as to complete the range of available reactions

La fonction alcényl-alcynylcarbinol (AAC) est un pharmacophore clé rencontré dans des produits naturels extraits d'éponges marines, les pétrosiacétylènes, aux propriétés biologiques multiples, en particulier une cytotoxicité remarquable sur les cellules tumorales. Le noyau 1H-1,2,3-triazole (TA) est par ailleurs un motif peptido-mimétique bien identifié dans des inhibiteurs enzymatiques, par exemple dans le Tazobacatam(r) vis-à-vis de bêtalactamases. La " fusion " -ou hybridation intime-et la glyco-conjugaison de ces deux pharmacophores est envisagée dans des structures inédites de type bis(1H-1,2,3triazolyl)carbinols (BTAC), alcynyl-triazolylcarbinols (ATAC = ATAC(y)), ou alcényltriazolylcarbinols (ATAC(e)) N-glycosylés. De telles molécules ont été synthétisées par réaction de Huisgen d'azotures de glycosyles, en position primaire ou anomérique du (D)ribose, (D)-galactose, ou (D)-glucose O-protégés, avec des substrats dialcynylcarbinols (DAC) et AAC diversement substitués en positions 1 et 3. Ces dipolarophiles de cycloaddition [2+3] se sont avérés réagir régio-sélectivement dans des conditions de chimie clic (CuSO4, 5 H2O + ascorbate de sodium, dans un mélange éthanol/eau). Le principe a été généralisé aux substrats trialcynylcarbinols, et la réactivité du produit tris(N-benzyl 1H-1,2,3triazolyl)carbinol, Taz3C-OH, a été étudiée. En présence d'anhydride trifluoroacétique, ce dernier carbinol conduit au cation tris(triazolyl)carbénium -appelé " cation trizyle " par analogie avec le cation trityle, dont la réactivité SN1 avec divers O-, N-, S- et C-nucléophiles s'est avérée sélectivement productrice de nouvelles structures, analogues hétérocycliques de dérivés du triphénylméthane connus ou non. Parmi les nouveaux composés décrits, certains ATAC et BTAC ont été sélectionnés et testés pour leur cytotoxicité sur cellules tumorales (adénocarcinome) et leur activité inhibitrice d'enzymes (a-glucosidase et sphingosine kinase). Des résultats prometteurs ont été obtenus sur l'inhibition de la sphingosine kinase SK1
The alkenyl-alkynylcarbinol function (AAC) is a key pharmacophore encountered in natural products extracted from marine sponges, the petrosiacetylenes, exhibiting various biological properties, and in particular a remarkable cytotoxicity on tumor cells. In a different context, the 1H-1,2,3-triazole (TA) core is a peptido-mimetic motif identified in several enzymatic inhitors, for example of beta-lactamases in the Tazobacatm(r) drug. The fusion -or intimate hybridization-and glyco-conjugation of these two pharmacophores is envisaged in unprecedented structures like N-glycosylated bis(1H-1,2,3 triazolyl)carbinols (BTACs), alkynyl-triazolylcarbinols (ATAC = ATAC(y)), or alkenyl-triazolylcarbinols (ATAC(e)). Such molecules were synthesized by Huisgen reaction of glycosyl azides, functional at the primary or anomeric position of O-protected (D)-ribose, (D)-galactose, or (D)-glucose units, with dialkynylcarbinols (DAC) and AAC substrates substituted in various manners at positions 1 and 3. These [2+3] cycloaddition dipolarophiles proved to react regio-selectively in standar click-chemistry conditions (CuSO4,5H2O + sodium ascorbate, in ethanol/water mixtures). The principle has been generalized to trialkynylcarbinol substrates, and the reactivity of the tris-(N-benzyl-1H-1,2,3-triazolyl)carbinol product, Taz3C-OH, was studied. In the presence of trifluoroacetic anhydride, the latter carbinol dissociates to the corresponding tris(triazolyl)carbenium - for which the term "trizyl cation" is coined, by analogy with the trityl cation-, whose SN1 reactivity with various O-, N-, S-and Cnucleophiles was found to selectively produce new structures, which are heterocyclic analogues of known or unknown triphenylmethane derivatives. Among the described new compounds, a few ATACs and BTACs were selected and tested for their inhibition activity towards enzymes (a-glucosidase and sphingosine kinase) or cytotoxicity towards tumor cells (adenocarcinome)

Cette thèse est composée de deux parties distinctes ayant comme thématique commune, la synthèse d’hétérocycles via la catalyse organométallique.Nous nous sommes intéressés, dans un premier temps, à une voie de synthèse permettant un accès rapide au squelette tétrahydrocyclopenta[c]acridine. Ces composés polyfonctionnalisés sont obtenus très efficacement en seulement trois étapes dans des conditions particulièrement douces. L’étape clé de cette synthèse est une réaction de Pauson-Khand intramoléculaire catalysée au cobalt. Certains composés issus de la famille des tétrahydrocyclopenta[c]acridines présentent une activité d’inhibition sélective envers les kinases dépendantes des cyclines (CDKs), et plus particulièrement la CDK2. Un composé chef de file est identifié, puis grâce aux données de co-Cristallisation avec CDK2 et de modélisation moléculaire, suivi de l’étude des relations structure-Activité, la conception rationnelle d’une deuxième génération de molécules est rendue possible. Le composé le plus avancé présente une CI50 de 300 nM envers CDK2/cyclin A et un excellent profil de stabilité métabolique.Dans un deuxième temps, nous avons étudié et développé une réaction tandem d’addition/cyclisation catalysée par l’argent, avec des nucléophiles carbonés sur des substrats ortho-Alcynylbenzaldéhydes. La stratégie de synthèse conduit à des dérivés 1H-Isochromènes par création de deux nouvelles liaisons (C-C et C-O). Une étude approfondie de la réaction tandem nous a permis d’obtenir une large gamme de dérivés d’isochromènes en mettant en évidence l’influence de différents substituants, portés par le groupement alcyne ou le substrat, ainsi que l’utilisation de différents nucléophiles carbonés (alcynes, aromatiques, hétéroaromatiques). Les limitations de la réaction tandem ont également pu être identifiées
My thesis proJect is organized around two main topics having in common organometallic chemistry and the synthesis of heterocycles.Firstly, we were interested in a methodology for the synthesis of tetrahydrocyclopenta[c]acridines. These compounds are synthesized in three steps from various quinolines. The key step is a cobalt-Catalyzed intramolecular Pauson-Khand reaction. Some compounds of this family exhibit selective Cyclin Dependent Kinases (CDKs) inhibition, particulary against CDK2, in the submicromolar range. A hit compound has been identified, and then using data from co-Crystallization with CDK2 and molecular modeling, followed by the study of structure-Activity relationships, the rational design of a second generation of molecules has been investigated. The most advanced compound has an IC50 of 300 nM against CDK2/cyclin A with an excellent metabolic profile. In the second axis of research, we have studied and developed a new silver-Catalyzed tandem addition/cyclization reaction with carbon nucleophiles. The systems studied are (hetero)aromatics compounds having an aldehyde group and in ortho-Position an alkynyl group. The synthetic strategy leads to 1H-Isochromene derivatives by creating two new bonds. A thorough study of the tandem reaction allowed us to obtain a wide range of isochromene derivatives, highlighting the influence of different substituents carried by the alkyne group or on the (hetero)aromatic substrates; and also to investigate the use of different carbon nucleophiles (alkynes, aromatics and heteroaromatics). The limitations of the tandem reaction have also been identified

Au cours de ce travail, une nouvelle technique ultramicroélectrochimique pour la caractérisation des grains individuels conducteurs de quelques dizaines de microns à été mise au point. Elle permet, en particulier, la détection d'espèces solubles formées à l'électrode sans devoir imposer des vitesses de balayage extrémement élevées comme c'est le cas avec les ultramicroélectrodes conventionnelles (10 MV/S suffisent). Les études sans ajout d'électrolyte support sont aussi possibles. La comparaison des voltampérogrammes de AG#2SE avec ceux obtenus par les méthodes classiques a mis en évidence qu'il est possible de caractériser des grains du minéral sans interférence contrairement aux pates de carbone. La technique a ensuite été utilisée parallélement à des méthodes spectroscopiques pour l'étude de l'adsorption de AG#+ et de HG#2#+ sur la pyrite FES#2 (pulpes à 0,5% en poids). Il s'avère que les spéciations de l'argent et du mercure à la surface de FES#2 dépendent fortement de la concentration des ions métalliques en solution. Dans le cas où l'argent est à faible concentration, seul AG#2S se forme. Quand la concentration est plus forte, de l'argent métallique est aussi présent. De même, selon la concentration en mercure, une ou deux espèces de stabilité différente se fixent à la surface de la pyrite. La quantité maximale de mercure s'adsorbant sur le minéral (3,5 10#-#5 MOL/G) est vingt fois moins importante que celle d'argent (6,6 10#-#4 MOL/G). Quand de la pyrite est conditionnée simultanément avec les ions AG#+ et HG#2#+, seul le mercure est adsorbé à sa surface. Il libère en solution l'argent si ce dernier était préalablement fixe sur le minéral. La quantité de mercure alors adsorbée atteint 3,2 10#-#4 MOL/G. Enfin, l'action du thymol sur la pyrite a été envisagée dans le but d'inhiber l'oxydation chimique du minéral. Les mesures électrochimiques ont montré que c'est le produit d'oxydation du thymol, et non lui-même, qui s'adsorbe sur la pyrite et limite son oxydation

La thapsigargine (Tg) est une lactone sesquiterpène polyoxygénée appartenant à la famille des guaianolides, isolée de Thapsia (Apiacae), une plante poussant communément dans le basin méditerranéen. Son intérêt dans le traitement du cancer de la prostate est basé sur son potentiel inhibiteur de l’enzyme endo/sarcoplasmique calcium ATPase (SERCA). Ce phénomène conduit à une augmentation de la concentration du calcium dans le lumen du réticulum endoplasmique et engendre une apoptose cellulaire. Dans un premier temps, un modèle 8-desoxy-bicyclo[5.3.0]decadiénone, de structure proche du squelette de la Tg, a été synthétisé par le biais d’une réaction clé de Pauson-Khand allène-yne catalysée par un complexe de rhodium. L’approche directe développée est robuste avec de hautes sélectivités et rendements. Cette voie a ensuite été appliquée à la synthèse du produit naturel. A partir d’un époxyde optiquement enrichi, la partie Sud de la Tg (le motif lactonique) est tout d’abord mise en place. Les centres C6 et C8 sont ensuite construits respectivement par alcynylation/réduction asymétrique et par propargylation énantiosélective. Cette première approche a permis d’isoler un produit énantiopure possédant les centres chiraux C6, C7 et C8 ainsi que du motif lactonique en dix-sept étapes. Une seconde voie a été initiée permettant la mise en place plus rapide de la partie Sud de la molécule incluant les centres asymétriques C6, C7, C8 et C11 par le biais d’une réaction de dihydroxylation. Cette seconde voie a permis d’isoler un produit racémique possédant les centres chiraux C6, C7, C8 et C11 ainsi que du motif lactonique en dix étapes. Parallèlement, une étude méthodologique a été menée sur la réaction de Pauson-Khand allénol-yne intramoléculaire. Treize composés bicycliques ont été synthétisés en série acétal et NTs
Thapsigargin (Tg) is a highly oxygenated sesquiterpene lactone belonging to the guaianolide family, isolated from the Mediterranean plant species Thapsia (Apiaceae). Its interest towards treatment of prostate cancer is based on the potency of this compound as an inhibitor of the endo/sarcoplasmic calcium ATPase (SERCA) inducing an increase in cytosolic calcium concentration and leading to apoptotic cell death. A straightforward approach to a highly functionalized 8-desoxy-bicyclo[5.3.0]decadienone model close to the Tg framework has been achieved through a key Rh(I) allenic Pauson-Khand reaction (APKR). The synthetic route developed therein is robust and the yields and selectivities are high. This approach was used in the synthesis of the natural compound. Starting from the same chiral epoxide, the bottom portion of the Tg (lactone core) is first built, then C6 and C8 carbons are functionalized respectively by asymmetric reduction and enantioselective propargylation. This first way allowed to synthesize a seventeen steps-enantiopure product with C6, C7, C8 chiral centers and the lactone core. A second way is performed to set up faster the bottom part of the molecule included C6, C7, C8 and C11 asymmetric centers through a dihydroxylation step. This second approach allowed to synthesize a ten steps-racemic product with C6, C7, C8, C11 chiral centers and the lactone core. Meanwhile, a methodological study was conducted on the intramolecular allenol-yne Pauson-Khand reaction. Thirteen bicyclic compounds were synthesized in acetal and NTs series

Notre équipe de recherche a récemment développé les premiers inhibiteurs d’une enzyme à DDE, la transposase MOS1, une enzyme analogue à l’intégrase du VIH-1. Ces molécules, de type bisfurylmaléimides, ont également montré une efficacité contre les activités enzymatiques de l’intégrase du VIH. En se basant sur ces résultats, nous avons entrepris la synthèse de nouveaux bisfurylmaléimides dans le but d’identifier de nouveaux inhibiteurs de l’intégrase et de proposer de nouvelles molécules dans la lutte contre le virus responsable du SIDA. L’originalité de notre démarche est l’utilisation de la transposase MOS1 comme modèle pour concevoir nos molécules. Les méthodologies utilisées pour accéder à ces molécules font essentiellement appel à la chimie catalysée par des métaux de transition mais aussi à des réactions de chimie hétérocyclique telles que des réactions de Mitsunobu, de Knoevenagel ou encore de Horner-Wadsworth-Emmons. L’ensemble des molécules synthétisées a fait l’objet d’une évaluation de leurs activités inhibitrices sur la transposase MOS1 et l’intégrase du VIH-1. Leurs propriétés antivirales contre le VIH ont également été évaluées. Parallèlement à ces travaux, nous nous sommes intéressés à la réactivité du noyau maléimide dans des réactions de couplage pallado-catalysées et plus particulièrement dans des couplages de Sonogashira
Our research team has recently developed the first inhibitors of a DDE enzyme, MOS1 transposase, an enzyme similar to the HIV-1 integrase. These molecules, having a bisfurylmaleimide structure, also showed efficacy against enzymatic activities of HIV integrase. Based on these results, we undertook the synthesis of new bisfurylmaleimides in order to identify new integrase inhibitors and propose new molecules in the fight against the virus that causes AIDS. The originality of our approach is the use of MOS1 transposase as a model for designing our molecules. Methodologies used to access these molecules are essentially involving chemistry catalyzed by transition metals but also reactions of heterocyclic chemistry such as Mitsunobu, Knoevenagel or Horner-Wadsworth-Emmons reactions. All synthesized molecules has been evaluated for their inhibitory activities on the MOS1 transposase and HIV-1 integrase. Their antiviral properties against HIV were also evaluated. Parallel to this work, we investigated the reactivity of the maleimide core in palladium-catalyzed cross-coupling reactions especially in Sonogashira couplings

La recherche en didactique des sciences s'intéresse depuis longtemps au processus visant à faire évoluer les conceptions erronées intuitives des élèves : le changement conceptuel. Or, malgré les nombreuses avancées qu'ont permis les recherches dans ce domaine, les conceptions erronées des élèves persistent, particulièrement pour les concepts contre-intuitifs (Giordan, 1998). De récentes recherches pointent vers l'idée que certaines de ces conceptions ancrées pourraient provenir de l'interférence du raisonnement intuitif. De plus, la littérature a déjà établi, en mathématiques, que le fait de donner une réponse correcte allant de pair avec son intuition faisait appel à un processus de raisonnement différent de celui nécessaire pour surmonter des interférences intuitives. En effet, il semble dans ce dernier cas lié à l'activation de mécanismes d'inhibition (Stavy & Babai, 2010; Stavy, Goel, Critchley & Dolan, 2006). Dans ce contexte, la présente étude tient compte de l'apport des neurosciences et de la psychologie cognitive dans l'étude de la capacité des élèves à surmonter leurs intuitions en sciences. Sommairement, cette recherche tente de mieux comprendre le processus de raisonnement des élèves lorsqu'ils sont face à des concepts scientifiques contre-intuitifs. Pour ce faire, une tâche informatisée présentant des stimuli intuitifs et contre-intuitifs (interférences intuitives) autour du concept de masse volumique a été construite. Cette tâche, qui a le potentiel d'être utilisée dans un appareil d'imagerie cérébrale, a été présentée à 684 élèves âgés de 8 à 14 ans. Des données comportementales (temps de réaction, exactitude des réponses) ont été recueillies, puis analysées. Ces données nous indiquent que 1) les élèves prennent plus de temps à surmonter des interférences intuitives qu'à donner des réponses qui vont de pair avec leur intuition; 2) le pourcentage de réponses correctes données aux stimuli contre-intuitifs augmente avec l'âge; 3) le temps de réaction aux stimuli contre-intuitifs réussis diminue progressivement avec l'âge. Ces résultats viennent appuyer l'idée que la maturation des mécanismes cérébraux d'inhibition aurait un rôle à jouer dans le développement de la capacité de surmonter des interférences intuitives en sciences, et laissent entendre qu'il pourrait être pertinent de développer des interventions pédagogiques ayant pour but de développer les fonctions exécutives des élèves (inhibition). ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : masse volumique, règles intuitives, inhibition, temps de réaction, science, apprentissage, fonctions exécutives, interférence intuitive, raisonnement intuitif