Academic literature on the topic 'Inflammation périphérique'

L’utilisation raisonnée des protéines de la phase aiguë de l’inflammation, du profil protéique classique (protéines totales, albumine, globulines), du leucogramme sanguin et de l’analyse des liquides péritonéal, synovial et cérébrospinal contribue à une plus grande efficacité dans le diagnostic à l’échelle individuelle et collective. Un suivi thérapeutique peut également être réalisé en dosant le fibrinogène ou en suivant la persistance de cellules immatures dans la circulation sanguine périphérique ou de la leucocytose. L’échographie est également un examen paraclinique de plus en plus utilisé, augmentant les performances diagnostiques de mise en évidence d’un syndrome inflammatoire au chevet de l’animal. Cependant, en médecine individuelle, l’interprétation de ces biomarqueurs ne peut pas être dissociée ou substituée à l’examen clinique.

Les entéropathies du chat sont des affections fréquentes dont l’origine peut être infectieuse, alimentaire, dysimmunitaire ou tumorale. Leur présentation est très équivoque et dans de nombreux cas, les signes cliniques orientent vers une atteinte diffuse entérocolique. La précision des signes cliniques reste cependant déterminante dans le choix des examens complémentaires. Les chats jeunes avec des signes cliniques modérés sont le plus souvent atteints par des protozoaires ou par des troubles de la tolérance alimentaire. En présence de diarrhée, une parasitose doit être recherchée par coproscopie sur 3 prélèvements successifs et PCR tritrichomonas. La fibroplasie sclérosante éosinophilique féline est une entité récemment décrite. Elle affecte aussi les jeunes adultes et peut être suspectée lors d’éosinophilie périphérique ou de masse digestive. Chez les animaux âgés de plus de huit ans, le lymphome digestif de bas grade est une cause fréquente d’entéropathie chronique. Les principaux signes cliniques incluent un amaigrissement, une anorexie (ou une polyphagie) et des vomissements. Le diagnostic est histologique selon de nouveaux critères, récemment mieux cernés. Les entéropathies lymphoplasmocytaires, éosinophiliques et les autres néoplasies affectent des chats de tout âge et peuvent s’exprimer par des présentations cliniques variées. L’échographie abdominale couplée à l’examen cytologique en cas d’adénopathie ou de masse digestive constitue une étape préliminaire et essentielle du diagnostic. Si nécessaire, des biopsies digestives soumises à une analyse histologique et immunohistochimique sont déterminantes pour la distinction spécifique entre inflammation chronique et lymphome de bas grade.

La démonstration de l’efficacité des soins basés sur le recontact, comme l’observation qu’un geste suicidaire suit régulièrement un événement de vie stressant, notamment dans le domaine social, suggèrent que les stress sociaux conduisant à l’exclusion sociale occupent un rôle central dans la survenue des conduites suicidaires. Les nouvelles technologies de la communication, à l’aide de Smartphones, permettent l’évaluation in vivo des patients à risque suicidaire. Non seulement, l’évaluation répétée du risque suicidaire dans l’environnement naturel du sujet n’est pas délétère pour les sujets, mais en outre, ce type d’innovation apporte des informations de grand intérêt pour suivre les séquences environnementales conduisant à la génération des idées de suicide. Ainsi, nous avons observé dans une étude d’évaluation écologique instantanée que les stress sociaux et eux-seuls, prédisent la survenue ultérieure d’idées de suicide. Ainsi, les individus vulnérables au suicide pourraient être particulièrement sensibles au stress sociaux. À ce titre, les études d’imagerie cérébrale démontrent l’existence d’anomalies cérébrales chez les suicidants lors de paradigmes d’exclusion sociale. Par ailleurs, les études récentes avancent la possibilité d’une inflammation chronique modérée dans les conduites suicidaires. Ainsi, divers marqueurs de l’inflammation, dont la CRP plasmatique et les taux de cytokines centraux et périphériques ont été associés aux conduites suicidaires. Il se trouve que les stress sociaux sont des inducteurs particulièrement puissants de cytokines pro-inflammatoires, en faisant intervenir des régions cérébrales également impliquées dans la vulnérabilité suicidaire (insula antérieure, cortex cingulaire antérieur). Nous formulons l’hypothèse que les sujets vulnérables aux conduites suicidaires présenteraient une réponse inflammatoire et algique exagérée aux stress sociaux.

Introduction : Cet article, présenté en trois parties, synthétise des notions déjà publiées par l’auteur. Partie 1. Nouvelle approche diagnostique de la denture. L’origine et l’apparition des trois types de tissus - ectoderme, mésoderme (ectomésenchyme) et nerfs périphériques - sont décrites sur des orthopantomogrammes à des fins diagnostiques. Ces mêmes types tissulaires sont notables sur la surface de la racine (feuillet péri-radiculaire). Partie 2. Facteurs provoquant la résorption radiculaire. La résorption peut être expliquée par la composition du feuillet péri-radiculaire. Des variations (congénitales ou acquises) dans chacune des trois couches tissulaires peuvent provoquer une inflammation conduisant à une résorption. Les forces orthodontiques occasionnant une résorption peuvent s’appliquer sur des feuillets péri-radiculaires normaux, mais aussi sur des feuillets présentant des variations congénitales qui sont importantes à diagnostiquer. Partie 3. Comment prévenir la résorption radiculaire – Recommandations cliniques. Des maladies générales et des morphologies dentaires particulières sont des signes prédisposant à la résorption radiculaire (ectoderme et mésoderme), de même que des attaques virales générales ou locales (neurectoderme). Des dentures non traitées orthodontiquement peuvent être atteintes de résorption. Matériel et méthode : L’auteur s’appuie sur une revue de la littérature pour présenter une nouvelle approche diagnostique fondée sur des notions histologiques et embryologiques. Résultats : Cette revue révèle différentes étiologies et différentes localisations impliquées dans les résorptions radiculaires. Les patients présentant des variations au niveau du feuillet péri-radiculaire sont les plus exposés aux résorptions radiculaires. Discussion : À ce stade, il est difficile de diagnostiquer ces variations; l’auteur propose des recommandations diagnostiques à suivre avant le traitement orthodontique. Même sans traitement d’orthodontie, des résorptions radiculaires peuvent se développer de manière inattendue. La prévention des résorptions dans de tels cas n’est pas possible actuellement.

Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), bien qu’efficients, provoquent des ulcères, des insuffisances rénales, des bronchospasmes et des hépato-toxicités chez certains patients. Dans le cadre de la recherche d’une alternative à l’utilisation de ces molécules de synthèses, les agro-ressources notamment la pomme de cajou, contenant des molécules bioactives d’intérêts pharmacologiques, pourrait être d’une utilité réelle. Ainsi, il s’est agi au cours de ce travail, d’évaluer les effets de l’extrait aqueux des tourteaux de la pomme de cajou (CAJ) sur la douleur, l’inflammation et la fièvre. L’activité analgésique a été évaluée sur la douleur induite par injection de l’acide acétique chez la souris. L’activité anti-inflammatoire a été quant à elle, évaluée sur un modèle d’oedème induit par injection de la carragénine sous l’aponévrose plantaire de la patte postérieure droite du rat. S’agissant de l’activité antipyrétique, elle a été évaluée chez la souris rendue hyperthermique par la levure de bière injectée dans la zone dorsolatérale. CAJ pour des concentrations comprises entre 75 mg/Kg PC et 150 mg/Kg PC, diminue significativement les contorsions induites par l’acide acétique, chez la souris. En présence de la naloxone, cet effet protecteur de CAJ, diminue de 6,9% à 7,07%, valeurs non significatives. Au bout de quatre heures, CAJ, réduit l’hyperthermie provoquée par la levure de bière chez la souris. CAJ pour des concentrations allant de 100 mg/Kg PC à 300 mg/Kg PC, diminue l’augmentation de l’oedème de la patte du rat. Ces résultats montrent que CAJ possède des activités analgésiques périphériques, antipyrétiques et anti-inflammatoires. Il pourrait être, de ce fait un atout en médecine traditionnelle. Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), although effective, cause ulcers, renal failure, bronchospasm and hepatotoxicity in some patients. In the context of the search for an alternative to the use of these synthetic molecules, agro-resources, in particular cashew apples, containing bioactive molecules of pharmacological interest, could be of real use. Thus, the aim of this work was to evaluate the effects of the aqueous extract of this apple cake (CAJ) on pain, inflammation and fever. The analgesic activity was evaluated on pain induced by acetic acid injection in mice. The anti-inflammatory activity was evaluated on a model of edema induced by injection of carrageenan under the plantar fascia of the right hind leg of rats. The antipyretic activity was evaluated in mice made hyperthermic by brewer's yeast injected in the dorsolateral zone. CAJ for concentrations between 75 mg/Kg BW and 150 mg/Kg BW, significantly reduces acetic acid-induced contortions in mice. In the presence of naloxone, this protective effect of CAJ, decreases from 6.9% to 7.07%, non-significant values. After four hours, CAJ, reduces brewer's yeast-induced hyperthermia in mice. CAJ for concentrations ranging from 100 mg/Kg BW to 300 mg/Kg BW, decreases the increase in edema of the rat paw. These results show that CAJ has peripheral analgesic, antipyretic and anti-inflammatory activities. Therefore, it could be an asset in traditional medicine.

Les maladies inflammatoires cryptogénétiques de l'intestin sont aggravées par le stress. Le but de ce travail est de caractériser le rôle du Corticotropin-Releasing Factor (CRF), neuropeptide clef de la réponse au stress, de son analogue l'urocortine et de leurs récepteurs, CRF1 et CRF2, dans le tube digestif lors d'une colite. L'expression de CRF, urocortine, CRF1 et CRF2 a été localisée par immunohistochimie dans le système nerveux entérique et détectée par RT-PCR quantitative. Il n'éxistait pas de modification du profil d'expression des messagers lors d'une colite à l'acide trinitro-benzènesulfonique (TNBS). Un stress d'immobilisation améliorait la colite après 10 jours et la réactivait après 6 semaines. On observait une tendance à l'augmentation de l'expression du CRF1 et à la diminution de l'expression du CRF2 sous l'effet du stress. En conclusion, le système CRFergique périphérique digestif pourrait expliquer les effets proinflammatoires du stress lors d'une colite
Inflammatory Bowel Disease (IDB) are worsened by stress. The aim of this work was to characterize the role of Corticotropin-Releasing Factor (CRF), a key neuropeptide of the stress response, its analog urocortin and their receptors, CRF1 and CRF2, in the gastro-intestinal tract during colitis. Expression of CRF, urocortin, CRF1 and CRF2 were localized to the enteric nervous system by immunohistochemistry and further detected by quantitative RT-PCR. There was no alteration of the messengers' profile of expression during a trinitrobenzenesulfonique acid (TNBS)-induced colitis. Immobilization stress improved colitis after 10 days and reactivated it after 6 weeks. There was a tendency to an increase in expression of CRF1 and a decrease in expression of CRF2 by stress. In conclusion, digestive peripheral CRF system may account for the proinflammatory of stress effects during colitis

Les cytokines inflammatoires, médiateurs solubles du système immunitaire, jouent un rôle clé dans le déclenchement de l'anorexie due à l'infection. L'effet des cytokines sur l'anorexie inflammatoire résulte de réponses cellulaires organisées au sein du système nerveux central (SNC). Toutefois, le mode d'action des cytokines sur le SNC est peu connu. Le premier objectif de cette thèse a été de déterminer les cibles anatomiques et cellulaires des cytokines en mettant l'accent sur l'interleukine-6 (IL-6) qui est l'une des cytokines les plus importantes dans la réponse nerveuse à l'inflammation. Nous avons recherché par immunohistochimie l'expression au sein du SNC de rat des facteurs de transcription STAT1 et STAT3 qui sont spécifiquement associés à la voie de signalisation de l'IL-6. Nos résultats montrent que STAT1 et STAT3sont abondamment exprimés dans le SNC de rat. Nous avons montré que l'injection intrapéritonéale de lipopolysaccharide (LPS) chez le rat, qui mime une inflammation périphérique, active STAT3 selon un décours spatiotemporel spécifique dans l'hypophyse et le SNC. Le deuxième objectif de cette thèse a été de déterminer si les circuits neuronaux impliqués dans la régulation homéostatique de la prise alimentaire sont mis en jeu en réponse à l'inflammation pour provoquer une anorexie. Nous avons montré par double-immunohistochimie que la réponse centrale au LPS mobilise les neurones du tronc cérébral sensibles au glutamate. Nos travaux montrent également que je jeûne atténue l'anorexie et la perte de poids engendrés par le LPS. De façon concomitante, le jeûne modifie la réponse cérébrale au LPS en diminuant l'activation de structures hypothalamiques clés dans la prise alimentaire. En conclusion, nos travaux montrent que les cytokines agissent directement sur le SNC en recrutant une mosai͏̈que de types cellulaires et que l'anorexie inflammatoire implique des structures cérébrales importantes dans la régulation de la prise alimentaire
Proinflammatory cytokines, the soluble mediators of immunity, play a key role in triggering disease-associated anorexia. The anorectic effect of cytokines results from a regulated brain response in sick animals. However, the mechanisms of action of cytokines in the brain remain unclear. The first goal of this thesis was to determine the anatomical and cellular targets for cytokines with an emphasis on interleukin-6 (IL-6), one of the major mediator of brain response to inflammation. By using immunohistochemistry, we lirst looked at the expression of STAT1 et STAT3, two major transcription factors associated with IL-6 signaling. Our findings show that both STAT1 and STAT3 are abundantly expressed in the rat brain. Moreover, the intraperitoneal injection of lipopolysaccharide (LPS) in rat,that mimics a peripheral inflammation, actives STAT3 with a specific spatio-temporal distribution in pituitary and brain. The second goal of this thesis was to clarify if feeding-related neuronal circuitry is involved in inflammatory anorexia. Our work demonstrates that the brain response to LPS implies glutamate sensitive neurons in the brainstem which are important in feeding. We also report that fasting attenuates LPS-induced anorexia and wasting. This effect is correlated with a modified response of feeding-related structures in the hypothalamus. By way of conclusion, this thesis favors the idea that cytokines act directly on the pituitary gland and the brain by recruiting various cell types and that disease-associate anorexia involves feeding-related neuronal pathways

Les douleurs oculaires aiguës et chroniques sont parmi les plus invalidantes et les plus difficiles à traiter. Elles touchent plus particulièrement la cornée, tissu le plus innervé et le plus sensible du corps humain. Cette riche innervation provient des neurones sensoriels primaires localisés dans le ganglion trijumeau (GT) qui transmettent directement l'information douloureuse au niveau du complexe sensitif du trijumeau (CST). Cependant, les mécanismes physiopathologiques de la douleur oculaire de nature neurogène et/ou inflammatoire demeurent de nos jours encore mal connus. Un approfondissement des connaissances fondamentales sur l'anatomie du système nociceptif cornéen mais aussi sur les mécanismes cellulaires et moléculaires impliqués dans l'initiation et la chronicisation de la douleur oculaire, sont donc indispensables à l'amélioration des thérapies actuelles. Dès lors, les travaux de cette thèse se sont donc orientés sur deux axes principaux ; 1) approfondir les connaissances neuroanatomiques du système nociceptif cornéen en établissant la première cartographie tridimensionnelle des neurones cornéens au sein du GT ; 2) étudier les conséquences neuro-inflammatoires des voies trigéminées cornéennes (cornée, GT et CST) dans un modèle murin de douleur oculaire induit par des instillations chroniques de chlorure de benzalkonium (conservateur neurotoxique). Dans l'ensemble, nos travaux expérimentaux montrent qu'une lésion cornéenne chez la souris induit une neuro-inflammation qui se propage de la périphérie jusqu'au système nerveux central, et offrent de nouvelles perspectives thérapeutiques pour les patients atteints de douleurs oculaires aiguës ou chroniques
Acute and chronic eye pain are among the most debilitating and difficult to treat. They particularly affect the cornea, the most innervated and most sensitive tissue of the human body. Corneal innervation comes from primary sensory neurons localized in the trigeminal ganglion (TG) that directly transmit pain information to the trigeminal sensory complex (TSC). However, pathophysiological mechanisms of ocular pain with neurogenic and /or inflammatory type remain poorly understood. Deeper fundamental knowledge about the anatomy of the corneal nociceptive system and the cellular and molecular mechanisms involved in the initiation and chronicity of eye pain, are essential to improving current therapies. Therefore, the work of this thesis are focused on two main topic: 1) expand our current knowledge about the neuroanatomy of the corneal nociceptive system by establishing the first three-dimensional mapping of corneal neurons within the TG; 2) study the neuro-inflammatory consequences in the corneal trigeminal pathways (cornea, TG and TSC) in a murine model of ocular pain induced by chronic instillations of benzalkonium chloride (neurotoxic preservative). Overall, our experimental work reveals that a corneal lesion in mice induces neuroinflammation that spreads from the periphery to the central nervous system, and offer new therapeutic opportunities for patients with acute or chronic eye pain

Les neurones a crh du noyau paraventriculaire hypothalamique (npv) sont capables de synthetiser occasionnellement en fonction des circonstances, une variete de neuropeptides qualifies d'accessoires. Nous nous sommes interesses a deux d'entre eux, la neurotensine (nt) et la cholecystokinine (cck). Malgre leur participation dans le controle de l'axe corticotrope, il semble bien etabli que leurs arnm respectifs sont absents ou faiblement exprimes dans le npv chez l'animal normal. C'est dans un modele experimental qui consiste en une injection intraperitoneale d'une endotoxine bacterienne, le lipopolysaccharide (250g/kg) connu pour mimer l'agression microbienne naturelle et stimuler l'axe corticotrope, que nous nous sommes proposes d'etudier la plasticite secretoire des neurones a crh. Nous montrons une augmentation de l'expression de l'arnm crh qui temoigne de l'activation de l'axe corticotrope a laquelle on ne peut associer une augmentation de l'expression de l'arnm vasopressine malgre le role potentiel de ce neuropeptide accessoire dans la potentialisation de l'action de la crh sur la secretion d'acth adenohypophysaire dans des situations de stress. Cependant, nous observons une augmentation significative de l'expression de l'arnm cck ainsi qu'une induction forte de l'expression de l'arnm nt. Nous avons montre par une methode de double marquage en hybridation in situ que les arnm nt et cck etaient colocalises avec la crh dans les neurones parvicellulaires. Nos resultats montrent qu'environ 30% des neurones a crh expriment l'arnm nt et 70% des neurones a crh expriment l'arnm cck. L'augmentation de l'expression de ces deux neuropeptides dans les neurones a crh consecutive a l'activation de l'axe corticotrope par un stimulus immunitaire conforte l'idee d'une intervention directe de la cck et de la nt dans la regulation corticotrope et suggere en meme temps que cette intervention est fortement conditionnee par la nature du stimulus d'origine, inflammatoire en l'occurrence.

Les macrophages sont des médiateurs cellulaires hétérogènes, dont le rôle est crucial dans l’inflammation. Une molécule chimique ABX a été développée par la société privée ABIVAX et fait actuellement l’objet d’essais cliniques de phase II (colite ulcéreuse, polyarthrite rhumatoïde). En collaboration avec le CNRS, il a été observé que cette drogue ABX est un puissant anti-inflammatoire capable d’induire spécifiquement la surexpression du miR-124, décrit pour ses propriétés anti-inflammatoires. L’objectif de mon projet de thèse a été de caractériser in vitro, les modulations phénotypiques et les mécanismes moléculaires mis en jeu par la drogue ABX, sur des macrophages humains dérivés de monocytes (Hu MDM) de donneurs sains dans un contexte inflammatoire, et prétraités par la drogue ABX versus contrôle. Les données obtenues sur 6 Hu MDM montrent d’une part, une diminution significative des récepteurs membranaires du phénotype M1 (CD86, CD274), et d’autre part, une diminution significative des facteurs impliqués dans la voie de signalisation du TLR4 (p65/RelA, IkBζ/NFKBIZ, TRAF6). De plus l’analyse du profil sécrétoire montre une diminution significative d’un ensemble de protéines pro-inflammatoires, à savoir : des cytokines (IL-6, TNFα, IL-1β), des protéines impliquées dans l’adhésion cellulaires et le recrutement des leucocytes (ICAM-1, CXCL1), ainsi que la chimiokine responsable de l’infiltration des macrophages (MCP-1/ CCL2). Fait remarquable, les données obtenues avec 14 HuMDM, montrent une surexpression significative du micro-ARN 124 de 3,4 fois par rapport au contrôle. Somme toute, l’ensemble de ces données suggère que la drogue ABX, limite l’excès d’inflammation, et jouerait un rôle dans le contrôle de l’homéostasie cellulaire. La surexpression du miR-124 est en concordance avec les données obtenues in vitro sur les lymphocytes T CD4 et les PBMC humains, mais également avec les données cliniques obtenues avec des patients atteints de colite ulcéreuse. Finalement, le laboratoire identifie, pour la première fois le potentiel immunorégulateur de la drogue ABX dans l’inflammation. En induisant la surexpression spécifique du miR-124, la drogue ABX, atténue le profil pro-inflammatoire des macrophages par un rétrocontrôle négatif de la voie TLR4/NF-kB. Le miR-124 potentialise l’effet homéostatique de la drogue ABX. Cette nouvelle molécule chimique ABX pourrait représenter une nouvelle perspective thérapeutique, visant à rééquilibrer certains médiateurs impliqués dans l’immunité innée et adaptative
Macrophages are heterogeneous cell mediators, which play a crucial role in inflammation. A chemical molecule ABX has been developed by the private company ABIVAX and is currently undergoing phase II clinical trials (ulcerative colitis, rheumatoid arthritis). In collaboration with the CNRS, it has been observed that drug ABX is a potent anti-inflammatory drug able to specifically induce the overexpression of the miR-124, described for its anti-inflammatory properties. The aim of my PhD project was to characterize in vitro the phenotypic modulations and molecular mechanisms involved by drug ABX, on Human Monocyte-Derived Macrophages (Hu MDM) of healthy donors in an inflammatory context, and pretreated with drug ABX versus control. The data obtained on six Hu MDM show on the one hand, a significant decrease in the membrane receptors of the M1 phenotype (CD86, CD274) and on the other hand, a significant decrease in the factors involved in the TLR4 signaling pathway (p65/RelA, IkBζ/NFKBIZ, TRAF6). In addition, the secretory profile shows a significant decrease of a set of pro-inflammatory proteins such as cytokines (IL-6, TNFα, IL-1β), proteins involved in cell adhesion and leukocyte recruitment (ICAM-1, CXCL1), as well as the chemokine responsible for the infiltration of macrophages (MCP-1/ CCL2). Remarkably, the data obtained with 14 Hu MDM, show a significant overexpression of micro-RNA 124 of 3.4 times that of the DMSO control. All of these data suggest that drug ABX limits excessive inflammation and could play a role in the control of cellular homeostasis. The overexpression of miR-124 is consistent with in vitro data obtained with T CD4 lymphocyte and human PBMC data, as well as clinical data from ulcerative colitis patients. For the first time, the laboratory identifies the immunomodulatory potential of drug ABX in inflammation. By inducing specific overexpression of miR-124, drug ABX attenuates the pro-inflammatory profile of macrophages by a negative feedback loop of the TLR4/NF-kB signaling. MiR-124 potentiates the homeostatic effect of drug ABX. This new chemical molecule ABX could represent a new therapeutic perspective, in order to rebalance some mediators involved in innate and adaptive immunity

Les cellules microgliales/macrophages périphériques participent à la dégénérescence des motoneurones au cours de la SLA. Cependant, l’implication et le site d’action des macrophages périphériques entourant l’axone du motoneurone n’étaient pas connus. Bien que ces deux populations partagent des caractéristiques communes, elles ont des origines développementales différentes, et évoluent dans des environnements différents ce qui pourrait induire une implication différente dans la SLA. Le but de cette étude était donc de caractériser l’implication des macrophages périphériques au cours de la SLA. Nous avons dans un premier temps confirmé l’activation des macrophages au cours de la maladie dans deux modèles murins de SLA (exprimant la SOD1 mutée) présentant une évolution différente de la maladie, et nous avons pour la première fois montré la présence de macrophages autour des axones des motoneurones dans la racine ventrale de la moelle épinière d’un patient atteint de SLA. Nous avons montré que l’infiltration des macrophages dans la moelle épinière était minimale et semblait dépendre de l’évolution de la maladie. Notre étude transcriptomique a montré que la microglie et les macrophages périphériques avaient des profils inflammatoires complexes et très différents. Enfin le remplacement des macrophages mutés, à la périphérie par des macrophages plus trophiques ou moins toxiques a permis d’améliorer différents signes pathologiques associés à la maladie et de ralentir sa phase symptomatique. Ainsi, nous avons montré qu’il est possible d’utiliser les macrophages périphériques pour moduler la progression de la maladie, et qu’ils constituent donc une cible à potentiel thérapeutique
Microglial cells and peripheral macrophages participate to motor neuron degeneration in ALS. However, the precise role of the peripheral macrophages surrounding motor neuron axons had not been discriminated from the role of CNS microglia. Although microglia and peripheral macrophages share common characteristics both populations have different developmental origins and are located in different cellular environments, which could lead to specific implications in the disease. In this study, we aimed to characterize the implication and the site of action of peripheral macrophages in ALS. We first confirmed the activation of peripheral macrophages in the sciatic nerve of two different mouse lines (expressing mutant SOD1) with different disease progression. We also showed for the first time the presence of macrophages surrounding motor neuron axons in the ventral root of a human ALS case. We showed that infiltration of macrophages in the spinal cord was minimal during the disease and was dependent on disease progression. Our transcriptional analyses showed major differences between microglia and peripheral macrophages even though both populations displayed a complex inflammatory profile. Finally, replacement of mutated macrophages by cells more neurotrophic or less neurotoxic led to an improvement of several pathophysiological markers and delayed symptomatic stage of the disease in ALS mice. In conclusion, we provide new evidence suggesting an active role of peripheral macrophages in ALS, supporting future therapeutic strategies by targeting peripheral macrophages

Les maladies auto-immunes représentent aujourd'hui la troisième cause de mortalité après les maladies cardiovasculaires et les cancers. Parmi ces maladies auto-immunes, la pOlyeztluite rhumatoïde (PR) est le plus ftiquent des rhumatismes inflammatoires chroniques. Véritable moblème de santé publique, la PR aboutit à terme à un handicap fonctionnel majeur invalidant. Maladie multifactorielle à composante auto-immune, la recherche d'auto-antigènes chez les patients atteints de PR est depuis longtemps un sujet d'intérêt majeur. Diins contexte, nous avons identifié l'alpha-énolase (END 1) comme nouvelle cible antigénique des auto-anticorps détectés dans la PR débutante. Le rôle pathogénique, au moins indirect, des auto-anticorps anto-EN01 citrullinée, a été suggéré. Celui des auto-anticorps dirigés contre la forme native de la protéine n'est pas documenté:: ce jour, les effets directs de rENO'L soluble n'ont pas été évalués. Nous avons donc, dans un premier temps, étudié in vitro les effets ÏeS formes native et citrullinée de il'EN01 sur des cellules mononucléées du sang périphérique (PBMCs) de sujets sains et de patients atteints de PR. Dans un second temps, une étude sur les effets h vivo de l'ENOJi injectée de façon prophylactique dans le modèle murin d'anhrite au collagène a &é réalisée. Durant ce projet, nous avons montré pour la première fois que rEN01 possède un effet pro-inflanunatoire sur les PBMCs de sujets sains et de patients atteints de PR. L'EN01 agit principalement sur les monocytes et active la voie du TLR4 dépendante du CD 14. L'EN01 semble avoir un rôle central dans la physiopathologie de la PR car e le contribue à la fois à l'activation de l'immunité innée et à l'amplification et à la perpétuation de l'inflammation. L'étude in vivo a, quant à elle, montré que l'injection prophylactique de l'EN01 ou de son peptide immunodominant a des propriétés immunomodulatrices dans le modèle murin d'arthrite au collagène. L'EN01 diminue de façon significative la sévérité arthritique sur les pians clinique et histologique. Cette diminution est liée à une diminution de la production des anticorps anti-collagène de type II, responsables de l'induction de l'arthrite dans ce modèle murin. Par contre, les études mécanistiques réalisées en parallèle ne nous ont Das permis d'expliquer précisément l'effet de l'EN01. Ces propriétés immunornodulatrices pourraient, à. Ternie, faire de l'EN01 un outil thérapeutique (thérapie basée sur l'antigène) dans la phase pré-clinique de la PR.

Le gène ahnak de rat a été identifié lors d’un criblage différentiel visant à déterminer les protéines impliquées dans les lésions de la moelle épinière. Après la lésion chez le rat, AHNAK est produite en quantité accrue de 48h à 6 mois. AHNAK est présente dans la composante fibrotique de la cicatrice, exprimée par des types cellulaires variés. Sa localisation en bordure des cavités suggère une participation dans la formation d’une barrière protégeant le parenchyme sain après lésion. Dans le système nerveux périphérique, AHNAK est constitutivement exprimée par les neurones sensoriels de petits et de moyens diamètres, ainsi que par les cellules satellites, et les cellules de Schwann du nerf. Pendant la myélinisation la protéine AHNAK est redistribuée d’un compartiment péri-myélinique du cytoplasme externe, à une distribution diffuse et associée à des vésicules au niveau de la membrane abaxonale. In vitro AHNAK et dystroglycan sont associés aux filopodes de cellules de Schwann non confluentes. L’interférence de l’expression de ahnak, induit la rétraction des processus et le détachement du substrat, s’accompagnant d’une chûte du taux de bêta- dystroglycan et la délocalisation de son partenaire Dp116. AHNAK pourrait participer à la stabilisation du complexe d’attache contenant le dystroglycan et contribuer ainsi au maintien de la myéline
Ahnak gene in rat has been first identified by a differential screening that aimed in identifying proteins overexpressed in a spinal cord injury. After a spinal injury in rat, AHNAK is expressed by different types of cells invading the lesion epicenter as soon as 48h after injury. Those cells constitute the fibrotic component of the glial scar, and produce ahank at least until 6 months after injury. AHNAK expressing cells delineate the inner border of cystic cavities in the lesion epicenter, suggesting that AHNAK may participate in the formation of a tissue-protective barrier. In the peripheral nervous system, AHNAK is constitutively expressed by sensory neurons of the dorsal root ganglia, satellite cells, and Schwann cells from the nerve. During myelination in rat, AHNAK is redistributed from a strictly perimyelinic compartment of the external cytoplasm, to a more diffuse distribution associated with the outer surface of vesicles, and with the abaxonal plasma membrane. In non confluent Schwann cells in vitro, AHNAK and the laminin-receptor dystroglycan are associated with filopodia-like cell extensions. Ahnak interference in Schwann cells induces retraction of cell processes and detachment from laminin coated surfaces, associated with a reduction of the Schwann cell content in beta-dystroglycan and a nuclear translocation of Schwann cell specific dystrophin Dp116 which normally binds beta dystroglycan with the actin cytoskeleton. . We suggest AHNAK to be implicated in targeting and/or scaffolding of the dystroglycan-associated complex to the abaxonal membrane. Thus, similarly to periaxin with which it shares certain features, AHNAK may contribute to SC-basal lamina interaction, and myelin formation and/or maintenance