Dissertations / Theses: 'Inflammation de bas grade'

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Alentorn, Agusti. "Caractérisation génomique et génétique des gliomes diffus de bas grade de l’adulte." Thesis, Paris 11, 2014. http://www.theses.fr/2014PA11T011.

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Abstract:

La caractérisation moléculaire multidimensionnelle des tumeurs et des tumeurs gliales en particulier est une étape importante pour l’identification de biomarqueurs (diagnostique, pronostique, théranostique et/ou de prédisposition), pour l’identification de cibles thérapeutiques et pour une meilleure compréhension de l’oncogénèse moléculaire.Nos travaux ont permis de confirmer et de consolider certaines données de la littérature comme par exemple : (i) la valeur pronostique favorable de la codélétion 1p/19q, (ii) la valeur pronostique favorable de la mutation IDH, (iii) le caractère mutuellement exclusive des mutations TP53 et de la codélétion 1p/19q et (iv) la rareté des altérations génétiques du PDGFRA dans les gliomes de bas grade (GDBG). De manière plus originale, nous avons identifié plusieurs sous-groupes génomiques de GDBG pertinents sur le plan clinico-biologique, notamment au sein des GDBG non 1p/19q codélétés : (i) 19q-délété ; (ii) 11p-délété, (iii) 7-gagné, (iv) 19-gagné et (v) inclassés. La perte du bras chromosomique 19q annule la valeur pronostique favorable de la mutation IDH dans les GDBG non 1p/19q codélétés. Nous avons également identifié des mutations géniques originales dans les GDBG (i.e. mutation TEP1 et RNF40) qui renforcent le rôle des télomères et du remodelage de la chromatine au sein des GDBG.Enfin, nous nous sommes concentrés sur la caractérisation des GDBG 11p-délétés qui sont de phénotype majoritairement astrocytaire et de moins bon pronostic. Ces GDBG surexpriment des gènes des cellules immunitaires (les GIM -Glioma infiltrating microglia-, les macrophages de type 1, les macrophages de type 2) et sont infiltrés par des cellules macrophagiques et microgliales. Ce microenvironnement dérégulé peut constituer une cible thérapeutique au sein des GDBG 11p-délétés. En conclusion, nos travaux participent à la dissection clinico-moléculaire des GDBG et à préciser la biologie d’un sous-type de GDBG caractérisé la perte du bras chromosomique 11p
Multildimensional molecular characterization of tumors and more specifically of gliomas is of pivotal importance to identify: (i) new biomarkers (i.e. diagnostic, prognostic, theranostic or predisposing), (ii) new therapeutic targets and (iii) to improve our understanding of molecular oncogenesis.Our work has confirmed and consolidated previous data published in the literature, for example that: (i) 1p/19q co-deletion is associated with better prognosis, (ii) IDH mutation is associated with better prognosis, (iii) TP53 mutations and 1p/19q codeletion are mutually exclusive and (iv) PDGFRA is rarely altered, at genomic level, in low-grade gliomas (LGG).More originally, we have identified several genomic groups, with clinical and biological relevances, in LGG and more specifically in LGG without 1p/19q co-deletion: (i) 19q-deleted, (ii) 11p-deleted, (iii) 7-gained, (iv) 19-gained and (v) unclassified. Interestingly, 19q deletion abrogates the positive prognostic value of IDH mutation in LGG without 1p/19q codeletion.We have also identified new recurrent somatic gene mutations in LGG (i.e. TEP1 and RNF40 mutations), supporting the critical role of telomeres and chromatin remodelling in LGG.Finally, we have characterized further 11p-deleted LGG that exhibit mostly astrocytic phenotype and poor prognosis. This subgroup includes LGG overexpressing genes of inflammatory/immune cells (GIM -Glioma infiltrating microglia-, M1 macrophages and M2 macrophages) and infiltrated by macrophagic/microglial cells. This peculiar microenvironment detected in 11p-deleted LGG might be used as a therapeutic target. In conclusion, our work participates to characterize clinico-biological portrait of LGG and to describe a singular genomic subgroup of LGG characterized by 11p loss

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Allouche, Rania. "Effet anti-inflammatoire d’hydrolysats de protéines de surface ou intracellulaires de Streptococcus thermophilus obtenus après action de protéases digestives." Electronic Thesis or Diss., Université de Lorraine, 2022. http://www.theses.fr/2022LORR0344.

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Abstract:

L'inflammation offre une protection contre les blessures, traumatismes ou infections causées par des cellules endommagées, des irritants ou des agents pathogènes. Ce processus élimine les agents nuisibles et les composants des tissus endommagés. Néanmoins, une inflammation chronique de bas grade est associée à diverses pathologies. L'alimentation pourrait être un levier d'action. En effet, des peptides bioactifs issus de protéines alimentaires pourraient moduler des facteurs clés de l'inflammation et retarder l'apparition de ces maladies chroniques. En outre, les bactéries lactiques, composantes des produits laitiers fermentés, présentent des propriétés anti inflammatoires in vitro et in vivo. Parmi elles, Streptococcus thermophilus (ST) est régulièrement consommée par une part importante de la population. Certaines souches de ST présentent une activité anti inflammatoire in vitro dont le mécanisme est inconnu. Dans ce travail, l'hypothèse a été émise que des peptides libérés après hydrolyse par des protéases digestives des protéines de surface ou intracellulaires de ST pourraient être impliqués dans cette activité. Des hydrolysats ont été obtenus après rasage des protéines de surface par la trypsine ou la pepsine suivi ou non d'une trypsinolyse. La caractérisation des peptides par spectrométrie de masse en tandem a montré que la majorité appartenait aux protéines de surface. L'activité anti-inflammatoire des hydrolysats a été évaluée dans deux modèles cellulaires enflammés. L'hydrolysat obtenu après rasage trypsique et trypsinolyse des protéines de surface de ST LMD 9 a significativement diminué la sécrétion de la cytokine pro inflammatoire IL 8 dans les cellules HT 29 stimulées par le lipopolysaccharide (LPS) et réduit la production d'IL 8 et de la cytokine pro-inflammatoire IL 1β ainsi que les niveaux d'expression protéique de Pro IL 1β et COX 2 dans les macrophages THP 1 stimulés par le LPS. Les peptides actifs pourraient être issus de la digestion de la protéase de surface PrtS. Pour vérifier cette hypothèse, des hydrolysats ont été préparés par rasage par la pepsine suivi ou non d'une trypsinolyse des protéines de surface de deux souches phénotypiquement distinctes de ST : LMD 9 (PrtS+) et CNRZ 21N (PrtS-). La modulation de IL 8, IL 1β, Pro IL 1β et COX 2 a été évaluée dans les macrophages THP 1 et celle de IL 8 dans les cellules HT 29, stimulés par le LPS. Les hydrolysats issus des deux souches ont montré une action anti inflammatoire mais avec des différences selon la souche, l'hydrolysat et la concentration. Néanmoins, même la souche dépourvue de la protéase PrtS montre une activité anti inflammatoire. Les peptides libérés à partir des protéines de surface de ST par des protéases du tractus gastro intestinal lors de la digestion d'un produit contenant cette bactérie pourraient exercer des effets anti-inflammatoires et réduire le risque de maladies chroniques liées à l'inflammation. Enfin, les protéines intracellulaires des souches LMD 9 et CNRZ 21N ont été récupérées par sonication et hydrolysées par la Corolase PP, un mélange de protéases pancréatiques. Les hydrolysats générés à partir d'une fraction de ces protéines issues des deux souches ont démontré une action anti-inflammatoire par modulation des médiateurs pro inflammatoires dans les macrophages THP 1 stimulés par le LPS. A notre connaissance, il s'agit de la première étude mettant en évidence l'activité anti-inflammatoire de peptides issus de protéines de surface et d'une fraction des protéines intracellulaires de ST. Ces paraprobiotiques ou postbiotiques, pouvant être libérés dans le tractus digestif du consommateur, pourraient participer à l'effet anti-inflammatoire global mis en évidence avec certaines souches et avoir des effets bénéfiques sur la santé humaine et ainsi constituer un ingrédient bioactif prometteur pour le développement d'aliments fonctionnels pour la prévention de l'inflammation de bas grade
Inflammation is a mechanism that provides protection against injury, trauma, or infection caused by damaged cells, irritants, or pathogens. This process removes harmful agents and damaged tissue components. Nevertheless, chronic low-grade inflammation is often associated with various pathologies. Diet could be a promising way of action. Indeed, bioactive peptides derived from the hydrolysis of dietary proteins could modulate key inflammatory factors and consequently delay the onset of these chronic diseases. Furthermore, lactic acid bacteria, components of fermented milk products, exhibit anti-inflammatory properties both in vitro and in vivo studies. Among them, Streptococcus thermophilus (ST) is regularly consumed by a significant part of the population. Studies have shown that some strains of ST display anti inflammatory activity in vitro with an unknown mechanism of action. In this work, it was hypothesized that peptides released after hydrolysis by digestive proteases of the surface or intracellular proteins of this bacterium could be involved at least partially in this activity. Firstly, hydrolysates were obtained by shaving surface proteins with trypsin or pepsin followed or not by trypsinolysis. The tandem mass spectrometry analysis indicated that the majority of the identified peptides belonged to the surface proteins of this bacterium. Secondly, the anti inflammatory activity of the hydrolysates was evaluated in two inflamed cell models. The hydrolysate obtained after tryptic shaving and trypsinolysis of surface proteins of ST LMD 9 significantly decreased the secretion of the pro-inflammatory cytokine IL 8 in lipopolysaccharide (LPS) stimulated HT 29 cells. The same hydrolysate also reduced production of IL 8 and of the pro-inflammatory cytokine IL 1β as well as protein expression levels of Pro IL 1β and COX 2 in LPS-stimulated THP 1 macrophages. It was proposed that the surface protease PrtS could be a source of active peptides during gastrointestinal digestion. To verify this hypothesis, hydrolysates were prepared by shaving with pepsin followed or not by trypsinolysis of the surface proteins of two phenotypically distinct strains of ST: LMD 9 (PrtS+) and CNRZ 21N (PrtS-). Modulation of pro-inflammatory mediators IL 8, IL 1β, Pro IL 1β and COX 2 was assessed in LPS-stimulated THP 1 macrophages and IL 8 in LPS stimulated HT 29 cells. The hydrolysates from the two strains showed an anti inflammatory action but modulation of all these inflammatory mediators was strain, hydrolysate, and concentration dependent. Interestingly, the strain lacking PrtS also showed anti-inflammatory activity. Therefore, peptides released from surface proteins of ST strains by proteases of the gastrointestinal tract during digestion of a product containing this bacterium could exert anti-inflammatory effects and thus could reduce the risk of inflammation related chronic diseases. Finally, the intracellular proteins of the LMD 9 and CNRZ 21N strains were recovered by sonication and hydrolysed with Corolase PP, a mixture of pancreatic proteases. Hydrolysates generated from a fraction of these proteins of both strains demonstrated anti inflammatory action by modulating some of the pro-inflammatory mediators in LPS stimulated THP 1 macrophages. To our knowledge, this is the first study demonstrating the anti inflammatory activity of peptides derived from surface proteins and a fraction of the intracellular proteins of ST strains. These paraprobiotics or postbiotics, likely to be released in the digestive tract of the consumer, could participate in the overall anti inflammatory effect of S. thermophilus which had been demonstrated with certain strains. They could display beneficial effects on human health and therefore could be a promising bioactive ingredient for the development of novel functional foods for the prevention of low grade inflammation

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Lasselin, Julie. "L’inflammation chronique à bas bruit et ses relations avec la fatigue et les altérations cognitives chez les patients souffrant de troubles métaboliques." Thesis, Bordeaux 2, 2012. http://www.theses.fr/2012BOR22001/document.

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Abstract:

Les cytokines, produites lors de l’activation du système immunitaire, ont la capacité d’agir au niveau du système nerveux central et d’induire diverses altérations comportementales. Lorsque l’activation du système de l’immunité innée devient chronique, ces altérations comportementales peuvent évoluer en véritables symptômes neuropsychiatriques. La physiopathologie des symptômes neuropsychiatriques qui se développent dans un contexte d’inflammation chronique à bas bruit, c’est-à-dire caractérisé par une activation chronique des processus immunitaires mais à un niveau relativement faible, est peu connue et reste à déterminer. L’implication de l’inflammation chronique à bas bruit dans les symptômes de fatigue et les altérations cognitives constitue l’élément d’étude principal de ce travail de thèse. Les troubles métaboliques, tels que l’obésité et le diabète de type 2, sont de bons modèles pour une telle étude. Ces deux pathologies sont en effet caractérisées par une inflammation chronique à bas bruit qui proviendrait, au moins en partie, du tissu adipeux. De plus, la fatigue et les altérations cognitives sont fréquentes chez les patients souffrant de troubles métaboliques. Compte tenu du rôle connu de l’inflammation dans la physiopathologie de ces altérations comportementales, leur développement dans des contextes de troubles métaboliques pourrait également être lié à l’activation chronique à bas bruit de processus inflammatoires. Différents objectifs ont été définis pour tester cette hypothèse : 1) caractériser et spécifier les symptômes de fatigue et les altérations cognitives chez des patients diabétiques ou obèses ; 2) évaluer la relation entre inflammation systémique et état inflammatoire du tissu adipeux ; 3) étudier l’association de l’inflammation chronique à bas bruit avec les symptômes de fatigue et les altérations cognitives des patients souffrant de troubles métaboliques. Nos résultats indiquent que la fatigue, en particulier la fatigue générale et physique, représente une caractéristique fondamentale des troubles métaboliques. Des perturbations cognitives, se traduisant par un ralentissement psychomoteur dans un test de temps de réaction ainsi qu’une altération de performance dans une tâche de planification spatiale, ont également été décelées chez les patients diabétiques de type 2, particulièrement ceux sous insulinothérapie, et chez les patients obèses. Des altérations mineures étaient également mesurées dans une tâche d’empan spatial rétrograde chez les patients obèses. En ce qui concerne les données biologiques, nos résultats indiquent diverses associations entre l’inflammation systémique et l’expression des marqueurs inflammatoires (cytokines inflammatoires, dont le MCP1, et marqueurs des cellules T) dans le tissu adipeux viscéral des patients obèses. De façon intéressante, l’inflammation systémique à bas bruit était associée aux dimensions de fatigue (générale, mentale, réduction des activités et de la motivation) et aux altérations de performance dans les tests ciblant les fonctions exécutives. Dans l’ensemble, ces résultats supportent l’hypothèse de l’implication des macrophages et des lymphocytes T du tissu adipeux dans l’état inflammatoire systémique associé à l’obésité. Il suggère en outre que l’inflammation systémique à bas bruit pourrait participer au développement de la fatigue et des altérations cognitives chez les patients souffrant de troubles métaboliques. Ce travail de thèse offre une caractérisation précise des symptômes de fatigue et des altérations cognitives associées aux troubles métaboliques. En outre, ce travail apporte d’importantes informations sur les relations de l’inflammation chronique à bas bruit avec ces symptômes, et permet d’affiner les hypothèses relatives à l’implication de processus inflammatoires dans la physiopathologie de ces altérations
Cytokines produced during the activation of the immune system have the ability to act within the central nervous system and to induce a large number of behavioral alterations. When the activation of immune system becomes chronic and unregulated, these behavioral alterations may lead to the development of neuropsychiatric symptoms. The pathophysiology of neuropsychiatric symptoms that develop in conditions of chronic low-grade inflammation context (i.e., characterized by a chronic but low activation of inflammatory processes), remains unknown. The main aim of this thesis was to investigate the involvement of low-grade inflammation in the development of fatigue symptoms and cognitive alterations in patients with metabolic disorders including obesity and type 2 diabetes. These conditions are characterized by a chronic low-grade inflammatory state, manifesting by higher blood concentrations of inflammatory factors. This inflammatory state would originate, at least partially, from the adipose tissue. Moreover, fatigue symptoms and cognitive alterations are common in metabolic disorders. Given the role of inflammation in the physiopathology of these symptoms, their development could also rely on chronic low-grade inflammatory processes. Several objectives were defined to test this hypothesis: 1) to characterize fatigue symptoms and cognitive alterations in obese and diabetic patients; 2) to assess the relationship of systemic inflammation with the inflammatory state of the adipose tissue; and 3) to investigate the association of low-grade inflammation with fatigue symptoms and cognitive alterations in patients with metabolic disorders. Fatigue symptoms and cognitive function were respectively assessed using the multidimensional fatigue inventory (MFI) and the neuropsychological tests automated battery CANTAB in diabetic patients (type 1 and type 2) and in obese patients before and after bariatric surgery. A control group was included for each model (obesity and type 2 diabetes). Circulating concentrations of inflammatory markers, as well as expression of inflammatory markers in the visceral adipose tissue of obese patients, were measured. Our results indicate that fatigue symptoms, especially in the dimensions of general and physical fatigue, represent fundamental characteristics of patients suffering from metabolic disorders. In addition, cognitive alterations (psychomotor slowing and alterations in spatial planning performance) were measured in type 2 diabetic patients, more particularly those under insulin treatment, and in obese patients. Slight alterations in the test of backward spatial span were measured in obese patients. With respect to biological data, our results indicate significant relationships between systemic inflammation and inflammatory markers (inflammatory cytokines, including MCP1, and T-cell markers) in the visceral adipose tissue of obese patients. Interestingly, chronic low-grade inflammation was associated with fatigue symptoms (general fatigue, mental fatigue, reduced activity and motivation) and performance alterations in tests assessing executive functions. Altogether, these data support the hypothesis of the involvement of the adipose macrophages and T lymphocytes in the systemic inflammatory state associated with obesity. Moreover, these results suggest that systemic low-grade inflammation associated with metabolic disorders may contribute to the physiopathology of fatigue and cognitive alterations in these conditions. In conclusion, these studies provide a precise characterization of fatigue symptoms and cognitive alterations associated with metabolic disorders, such as obesity or type 2 diabetes. In addition, this thesis work gives interesting information about the relationships of chronic low-grade inflammation and fatigue and cognitive symptoms, and refines hypotheses regarding the involvement of inflammatory processes in the physiopathology of these symptoms in patients with diabetes or obesity

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Pépin, Léopold. "Astrocytomes de bas-grade : apport de l'imageri moderne." Montpellier 1, 1992. http://www.theses.fr/1992MON11055.

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Rorive, Sandrine. "Les astrocytomes de bas-grade: caractérisation moléculaire et implications cliniques." Doctoral thesis, Universite Libre de Bruxelles, 2010. http://hdl.handle.net/2013/ULB-DIPOT:oai:dipot.ulb.ac.be:2013/210181.

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Abstract:

La malignité des astrocytomes est établie sur base de critères morphologiques définis au sein de la classification de l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS). Ce système de gradation, qui s’échelonne de I à IV, constitue actuellement l’outil pronostique le plus fiable. Par facilité, les cliniciens regroupent les astrocytomes de grade I (astrocytomes pilocytiques) et les astrocytomes diffus de grade II sous le terme d’« Astrocytomes de bas-grade » par opposition aux astrocytomes de haut-grade, constitués des astrocytomes anaplasiques (grade III) et des glioblastomes (GBM ;grade IV). Cette terminologie conduit à des prises en charge cliniques inadéquates car elle englobe des tumeurs très différentes en terme d’agressivité :les astrocytomes de grade I, majoritairement non infiltrants, non évolutifs et indolents et les astrocytomes diffus de grade II, toujours infiltrants et évolutifs, progressant systématiquement en astrocytomes de haut-grade et entraînant le plus souvent le décès prématuré du patient. Bien que ces tumeurs soient définies par la classification de l’OMS comme des entités clinicopathologiques distinctes, peu de données sont disponibles dans la littérature pour expliquer leurs particularités biologiques et la pratique quotidienne montre que les différencier peut être difficile.

Le but des études entreprises au cours de ce travail de thèse est d’apporter une contribution à la compréhension des mécanismes de tumorigenèse qui différencient l’astrocytome de grade I des astrocytomes diffus (grade II-IV), de manière à identifier des voies biologiques qui permettraient, au moins en partie, d’expliquer ces différences de comportement.

Au cours de la première partie de ce travail, nous avons caractérisé les profils d’expression génomique des astrocytomes de grade I et de grade II, en comparant les données d’expression de gènes (évaluées par des technologies de micropuces d’ADN) de travaux publiés entre 2000 et 2005. L’expression des gènes identifiés a été validée par des analyses de RT-PCR quantitative sur une série indépendante d’astrocytomes de grade I, II et IV. Les fonctions biologiques des protéines codées par chacun de ces gènes ont fait l’objet de recherches bibliographiques détaillées afin de proposer un modèle permettant d’approcher les différences de comportement de ces tumeurs. Cette analyse nous a permis d’identifier TIMP4 (tissue inhibitor of metalloproteinases 4) et IGFBP2 (insulin-like growth factor binding protein 2) comme gènes candidats pour améliorer la caractérisation biologique et clinique des astrocytomes de grade I par rapport aux astrocytomes diffus. TIMP4 et IGFBP2 codent respectivement pour un inhibiteur endogène des métalloprotéinases matricielles (MMPs) et une protéine de liaison capable d’inhiber l’action des « insulin-like growth factors » (IGFs, dont IGFI et IGFII), des facteurs impliqués dans la croissance et la migration des astrocytes normaux et tumoraux.

Sur base de la surexpression de TIMP4 et d’IGFBP2 dans les astrocytomes de grade I, en comparaison aux astrocytomes diffus de grade II, nous avons posé l’hypothèse suivante :« L’absence d’agressivité des astrocytomes de grade I, en comparaison aux astrocytomes diffus (grade II-IV) pourrait en partie être liée à l’inhibition par TIMP-4 de la protéolyse des complexes IGFBP2-IGFII au sein de ces tumeurs ». Cette protéolyse, qui diminue l’affinité d’IGFBP2 pour IGFII, pourrait contribuer à libérer IGFII dans la matrice extracellulaire (MEC), favoriser la liaison d’IGFII à son récepteur IGF-IR et stimuler la croissance et la migration des cellules astrocytaires tumorales. Pour tester cette hypothèse, nous avons réalisé différentes analyses biochimiques afin i) de caractériser les actions protéolytiques de MMP-2, MMP-9 et MT1-MMP sur le complexe IGFBP2-IGFII, ii) d’identifier la libération d’IGFII lors du clivage de ce complexe, et iii) d’étudier l’action inhibitrice de TIMP-4. A l’aide d’un modèle cellulaire in vitro (lignée astrocytaire tumorale LN229), nous avons ensuite observé l’influence de la protéolyse du complexe IGFBP2-IGFII sur la croissance et la motilité cellulaire. Cette étude a montré :(1) la protéolyse du complexe IGFBP2-IGFII par MMP-9, (2) l’inhibition partielle de cette protéolyse par TIMP-4, (3) la libération d’IGFII résultant de cette protéolyse et (4) les effets stimulants de la libération d’IGFII sur la croissance et la motilité des cellules LN229. Cette étude souligne le rôle important de la protéolyse des complexes IGFBP2-IGFII dans l’agressivité des astrocytomes diffus. Elle confirme les effets stimulants propres d’IGFII, d’IGFBP2 et de MMP-9 sur la motilité et/ou la croissance des cellules astrocytaires tumorales. Enfin, elle identifie un rôle inhibiteur potentiel de TIMP-4 sur la protéolyse du complexe IGFBP2-IGFII, qui pourrait contribuer à expliquer le caractère plus indolent des astrocytomes de grade I en comparaison aux astrocytomes diffus.

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Doctorat en Sciences médicales
info:eu-repo/semantics/nonPublished

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Gerin, Chloé. "Modélisation et étude histologique de gliomes diffus de bas grade." Phd thesis, Université Paris-Diderot - Paris VII, 2012. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00820353.

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Abstract:

Les gliomes diffus de bas grade (GBG) sont des tumeurs cérébrales primaires. Après une phase de croissance lente, ils évoluent en gliomes de haut grade, entrainant une issue fatale. Ce sont des tumeurs très diffuses donc difficiles à traiter. Une meilleure connaissance de ces tumeurs pourrait permettre de les guérir ou, à défaut, d'optimiser les traitements. Nous avons étudié la croissance des GBG grâce à un modèle mathématique simple, ce qui nous a amené à spéculer (i) qu'ils surviennent à l'adolescence, (ii) que l'âge de la tumeur au moment du diagnostic peut être calculé facilement et (iii) que la vitesse de croissance est un fac- teur pronostique important. Cette dernière prédiction concorde avec les observations cliniques. Pour vérifier ce modèle spatial, nous avons caractérisé quantitativement des tissus de biopsies étagées de GBG humains, en particulier la présence d'œdème. L'analyse de ces données micro- scopiques étaie l'idée que l'œdème est à l'origine de l'anomalie de signal IRM en séquence T2. Pour prendre en compte ce résultat nouveau, nous avons incorporé l'œdème au modèle initial comme conséquence de la présence de cellules tumorales. Ce modèle permet d'expliquer la longue décroissance du rayon tumoral pendant des dizaines de mois après la radiothérapie : les cellules tumorales désormais moins nombreuses, le drainage de l'œdème devient prédominant. Ce mo- dèle, qui ne comprend que trois paramètres libres, a été validé grâce à des données cliniques sur une vingtaine de patients.

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Gerin, Chloé. "Modélisation et études histologiques de gliomes diffus de bas grade." Paris 7, 2012. http://www.theses.fr/2012PA077066.

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Abstract:

Les gliomes diffus de bas grade (GBG) sont des tumeurs cérébrales primaires. Après une phase de croissance lente, ils évoluent en gliomes de haut grade, entrainant une issue fatale. Ce sont des tumeurs très diffuses donc difficiles à traiter. Une meilleure connaissance de ces tumeurs pourrait permettre de les guérir ou, à défaut, d'optimiser les traitements. Nous avons étudié la croissance des GBG grâce à un modèle mathématique simple, ce qui nous a amené à spéculer (i) qu'ils surviennent à l'adolescence, (ii) que l'âge de la tumeur au moment du diagnostic peut être calculé facilement et (iii) que la vitesse de croissance est un facteur pronostique important. Cette dernière prédiction concorde avec les observations cliniques. Pour vérifier ce modèle spatial, nous avons caractérisé quantitativement des tissus de biopsies étagées de GBG humains, en particulier la présence d'œdème. L'analyse de ces données microscopiques étaie l'idée que l'œdème est à l'origine de l'anomalie de signal IRM en séquence T2. Pour prendre en compte ce résultat nouveau, nous avons incorporé l'œdème au modèle initial comme conséquence de la présence de cellules tumorales. Ce modèle permet d'expliquer la longue décroissance du rayon tumoral pendant des dizaines de mois après la radiothérapie : les cellules tumorales désormais moins nombreuses, le drainage de l'œdème devient prédominant. Ce modèle, qui ne comprend que trois paramètres libres, a été validé grâce à des données cliniques sur une vingtaine de patients
Diffuse low-grade gliomas (LGG) are primary brain tumors. After a slow growth, they evolve to high-grade gliomas, resulting into death. These tumors are very diffuse, thus diffîcult to treat. A better knownledge of them could allow to cure them or, failing that, to optimize treatments. We studied the growth of LGG with a simple mathematical model, which led us to speculate (i) that they arise in adolescence, (ii) that the age of the tumor at diagnosis can be calculated easily, and (iii) that the growth rate is an important prognostic factor. This last prediction is consistent with clinical observations. To test this spatial model, we have quantitatively characterized biopsy tissues of human LGG, particularly the presence of edema. The microscopic analysis of these data underpins the idea that edema is the cause of the abnormality seen on T2-weighted MR imaging. To take this new result into account, we have incorporated edema into the initial model as a consequence of the presence of tumor cells. This model helps explain the long decay of the tumor radius for tens of months after radiation therapy: as tumor cells become less numerous, drainage of the edema becomes predominant. This model, which has only three free parameters, has been validated thanks to clinical data from twenty patients

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Darlix, Amélie. "Gliomes diffus de bas grade : données épidémiologiques et hypothèses étiologiques." Thesis, Montpellier, 2016. http://www.theses.fr/2016MONTT011/document.

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Abstract:

L’épidémiologie et les facteurs de risque des gliomes diffus de bas grade (GDBG, ou gliomes diffus de grade II OMS) sont à ce jour mal connus. Ce travail de thèse s’est intéressé à décrire les caractéristiques épidémiologiques (taux d’incidence, données démographiques) et à rechercher, dans la littérature et par nos travaux, des arguments en faveur de facteurs de risque environnementaux, fonctionnels et moléculaires. Epidémiologie descriptive : l’analyse d’une série exhaustive de cas incidents de GDBG diagnostiqués entre 2006 et 2011, à l’échelle nationale, a permis de déterminer l’incidence des GDBG dans leur ensemble (incidence standardisée sur la population française : 0,775/105 personnes-années) et pour chacun de leurs sous-types histologiques définis par la classification 2007 de l’OMS. Facteurs de risque environnementaux : nous avons pu mettre en évidence des différences significatives dans la distribution géographique des gliomes diffus de grade II et III OMS en France métropolitaine, avec une incidence plus élevée dans le Nord-Est et le centre de la France. Cette hétérogénéité semble en faveur de facteurs de risque environnementaux, même s’il n’existe à ce jour aucun facteur de risque environnemental démontré dans les GDBG. Facteurs de risque biologiques : notre travail a permis de démontrer l’existence d’une dichotomie sur le plan moléculaire entre les GDBG de topographie frontale, plus fréquemment mutés IDH et codélétés 1p19q, et les GDBG temporo-insulaires, moins fréquemment mutés IDH et codélétés 1p19q, suggérant des voies de gliomagénèse différentes pour ces deux patterns tumoraux. Facteurs de risque fonctionnels : enfin, comme le montrent les données de la littérature, il existe deux arguments principaux en faveur de facteurs de risque fonctionnels dans les GDBG. D’une part, ces tumeurs présentent des localisations intracérébrales spécifiques et distinctes des autres gliomes, et impliquent préférentiellement les zones dites « fonctionnelles ». D’autre part, des modifications macroscopiques cérébrales ont été rapportées en lien avec l’apprentissage d’une tâche ou une expertise particulière. Les mécanismes microscopiques qui sous-tendent ces modifications sont encore incertains mais une implication (directe ou indirecte) des cellules gliales, semble probable, ce qui pourrait faire le lit de la gliomagénèse. Peu d’études se sont intéressées jusqu’à présent aux corrélations entre les activités du sujet et le risque de GDBG, et nous proposons donc, dans les suites de ce travail de thèse, une étude cas-témoins en ce sens. En conclusion, même s’il n’existe à ce jour aucun facteur de risque démontré de GDBG, certains éléments bibliographiques, et les travaux de cette thèse, suggèrent l’implication de facteurs environnementaux, fonctionnels et biologiques dans la genèse des GDBG
The epidemiology and risks factors of diffuse low-grade gliomas (DLGG, or WHO grade II diffuse gliomas) are yet poorly known. This thesis aimed at describing the epidemiology (incidence rates, demographic data) and at looking for arguments in favor of environmental, functional and molecular risk factors, in the literature and by our works. Descriptive epidemiology: The analysis of an exhaustive series of incident cases of DLGG diagnosed between 2006 and 2011 allowed the determination of DLGG incidence (incidence rate standardized on the French population: 0,775/105 person-years) as well as that of each histological subtype described by the 2007 WHO classification. Environmental risk factors: We were able to demonstrate significant differences in the geographical distribution of WHO grade II and III diffuse gliomas in metropolitan France, with higher incidence rates in the North-East and Center regions. This heterogeneity stands in favor of environmental risk factors, even though there is to date no proven environmental risk factor for DLGG. Biological risk factors: Our work demonstrated the existence of a clear dichotomy, regarding molecular biology, between frontal DLGG, more frequently IDH-mutated and 1p19q codeleted, and temporo-insular tumors, less frequently IDH-mutated and 1p19q codeleted, suggesting different gliomagenesis pathways for these two patterns of tumors. Functional risk factors: Finally, data from the literature provide two main arguments in favor of the existence of functional risk factors in DLGG. First, the intra-cerebral location of these tumors is specific and distinct from that of other gliomas, with a preferential implication of “functional” areas. Second, macroscopic intra-cerebral changes have been reported following training on specific tasks, or in relation with a specific expertise. The microscopic mechanisms that underlie these modifications are uncertain but an implication (direct or indirect) of glial cells seems probable, and could favor gliomagenesis. To date, only few studies have investigated the correlation between the subject’s activity and the risk of DLGG. We thus propose, following this thesis, a case-control study to further investigate this issue. In conclusion, even though there is no demonstrated risk factor for DLGG, data from the literature, and conclusions from the present work, suggest the implication of environmental, functional and biological factors in DLGG genesis

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Lopes, Manuel. "Chirurgie des gliomes de bas grade en zone fonctionnelle : réflexions éthiques." Paris 5, 2002. http://www.theses.fr/2002PA05N116.

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Abstract:

Les controverses thérapeutiques du Gliome de Bas grade succèdent à la difficulté de leur définition histologique, et donc, à la mauvaise connaissance de l'histoire naturelle de cette maladie. Il en découle des indications chirurgicales hétérogènes ( depuis l'abstention jusqu'à l'exérèse chirurgicale la plus complète possible, y compris en zone fonctionnelle) dues à la difficulté de déterminer la meilleure attitude pour chaque patient, posant alors des questions d'ordre éthique, engendrées par le manque de consensus. Cette réalité est objectivée tant sur le plan pratique en France 'résultats d'une enquête menée dans le cadre de ce travail
Therapeutic controversies abouy low-grade gliomas arise both from the difficulties in clearly defining them from a histological point of view and from the subséquent imperfect knowledge of the natural history of the disease. The surgical attitude is thus heterogeneous ( from abstention to maximal possible resection involving in some cases functional areas), resulting from the difficulty in determining the best indication for each individual patient ; this lack of consensus generates several ethical issues. This fact has been assessed both practically

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Claessens, Yann-Erick. "Etude de la dysérythropoièse au cours des syndromes myélodysplasiques de bas grade." Paris 5, 2004. http://www.theses.fr/2004PA05P632.

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Abstract:

L'anémie est une anomalie communément rencontrée dans les syndromes myélodysplasiques (SMD) de bas grade. Les mécanismes qui en sont responsables restent à ce jour non résolus. Nous décrivons un modèle en culture liquide permettant le développement in vitro de la lignée érythroi͏̈de à partir de cellules CD34+ issues de patients porteurs de SMD de bas grade. Nous retrouvons une augmentation de l'apoptose et une diminution des capacités d'expansion dans les cultures de SMD. Le couple Fas-Fas ligand est responsable du défaut de développement de la lignée érythroi͏̈de dans notre modèle. Nous modulons ce système par l'utilisation d'un dominant négatif de l'adaptateur FADD permettant l'inhibition de la caspase-8, permettant d'envisager une nouvelle cible thérapeutique. La signification de la surexpression du système Fas reste néanmoins inconnue à ce jour
Anemia is a common feature in low grade myelodysplastic syndromes (MDS). However mechanisms responsible for this are unresolved. We describe a model of liquid cultures allowing the in vitro development of the erythroid lineage from CD34+ cells from MDS and control patients. We found an increased apoptosis and a decrease in expansion properties in MDS cultures. The Fas-Fas ligand system was responsible for the impairment of the erythroid development. We modulate this apoptotic signalling via inhibition of caspase-8 using a dominant negative of the adapter FADD, thus openening new therapeutic pathways. Significance of the enhanced apoptotic pathway mediated by Fas remains unresolved so far

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Gyan, Emmanuel. "Caractérisation de la différenciation érythroïde dans les syndromes myélodysplasiques de bas grade." Paris 7, 2008. http://www.theses.fr/2008PA077105.

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Abstract:

L'étude de la physiopathologie des syndromes myélodysplasiques de bas grade a permis de mettre en évidence un excès d'apoptose au niveau des précurseurs de la lignée érythroïde, qui est responsable d'une érythropoïèse inefficace et d'une anémie. Il a été démontré que cet excès d'apoptose est associé à une activation du récepteur Pas, entraînant un clivage de la caspase-8. Ce travail de thèse a pour objectif d'explorer les voies de signalisation activées au cours de l'apoptose des précurseurs érythroïdes de SMD de bas grade en aval de Pas. Dans une première partie, nous avons réalisé un vecteur lentiviral capable de transduire l'expression ectopique de Bcl-2 et de Bcl-2 adressé au réticulum endopîasmique (Bcl-2-RE) dans les progéniteurs hématopoïétiques. Les progéniteurs CD34+ purifiés à partir de la moelle osseuse de 28 patients et de 10 sujets sains ont été transduits à l'aide de ce vecteur. Les précurseurs érythroïdes ont été amplifiés par culture cellulaire en milieu liquide. L'apoptose a été étudiée par cytométrie en flux (Annexine V et HIDC) et immunofluorescence (relargage du cytochrome c). L'activation des caspases a été étudiée par immunodétection et fluorimétrie. La spectrofluorométrie du Fura-2 a permis d'étudier les flux calciques intracellulaires. La surexpression de Bcl-2 et de Bcl-2-RE a entraîné une inhibition de la dépolarisation de la membrane mitochondriale et une diminution du relargage du cytochrome c au niveau des précurseurs érythroïdes de SMD. L'inhibition de l'apoptose observée avec le mutant Bcî-2-RE indique un rôle du réticulum endopîasmique. Les précurseurs érythroïdes de SMD présentent une quantité intracellulaire de calcium plus élevée que ceux des sujets sains, mais cet excès de calcium n'est pas sensible à la surexpression de Bcl-2. La protéine du RE BAP-31 est clivée par la caspase-8 dans les précurseurs érythroïdes de SMD, et l'effet anti-apoptotique de la surexpression de Bcl-2 est corrélé au niveau d'inhibition de ce clivage. Un effet protecteur de Férythropoïétine vis-à-vis du clivage de BAP-31 et de l'apoptose a été observé chez les patients atteints de SMD. Dans une deuxième partie, nous explorons la sensibilité des précurseurs érythroïdes à l'apoptose induite par un stress du réticulum endopîasmique. Nous retrouvons une surexpression de la chaperone GRP78 dans une analyse de transcriptome confirmée par RT-PCR. Nous ne retrouvons pas d'arguments pour une activation du stress du réticulum endopîasmique. Toutefois, les précurseurs de SMD restent sensibles à une activation du stress du réticulum endopîasmique. L'inhibition de l'import mitochrondrial du calcium par le rouge de ruthénium ne protège pas de l'apoptose induite par la thapsigargine. L'inhibition de l'import cellulaire de calcium par le BAPTA diminue l'apoptose induite par la thapsigargine, ce qui suggère que la mobilisation du caocium contribue à la mort cellulaire induite par le stress du RE dans les précurseurs érythroïdes de SMD. Nous proposons donc que l'apoptose caractéristique des SMD implique le réticulum endopîasmique en aval de Pas et en amont de la mitochondrie par le clivage de la protéine BAP-31
The pathophysiology of low-grade myelodysplastic syndromes anemia is characterized by excessive levels of apoptosis in erythroid precursors. This apoptosis has been shown to involve caspase-8 cleavage through activation of the Pas pathway, The goal of the present PhD work is to explore the mechanisms of low grade erythroid precursors excessive apoptosis downstream of Pas. In the first part of this work, we have built a lentiviral vector containing the Bcl-2 transgene, as well as a C-terminal mutant of Bcl-2 targeted to the endoplasmic reticulum (ER-BcI-2). We transduced CD34+ progenitors purified from the bone marrow of 28 patients and 10 healthy subjects, and cultured them along the erythroid differentiation pathway in a liquid culture System. Apoptosis was assayed by flow cytometry (Annexin V and HIDC), as well as immunofluorescence for cytochrome c release. Caspase activation was studied by Western blot and fluorimetry. Fura-2 spectrofluorimetry was used to assess intracellular calcium movements. The overexpression of Bcl-2 and ER-Bcl-2 decreased mitochondrial membrane depolalarization and cytochrome c release in MDS erythroid precurson The inhibition of apoptosis observed with the ER-Bcl-2 mutant indicates a role of the ER. We found a higher level of intracellular calcium in MDS erythroid precursors than in healthy subjects, however this excess of calcium was not sensitive to Bcl-2 overexpression. The endoplasmic reticulum protein BAP-31 was found to be cleaved by caspase-8 in MDS erytroid precursors, and the anti-apoptotic effect of Bcl-2 overexpression was correiated to the level of inhibition of its cleavage. A protective effect of erythropoietin on spontaneous and Fas-induced apoptosis and BAP-31 cleavage was observed. In a second part of this work, we explore the sensitivity of erythroid precursors to ER stress. We find that the ER stress chaperone GRP78 is upregulate in a transcriptomic analysis, confirmed by RT-PCR data. We do not find evidence of an activation of the unfolded protein response (UPR). However, MDS erythroid precursors are sensitive to ER-stress induced apoptosis. Inhibition of mitochondrial calcium uptake by ruthénium red does not protect from thapsigargin-induced apoptosis. However, the inhibition of cellular calcium uptake by BAPTA decreases the level of thapsigargin-induced apoptosis, suggesting that Ca2+ mobilization contributes to ER stress induced cell death in MDS erythroid precursors. We propose that the endoplasmic reticulum is involved in the apoptosis of low-grade MDS erythroid precursors, through thé cleavage of BAP31 downstream of Pas and upstream of the mitochondria

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Ben, Abdallah Mériem. "Un modèle de l'évolution des gliomes diffus de bas grade sous chimiothérapie." Thesis, Université de Lorraine, 2016. http://www.theses.fr/2016LORR0215/document.

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Abstract:

Les gliomes diffus de bas grade sont des tumeurs cérébrales des jeunes adultes. Dans cette thèse, nous nous intéressons à la segmentation et à la modélisation de ces tumeurs. Dans la première partie du manuscrit, nous étudions la segmentation des gliomes diffus de bas grade à base de différentes méthodes manuelles et semi-automatiques. La délimitation de ces tumeurs peut être problématique en raison de leur caractère très infiltrant et inhomogène. En pratique clinique, le suivi des gliomes diffus de bas grade repose sur l'estimation du volume tumoral, soit par une segmentation suivie d'une reconstruction logicielle, soit par la méthode des trois diamètres. Pour la segmentation, elle est manuelle et est exécutée par des praticiens sur des IRM en pondération FLAIR ou T2. La méthode des trois diamètres est rapide mais s'avère difficile à implémenter dans le cas de gliomes diffus de bas grade très infiltrants ou en post-traitement. La solution par segmentation manuelle et reconstruction logicielle du volume est chronophage mais demeure plus précise en comparaison de la méthode des trois diamètres. Nous étudions ici la reproductibilité de la segmentation manuelle avec le logiciel OsiriX en réalisant un test subjectif dans le Living Lab PROMETEE de TELECOM Nancy. Les résultats de cette étude montrent que ni la spécialité du praticien ni le nombre d’années d’expérience ne semblent impacter significativement la qualité de la segmentation. Nous comparons par ailleurs les résultats obtenus à ceux d'un deuxième test où nous appliquons la méthode des trois diamètres. Enfin, nous explorons deux algorithmes de segmentation semi-automatique basés, respectivement, sur les contours actifs et sur la méthode des level set. Même si la segmentation automatique semble être une voie prometteuse, nous recommandons aujourd’hui l’utilisation de la segmentation manuelle du fait notamment du caractère diffus des gliomes de bas grade qui rend le contour complexe à délimiter. La seconde partie du manuscrit est consacrée à la modélisation des gliomes diffus de bas grade eux-mêmes ou, plus exactement, à la modélisation de l'évolution du diamètre tumoral en phase de chimiothérapie. La prise en charge thérapeutique des patients atteints de ces tumeurs inclut en effet souvent une chimiothérapie. Pour ce travail, nous nous intéressons à la chimiothérapie par Témozolomide en première ligne de traitement. Une fois le traitement entamé, les praticiens aimeraient déterminer l'instant optimal d'arrêt de traitement. Nous proposons une modélisation statistique du diamètre tumoral sous chimiothérapie. Cette modélisation s'appuie sur des modèles de régression linéaire et exponentielle. Elle permet de prédire le diamètre tumoral à partir d'un jeu de données d'apprentissage et d'alerter le clinicien sur l'état d'évolution du diamètre sous traitement. Nous espérons que ces modèles pourront un jour être utilisés comme un outil dans la planification de la chimiothérapie en milieu clinique
Diffuse low-grade gliomas are brain tumors of young adults. In this thesis, we focus on the segmentation and on the modeling of these tumors. In the first part of the manuscript, we study the segmentation of diffuse low-grade gliomas based on different manual and semi-automatic methods. The delineation of these tumors can be problematic because of their very infiltrating and inhomogeneous nature. In clinical practice, the monitoring of diffuse low-grade gliomas is based on the estimation of tumor volume, obtained either through a segmentation followed by a software reconstruction or through the three diameters method. As for the segmentation, it is manual and it is performed by practitioners on FLAIR-weighted or T2-weighted MRI.The three diameters approach is fast but it is difficult to implement in the case of highly infiltrating diffuse low grade gliomas or after a treatment. The manual segmentation and software-based volume reconstruction solution is time-consuming but it remains more accurate in comparison with the three diameters method. We investigate in this work the reproducibility of the manual segmentation with the OsiriX software by performing a subjective test in the Living Lab PROMETEE in TELECOM Nancy. The results of this study show that neither the practitioners' specialty nor their number of years of experience seem to have a significant impact on the quality of the segmentation. We also compare the results to those of a second test where we apply the three diameters method. Finally, we explore two semi-automatic segmentation algorithms which are, respectively, based on active contours and on the level set method. Even if automatic segmentation seems to be a promising avenue, we recommend for now the use of manual segmentation because of the diffuse nature of low-grade gliomas, which makes the tumor's contours complex to delineate. The second part of the manuscript is dedicated to the modeling of diffuse low-grade gliomas themselves or, to be more precise, to the modeling of the evolution of the tumor's diameter during chemotherapy. The therapeutic management of patients with these tumors often includes indeed chemotherapy. For this work, we focus on Temozolomide chemotherapy in first-line treatment. After the beginning of the treatment, the practitioners would like to determine the optimum time of discontinuation. We propose a statistical modeling of tumor diameter under chemotherapy. This modeling is based on linear and exponential regression models. It can predict the tumor diameter from a set of training dataset and can alert the clinician on the state of change in diameter under treatment. We hope that these models will, eventually, be used as a tool in the planning of chemotherapy in a clinical environment

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Ben, Abdallah Mériem. "Un modèle de l'évolution des gliomes diffus de bas grade sous chimiothérapie." Electronic Thesis or Diss., Université de Lorraine, 2016. http://www.theses.fr/2016LORR0215.

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Abstract:

Les gliomes diffus de bas grade sont des tumeurs cérébrales des jeunes adultes. Dans cette thèse, nous nous intéressons à la segmentation et à la modélisation de ces tumeurs. Dans la première partie du manuscrit, nous étudions la segmentation des gliomes diffus de bas grade à base de différentes méthodes manuelles et semi-automatiques. La délimitation de ces tumeurs peut être problématique en raison de leur caractère très infiltrant et inhomogène. En pratique clinique, le suivi des gliomes diffus de bas grade repose sur l'estimation du volume tumoral, soit par une segmentation suivie d'une reconstruction logicielle, soit par la méthode des trois diamètres. Pour la segmentation, elle est manuelle et est exécutée par des praticiens sur des IRM en pondération FLAIR ou T2. La méthode des trois diamètres est rapide mais s'avère difficile à implémenter dans le cas de gliomes diffus de bas grade très infiltrants ou en post-traitement. La solution par segmentation manuelle et reconstruction logicielle du volume est chronophage mais demeure plus précise en comparaison de la méthode des trois diamètres. Nous étudions ici la reproductibilité de la segmentation manuelle avec le logiciel OsiriX en réalisant un test subjectif dans le Living Lab PROMETEE de TELECOM Nancy. Les résultats de cette étude montrent que ni la spécialité du praticien ni le nombre d’années d’expérience ne semblent impacter significativement la qualité de la segmentation. Nous comparons par ailleurs les résultats obtenus à ceux d'un deuxième test où nous appliquons la méthode des trois diamètres. Enfin, nous explorons deux algorithmes de segmentation semi-automatique basés, respectivement, sur les contours actifs et sur la méthode des level set. Même si la segmentation automatique semble être une voie prometteuse, nous recommandons aujourd’hui l’utilisation de la segmentation manuelle du fait notamment du caractère diffus des gliomes de bas grade qui rend le contour complexe à délimiter. La seconde partie du manuscrit est consacrée à la modélisation des gliomes diffus de bas grade eux-mêmes ou, plus exactement, à la modélisation de l'évolution du diamètre tumoral en phase de chimiothérapie. La prise en charge thérapeutique des patients atteints de ces tumeurs inclut en effet souvent une chimiothérapie. Pour ce travail, nous nous intéressons à la chimiothérapie par Témozolomide en première ligne de traitement. Une fois le traitement entamé, les praticiens aimeraient déterminer l'instant optimal d'arrêt de traitement. Nous proposons une modélisation statistique du diamètre tumoral sous chimiothérapie. Cette modélisation s'appuie sur des modèles de régression linéaire et exponentielle. Elle permet de prédire le diamètre tumoral à partir d'un jeu de données d'apprentissage et d'alerter le clinicien sur l'état d'évolution du diamètre sous traitement. Nous espérons que ces modèles pourront un jour être utilisés comme un outil dans la planification de la chimiothérapie en milieu clinique
Diffuse low-grade gliomas are brain tumors of young adults. In this thesis, we focus on the segmentation and on the modeling of these tumors. In the first part of the manuscript, we study the segmentation of diffuse low-grade gliomas based on different manual and semi-automatic methods. The delineation of these tumors can be problematic because of their very infiltrating and inhomogeneous nature. In clinical practice, the monitoring of diffuse low-grade gliomas is based on the estimation of tumor volume, obtained either through a segmentation followed by a software reconstruction or through the three diameters method. As for the segmentation, it is manual and it is performed by practitioners on FLAIR-weighted or T2-weighted MRI.The three diameters approach is fast but it is difficult to implement in the case of highly infiltrating diffuse low grade gliomas or after a treatment. The manual segmentation and software-based volume reconstruction solution is time-consuming but it remains more accurate in comparison with the three diameters method. We investigate in this work the reproducibility of the manual segmentation with the OsiriX software by performing a subjective test in the Living Lab PROMETEE in TELECOM Nancy. The results of this study show that neither the practitioners' specialty nor their number of years of experience seem to have a significant impact on the quality of the segmentation. We also compare the results to those of a second test where we apply the three diameters method. Finally, we explore two semi-automatic segmentation algorithms which are, respectively, based on active contours and on the level set method. Even if automatic segmentation seems to be a promising avenue, we recommend for now the use of manual segmentation because of the diffuse nature of low-grade gliomas, which makes the tumor's contours complex to delineate. The second part of the manuscript is dedicated to the modeling of diffuse low-grade gliomas themselves or, to be more precise, to the modeling of the evolution of the tumor's diameter during chemotherapy. The therapeutic management of patients with these tumors often includes indeed chemotherapy. For this work, we focus on Temozolomide chemotherapy in first-line treatment. After the beginning of the treatment, the practitioners would like to determine the optimum time of discontinuation. We propose a statistical modeling of tumor diameter under chemotherapy. This modeling is based on linear and exponential regression models. It can predict the tumor diameter from a set of training dataset and can alert the clinician on the state of change in diameter under treatment. We hope that these models will, eventually, be used as a tool in the planning of chemotherapy in a clinical environment

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Liukkonen, T. (Timo). "Low-grade inflammation in depression, anxiety and sleep disturbances." Doctoral thesis, Oulun yliopisto, 2011. http://urn.fi/urn:isbn:9789514296475.

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Abstract:

Abstract Depression, anxiety and sleep disorders have been reported to be associated with low level of inflammation, i.e., low-grade inflammation, but mainly in males. The evidence has mainly been based on laboratory or clinical studies with small sample sizes or epidemiological studies with elderly subpopulations. In this study the association of low-grade inflammation with depression, anxiety, and sleep disturbances was investigated using the Northern Finland 1966 Birth Cohort (NFBC 1966). In women, the effect of hormonal factors, menopause and the use of oral contraceptives/hormone replacement therapy on the association between low-grade inflammation and depression was also studied by using the Pieksämäki Study data. In 31-year follow-up of NFBC 1966 (N=6007), the depressive and anxiety symptoms were assessed by Hopkins Symptom Checklist-25 (HSCL-25) and sleep disorders by 15-D questionnaires, while the marker of low-grade inflammation, plasma concentration of high sensitivity C-reactive protein (hs-CRP), was measured. In the Pieksämäki study a representative sample of inhabitants in the town of Pieksämäki were invited to clinical examination. Depressive symptoms were obtained by Beck’s Depression Inventory-21, and hs-CRP was measured (512 women). The results of this study revealed that at epidemiological level, elevated hs CRP levels of ≥1.0 mg/L increased the probability of current depressive symptoms of single depressive episode in the two highest subgroups (i.e., HSCL-25 mean scores ≥1.75 and ≥2.01) 1.4- and 1.7- fold in males, respectively. In addition, anxiety symptoms (HSCL-25 anxiety scale mean score ≥1.75) increased independently the probability of elevated hs-CRP levels (>3.0 mg/L) in males over 2-fold. Risk ratio of 1.3 was found for males with moderate to severe sleep disturbances and elevated hs-CRP levels (≥1.0 mg/L). Regarding females, a positive correlation between elevated hs-CRP levels and depressive symptoms was found only among peri- and postmenopausal women not using exogenous hormones. The results suggest that low-grade inflammation is associated not only with depression but also with anxiety and sleep disturbances in young adult men. In women, hormonal factors may have an effect on the association between low-grade inflammation and depression. Further investigations are called for to confirm these findings and furthermore, to determine the possible role of low-grade inflammation in the pathophysiology of these disorders
Tiivistelmä Depressio, ahdistuneisuushäiriöt ja unihäiriöt on yhdistetty elimistön matala-asteiseen tulehdustilaan, joskin pääasiallisesti vain miehillä. Tulosten yleistettävyyttä ovat rajoittaneet tutkimusten pienet otoskoot tai painottuminen iäkkäisiin väestöaineistoihin. Tässä tutkimuksessa selvitettiin matala-asteisen tulehduksen yhteyttä depressioon, ahdistuneisuuteen ja unihäiriöihin Pohjois-Suomen syntymäkohortti 1966 -aineistossa. Lisäksi Pieksämäki-tutkimuksen aineistossa selvitettiin naisilla menopaussin ja ehkäisyvalmisteiden/vaihdevuosihormonikorvaushoidon vaikutusta depression ja matala-asteisen tulehduksen väliseen yhteyteen. Pohjois-Suomen syntymäkohortti 1966 -tutkimuksen 31-vuotisseurannassa kartoitettiin 6007 henkilöltä masennus- ja ahdistuneisuusoireita Hopkins Symptom Checklist-25 -arviointiasteikolla (HSCL-25) ja unihäiriöitä 15-D-kyselyllä. Lisäksi mitattiin matala-asteisen tulehduksen mittarina käytetyn herkän C-reaktiivisen proteiinin (CRP) pitoisuus. Pieksämäki-tutkimuksessa edustava otos Pieksämäen asukkaista kutsuttiin kliiniseen tutkimukseen ja depressiivisiä oireita kartoitettiin Beckin 21-osioisella arviointiasteikolla ja mitattiin herkkä CRP (512 naista). Nuorilla aikuisilla miehillä, joiden herkkä CRP oli kohonnut (≥1.0 mg/l), todettiin 1.7-kertainen masennusoireiden riski, kun katkaisupisteenä käytettiin HSCL-25-kyselyn masennuskeskiarvopistettä ≥2.01. Ahdistuneisuusoireet (HSCL-25-kyselyn ahdistuneisuuskeskiarvopisteet ≥1.75) lisäsivät kohonneen herkän CRP:n riskiä (>3.0 mg/l) yli kaksinkertaiseksi miehillä. Keskivaikeasta tai vaikeasta unihäiriöstä kärsivillä todettiin 1.3-kertainen kohonneen herkän CRP:n (≥1.0 mg/l) riski. Naisilla positiivinen yhteys masennuksen ja kohonneen herkän CRP:n välillä todettiin vain peri- ja postmenopausaalisilla naisilla, jotka eivät käyttäneet hormonikorvaushoitoa tai suun kautta otettavia ehkäisyvalmisteita. Tutkimustulokset viittaavat matala-asteisen tulehduksen liittyvän depressioon, ahdistukseen ja unihäiriöön nuorilla aikuisilla miehillä. Naisilla hormonaaliset seikat mahdollisesti vaikuttavat depression ja matala-asteisen tulehduksen väliseen yhteyteen. Tulevaisuuden tutkimushaasteena on selvittää matala-asteisen inflammaation mahdollinen merkitys depression, ahdistuneisuuden ja unihäiriöiden patofysiologiassa

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Garderet, Laurent. "Le microenvironnement dans la physiopathologie du myélome et des myélodysplasies de bas grade." Paris 7, 2009. http://www.theses.fr/2009PA077094.

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Abstract:

Le microenvironnement est souvent incriminé dans la physiopathologie des hémopathies malignes. Nous nous sommes interrogés sur son rôle au cours du myélome et des myélodysplasies (SMD) de bas grade. Le myélome est caractérisé par des lésions osseuses. Les cellules ostéoblastiques qui participent à la reconstruction osseuse sont déficientes. Nous avons analysé leur cellule d'origine, les cellules souches mésenchymateuses (CSM) dont l'altération pourrait expliquer en partie ce déficit. Effectivement, les CFU-F sont diminués, le temps à confluence est augmenté et leur capacité d'expansion très diminuée. Ce déficit s'expliquerait par une diminution de récepteurs à certains facteurs de croissance. Ces CSM sécrètent également en excès le DKK1, puissant inhibiteur des ostéoblastes, et l'IL-6 puissant stimulant des cellules plasmocytaires tumorales. Les CSM sont donc pathologiques dans le myélome et contribuent aux anomalies osseuses. A l'inverse, l'implication des CSM dans les myélodysplasies est discutée. Dans un système de co-culture stroma-progéniteurs établi dans le laboratoire, elles permettent une érythropoïèse normale à partir de progéniteurs hématopoïétiques CD34+ sains. De façon inattendue, et qui va à rencontre du dogme actuel, nous avons observé que les progéniteurs de SMD co-cultivés avec des CSM saines peuvent se différencier totalement jusqu'au stade terminal d'énucléation. Nous avons fait l'hypothèse que la dysérythropoïèse des SMD de bas grade n'est pas liée à un trouble de la différenciation mais uniquement liée à un trouble de la prolifération par apoptose excessive. Pour le vérifier, nous avons étudié le syndrome 5q-, SMD de bas grade qui présente une anomalie génétique facilement identifiable, pour suivre le clone pathologique. Nous montrons, à l'échelon clonal, que l'engagement érythroïde des progéniteurs est normal et complet, que leur capacité proliférative est très diminuée mais que contrairement à ce qui est aujourd'hui admis, la différenciation érythroïde terminale n'est pas altérée. Les globules rouges énucléent normalement. D'après nos résultats, le syndrome 5q- est donc un trouble quantitatif et non qualitatif. Cette observation pourrait se confirmer dans les autres SMD de bas grade
The microenvironment is often incriminated in the physiopathology of malignant haemopathies. We investigated its role in the evolution of myeloma and low-grade myelodysplasia (myelodysplastic syndrome, MDS). Myeloma is characterized by bone lesions, the osteoblasts which participate in bone reconstruction being deficient. We studied the cells from which they originate, mesenchymal stem cells (MSC), whose alteration could partly explain this deficit. Numbers of CFU-F were indeed diminished in myeloma, the time to attain confluence was increased and their expansion capacity was strongly reduced. This defect could be due to a diminution of receptors for certain growth factors. These MSC likewise secreted excess DKK1, a powerful inhibitor of osteoblasts, and IL-6 which is a strong stimulator of tumoral plasma cells. The MSC are therefore pathological in myeloma and contribute to the bone anomalies. On the contrary, the involvement of MSC in myelodysplasia is subject to controversy. In a stroma-progenitor co-culture System established in our laboratory, they support thé normal erythropoiesis of healthy CD34+ haematopoietic progenitors. Unexpectedly, however, and contrary to current belief, we found that MDS progenitors co-cultured with healthy MSC could differentiate completely to the stage of terminal enucleation. We speculated that the dyserythropoiesis of low-grade MDS is not linked to a differentiation disorder but solely to a proliferation defect due to excessive apoptosis. To verify this hypothesis, we studied 5q- syndrome, a low-grade MDS which presents a readily identifiable genetic anomaly allowing one to follow the pathological clone. We showed that at the clonal level, the erythroid commitment of the progenitors is normal and complete although their proliferative capacity is strongly diminished, whereas in contrast to what has been believed until now, their terminal erythroid differentiation is not modified. The red blood cells enucleate normally. According to our results, 5q- syndrome is thus a quantitative rather than a qualitative disorder. This finding might also prove to be true in other low-grade MDS

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Kowalski, Elizabeth Ashley. "Toll-Interacting Protein Regulation of Low-grade Non-resolving Inflammation." Diss., Virginia Tech, 2017. http://hdl.handle.net/10919/78340.

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Abstract:

Innate leukocytes manifest dynamic and distinct inflammatory responses upon challenges with rising dosages of pathogen associated molecular pattern molecules (PAMPs) such as lipopolysaccharide (LPS). To differentiate signal strengths, innate leukocytes may utilize distinct intra-cellular signaling circuitries modulated by adaptor molecules. Toll-interacting protein (Tollip) is one of the critical adaptor molecules in Toll-like receptor 4 (TLR4) signaling and potentially playing key roles in modulating the dynamic adaptation of innate leukocytes to varying dosages of external stimulants. While Tollip may serve as a negative regulator of NFkB signaling pathway in cells challenged with higher dosages of LPS, it acts as a positive regulator for low-grade chronic inflammation in leukocytes programmed by subclinical low-dosages of LPS. We aim to show recent progress in our understanding of complex innate leukocyte dynamics and its relevance in the pathogenesis of resolving versus non-resolving chronic inflammatory diseases.
Ph. D.

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Meutia, Nuraiza. "Polyphenol curcuminoids and prevention of endotoxaemia and low-grade inflammation." Thesis, University of Glasgow, 2018. http://theses.gla.ac.uk/9119/.

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Abstract:

Non-communicable disease (NCD) represent a modern global health challenge, with decreased life expectancy and quality of life, and a greater increase in health costs. Overweight and obesity are recognized as key risk factors for NCD, and the major link between these states is low-grade inflammation (LGI). Adipose tissues are now established as major contributors of pro-inflammatory molecules. One driver for low-grade inflammation is endotoxaemia (characterised by an increase in circulating endotoxin, or lipopolysaccharide (LPS)). Endotoxin is released in the gut lumen as part of the cell wall of Gram-negative bacteria, and endotoxaemia has been associated with high-fat high-calorie intake, one of the factors contributing to obesity. Thus high-fat high-calorie intake, endotoxaemia, LGI, obesity and NCD may all be linked and dietary approaches, such as functional foods with anti-inflammatory properties, may modulate this interaction. Curcuminoids (polyphenols found in the turmeric root) have anti-inflammatory and anti-bacterial effects and are potential dietary agents for preventing LGI and NCD. Little is known about the potential preventive action of curcuminoids on LGI. Therefore, this thesis aims to investigate the potential for curcuminoids to reduce endotoxaemia and LGI in apparently healthy overweight and obese people. A systematic review of the evidence for the anti-inflammatory effect of curcuminoids in healthy people and people at risk of NCD was performed. Nine papers describing five intervention studies published in this context have been assessed. Promising effects were seen in reducing CRP level (mean difference -0.71 mg/dl; 95% CI: -1.31 to -0.12; p < 0.05) and increasing adiponectin level (mean difference 5.12 ng/ml; 95% CI: 3.78 to 6.45; p < 0.01). However, there was insufficient data to make a clear conclusion that curcuminoids reduce LGI in those groups, thereby justifying the need for further work on the topic. In the second study, the phenolics and curcuminoids content in fresh turmeric root, turmeric powder, and four types of supplements were characterised to choose the supplement for a human intervention. Amongst all turmeric extracts assessed, the supplement BCM-95® (Dolcas-Biotech, Landing, NJ, USA) had the highest total phenolics (7.11 vs 1.94 mg GAE/g in average) and curcumin content (191.75 vs 13.7 mg/g in average). Therefore, BCM-95® was used in the later studies. The fate and effect of curcuminoids in the human gut were investigated further using established in vitro models for digestion and fermentation. Phenolic compounds were released after gastric and intestinal digestion. The presence of oil during digestion increased the release of phenolics from turmeric extracts. The presence of curcuminoids in a 24 h fermentation by faecal bacteria in vitro did not affect the production of short-chain fatty acids from Raftiline, which was used as the substrate for fermentation. The third study investigated the effect of curcuminoids on the intestinal permeability and endotoxin translocation using Caco-2 cell monolayers intestinal model. Administration of 115 nM of curcuminoids (in BCM-95®) for 3 day (3 h each day) unexpectedly resulted in increased monolayer permeability (by 30%) and endotoxin translocation (by 6-fold). The final study was a double-blind, placebo-controlled, crossover trial of curcuminoids supplementation (BCM-95®) for 21 days in healthy overweight and obese adults (n =14). Due to ongoing work in other parts of this project, the treatment code was not broken at the time of submission. In conclusion, there is very little published data on curcuminoids and LGI, however the Caco-2 cell monolayers study in this thesis suggest that turmeric may impair gut permeability under the experimental conditions tested. The effect may be dependent on the type of curcuminoids, the dose, and the associated oils. From the digestion study, it would appear that it is better to consume supplements associated with oil in order to optimize the release of phenolics. Although we cannot determine which of the two treatments in the human study was the active compound, the study was feasible, no side effects were reported and there was a difference between treatments. The relevance of this will be known when the code is broken.

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Dinel, Anne-Laure. "Impact de l'inflammation à bas bruit associée à l'obésité sur l'établissement des troubles de l'humeur et de la cognition." Thesis, Bordeaux 1, 2008. http://www.theses.fr/2008BOR13759/document.

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Abstract:

De nombreuses études menées chez l’homme ont montré que l’obésité est associée à un état inflammatoire chronique caractérisé par une augmentation de la sécrétion de nombreuses molécules dont la leptine et des cytokines inflammatoires comme le TNF-a et l’IL-6 (Clement et al., 2004). Des données récentes suggèrent que cette inflammation périphérique pourrait également présenter une composante au niveau cérébral se caractérisant notamment par une augmentation de l’expression de différentes cytokines inflammatoires (IL-6, TNF-a, IL-1ß…) et de l’activation de leurs voies de signalisation intracellulaire (augmentation de l’activité c-Jun-N-terminal kinase et de NFkB)(De Souza et al., 2005). De plus, l’intensité de la situation inflammatoire semble être liée au degré d’obésité. Ainsi, il est possible de distinguer différentes situations d’obésité : une obésité modérée qui ne s’accompagne pas forcément de pathologies comorbides et une obésité morbide associée à différents types de complications comme des maladies cardio-vasculaires, de l’hypertension artérielle ou un diabète de type 2. L’obésité s’accompagne également d’une forte prévalence de troubles de l’humeur (anxiété, dépression) et de la cognition. Notre laboratoire a été un des pionniers dans l’étude de l’expression et de l’action des cytokines au niveau central et de leurs conséquences, tant comportementales que neurobiologiques. Cette relation entre système de l'immunité innée et cerveau a particulièrement été étudiée dans le cadre du comportement de maladie regroupant un ensemble de symptômes non spécifiques (fièvre, activations neuroendocriniennes, anorexie, anhédonie, repli sur soi, perte d’intérêt pour l’environnement…) observés chez les individus malades et pouvant être reproduits chez l’animal en réponse à l’injection d’un inducteur de cytokines tel que le lipopolysaccharide (LPS)(Dantzer, 2001). Dans le cas d’une exposition prolongée ou non régulée de l’activation du réseau de cytokines, le comportement de maladie peut laisser place à de véritables troubles de l’humeur et de la cognition associés à une chute des taux circulants de tryptophane, un acide aminé essentiel servant de précurseur et de facteur limitant à la synthèse de sérotonine. Il a été montré que l'indoléamine 2,3-dioxygénase (IDO), une enzyme dégradant le tryptophane en réponse aux cytokines (Lestage et al., 2002; Moreau et al., 2005) est impliquée dans l’induction des symptômes de type dépressif observés notamment suite à production soutenue de cytokines et que cette action serait dépendante du catabolisme du tryptophane via la voie de la kynurenine (O'Connor et al., 2008). L’activation de l’IDO en situation inflammatoire aboutit à la production de dérivés neurotoxiques (3-OH-kynurénine, acide quinolinique) se comportant comme des agonistes des récepteurs glutamatergiques de type NMDA (Taylor and Feng, 1991), au dépend de la production de sérotonine. Ainsi, l’activation de l’IDO par les cytokines pourrait jouer un rôle dans l’apparition de troubles cognitifs associés aux états inflammatoires via l’altération de la neurotransmission sérotoninergique et/ou glutamatergique. Ces mêmes mécanismes pourraient également sous-tendre le développement des troubles de l’humeur et de la cognition couramment observés chez les personnes obèses. L’ensemble des études réalisées dans ce travail de thèse a donc eu pour objectif général de déterminer chez la souris si l’inflammation chronique à bas bruit qui est associée à un état d’obésité entraînait le développement de troubles de l’humeur et de la cognition [...]
Severe obesity is associated with a low grade inflammation characterized by an increased release of inflammatory markers like cytokines and leptin. It has been suggested that some of these mediators of inflammation could also be found in the brain, as manifested by the increased hypothalamic expression of inflammatory cytokines (IL-6, TNF-a, IL-1) and the activation of their intracellular pathways. Moreover, the intensity of the inflammation state seems to increase with the degree of obesity. Morbid obesity, which is accompanied by different comorbid pathologies like cardiovascular disease, hypertension, type 2 diabetes and a high prevalence of mood (anxiety, depression) and cognitive disorders, is clearly associated with peripheral inflammation. Such an association is less clear in the case of a moderate obesity which is not systematically associated with comorbid pathologies. It is clearly established that during an infection brain actions of cytokines that are released as a result of the innate immune system activation induce development of sickness behaviour. In the case of a prolonged and/or unregulated activation of the cytokine network, sickness behaviour that includes non-specific symptoms such as behavioral alterations, fever and neuroendocrine activation can lead to the development of mood and cognitive disorders. Moreover, such a development is associated with a drastic drop of circulating levels of tryptophan, the essential amino acid acting as limiting factor of the serotonin synthesis. It has been proposed that these alterations could be at least partially explained by cytokine-induced peripheral and/or central activation of the indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO), a tryptophan-catabolizing enzyme that is potently induced in monocytes, macrophages and brain microglia by cytokines. IDO activation can result in the lowering of the bioavailability of tryptophan for 5-HT synthesis and the increase of neurotoxic derivates (3-OH-kynurenine, quinolinic acid). Both consequences of cytokine-induced IDO activation may play a role in the development of the cognitive and mood disorders associated with obesity. The present study aimed therefore at studying in mice the relationship between inflammation and development of mood and cognitive disorders associated with obesity. This study was performed in two different but complementary experimental conditions reproducing 1) a moderate obesity devoid of marked pathological complications (a model of diet induced obesity) and 2) a morbid obesity associated with comorbid pathologies like type 2 diabetes (db/db mice). Our results showed that: 1) The degree of obesity is correlated with the intensity of the alterations affecting innate immune system activation. 2) Obesity exacerbates the innate immune system activation as manifested by the increase of peripheral and central cytokine production, and related neurochemical, neuroendocrine and behavioral alterations. 3) The inflammation-related alterations induced by obesity are associated with impairment of cognitive abilities and emotional reactivity, as well as development of anxiety-like symptoms, although differences in their respective time-course of appearance seem to exist. Taken together, these findings showed the key role of the inflammation associated with obesity in its related mood and cognitive disorders. This work provides therefore a first important step towards the identification of new pharmacological and/or nutritional strategies aimed at ameliorating life quality of obese subjects and preventing development of related comorbidities

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DELCAMBRE, VERRIEZ THERESE, and Thierry Delcambre. "Les astrocytomes cerebraux de bas grade chez l'adulte, apport des biopsies en condition stereotaxique." Lille 2, 1990. http://www.theses.fr/1990LIL2M198.

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Mazzocco, Pauline. "Applications de la modélisation mathématique à l'optimisation des traitements chimiothérapiques des gliomes de bas-grade." Thesis, Université Grenoble Alpes (ComUE), 2015. http://www.theses.fr/2015GREAM022/document.

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Abstract:

Les gliomes des bas-grade sont des tumeurs cérébrales lentement évolutives, affectant principalement les jeunes adultes, qui peuvent rester des années sans symptôme. Les patients peuvent être opérés, ou traités par radiothérapie ou chimiothérapie, avec deux thérapies possibles : le PCV et le témozolomide (TMZ).Nous souhaitons montrer dans ces travaux de thèse que la modélisation mathématique, à travers l'approche de population, peut permettre l'amélioration des traitements en termes de durée et d'amplitude de décroissance pour les gliomes de bas-grade traités par chimiothérapie (PCV et TMZ).Dans un premier temps, nous nous concentrons sur la possibilité de modifier le protocole d'administration du PCV, au niveau de la population, afin de prolonger la durée de décroissance tumorale. Nous concluons qu'espacer les cycles de traitement permet de repousser de manière significative le moment de recroissance de la tumeur.Dans un second temps, nous étudions l'évolution des gliomes de bas-grade traités par TMZ. Sur la base des données de tailles tumorales de 77 patients, ainsi que d'informations génétiques, nous développons un modèle K-PD à effets mixtes permettant de décrire la dynamique tumorale avant, et suite au traitement. Nous évaluons ensuite les capacités du modèle à prédire la durée et l'amplitude de la réponse tumorale, à partir de mesures précoces de tailles de la tumeur ainsi que des informations génétiques. Ces prédictions pourraient être utilisées pour aider les cliniciens à déterminer si le traitement doit être prolongé ou non, pour un patient donné.Enfin, nous nous intéressons plus particulièrement au phénomène de résistance au traitement par TMZ. A partir des mêmes données de tailles tumorales que précédemment, nous construisons un modèle PK-PD à effets mixtes décrivant l'apparition des cellules résistantes au sein de la tumeur. Ce modèle reproduit plus précisément l'évolution du TMZ dans l'organisme et son impact sur la tumeur. Il est utilisé pour optimiser le protocole thérapeutique au niveau individuel. A l'aide d'un algorithme d'optimisation, nous déterminons l'intervalle entre chaque cycle et la dose à administrer afin de prolonger la durée de décroissance tumorale tout en limitant l'émergence de résistance. Les protocoles ainsi optimisés sont évalués à l'aide d'une approche stochastique, permettant de tester la robustesse du modèle et de l'optimisation.A travers les différents travaux de cette thèse, nous montrons l'utilité de la modélisation mathématique pour aider à l'amélioration des traitements chimiothérapiques pour les patients souffrant de gliomes de bas-grade. Nous croyons que ces résultats peuvent être transposés à d'autres types de cancers
Low-grade gliomas are slow-growing brain tumors, mainly affecting young adults who may remain without any symptoms for years. Patients can undergo surgery, or receive radiotherapy or chemotherapy with two different treatments: PCV of temozolomide (TMZ).In our different projects, we aim to show that mathematical modeling, and population approach, can allow to improve treatments, in terms of response duration and amplitude, for low-grade gliomas treated with chemotherapy (PCV and TMZ).In a first part, we focus on the possibility to modify PCV administration protocol, on a population level, to prolong tumor decrease duration. We claim that prolonging time interval between cycles enables us to significantly postpone the time to tumor regrowth.In a second part, we study the evolution of low-grade gliomas treated with TMZ. We analyze tumor size observations of 77 low-grade glioma patients, as well as genetic information, to develop a K-PD mixed-effects model describing tumor evolution before and after treatment onset. We then evaluate model capacity to predict tumor response duration and amplitude, on the base of early tumor sizes and genetic information. These predictions could be used to help clinicians to determine if they should prolong the treatment or not, for a given patient.In a last part, we more particularly focus on the phenomenon of resistance to TMZ. We build a PK-PD mixed-effects model describing the emergence of resistant tumor cells, using the same tumor size observations as previously. This model more accurately reproduces the evolution of TMZ in the body and its effect on the tumor. It is then used to optimize TMZ therapeutic protocol, on an individual level. Using an optimization algorithm, we determine the time interval between TMZ cycles, and the dose to administer, to prolong tumor decrease duration while limiting the emergence of resistance. The optimized protocols are evaluated with a stochastic approach, allowing to test the robustness of the model and the optimization.Through these different projects, we show the utility of mathematical modeling to help to improve chemotherapy treatments of low-grade glioma patients. We believe that these results could be transposed to other types of cancers

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RIHET, STEPHANE. "Diagnostic et pronostic des lesions de bas grade du col uterin liees aux papillomavirus humains." Amiens, 1997. http://www.theses.fr/1997AMIE0102.

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Abstract:

Le cancer du col uterin est un probleme majeur de sante publique, du fait de sa frequence et de son taux de mortalite. Des anomalies precancereuses peuvent etre detectees et traitees grace au depistage de masse, realisable par un frottis cervico-vaginal. Nous nous sommes interesses au diagnostic et au pronostic des lesions de bas grade du col uterin par la recherche conjointe de papillomavirus humain (hpv) et par l'etude de la quantification de l'adn par analyse d'image (ploidie cellulaire). Nous avons demontre clairement l'interet de ces deux etudes complementaires des diagnostics cytologiques et histologiques, dans les lesions de bas grade du col uterin. La detection d'hpv oncogenes et l'appreciation de leur integration potentielle sont des donnees permettant d'apprecier la persistance voire l'evolutivite des lesions. La quantification d'adn par analyse d'images nous a permis d'isoler trois profils principaux de ploidie : le profil diploide, le profil aneuploide compose lui meme de deux profils : aneuploide un pic et multiploide. La presence d'un hpv oncogene seul tout comme celle d'un profil aneuploide seul, ne permet pas toujours de predire l'evolution d'une lesion. En revanche, une lesion de bas grade presentant des hpv oncogenes, de surcroit integres, avec un profil aneuploide mais surtout multiploide, correspond a une lesion potentiellement maligne ; une lesion de haut grade pouvant d'autre part etre situee a proximite. En definitif, l'etude conjointe de la quantification d'adn par analyse d'image et de la detection d'hpv oncogenes, assure une nouvelle et meilleure approche du pronostic de l'evolution des lesions de bas grade mais aussi de haut grade du col uterin.

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Roux, Jean Olivier. "Tumeurs cartilagineuses pures de bas grade : étude en écho de spin T1 après injection de gadolinium." Montpellier 1, 1996. http://www.theses.fr/1996MON11084.

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Lemesle, Martin Martine. "Neuropathie, angéite nécrosante et lymphome de bas grade avec dysglobulinémie monoclonale : à propos de 3 cas." Dijon, 1994. http://www.theses.fr/1994DIJOM090.

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Leventoux, Nicolas. "Etude des foyers d’hétérogénéité tumorale dans les gliomes diffus de bas grade de l’adulte mutés IDH1." Thesis, Montpellier, 2018. http://www.theses.fr/2018MONTT037.

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Abstract:

Les gliomes sont les principales tumeurs primitives du cerveau affectant environ 4000 nouveaux patients par an en France. La moitié des gliomes est détectée au stade avancé de glioblastome (grade IV) tandis que 15% des tumeurs sont diagnostiquées au stade II de gliomes diffus dit de bas grade. Ces tumeurs affectent des patients jeunes et présentent des mutations caractéristiques, notamment une mutation pour l’enzyme IDH1 communément retrouvée dans les glioblastomes secondaires. Ces tumeurs de bas grade sont traitées par une chirurgie, idéalement en condition éveillée mais du fait de leur nature diffuse, la partie résiduelle progressera inexorablement vers un stade III ou IV avec une survie globale entre 5 ans et 15 ans après diagnostique. La progression tumorale est hautement variable et non prédictible d’un patient à l’autre. Des foyers de progression tumorale chez 20% des patients atteints de gliome diffus de bas grade ont été identifiés. Ces foyers montrent une densité cellulaire plus élevée ainsi qu’un Ki67 augmenté. Mon travail de thèse aura consisté à étudier les modifications cellulaires et moléculaires associées à ces foyers de progression tumorale. À partir du profil ARN des foyers et des territoires adjacents, j’ai pu mettre en évidence par des techniques haut-débit la baisse d’expression significative de gènes dans les foyers notamment de AGXT2L1/ETNPPL, carboxypeptidase E, EDNRB, SFRP2. J’ai émis l’hypothèse que SFRP2 et ETNPLL pourraient s’opposer à la prolifération cellulaire et que leur diminution dans les foyers ouvrirait la voie à la transformation tumorale. Une corrélation inverse entre la quantité d’ETNPPL enzyme et la survie de patients atteints d’hépatocarcinomes a été publiée. En limitant la quantité de précurseurs de phospholipides dans la cellule, ETNPPL pourrait agir comme un frein en s’opposant à la prolifération et de fait, sa diminution dans les foyers de transformation des gliomes pourrait lever cette inhibition. Mes travaux auront été innovants tant dans leur approche comparative des différents compartiments tumoraux pour chaque patient étudié et auront révélés ETNPPL comme corrélé à la gliomagenèse et potentielle cible thérapeutique
Gliomas are the main primary brain tumours affecting around 4000 new patients in France each year. Half of gliomas are detected in the advanced stage of glioblastoma (grade IV) while 15% of tumours are diagnosed in stage II (diffuse low-grade gliomas-DLGG). These tumors affect young patients and bear characteristic mutations, including a mutation for the enzyme IDH1 commonly found in secondary glioblastomas. These low-grade tumours are treated by surgery, ideally in awake condition but due to their diffuse nature, the residual part will progress inexorably to stage III or IV with overall survival between 5 and 15 years after diagnosis. Tumor progression is highly variable and unpredictable from one patient to another. Foci of tumor progression have been identified in 20% of patients with DLGG. These foci show a higher cell density and an increased Ki67. My thesis work consisted in studying the cellular and molecular changes associated with tumor progression. From the RNA profile of the foci and adjacent territories, I was able to highlight through high-throughput techniques significant decrease in gene expression in the foci, particularly of AGXT2L1/ETNPPL, carboxypeptidase E, EDNRB, SFRP2. I hypothesized that SFRP2 and ETNPLL could oppose cell proliferation and that their decrease would pave the way for tumor transformation. An inverse correlation between the amount of ETNPPL and the survival of patients with hepatocarcinoma has been published. By limiting the amount of phospholipid precursors in the cell, ETNPPL could act as a brake against proliferation and indeed, its decrease in glioma transformation foci could remove this inhibition. My PhD work will have been innovative in the comparative approach of the different tumors’ compartments for each patient studied and will have revealed ETNPPL as correlated to gliomagenesis and as potential therapeutic target

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Perrillat-Mercerot, Angélique. "Modélisation et étude du métabolisme énergétique cérébral. Applications à l'imagerie des gliomes diffus de bas grade." Thesis, Poitiers, 2019. http://www.theses.fr/2019POIT2285/document.

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Abstract:

Tout ce qui vit, naît, se nourrit, se reproduit et meurt. Pour le cerveau, la question se complexifie car à la survie des neurones s'ajoute le coût de l'activité cérébrale. La question de la gestion énergétique pour les neurones est particulière car les cellules de notre cerveau évoluent de manière concertée et non par compétition. On sait avec l'imagerie médicale que l'usine neuronale ne fonctionne pas uniquement grâce au glucose ; elle utilise d'autres apports énergétiques tels que le lactate ou le glutamate pour soutenir sa production. Lorsqu'une tumeur apparaît, elle change le métabolisme énergétique pour survivre et soutenir sa propre croissance. En particulier, les cellules cancéreuses se fournissent en lactate et choisissent leur substrat préféré en fonction de l'oxygène disponible. La modélisation mathématique des substrats énergétiques est un outil de choix pour décrire et prédire de tels flux. Coupler ces modèles à des données issues de l'IRM et de la SRM permet d'améliorer la prise en charge du patient présentant un gliome.Cette thèse propose l'approche de plusieurs dynamiques en substrat dans le cerveau sain et gliomateux en se basant sur des systèmes d'équations : échanges locaux en lactate (EDO, système lent-rapide), échanges globaux en substrats (EDO), cycle glutamate/glutamine (EDR) et échanges en lactate en dimensions supérieures (EDP). Ces modèles sont expliqués, décrits grâce aux mathématiques et permettent l'élaboration de simulations ajustées selon des données patient ou issues de la littérature.L'énergie est nécessaire au maintien de la vie. Mais si votre voisin consomme une partie de vos ressources, pouvez-vous encore espérer survivre ?
Everything that lives is born, eats, reproduces and dies. For the brain, the question is more complex because neurons have to survive and to support brain activity. Energy management is also particular because brain cells evolve together with no competition. Thanks to medical imaging, we know that neurons do not consume only glucose. They can use others energetic substrates such as lactate and glutamate as a power source.When a tumor appears, it changes the energetic metabolism to survive and support its own growth. In particular, cancer cells like to consume lactate. They also choose their favorite substrate based on the available oxygen. Modeling of energy substrates is useful to describe and predict energetic kinetics and changes. Mathematical models could get with clinical and medical results to describe, explain or predict low grade glioma dynamics. They can help to characterize and quantify a tumor evolution, then leading to improve their therapeutical management. Exchanges between mathematics and MRI (and MRS) enable to get accurate data and to build suitable mathematical models.This thesis deals with several approaches of substrates dynamics in healthy and gliomatous brains. These researches are based on systems of equations. We model local lactate exchanges (ODE, fast-slow systems), global substrates exchanges (ODE), glutamate/glutamine cycle (RDE) and local lactate exchanges in higher dimensions (PDE). We describe, analyze and give simulations of these models. Simulations are fitted on patient MRI data or literature data. Energy is necessary to live. But if your neighbor consumes a part of your resources, can you still survive ?
Tutto ciò che vive nasce, si nutre, si riproduce e muore. Per il cervello, la questione è più complessa perché i neuroni devono sopravvivere e sostenere l'attività cerebrale. La gestione energetica cerebrale è particolare anche perché le cellule cerebrali evolvono insieme, senza concorrenza. Inoltre, grazie alle immagini mediche, sappiamo che i neuroni non consumano solo del glucosio ma usano altri substrati energetici come il lattato o il glutammato.Quando un tumore si stabilisce, cambia il metabolismo energetico del cervello per sopravvivere e sostenere la propria crescita. In particolare, cellule tumorali consumano del lattato e scelgono il loro substrato preferito basandosi all'ossigeno disponibile.La matematica, e in particolare l'elaborazione di modelli matematici può aiutarci a ottimizzare i dati disponibili, che possono essere, di volta in volta, delle proprietà cellulare o delle lastre MRI o MRS. La modellizzazione dei substrati energetici potrebbe descrivere, spiegare o prevedere le dinamiche energetiche nel cervello.Questa tesi tratta di diversi approcci della dinamica dei substrati nei cervelli sani e gliomatosi. Queste ricerche si basano su sistemi di equazioni. Modellizziamo scambi locali di lattato (ODE, sistemi fast-slow), scambi globali di substrati (ODE), ciclo glutammato/glutammina (RDE) e scambi locali di lattato in dimensioni superiori (PDE). Descriviamo, analizziamo e diamo simulazioni di questi modelli. Le simulazioni sono adeguate su dati MRI paziente o dati di letteratura.Per vivere, l’energia è una necessità. Ma se i Suoi vicini consumassero le Sue risorse, riuscirebbe ancora a sopravvivere ?

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Azar, Safa. "Tumeurs cérébrales de bas grade : élaboration de modèles in vitro et in vivo pour le développement de thérapies innovantes." Thesis, Montpellier, 2017. http://www.theses.fr/2017MONTT017.

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Abstract:

Les gliomes diffus de bas grades sont des tumeurs qui affectent des régions fonctionnelles du cerveau chez des jeunes patients. Malgré leur faible taux de prolifération ces tumeurs peuvent dégénérer en des tumeurs plus agressives après leurs exérèses. Le gène IDH1 est très fréquemment muté dans les DLGG. Cette mutation confère à l’enzyme isocitratedeshydrogénase (IDH1) la propriété de produire du 2-OH-glutarate (2-HG) au lieu de l’α-cétoglutarate (α-KG). L’oncométabolite 2HG rentre alors en compétition avec l’α-KG pour les enzymes de déméthylation conduisant à une hyperméthylation de l’ADN et de l’histone H3 concourant à un blocage de la différenciation cellulaire. Mon projet de thèse consiste à la caractérisation des cellules tumorales et la compréhension des voies de signalisation impliquées dans la progression tumorale ainsi que l’identité du microenvironnement tumoral. Les récepteurs tyrosine kinase, PDGFRα et EGFR, sont abondamment exprimés par les cellules tumorales mais ne sont pas activés. En revanche, une forte phosphorylation de la protéine Erk p42/44 a été détectée dans les tumeurs. Cette phosphorylation a une double origine : les cellules tumorales et leur environnement. L’utilisation d’une série de marqueurs m’a permis de mieux définir l’état de différenciation des cellules tumorales et de mettre en évidence une préférence pour l’expression de Sox8 dans les oligodendrogliomes tandis que Sox9 est prédominant dans les astrocytomes. Dans une seconde partie, j’ai mis au point des méthodes pour la culture des gliomes diffus de bas grade et isolé cinq lignées de gliomes portant la mutation récurente IDH1 R132H. Récemment, la société Agios a identifié des inhibiteurs très spécifiques (notamment l’AGI-5198) de l’enzyme mutée IDH1 qui, utilisés dans un modèle de gliome murin, provoquent une déméthylation des histones H3K9me3 associées à une augmentation de l’expression de gènes de différenciation ainsi qu’à une réduction de la masse tumorale. A contrario, j’ai montré que l’AGI-5198 augmente la croissance cellulaire sur les lignée de patients, modifie la migration cellulaire ainsi que différentes voies de signalisation.Ces travaux apportent un nouvel éclairage sur le phénotype des cellules tumorales, leur diversité et les mécanismes moléculaires régissant leur prolifération
Low grade gliomas are low proliferating tumors affecting functional regions of young patients. In most cases, they tend to transform into a more malignant state following surgery. These tumors carry a key mutation in isocitrate dehydrogenase (70-80% of DLGG). Gliomas with IDH1 mutation have improved prognosis compared togliomaswith wild type IDH1. IDH1 protein acquires the ability to convert α-Ketoglutarate (α-KG) to 2-OH-glutarate (2-HG). The new onco-metabolite can interfere with the normal function of α-KG, leading to a general hypermethylation of the genome, thus inducing a blockage of the cellular differentiation. Very good reviews on the molecular mechanisms underlying high grade glioma invasion already exist but little is known about the cellular and molecular mechanisms in diffuse low grade gliomas. To that end, I characterized the profile of IDH1 mutated cells in the different types of DLGG. I have demonstrated that the tyrosine kinase, PDGFRα and EGFR receptors are abundantly expressed by tumor cells eventhough they are not activated. In contrast, a strong phosphorylation of Erk p42 / 44 proteins was detected in these tumors. This phosphorylation has a dual origin: tumor cells and their environment. The use of a series of markers allowed me to better define the state of differentiation of cancerous cells and to demonstrate a preferential expression of Sox8 in oligodendrogliomas while Sox9 is predominant in astrocytomas. In a second time, I have developed a method for the culture of low-grade diffuse gliomas and isolated five cell lines carrying the recurrent mutation IDH1 R132H. Recently Agios has identified very specific inhibitors (particularly AGI-5198) of the mutated IDH1 enzyme which, used in a murine glioma model, contributed to the demethylation of H3K9me3 histones with an increased expression of differentiation related genes as well as a reduction of the tumor mass. On the contrary, I have shown that AGI-5198 increases cell growth of patient cell lines, modifies the cellular migration and various signaling pathways.These studies shed new light on the phenotype of tumor cells, their diversity and The molecular mechanisms governing their proliferation

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Mayot, Gilles. "L'inflammation à bas bruit n'aggrave pas la fonte musculaire chez le rat âgé, même après un stress." Clermont-Ferrand 1, 2007. http://www.theses.fr/2007CLF1MM12.

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Abstract:

Le vieillissement des populations des pays développés engendre un problème socio-économique relatif au nombre croissant de personnes dépendantes. La perte d'autonomie s'explique en partie par une fonte musculaire, qui résulte de modifications du métabolisme protéique au cours du vieillissement. Les mécanismes impliqués dans ce processus ne sont pas totalement élucidés. L'inflammation à bas bruit associée au vieillissement (IBB) pourrait contribuer à cette fonte musculaire. L'objectif de la thèse était de clarifier le rôle de l'IBB sur la fonte musculaire au cours du vieillissement. Le travail expérimental a été conduit chez des rats mâles Wistar âgés d'environ 24 mois élevés dans une animalerie conventionnelle. Dans un 1er temps, des marqueurs de l'IBB ont été recherchés. Ensuite, le rôle de l'IBB a été étudié sur la fonte musculaire spontanée et celle induite par 2 stress hypercataboliques : stress endotoxémique suivi d'une malnutrition protéino-énergétique et infection bactérienne. Des seuils de concentrations d'α2-macroglobuline et de fibrinogène ont été définis pour l'IBB chez le rat. L'IBB accroît la perte de masse corporelle mais n'aggrave pas la fonte musculaire spontanée. Le renouvellement protéique musculaire est insensible à l'IBB alors que la synthèse totale des protéines hépatiques augmente. L'IBB ne modifie pas les pertes de masse musculaire induites par les 2 stress et le renouvellement protéique musculaire reste indépendant de l'IBB. L'IBB ne contribue pas à la fonte musculaire au cours du vieillissement mais aggrave la perte de masse corporelle. Il serait donc intéressant de limiter l'IBB pour maintenir la masse corporelle au cours du vieillissement
The aging of developed countries populations generates a socioeconomic problem related to the growing number of dependent persons. The loss of autonomy is explained partly by a strong skeletal muscle mass loss, which results from modifications in protein metabolism during aging. Mechanisms involved in these alterations are not completely known. Age-related low grade inflammation (LGI) could contribute to muscle mass loss during aging. The aim of the thesis was to clarify the impact of LGI on skeletal muscle mass loss during aging. Experiments have been conducted in male 24 months old Wistar rats which were bred in a conventional animal facility. Firsty, markers of LGI have been validated in old rats. Then, the impact of LGI has been studied on spontaneous muscle mass loss and on stress-induced muscle mass loss. Two stresses have been tested : an endotoxin stress followed by protein-energy malnutrition and a bacterial infection. Thresholds of a α2-macroglobulin and fibrinogen levels have been defined for LGI in rats. LGI aggravates spontaneous body weight loss but does not worsen spontaneous muscle mass loss. Muscle protein turn-over is insensitive to LGI, while liver absolute protein synthesis rate increases. LGI does not mdify muscle mass losses induced by the two studied stresses and muscle protein turn-over is still independent of LGI. LGI does not contribute to skeletal muscle mass loss during aging but worsens body weight loss. Therefore, it would be interesting to counteract IBB in order to preserve body weight during aging

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Bergthold, Guillaume. "Genomic Profiling of Pediatric Low-Grade Gliomas." Thesis, Paris 11, 2015. http://www.theses.fr/2015PA11T053/document.

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Abstract:

Les gliomes de bas-grade représentent la tumeur cérébrale la plus fréquente chez l’enfant. Elles sont caractérisées par un large spectre de sous-types tumoraux, très hétérogènes. Leur définition actuelle est principalement basée sur des critères histologiques ce qui représente une limite importante car ces classifications souffrent d’un manque de précision. Les progrès récents de la génomique nous permettent d’approfondir considérablement les connaissances sur la biologie de ces tumeurs afin d’enrichir leur classification actuelle. Ce travail présente une analyse approfondie des altérations génomiques de l’ADN et l’ARN des gliomes de bas-grade pédiatriques. Le premier niveau d’analyse se base sur l’analyse du séquençage à haut débit de 169 gliomes de bas-grade de l’enfant. Bien que les mutations des gènes BRAF et FGFR1 sont les plus fréquemment décrites dans ces tumeurs, nous avons identifié pour la première fois le réarrangement chromosomique MYB-QKI majoritairement associé aux gliomes angiocentriques. Dans un deuxième temps ce travail décrit l’analyse du transcriptome de 151 gliomes de bas grade extraits à partir de tissu conservé en paraffine. Nous avons observé des différences moléculaires en fonction de leur sous-type histologique, de la localisation tumorale et de leur statut BRAF. Dans le dernier volet de ce travail, nous avons testé la faisabilité d’isoler par cytométrie en flux une cellule unique en les distinguant selon un marqueur de différenciation glial (A2B5+ et A2B5-) et d’effectuer une analyse transcriptomique à haut-débit en séquençant l’ARN à l’échelle d’une cellule unique. Cette technique nous a permis de décrire des différences moléculaires intéressantes entre des cellules A2B5+ et A2B5-. Ces résultats soulignent l’intérêt d’exploiter des nouvelles technologies de pointe pour servir de base à l’étude des caractéristiques biologiques des cellules tumorales
Low-grade gliomas represent the most frequent brain tumor arising during childhood. They are characterized by a broad spectrum of tumor types.The definition of low-grade gliomas has been mainly based on morphology. This histological classification of pediatric low-grade gliomas (PLGG), suffers from the lack of reproducibility. The recent progress in molecular biology and genetics has brought new insights in the biology of those tumors and allows better understanding of their biology. This work provides a comprehensive analysis of two different genetic approaches in PLGGs. The first part is based on the description of somatic genetic alterations of the DNA. Using a large PLGG cohort, we have dissect the genome of those tumors and draw the landscape of their genetic alteration. Although BRAF and FGFR1 alterations are predominantly altered, we have discovered a new translocation, MYB-QKI, that is almost exclusively present in a specific histological subgroup; angiocentric gliomasThe second part of the thesis describes transcriptomic analysis of bulk PLGGs. This work describes molecular differences between PLGGs from distinct histologies and arising from different locations in the brain as well as different BRAF mutation status.We were also able to test single-cell expression analyses in three pilocytic astrocytomas (PAs) using RNA-sequencing. In this experimental work we have successfully tested the hypothesis that we can isolate single-cells from fresh PLGG tumors in order to analyze the trasncriptome at a large scale. We observed that single-cells expressing A2B5, a glial progenitor marker, isolated in pediatric PAs are characterized as a distinct biological population. These results underline the importance to improve the precision of the transcriptomic studies to capture the molecular signal of tumor cells and further understand the different pattern between normal cells and tumor cells

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Freiche, Valérie. "Analyse comparative de l'oncogenèse des proliférations digestives T de bas grade du chorion de l'homme et du chat." Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2019. http://www.theses.fr/2019SACLS571.

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Abstract:

Les lymphoproliférations à cellules T du tractus gastro-intestinal (GI-TLPD) sont des lymphomes digestifs T primitifs très rares de l’homme, de diagnostic complexe, pour lesquels aucun consensus thérapeutique n’a encore été établi. Par ailleurs, une lymphoprolifération digestive indolente à cellules T (T-LGIL) émergente est décrite dans l’espèce féline et représente actuellement la première tumeur digestive chez le chat. La physiopathologie de ces deux entités reste très mal définie.Nous avons analysé de manière extensive les prélèvements de 22 chats présentant un T-LGIL sur les plans clinique, paraclinique, histopathologique et moléculaire. Nos données indiquent que les caractéristiques du T-LGIL sont très similaires à celles de la GI-TLPD humaine et valident que ce modèle animal est pertinent pour l’étude de la maladie chez l’homme. Nous avons en outre mis en évidence une dérégulation de la voie JAK/STAT lors de T-LGIL qui pourrait représenter une cible thérapeutique d’intérêt, commune aux deux espèces. Dans la seconde partie du travail, notre objectif a été l’identification de biomarqueurs susceptibles de discriminer les lymphoproliférations indolentes félines de bas-grade des entérites lymphoplasmocytaires, ce diagnostic différentiel étant un défi dans l’espèce féline. Nous avons établi de nouveaux critères histologiques et immunohistochimiques. En revanche, les données du séquençage du microbiote n’ont pas mis en évidence de différence significative entre les deux groupes.La synthèse de ces données nous a permis de proposer un nouveau modèle de lymphomagenèse basé sur un continuum entre une entéropathie inflammatoire chronique et l’émergence de clones néoplasiques T au sein de la muqueuse intestinale. Dans la suite de ce travail, un séquençage du virome ainsi qu’une analyse pangénomique et pantranscriptomique par whole genome et RNA sequencing sont actuellement en cours afin d’identifier les altérations oncogéniques impliquées dans la pathogenèse des T-LGIL
T-cell lymphoproliferative disorder of the GI tract (GI T-LPD) is a rare and often misdiagnosed human primary gastrointestinal T-cell lymphoma, for which there is currently no therapeutic consensus. Meanwhile, an emerging indolent GI lymphoma subtype affecting the ageing domestic cat, named feline T-cell low grade intestinal lymphoma (T-LGIL) has become the first digestive neoplasia in this species. Little is known about the pathogenesis of indolent T-LPD in both species.We therefore analyzed digestive samples of 22 cats diagnosed with T-LGIL and therefore, we performed an extensive clinical, paraclinical, histopathological and molecular characterization. Our data indicate that T-LGIL displays similar features as human GI TLPD and hence, may be considered as a relevant animal model for the human disease. We also showed that JAK/STAT pathway was deregulated in T-LGIL and could represent a potential therapeutictarget for both species.In the second part of the work, we aimed to identify biomarkers that can discriminate T-LGIL from its main differential diagnosis, i.e. lymphocytic-plasmacytic enteritis. We detected specific histological and immunohistochemical features. However, microbiota profiles were similar between both groups.Altogether, these results prompted us to propose a new lymphomagenesis model based on a continuum between inflammatory bowel disease and clonal emergence of small T-cell lymphocytes within the intestinal mucosa. Further studies including virome sequencing, whole genome sequencing and RNA-sequencing are ongoing to better define specific oncogenic somatic events involved in T-LGIL pathogenesis

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Olsem, Eric-Laurent. "Manifestations systemiques des hepatites virales c chroniques de bas grade : a propos d'une revue de 78 cas." Lille 2, 1994. http://www.theses.fr/1994LIL2M298.

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El, Yousfi Mimoun. "Influence des états inflammatoires chroniques sur le métabolisme protéique et la fonction immunitaire. Approche nutritionnelle : Thèse présentée à l'Université d'Auvergne pour l'obtention du grade de docteur d'Université." Clermont-Ferrand 1, 2003. http://www.theses.fr/2003CLF1MM27.

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Abstract:

Au cours des maladies inflammatoires chroniques, les dérèglements immunitaires impliquant les leucocytes et leur production de cytokines entraînent des destructions tissulaires et des troubles métaboliques propices à l'établissement d'un état de malnutrition. Les rats HLA-B27 développent spontanément une maladie inflammatoire chronique intestinale persistante qui présente à l'âge de 6 mois des caractéristiques proches des pathologies humaines. L'atteinte inflammatoire est associée à une accélération généralisée de la vitesse de synthèse protéique au niveau des tissus et à des perturbations du statut antioxydant. A l'âge d'un an, les perturbations inflammatoires et métaboliques au niveau systémique semblent moins visibles dans ce modèle. Chez des rats HLA-B27 âgés de 6 mois, la supplémentation du régime en cystéine pour préserver le statut anti-oxydant et en acides aminés favorisant la régénération et la préservation des tissus permet de réduire significativement l'atteinte inflammatoire. Le régime spécifique expérimenté présente donc un potentiel intéressant pour la gestion nutritionnelle des états inflammatoires chroniques. Par ailleurs, le vieillissement s'accompagne également de troubles métaboliques et nutritionnels. Ces altérations pourraient être liées à l'établissement d'un état inflammatoire et à l'altération de la fonction immunitaire. Chez la personne âgée en bonne santé, les modifications de la production des cytokines révèlent bien une défaillance de l'immunité à médiation cellulaire. De plus, nos résultats suggèrent que l'altération pourrait s'étendre à l'immunité à médiation humorale chez la personne âgée exposée à un stress immunitaire tel que la vaccination. Les états inflammatoires chroniques développés au cours d'une maladie ou du vieillissement peuvent donc engendrer des troubles métaboliques, immunitaires et du statut anti-oxydant propices à un état de malnutrition. Nos travaux montrent qu'un support nutritionnel mieux adapté peut dans ce cas constituer une approche complémentaire aux traitements pharmacologiques.

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Pittman, Joshua Taylor. "The Metabolic Effects of Low Grade Inflammation on Postprandial Metabolism Following a High Fat Meal." Thesis, Virginia Tech, 2013. http://hdl.handle.net/10919/51543.

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Abstract:

Inflammation is a central feature of various metabolic diseases including obesity and type-II diabetes. For this study, we hypothesized postprandial metabolism following an acute, high fat (HF) meal to be impaired in mice pre-injected with an inflammatory agonist. To this end, C57BL/6J mice were injected with saline or lipopolysaccharide (LPS, 1μg/kgbw) following an overnight fast and gavaged 2hr post-injection with water or a HF meal in liquid form (5kcal; 21.4%SF, 40.8%UF, 27.1%CHO, 10.7%PRO). Blood and muscle samples taken 3hr post-gavage underwent ex vivo analysis. Overall, results demonstrated a metabolic response to a HF meal that was blocked in the presence of LPS. Metabolic flexibility, though unchanged following the HF meal alone, was reduced following the HF meal in the presence of LPS. Additionally, state-4 uncoupled mitochondrial respiration, which was increased following the HF meal, was also reduced following the HF meal in the presence of LPS. Similar near-significant trends were also observed with total palmitate oxidation. Although no independent response to a HF meal or LPS exposure was observed, a unique interaction between treatments significantly diminished ADP dependent, state-3 and maximal respiration. These effects do not appear to be dependent on the production of reactive oxygen species (ROS) since neither the HF meal nor LPS exposure resulted in increased production of ROS. In conclusion, these results demonstrate that acute activation of inflammatory pathways results in alterations in metabolic response to a HF meal in skeletal muscle from mice, although the mechanism underlying these effects is not yet understood.
Master of Science

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Pretorius, Rachelle Ann. "Body composition and systematic low-grade inflammation in children : the PLAY study / Rachelle A. Pretorius." Thesis, North-West University, 2006. http://hdl.handle.net/10394/1096.

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Abstract:

Background: Obesity-related diseases are arising as a major problem among children. inflammation has recently been identified to play an important role in the relationship between obesity.- as well as stunting-related diseases. Objectives: The aim of this study was to assess the association between serum tumour necrosis factor-alpha (TNF-α), interleukin-6 (IL-6) and C-reactive protein (CRP) concentrations and a variety of cardiometabolic and anthropometric indices of children in a township outside Potchefstroom, South Africa. Methods: Blood samples of 115 girls and 78 boys (mean age 15.6 ± 1.35) in the Physical Activity in the Young (PLAY) study were cross-sectionally analysed. Trained fieldworkers collected the demographic, Tanner growth stage and habitual physical activity information. Physiologists measured the children’s blood pressure. Anthropometric measurements were taken by. trained post-graduate students with level 1 or 2 qualifications in anthropometrics. A standard test battery was administered by trained postgraduate students in Human Movement Science to assess muscular strength. flexibility and endurance of the children. Blood samples were collected, centrifuged and stored frozen until further analyses. Results: Stunted girls had a significantly higher serum TNF-α concentration than the non-stunted girls (p=0.03). The factor analyses showed that the inflammatory. status clustered with the height for age-z-scores (HAZ) scores and the waist-hip-ratio (WHR). The HAZ-score of the over-fat boys (- 1.46) was significantly smaller than the lean boys (- 1.14, p=0.0 1). whereas the over-fat girls had a trend for a smaller HAZ-score (-1.07) than the lean girls (-0.89). No significant differences were found between the over-fat and the lean children-s inflammatory status. TNF-α and CRP levels tended to be higher in the over-fat children than in lean children. The girls' scrum IL-6 and CRP concentrations correlated significantly with their body mass index (BMI) and WHR (p<0.05 )and their TNF-α and IL-6 concentrations correlated significantly with their WHR (p<0.01 and p<0.05, respectively). Conclusion: In comparison to the non-stunted girls, stunted girls had a statistically significantly higher TNF-α concentration. Unusual fat distribution that is found in over-fat and stunted children may be associated with low-grade inflammation in children. More research is needed on these associations with markers of inflammation in a long-term longitudinal study.
Thesis (M.Sc. (Nutrition))--North-West University, Potchefstroom Campus, 2007.

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Jobs, Elisabeth. "Cathepsin S as a Biomarker of Low-grade Inflammation, Insulin Resistance, and Cardiometabolic Disease Risk." Doctoral thesis, Uppsala universitet, Institutionen för folkhälso- och vårdvetenskap, 2014. http://urn.kb.se/resolve?urn=urn:nbn:se:uu:diva-234027.

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Abstract:

Cathepsin S is a protease important in major histocompatibility complex (MHC) class II antigen presentation and also in degrading the extracellular matrix. Studies, most of them experimental, have shown that cathepsin S is involved in different pathological conditions such as obesity, inflammation, atherosclerosis, diabetes, and cancer. The overall hypothesis of this report is that high levels of circulating cathepsin S, is a biomarker that reflects pathology induced by inflammation and obesity. The overall aim of this report was to investigate possible associations between circulating cathepsin S, inflammation, glucometabolic disturbance, and its associated diseases in the community. As cathepsin S appears to be a novel risk marker for several pathological conditions, we also wanted to examine the effect of dietary intervention on circulating cathepsin S concentrations. This thesis is based on data from three community-based cohorts, the Uppsala longitudinal study of adult men (ULSAM), the prospective investigation of the vasculature in Uppsala seniors (PIVUS), and a post-hoc study from the randomized controlled NORDIET trial. In the first study, we identified a cross-sectional positive association between serum cathepsin S and two markers of cytokine-mediated inflammation, CRP and IL-6. These associations were similar in non-obese individuals. In longitudinal analyses, higher cathepsin S at baseline was associated with higher CRP and IL-6 levels after six years of follow-up. In the second study, we identified a cross-sectional association between increased serum levels of cathepsin S and reduced insulin sensitivity. These associations were similar in non-obese individuals. No significant association was observed between cathepsin S and insulin secretion. In longitudinal analysis, higher cathepsin S levels were associated with an increased risk of developing diabetes during the six-year follow-up. In the third study, we found that higher serum levels of cathepsin S were associated with increased mortality risk. Moreover, in the ULSAM cohort, serum cathepsin S was independently associated with cause-specific mortality from cardiovascular disease and cancer. In the fourth study, we identified that adherence to an ad libitum healthy Nordic diet for 6 weeks slightly decreased the levels of plasma cathepsin S in normal or marginally overweight individuals, relative to the control group. Changes in circulating cathepsin S concentrations were correlated with changes in body weight, LDL-C, and total cholesterol. Conclusion: This thesis shows that circulating cathepsin S is a biomarker that independently reflects inflammation, insulin resistance, the risk of developing diabetes, and mortality risk. Furthermore, a Nordic diet moderately reduced cathepsin S levels in normal-weight and overweight men and women. This effect may be partially mediated by diet-induced weight loss and possibly by reduced LDL-C concentrations.

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Luo, Yun. "Optimisation des thérapeutiques du choc cardiogénique : conséquences métaboliques, microcirculatoires et inflammatoires d’une assistance circulatoire à objectif de débit d’ECMO bas versus standard dans un modèle porcin d’arrêt cardiaque réfractaire réanimé." Thesis, Université de Lorraine, 2018. http://www.theses.fr/2018LORR0144/document.

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Abstract:

Introduction : L’arrêt cardiaque réfractaire est défini par l’absence du retour à l’activité circulatoire spontané (RACS) après 30 minutes de réanimation cardiopulmonaire médicalisé. ExtraCorporeal Membrane Oxygenation (ECMO) représente une thérapie alternative urgente dans cette population. L’hémodynamique post la réanimation cardiopulmonaire extracorporel (E-CRP) est un entité complexe et le pris en charge dans les premières heures suivant l’implantation d’ECMO n’est pas bien décrit. L’objectif de cette étude est d’évaluer l’effet de deux stratégie de débit d’ECMO dans un modèle porcin d’arrêt cardiaque réfractaire sur les conséquences métaboliques, microcirculatoires et inflammatoires.Matériels et Méthodes : l’arrêt cardiaque a été induit par la ligature l’artère intraventriculaire antérieure (IVA) chez 18 cochons. E-RCP a été initié après 40 minutes de low-flow avec un débit d’ECMO bas de 30-35 ml.kg-1.min-1 ou un débit d’ECMO standard de 65-70 ml.kg-1.min-1, avec la même pression artérielle moyenne (PAM) au niveau de 65 mmHg. Les paramètres hémodynamiques et métaboliques ont été évalués avec la clairance de lactate et le débit sanguin carotidien. Les paramètres microcirculatoires ont été évalués par la microcirculation sublinguale avec l’imagerie de SDF et NIRS. Cytokines inflammatoires ont été mesurés avec un plateforme de ELISA multiplexe. Résultats : Pas de différence entre les deux groups à H basale et à l’initiation d’ECMO (H0). La clairance de lactate était plus faible dans le groupe débit bas comparé au groupe débit standard (6.67[-10.43-18.78] vs. 47.41[19.54, 70.69] %, p=0.04). Le débit carotidien était plus bas significativement (p<0.005) dans le groupe débit bas pendant les dernières quatre heures malgré le même niveau de la pression artérielle moyenne. Pour les paramètres microcirculatoires, le flux microcirculatoire sublingual évalué par SDF et le StO2 par NIRS ont été altéré transitoirement à H3 dans le groupe débit bas. Le niveau de cytokine IL-6 était plus élevé significativement dans le groupe débit bas à la fin d’expérimentation. Conclusions : Une réanimation à objectif de débit d’ECMO bas 35 ml.kg-1.min-1 versus standard 70ml.kg-1.min-1dans les six premières heures d’un ACR réfractaire n’est pas associé à une meilleure réversion des conséquences métaboliques, microcirculatoire et inflammatoire avec un objectif de PAM à 65 mmHg dans un modèle porcin
Introduction : Refractory cardiac arrest is defined by the absence of the return of spontaneous circulation (ROCS) within 30 minutes of cardiopulmonary resuscitation (CRP) under medical supervision. ExtraCorporeal membrane oxygenation (ECMO) is an emerging alternative therapy in this population. The post extracorporeal cardiopulmonary resuscitation (ECPR) hemodynamic state is a complex entity and the critical care management in the first hours following ECMO implantation is not well defined. This study was designed to assess the effect of two veno-arterial Extracorporeal Membrane Oxygenation (ECMO) blood-flow strategies in an experimental model of ECPR (extracorporeal cardio-pulmonary resuscitation) on macrocirculatory, metabolic and microcirculatory parameters in the first six hours of ECMO initiation. Material and methods : Cardiac arrest was induced in 18 pigs by surgical ligature of the left descending coronary artery. ECPR was initiated after 40 minutes of low-flow with an ECMO blood-flow of 30-35 ml.kg-1.min-1 (low-blood-flow group, LBF) or 65-70 ml.kg-1.min-1 (standard-blood-flow group, SBF), with the same mean arterial pressure target (65 mmHg). Macrocirculatory and metabolic parameters were assessed by lactate clearance and carotid blood-flow. Microcirculatory parameters were assessed by sublingual microcirculation with Sidestream Dark Field (SDF) imaging and peripheral Near-InfraRed Spectrometry (NIRS). Inflammatory cytokine levels were measured with a multiplexed ELISA-based array platform. Results : There was no between-group difference at baseline and at ECMO initiation (H0). Lactate clearance at H6 was lower in LBF compared to SBF (6.67[-10.43-18.78] vs. 47.41[19.54, 70.69] %, p=0.04). carotid blood flow was significantly lower (p<0.005) during the last four hours despite similar mean arterial pressure levels. For microcirculatory parameters, SDF and NIRS parameters were transitorily impaired at H3 in LBF. IL-6 cytokine level was significantly higher in LBF at the end of the experiment. Conclusion: In an experimental porcine model of refractory cardiac arrest treated by ECMO, a low-blood-flow strategy during the first six hours of resuscitation was associated with lower lactate clearance and lower cerebral blood-flow with no benefits on ischemia-reperfusion parameters

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Davies, Anna Amelia. "Determinants of low-grade systemic inflammation in the Gambia : the potential role of early life factors." Thesis, London School of Hygiene and Tropical Medicine (University of London), 2008. http://ethos.bl.uk/OrderDetails.do?uin=uk.bl.ethos.500003.

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Abstract:

Poor fetal growth and elevated low-grade systemic inflammation are two putative independent risk factors for cardiovascular disease. It has been suggested that poor fetal growth may contribute towards elevated low-grade systemic inflammation. This research provides novel data on the determinants of low-grade systemic inflammation in Gambians and investigates whether patterns of early growth predict levels of inflammatory markers in Gambian adults. In a cross-sectional study of 180 healthy male and female Gambians (aged 3 -82 years) no single measure of anthropometry, body composition, chronic or infectious disease, or lifestyle explained more than 12% of the variance in any inflammatory marker. Inflammatory markers fell into three distinct groups: those predominately explained by (i) adiposity or leptin (C-reactive protein (CRP), Serum Amyloid A (SAA), orosomucoid, fibrinogen and sialic acid (SA)); (ii) chronic or infectious disease (neopterin) and (iii) markers with no predominant determinants (a l-antichymotypsin (ACT) and β2-microglobulin (β~2M)). In a study of 320 Gambians (51.9% males) aged 18-30 years there was no evidence that birth weight, low birth weight, season of birth or weight at one year predicted levels of eight inflammatory markers (CRP, SAA, orosomucoid, fibrinogen, ACT, SA, Interleukin-6 (IL-6) and neopterin). In analyses adjusted for age and sex more rapid growth between birth and three months of age was associated with higher levels of fibrinogen, orosomucoid and SA. These relationships persisted after further adjustment for body mass index but after full adjustment only the association with fibrinogen remained; fibrinogen increased by 0.09 (95% Cl 0.02,0.16) g/L per one unit increase in change in standard deviation score from birth to three months (p=0.008). In this relatively lean population adiposity is an important determinant of a number of inflammatory markers.

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Gao, Helen Guoyi Li. "INCREASED FIBROGENIC PROTEINS FOLLOWING PERSISTENT LOW-GRADE INFLAMMATION IN A RAT MODEL OF LONG-TERM OVERUSE." Master's thesis, Temple University Libraries, 2013. http://cdm16002.contentdm.oclc.org/cdm/ref/collection/p245801coll10/id/238810.

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Abstract:

Biomedical Sciences
M.S.
We examined the relationship between grip strength declines and muscle-tendon responses induced by long-term performance of a high-repetition, low-force (HRLF) reaching task in rats. We hypothesized that grip strength declines would correlate with inflammation, fibrosis and degradation in flexor digitorum muscles and tendons. Grip strength declined after training, and further in weeks 18 and 24, in reach limbs of HRLF rats. Flexor digitorum tissues of reach limbs showed low-grade increases in inflammatory cytokines: IL-1beta after training and in week 18, IL-1alpha in week 18, TNF-alpha and IL-6 after training and in week 24, and IL-10 in week 24, with greater increases in tendons than muscles. Similar cytokine increases were detected in serum with HRLF: IL-1alpha and IL-10 in week 18, and TNF-alpha and IL-6 in week 24. Grip strength correlated inversely with IL-6 in muscles, tendons and serum, and TNF-alpha in muscles and serum. Four fibrogenic proteins, TGFB1, CTGF, PDGFab and PDGFbb, and hydroxyproline, a marker of collagen synthesis, increased in serum in HRLF weeks 18 or 24, concomitant with epitendon thickening, increased muscle and tendon TGFB1 and CTGF. A collagenolytic gelatinase, MMP2, increased by week 18 in serum, tendons and muscles of HRLF rats. Grip strength correlated inversely with TGFB1 in muscles, tendons and serum; with CTGF-immunoreactive fibroblasts in tendons; and with MMP2 in tendons and serum. Thus, motor declines correlated with low-grade systemic and musculotendinous inflammation throughout task performance, and increased fibrogenic and degradative proteins with prolonged task performance. Serum TNF-alpha, IL-6, TGFB1, CTGF and MMP2 may serve as serum biomarkers of work-related musculoskeletal disorders, although further studies in humans are needed.
Temple University--Theses

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Leggate, Melanie. "The IL-6 system and its interaction with chronic low-grade inflammation and high intensity intermittent exercise." Thesis, Loughborough University, 2012. https://dspace.lboro.ac.uk/2134/10184.

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Abstract:

The IL-6 system is key in the development of chronic low-grade inflammation. It is known to be upregulated in response to acute exercise and lowered at rest after exercise training. IL-6 has both anti- and pro-inflammatory properties and moderation of this cytokine could alleviate chronic low-grade inflammation which is associated with obesity and Type 2 diabetes mellitus (T2DM). This thesis investigated the interplay between inflammation, glycaemic control and high intensity intermittent training (HIIT) - an exercise regimen that has been shown to yield many health benefits. There was a greater increase in IL-6 after an acute bout of HIIT than continuous moderate intensity exercise, where external work was matched (Chapter 4). Although sIL-6R and the IL-6/sIL-6R complex were both significantly increased after acute exercise there were no differences between HIIT and moderate intensity exercise. In response to 2 weeks HIIT there was a significant reduction in IL-6 and increase in IL-6R in adipose tissue in overweight and obese males (Chapter 5). It was also determined that IL-6R present in adipose tissue is at least partly composed of the membrane-bound IL-6R isoform (Chapter 6). Reductions in circulating sIL-6R, the IL-6/sIL-6R complex, MCP-1 and adiponectin, as well as a decrease in waist circumference and increase in peak oxygen uptake during exercise were also induced after 2 weeks HIIT (Chapter 5). Young adults with T2DM (< 40 y) displayed elevated levels of inflammatory proteins in comparison to lean controls, however there were no significant differences in comparison to obese controls (Chapter 7). In conclusion, the findings of this thesis demonstrate that acute and repeated bouts of HIIT have positive effects on the inflammatory profile in the circulation and adipose tissue, particularly in relation to the IL-6 system. It should be determined if HIIT is an achievable mode of exercise for patient populations, including T2DM patients, in order to downregulate the inflammatory profile.

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Baker, Bianca Nicole. "Molecular and Cellular Mechanisms Responsible for Low-grade Stress and Inflammation Triggered By Super-low Dose Endotoxin." Diss., Virginia Tech, 2014. http://hdl.handle.net/10919/56732.

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Abstract:

The gram-negative endotoxin, lipopolysaccharide (LPS), has been extensively researched in high doses (10-200ng/ml) and is well-documented in the literature for its ability to result in devastating effects such as multi-organ failure, sepsis, and septic shock. In high doses, LPS signals through Toll-like-receptor 4 (TLR4) and triggers a cascade of events culminating in the release of pro- and anti-inflammatory cytokines and the activation of NF-κB. In contrast, super-low doses of LPS (1-100pg/ml) are able to trigger the persistent release of pro-inflammatory mediators while evading the compensatory activation of NF-κB. This mild yet persistent induction of inflammation may lie at the heart of numerous inflammatory diseases and disorders and warrants studies such as this to elucidate the novel mechanisms. In this study, we explored the novel mechanisms utilized by super-low dose LPS in cellular stress and low-grade inflammation. In the first study, the molecular mechanisms governing the role of super-low dose LPS on cellular stress and necroptosis were examined. We show that in the presence of super-low dose LPS (50pg/ml), the key regulators of mitochondrial fission and fusion, Drp1 and Mfn1 respectively, are inversely regulated. An increase in mitochondrial fragmentation and cell death which was not dependent on caspase activation was observed. In addition, super-low dose LPS was able to activate RIP3, a kinase responsible for inducing the inflammatory cell death, necroptosis. These mechanisms were regulated in an Interleukin-1 receptor-associated kinase 1 (IRAK-1) dependent manner. In the second study, the molecular mechanisms governing the role of super-low dose LPS on cellular stress and endosome/lysosome fusion were examined. In the presence of low-dose LPS (50pg/ml), endosomal-lysosomal fusion is inhibited and a loss of endosomal acidification required for the successful clearance of cellular debris and resolution of inflammation was observed. Additionally, super-low dose LPS induced the accumulation of p62 indicative of the suppression of autophagy. Tollip and Interleukin-1 receptor-associated kinase 3 (IRAK-M) appear to be critical regulators in this process. Collectively, these studies show that low-dose endotoxemia is capable of causing persistent cellular stress, not observed in the presence of high-dose LPS (10-200ng/ml), and that it promotes necroptotic cell death while suppressing mechanisms necessary for the resolution of inflammation such as endosome-lysosome fusion. This research reveals novel mechanisms utilized by low-dose endotoxemia which could aid future efforts to develop prevention and treatment for various debilitating inflammatory diseases.
Ph. D.

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Coget, Arthur. "Etude et modélisation de la plasticité cérébrale chez des patients porteurs de lésions gliales de bas grade opérés en chirurgie éveillée." Thesis, Montpellier, 2020. http://www.theses.fr/2020MONTS053.

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Abstract:

Introduction Les gliomes de bas grade sont des tumeurs cérébrales de progression lente qui affectent l’adulte jeune. Ce mode d’évolution laisse le temps aux réseaux neuraux de se réorganiser de façon massive ce qui permet d’expliquer pourquoi les patients ne présentent habituellement aucun déficit neurologique au diagnostic bien que la tumeur concerne des zones dites «éloquentes». Ces lésions sont donc un sujet d’étude particulièrement intéressant dans la compréhension des mécanismes de plasticité cérébrale.Ces patients bénéficient, comme traitement optimal, d’une chirurgie en condition éveillée permettant une résection la plus importante possible tout en préservant les fonctions neurologiques du patient pour qu’il conserve la meilleure qualité de vie possible.L'imagerie fonctionnelle de repos est un outil robuste en IRM pour étudier la connectivité fonctionnelle et la plasticité cérébrale. Elle est basée sur l’analyse du signal BOLD et présente plusieurs avantages : 1) la possibilité d’être réalisée chez des patients non coopérants 2) la possibilité d’analyser l’ensemble des réseaux neuraux simultanément.Dans ce travail nous souhaitions mesurer les fluctuations de connectivité fonctionnelle durant la période péri-opératoire d’une chirurgie éveillée pour gliome diffus de bas grade afin d’évaluer la plasticité fonctionnelle engendrée par la résection de la tumeur.Dans un second temps, nous avons tenté d'expliquer ces données fonctionnelles péri-opératoires à l’aide de l’imagerie multimodale en analysant l’évolution péri-opératoire de la connectivité anatomique et des paramètres hémodynamiques.Méthodes L’analyse principale portait sur une cohorte de 82 patients porteurs de gliomes diffus de bas grade et opérés en chirurgie éveillée. Pour chaque patient une IRM avec séquences fonctionnelles de repos était réalisée à trois temps : pré-opératoire, post-opératoire immédiat et lors du suivi à 3 mois. Toutes les IRM étaient effectuées pour chaque patient sur la même machine au cours du suivi, soit un système IRM 3.0 Tesla (Skyra, Siemens), soit un système IRM 1.5 Tesla (Avanto, Siemens). Après des étapes classiques de prétraitement, les données fonctionnelles étaient traitées à l’aide du logiciel CONN v16.a.La connectivité anatomique a secondairement été analysée par imagerie de diffusion anisotropique en IRM en se concentrant sur le corps calleux.Enfin les conséquences hémodynamiques de la chirurgie étaient évaluées d’une part via des séquences de perfusion en IRM et d’autre part par une analyse innovante du signal BOLD.RésultatsNous avons constaté de façon surprenante, durant la période post-opératoire immédiate, une altération significative transitoire globale quasi-exclusive de la connectivité interhémisphérique entre régions miroirs, nommée connectivité homotopique.Des modifications de connectivité anatomique concernant le corps calleux et des modifications hémodynamiques régionales et globales ont également été constatées de façon concomitante en période post-opératoire immédiate et à plus long terme après la chirurgie sans qu’un lien direct avec nos données fonctionnelles n’ait pu être mis en évidence.L’analyse des données hémodynamiques a enfin mis une lumière une région intéressante : le striatum. Cette structure pourrait être une région centrale dans le maintien de la connectivité homotopique et son atteinte alors mener aux modifications fonctionnelles observées.Conclusion La rupture d’homotopie fonctionnelle transitoire que nous constatons en période post-opératoire immédiate est probablement d’origine multifactorielle. La prise en compte des données anatomiques et hémodynamiques, dans l’interprétation des résultats fonctionnelles en IRM, est indispensable tant en période post-opératoire immédiate que à plus long terme après la chirurgie. Des travaux d’analyse de la vasoréactivité cérébrale d’une part et de modélisation d’autre part pourraient aider à mieux comprendre les différents phénomènes intriqués
IntroductionDiffuse low-grade gliomas (DLGG) are slow-growing brain tumors occurring in young adults. This slow progression induces extensive neuroplasticity and explains why patients most of the time do not show any obvious neurological deficit at the time of diagnosis although tumors are located in ‘eloquent’ areas. Therefore DLGG provide an interesting model in understanding mechanisms of neuroplasticity.Awake surgery with direct cortical and subcortical electrostimulation mapping is recommended as first-line treatment of DLGG, allowing to maximize tumoral resection and limiting postoperative neurological deficit, maintaining patients quality of life.Resting-state fMRI, based on BOLD signal analysis, is used to study functional connectivity and neural plasticity. This technique allows robust evaluation of neural networks without performing a task. Consequently, it bypasses the impact of confusion, sedation or neurological deficits on task execution. In this thesis, we aimed to investigate perioperative functional connectivity modifications in order to evaluate neural plasticity after awake surgery.Subsequently we explained the functional results using multimodal MRI imaging to analyze anatomic connectivity and hemodynamic parameters.Methods82 patients with DLGG who underwent awake surgical resection were included in the principal study. MRI acquisitions were performed successively before, within 36 h after and three months post-surgery. All scans were executed on the same MRI magnet for each patient, i.e. either a 3.0 T magnet (Skyra, Siemens) or a 1.5 T magnet (Avanto, Siemens). First, data were preprossed using a standardized classical pipeline and analyzed with the CONN toolbox v16.a.Second, anatomic connectivity was evaluated using diffusion tensor imaging of the corpus callosum.Finally hemodynamic changes induced by surgery were assessed with traditional perfusion imaging as well as using an innovative analysis of the BOLD signal’ s temporal shift.ResultsSurprisingly, it was found that specifically a diffuse transient postoperative interhemispheric disconnectivity occurred between homologous regions, known as homotopic connectivity.In parallel, immediate and long-term postoperative alterations in the anatomic connectivity of the corpus callosum were observed. Immediate and long-term postoperative modifications were also found regarding both regional and global hemodynamics characteristics. Yet, no significant link between the homotopic connectivity findings and the anatomical and hemodynamic changes could have been established at this point.Nevertheless, the hemodynamic analysis allowed the identification of a a specific brain region : the striatum. It was hypothesized that it acts as a central region for the maintenance of homotopic connectivity, explaining simultaneously the decreased post-surgical homotopic connectivity observed.ConclusionThe highlighted transient postoperative functional homotopy is probably due to multifactorial causes To start entangling these causes, the use of anatomic and hemodynamic imaging data analyses seems crucial to interpret functional connectivity data both immediate and long-term postoperative.Cerebral vasoreactivity and modelling studies provide thereby a very promising tool to better understand the interrelated processes underlying postoperative functional connectivity modifications

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Lyle, Chimera. "Super Low Dose Endotoxin Exacerbates Low Grade Inflammation through Modulating Cell Stress and Decreasing Cellular Homeostatic Protein Expression." Diss., Virginia Tech, 2017. http://hdl.handle.net/10919/86360.

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Abstract:

The establishment of non-resolving inflammation underlies the pathogenesis of chronic inflammatory diseases in humans. Super low dose (SLD) endotoxin has been associated with exacerbating inflammation and the pathogenesis of chronic inflammatory diseases. However, the underlying molecular mechanisms are not well studied. In this study, I tested the hypothesis that SLD endotoxin may potentiate non-resolving innate immune cell inflammation through disrupting cellular endoplasmic reticulum (ER) homeostasis. We chose to study the dynamics of ER homeostasis in macrophages stimulated with SLD endotoxin. In naïve cells, ER stressor such as tunicamycin (TM) not only will induce cellular stress and inflammation through JNK and NFkβ activation, but also will cause subsequent compensatory homeostasis through inducing homeostatic molecules such as XBP1 and GRP78/BiP. We observed that cells challenged with SLD endotoxin have significantly reduced expression of homeostatic molecules XBP1 and BiP. Mechanistically, we observed that SLD-LPS increases phosphorylated HCK expression in TM treated cells. Phosphorylated HCK activation resulted in the phosphorylation of Golgi protein GRASP, leading to unstacking of Golgi cisterna and overall dysfunction of the Golgi apparatus. Dysfunctional Golgi apparatus and its effect on protein transport and secretion, may account for decreased levels of Site 2 Protease, reduced generation of ATF6 and its transcriptional target BiP. Taken together, our study reveal that super low dose endotoxin exacerbates low grade inflammation through increasing phosphorylation of HCK, inducing Golgi dysfunction, and decreasing BiP /homeostatic protein expression in innate immune cells.
Ph. D.

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Lemaitre, Anne-Laure. "Métacognition et personnalité chez des patients porteurs d'un gliome diffus de bas grade : un eclairage nouveau sur le potentiel plastique du cerveau humain." Thesis, Lille 3, 2019. http://www.theses.fr/2019LIL3H059.

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Abstract:

Les découvertes récentes en neuropsychologie ont permis de passer d’une conception localisationniste à une conception en réseaux dynamiques du fonctionnement cérébral. Cette révolution conceptuelle, d’un cerveau immuable à remodelable, a été étayée par l’étude des patients porteurs d’un gliome de bas grade, une tumeur primaire associée à des phénomènes majeurs de plasticité cérébrale. Toutefois, on ne sait pas actuellement si cette neuroplasticité peut s’étendre aux fonctions de haut-niveau, celles qui participent à la conscience qu’ont les individus d’eux-mêmes. L’objectif de ce travail de thèse était d’évaluer dans quelle mesure les résections chirurgicales de gliomes affectent les processus métacognitifs et les traits de personnalité, en utilisant des méthodes de corrélations anatomo-fonctionnelles qui s’appuient sur la localisation lésionnelle et les déconnexions cérébrales. Dans un premier temps, nous avons montré que des résections frontales, unilatérales et bilatérales, n’induisaient pas de trouble métaperceptif, alors que le cortex préfrontal est supposé être central dans la métacognition. De même, nos résultats suggèrent que des résections chirurgicales massives n’affectent que très peu les traits de personnalité. Néanmoins, quelques traits comme la schizotypie positive et des troubles du comportement, comme l’anosognosie, étaient associés à l’atteinte de certains faisceaux de substance blanche
Recent findings in the field of neuropsychology have allowed to move from a localized to a dynamic network approach of brain functions. This paradigmatic shift, from a static to a reshaping brain, has been supported by the investigation of patients with low-grade glioma, a neurological tumor known to trigger processes of compensation and rescue of brain functions. However, it is currently unestablished whether this neuroplastic compensation may extend to higher-order cognitive functions, specifically those involved in self-consciousness. By using both anatomo-functional correlational methods based on lesions localization and structural disconnection approach, the purpose of this work was to assess the extent to which the neurosurgical resections of low-grade glioma affect metacognitive processes and personality traits. First, we showed that frontal lobectomies, both unilateral and bilateral, did not induce metaperceptive impairments despite the established role of the prefrontal cortex in metacognition. Likewise, our results suggest that massive surgical resections did not significantly affect personality traits. However, some of them such as positive schizotypy, and a few behavioral modifications, such as anosognosia, were found to be associated with the disruption of some white matter bundles

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Brzenczek, Cyril. "Modélisation multi-facteurs pour l’aide à la décision dans le traitement par chimiothérapie des tumeurs cérébrales de type gliome diffus de bas grade." Electronic Thesis or Diss., Université de Lorraine, 2021. http://www.theses.fr/2021LORR0095.

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Abstract:

Le Gliome Diffus de Bas Grade (GDBG) est défini par l’OMS comme une tumeur primitive du système nerveux central et représente 15% de toutes les tumeurs gliales confondues. Un GDBG croît lentement, et finit inévitablement par se transformer en un gliome de grade III, bien plus agressif, qui mène finalement au décès du patient. Trois types de traitements sont disponibles : La chirurgie, la chimiothérapie et la radiothérapie. Aujourd’hui, les médianes de survie rapportées dans les études sont de 10 à 15 ans. Malheureusement, le pronostic du GDBG est très variable, l’écart-type de la survie totale étant élevé, et certains patients ne survivant que quelques années. Dans le cadre de la prise en charge du GDBG au CHRU de Nancy, la chimiothérapie est un des traitements les plus utilisés et on observe des réponses très variables tant en intensités, qu’en durées ainsi qu’en terme de profils de réponses. C’est dans ce contexte que se situe le travail de thèse. Il concerne l’étude de la réponse à la chimiothérapie et consiste à développer des outils d’aide à la décision pour le neuro-oncologue dans le suivi des patients. La première partie de mon travail de thèse se concentre donc sur le choix de la méthode de volumétrie. On peut ensuite caractériser la courbe de réponse volumique selon l’intensité de réponse. La seconde partie de ce travail concerne la modélisation de la réponse à l’aide de techniques d’apprentissage statistique. De nombreuses variables explicatives (épidémiologiques, génétiques sont à prendre en compte dans cette étude, dont une nouvelle variable nommée ESVR, qui est une mesure permettant de quantifier le phénotype infiltrant des GDBG. Les méthodes d’analyse factorielle et de machine learning permettent dans un premier temps de définir les variables qui portent le plus d’information. Les analyses exploratoires des données révèlent une redondance de l’information parmi certains facteurs génétiques et épidémiologiques. Les modèles montrent une plus grande influence des variables quantitatives sur la réponse à la chimiothérapie, comparé aux variables qualitatives. Une discussion sera menée sur l’importance des variables utilisées dans la prédiction de la réponse à la chimiothérapie. La finalité de la thèse est de produire un ensemble de règles qui permettront aux cliniciens d’anticiper, avant l’administration du traitement, son effet sur le volume tumoral ce qui permettra un choix de stratégie thérapeutique plus éclairé qu’aujourd’hui
Diffuse Low-Grade Glioma (DLGG) is defined by the WHO as a primary tumour of the central nervous system and represents 15% of all glial tumours combined. A DLGG grows slowly, and inevitably evolve into a much more aggressive (grade III) glioma, which eventually leads to the death of the patient. Three types of treatment are available: surgery, chemotherapy and radiotherapy. Today, the median survival rates reported in studies varies from 10 to 15 years. Unfortunately, the prognosis for DLGG is highly variable, with a high standard deviation of total survival, and some patients are surviving only a few years. Within the framework of DLGG management at Nancy University Hospital, chemotherapy is one of the most widely used treatments and there are very variable responses in terms of intensity, duration and response profiles. The thesis work is located in this context. It concerns the study of the response to chemotherapy and consists in developing decision-making tools for the neuro-oncologist in the follow-up of patients. The first part of this thesis work therefore focuses on the choice of the volumetric method. The volume response curve can then be characterised in terms of response intensity. The second part of this work concerns response modelling using statistical learning techniques. Many explanatory variables (epidemiological, genetic) are under study. A new variable called ESVR, which is an original measure allowing us to quantify the infiltrating DLGG phenotype, will also be used. The factorial analysis and machine learning methods initially make possible to define the variables that provide the most information. Exploratory analyses of the data reveal a redundancy of information among certain genetic and epidemiological factors. The models show a greater influence of quantitative variables on the response to chemotherapy compared to qualitative variables. A discussion is finally produced on the importance of the variables used in the prediction of the response to chemotherapy. The aim of this thesis is to produce a set of rules which will enable clinicians to anticipate, before administering the treatment, its effect on tumour volume, which will allow a more advised choice of therapeutic strategy than possible nowadays

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Aubert, Agnès. "Imagerie fonctionnelle cérébrale et modélisation mathématique de la relation entre activité neuronale, métabolisme énergétique et hémodynamique : application à l'imagerie des gliomes de bas grade." Paris 6, 2003. http://www.theses.fr/2003PA066353.

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Aura, Karine. "Protocole d'évaluation du langage fondé sur le traitement de fonctions prosodiques : étude exploratoire de deux patients atteints de gliomes de bas grade en contexte péri-opératoire." Phd thesis, Université Toulouse le Mirail - Toulouse II, 2012. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00798667.

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Abstract:

Notre étude est dédiée au développement d'un protocole d'évaluation du langage à visée clinique. Nous examinons les spécificités du traitement du langage oral à travers le filtre des fonctions langagières actualisées par la prosodie. Système composite par excellence, largement négligé tant dans l'étude du traitement du langage que dans les évaluations orthophoniques, la prosodie est cependant en étroite relation avec les composantes du langage et réalise par ce biais l'ensemble des fonctions structurantes du langage. Deux fonctions linguistiques de la prosodie sont ici testées en compréhension : une fonction syntaxique, sous-tendue par le marquage accentuel des frontières de syntagmes réalisé par un accent final et un accent initial, et une fonction pragmatique impliquant la fonction de focalisation initiée par un accent emphatique. Après avoir procédé à la normalisation de notre protocole auprès d'un groupe de sujets contrôles, notre évaluation a été intégrée à la prise en charge longitudinale de deux patients atteints de gliomes de grade II. Dans ce cadre spécifique, nous avons adapté nos épreuves au contexte de la chirurgie éveillée. Les capacités langagières des patients ont été testées en condition pré-opératoire afin d'observer l'impact cognitif de la tumeur et en condition post-opératoire afin d'évaluer les conséquences de l'exérèse. Les résultats soulèvent des questionnements concernant la spécialisation hémisphérique de la prosodie. Ils ont aussi permis de mesurer la sensibilité de notre protocole. L'étude exploratoire réalisée en condition peri-opératoire nous a permis de soulever les contraintes inhérentes à la méthode de stimulation électrique directe.

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Craciunescu-Dascalescu, Cristina-Mihaela. "L'hybridation in situ fluorescente : outil de diagnostic, de suivi et d'étude de la progression tumorale dans les proliférations malignes diffuses plasmocytaires et lymphoïdes B de bas grade." Université Joseph Fourier (Grenoble), 1998. http://www.theses.fr/1998GRE10141.

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Abstract:

L'etude des anomalies chromosomiques recurrentes permet d'identifier de nouvelles entites cytogenetiques, d'affiner la classification et d'ameliorer la comprehension de la pathogenie des divers syndromes lymphoproliferatifs chroniques. La technique d'hybridation in situ fluorescente (fish) sur noyau interphasique assure la detection d'anomalies structurales et numeriques, meme en absence de mitoses. La mise au point d'une technique fish double couleur nous a permis de detecter la translocation t(11 ; 14) dans des lymphomes a cellules du manteau et leucemies lymphoides chroniques ; cette translocation pourrait definir une entite cytogenetique regroupant des syndromes lymphoproliferatifs chroniques, avec presentation leucemique. Nous proposons que cette entite frontiere soit appelee lymphome/leucemie a cellules du manteau. D'autre part, la deletion du bras long du chromosome 7, frequente dans les leucemies aigues et les myelodysplasies secondaires, se retrouve dans des syndromes lymphoproliferatifs avec modulation lymphoplasmocytaire. Pour l'etude des anomalies numeriques dans les gammapathies monoclonales, nous avons utilise la sonde centromerique du chromosome 9. Nous avons retrouve la trisomie 9 dans 82% des myelomes et 20% des gammapathies monoclonales a signification indeterminee. La fish sur noyau interphasique avec des sondes centromeriques multiples a permis de mettre en evidence l'instabilite chromosomique comme mecanisme de progression tumorale dans les myelomes. Par une technique fish avec une sonde marquant la region 1q12, nous avons mis en evidence la fragilite de l'heterochromatine impliquee dans les translocations desequilibrees du myelome. Enfin, nous avons montre que les aneuploidies recurrentes et precoces, telle les trisomies 9 et 1q dans le myelome, peuvent etre considerees marqueurs de cellules malignes et utilisees a la detection de celles-ci dans le greffon et dans la moelle des patients apres une intensification therapeutique avec autogreffe.

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Luherne, Viviane. "Reconnaissance des visages et des voix émotionnels dans une population adulte avec gliome et après accident vasculaire cérébral." Thesis, Paris 8, 2015. http://www.theses.fr/2015PA080053/document.

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Abstract:

Après avoir longtemps ignoré le domaine des émotions, la neuropsychologie clinique reconnait aujourd’hui son intrication avec le domaine cognitif et son importance dans le suivi des patients cérébrolésés, chez lesquels des difficultés à reconnaître les émotions perturbent la qualité des échanges interpersonnels et la cognition sociale. Cette thèse porte sur la reconnaissance de cinq émotions de base (joie, peur, colère, tristesse, dégoût) et d’une expression neutre dans deux groupes de patients, avec gliome de bas grade et après accident vasculaire cérébral. L’évaluation recourt à deux modalités non verbales visuelles et auditives et une condition intermodale. Pour mieux comprendre le fonctionnement émotionnel des patients avec gliome, nous avons analysé les compétences émotionnelles de trois d’entre eux. Les résultats de nos recherches objectivent des difficultés modérées de reconnaissance des émotions en modalités visuelle et auditive pour les deux populations avec des déficits plus discrets chez les patients avec gliome de bas grade que chez les patients après accident vasculaire cérébral. Ces résultats confirment la pertinence de la théorie d’organisation hodotopique du cerveau pour les processus émotionnels comme pour les autres domaines cognitifs. Le bénéfice comportemental constaté pour les deux groupes en présentation intermodale ne suffit cependant pas toujours à normaliser les résultats, ce qui implique de probables répercussions quotidiennes. Ce travail souligne l’importance de l’évaluation des émotions non seulement reconnues, mais aussi ressenties, dans le suivi des patients cérébrolésés, notamment ceux qui souffrent de tumeurs d’évolution lente
Emotional domain was ignored for a long time, but today clinical neuropsychology acknowledges its overlapping with the cognitive domain and its importance in the follow-up of brain-damage patients, where difficulties in emotion recognition reduce the quality of interpersonal interactions and social cognition. The present thesis focuses on the recognition of five basic emotions (happiness, fear, anger, sadness, disgust) and of a neutral expression in two groups of patients with low-grade gliomas and post-stroke. The experimental protocol, which requires visual and auditory non-verbal processing, also includes a crossmodal condition. Three case studies of patients with gliomas allow us to refine our understanding of their emotional functioning. Our results show moderate visual and auditory difficulties in emotion recognition for both groups, with lower deficits in the glioma group than in the post-stroke group. These results confirm the relevance of a hodotopical view of the brain for emotional processes as in other cognitive domains. However, the behavioral benefit of crossmodal presentation observed in both groups is not sufficient to sustain normal results, which is likely to impact daily life. We highlight the necessity of evaluating emotion recognition as well as emotion experience in brain damage patients, in particular when they suffer from slowly infiltrating tumours

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Moritz-Gasser, Sylvie. "Les bases neurales du traitement sémantique : un nouvel éclairage : études en électrostimulations cérébrales directes." Thesis, Montpellier 1, 2012. http://www.theses.fr/2012MON1T007/document.

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Abstract:

Le traitement sémantique est le processus mental par lequel nous accédons au sens. Il occupe donc une place centrale dans la compréhension et la production du langage, mais également dans le fonctionnement humain en général, puisqu'il permet de conceptualiser le monde qui nous entoure et de lui donner un sens, en le confrontant en pleine conscience aux connaissances que nous emmagasinons au fil de nos expériences. Si les bases neurales corticales du traitement sémantique sont bien documentées par de nombreuses études basées sur les données de l'imagerie fonctionnelle notamment, l'analyse de la connectivité sous-corticale impliquée dans ce traitement a jusqu'ici reçu moins d'attention. Les auteurs s'accordent néanmoins sur l'existence d'une voie ventrale sémantique, parallèle à une voie dorsale dédiée au traitement phonologique. Le présent ouvrage se propose d'apporter un nouvel éclairage à la connaissance des bases neurales du traitement sémantique du mot isolé, en lien avec le cadre plus large du traitement sémantique non-verbal, par l'étude des habiletés sémantiques de patients présentant un gliome de grade 2 OMS et pour lequel ils bénéficient d'une prise en charge chirurgicale en condition éveillée, avec cartographie cortico-sous-corticale peropératoire. Il met ainsi en évidence l'importance cruciale du faisceau fronto-occipital inférieur gauche dans cette voie ventrale sémantique, au sein d'une organisation cérébrale fonctionnelle en réseaux parallèles et distribués de zones corticales interconnectées par des faisceaux d'association de substance blanche. Il souligne également le caractère interactif du fonctionnement cognitif, ainsi que l'importance des mécanismes de contrôle dans le traitement du langage, et de la mesure de la chronométrie mentale lors son évaluation. Ces différentes considérations nous amènent à proposer un modèle hodotopique général d'organisation anatomo-fonctionnelle du langage. Les résultats présentés dans cet ouvrage peuvent donc avoir des implications cliniques et scientifiques majeures, quant à la compréhension de l'organisation cérébrale fonctionnelle du langage, de ses dysfonctionnements, des mécanismes de réorganisation fonctionnelle en cas de lésion et à l'élaboration de programmes de réhabilitation
Semantic processing is the mental process by which we access to meaning. Therefore, it takes a central place in language comprehension and production, but also in the whole human functioning, since it allows conceptualizing and giving a meaning to the world, by confronting it consciously with the knowledge we store over our experiences. If the neural bases of semantic processing are well known at the cortical level, thanks to numerous studies based particularly on functional neuroimaging data, the analysis of the subcortical connectivity underlying this processing received so far less attention. Nevertheless, the authors agree on the existence of a semantic ventral stream, parallel to a phonological dorsal stream.The present work mean to bring a new highlight on the knowledge of the neural bases of semantic processing at the level of the single word, in connection with the wider setting of non verbal semantic processing, by the study of semantic skills in patients presenting with WHO grade 2 glioma, and for which they undergo a surgery in awaken conditions, with cortico-subcortical intraoperative mapping. Thus, this work highlights the crucial role of the inferior fronto-occipital fascicle, in this ventral semantic route, within a functional brain organization in parallel and distributed networks of cortical areas interconnected by white matter association fibers.it underlines also the interactive feature of cognitive functioning, and the significance of control mechanisms in language processing, as well as the measuring of mental chronometry when assessing it. These considerations lead us to propose a general hodotopical model of language anatomo-functional organization.The results presented in this work may thus have important clinical and scientific implications, regarding the comprehension of language brain functional organization, of its dysfunctioning, of functional reorganization mechanisms in case of brain lesion, and the elaboration of rehabilitation programs

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Herbet, Guillaume. "Vers un modèle à double voie dynamique et hodotopique de l'organisation anatomo-fonctionnelle de la mentalisation : étude par cartographie cérébrale multimodale chez les patients porteurs d'un gliome diffus de bas-grade." Thesis, Montpellier 1, 2014. http://www.theses.fr/2014MON1T004/document.

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Abstract:

Comprendre comment le cerveau humain engendre les formes les plus élaborées de comportements est profondément lié à nos connaissances générales sur son organisation anatomique et fonctionnelle. Jusqu'à récemment encore, on pensait que les fonctions cognitives n'étaient rien d'autre que le sous-produit de l'activité neurale de régions corticales discrètes et hyper-fonctionnalisées. Les découvertes majeures obtenues ces dix dernières années dans le champ de la neuro-imagerie, et plus particulièrement de la connectomique, invitent cependant à complexifier nos représentations sur les liens qu'entretiennent structures et fonctions cérébrales. Le cerveau semble en effet être organisé en systèmes neurocognitifs complexes, hautement distribués et plastiques. C'est dans cet esprit qu'a été réalisé ce travail de thèse dont l'ambition première a été de repenser les modèles actuels de la cognition sociale, et en particulier ceux ayant trait à la fonction de mentalisation, à travers l'étude comportementale des patients porteurs d'un gliome diffus de bas-grade. Cette tumeur neurologique rare constitue un excellent modèle physiopathologique en vue du démasquage des structures maîtresses des systèmes cognitifs complexes, en ce qu'elle induit des phénomènes majeurs de réorganisation fonctionnelle, et s'infiltre préférentiellement le long de la connectivité axonale associative. Des corrélations anatomo-cliniques ont été réalisées suivant une approche topologique classique (analyse de groupe en régions d'intérêt, cartographie voxel-based lesion-symptom, stimulation électrique corticale intra-opératoire) mais également hodologique (degré de déconnection des faisceaux d'association, stimulation électrique de la connectivité axonale). Les résultats principaux de nos différents travaux nous permettent de jeter les premières bases d'un modèle à double voie dynamique (plastique) et hodotopique (contraint par la réalité anatomique) de l'organisation anatomo-fonctionnelle des processus de mentalisation. Spécifiquement, une voie dorsale, interconnectant le aires corticales fronto-pariétales « miroirs » via le système périsylvien de substance blanche associative (faisceau arqué et faisceau longitudinal supérieur latéral), sous-tendrait les processus perceptifs de « bas-niveau » nécessaires à l'identification préréflexive des états mentaux ; une voie cingulo-médiane, interconnectant les régions préfrontales médiales et rostro-cingulaires aux régions pariétales postérieures médiales via le faisceau cingulaire, sous-tendrait les processus de «haut-niveau » nécessaires aux inférences mentalistiques conscientes. Ces découvertes constituent une avancée substantielle en neurosciences sociales, ont des implications importantes pour la prise en charge clinique des patients, et peuvent permettre de mieux comprendre certaines psychopathologies caractérisées à la fois par un trouble de la mentalisation et des anomalies structurales de la connectivité associative (troubles du spectre autistique)
Understanding how the brain produces sophisticated behaviours strongly depends of our knowledge on its anatomical and functional organization. Until recently, it was believed that high-level cognition was merely the by-product of the neural activity of discrete and highly specialized cortical areas. Major findings obtained in the past decade from neuroimaging, particularly from the field of connectomics, prompt now researchers to revise drastically their conceptions about the links between brain structures and functions. The brain seems indeed organized in complex, highly distributed and plastic neurocognitive networks. This is in this state of mind that our work has been carried out. Its foremost ambition was to rethink actuals models of social cognition, especially mentalizing, through the behavioural study of patients harbouring a diffuse low-grade glioma. Because this rare neurological tumour induces major functional reorganization phenomena and migrates preferentially along axonal associative connectivity, it constitutes an excellent pathophysiological model for unmasking the core structures subserving complex cognitive systems. Anatomo-clinical correlations were conducted according to both a classical topological approach (region of interest analyses, voxel-based lesion-symptom mapping, intraoperative cortical electrostimulation) and a hodological approach (degree of disconnection of associative white matter fasciculi, intraoperative axonal connectivity mapping). The main results of our different studies enable us to lay the foundation of a dynamic (plastic) and hodotopical (connectivity) dual-stream model of mentalizing. Specifically, a dorsal stream, interconnecting mirror frontoparietal areas via the perisylvian network (arcuate fasciculus and lateral superior longitudinal fasciculus), may subserve low-level perceptual processes required in rapid and pre-reflective identification of mental states; a cingulo-medial stream, interconnecting medial prefrontal and rostro-cingulated areas with medial posterior parietal areas via the cingulum, may subserve higher-level processes required in reflective mentalistic inferences. These original findings represents a great step in social neuroscience, have major implications in clinical practice, and opens new opportunities in understanding certain pathological conditions characterized by both mentalizing deficits and aberrant structural connectivity (e.g. autism spectrum disorders)

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Magné, Joëlle. "Caractérisation d'un modèle de dysfonction endothéliale postprandiale chez le rat sain : Intérêt de la modulation de la nature des protéines en termes de prévention du risque cardiovasculaire." Phd thesis, AgroParisTech, 2009. http://pastel.archives-ouvertes.fr/pastel-00005590.

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Abstract:

L'altération de la fonction endothéliale vasculaire est un phénomène précoce et central dans la pathogenèse de l'athérosclérose. Chez l'homme sain, un repas trop gras et trop sucré induit un ensemble de désordres vasculaires postprandiaux dont les voies de signalisation restent encore méconnues. Par ailleurs, si certains acides aminés participent à l'homéostasie vasculaire, aucune étude n'a examiné les effets d'une modulation de la nature des protéines d'un repas sur les fonctions endothéliales vasculaires. Afin de préciser l'implication des voies de signalisation du monoxyde d'azote (NO), molécule clé dans l'homéostasie vasculaire, et d'étudier les composantes de la réponse inflammatoire postprandiale, nous avons cherché à caractériser, chez le rat sain, les principaux paramètres de la dysfonction endothéliale induite par un repas riche en acides gras saturés et en saccharose. Nous avons ensuite examiné le potentiel des protéines de colza, naturellement riche en arginine et en cystéine, précurseurs respectifs du NO et du glutathion, à moduler la dysfonction endothéliale postprandiale. De ce travail de thèse s'est dégagé un solide modèle animal de dysfonction endothéliale postprandiale caractérisée par une diminution de la réactivité vasculaire NO-dépendante, une inflammation à bas bruit et du stress oxydant. Ces évènements postprandiaux délétères étaient associés à une diminution de la production corps-entier du NO et une activation de NF-κB au niveau du tissu adipeux viscéral. Enfin, nous avons montré que les protéines de colza, à des doses nutritionnelles, réduisait le stress oxydant, et prévenait complètement l'altération de la réactivité vasculaire NO-dépendante induits par l'ingestion d'un repas hyperlipidique. Cet effet protecteur des protéines de colza, nous invite à envisager, chez l'homme, la modulation de la nature des protéines d'un repas comme une véritable approche nutritionnelle de prévention du risque cardiovasculaire.

Dissertations / Theses on the topic 'Inflammation de bas grade'

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