Academic literature on the topic 'Immunosuppression – Maladies'

Bacterial pericarditis is a rare but fulminant disease that requires prompt diagnosis and management. It most commonly occurs from direct extension of an adjacent focus of infection or by hematogenous spread to the pericardium from more distant septic foci. Predisposing risk factors include immunosuppression, uremia, collagen vascular disease and thoracic surgery. We present the case of a 77-year-old gentleman with no previous pericardial disease who was diagnosed with primary Staphylococcus aureus pericarditis. The patient was treated with percutaneous pericardial effusion drainage and appropriate antibiotics resulting in complete resolution of his symptoms. This unusual case emphasizes that although it is frequently associated with significant morbidity and mortality, purulent pericarditis can present in a more indolent manner and in the absence of typical predisposing risk factors. ResumeLa péricardite bactérienne est une maladie rare mais fulgurante qui nécessite un diagnostic et une prise en charge rapides. Elle survient le plus souvent dans le prolongement direct d’un foyer infectieux adjacent ou par propagation hématogène au péricarde à partir de foyers septiques plus éloignés. Les facteurs de risque prédisposants sont l’immunosuppression, l’urémie, les maladies vasculaires du collagène et la chirurgie thoracique. Nous présentons le cas d’un homme de 77 ans, sans antécédents de maladie péricardique, chez qui on a diagnostiqué une péricardite primaire à Staphylococcus aureus. Le patient a été traité par un drainage percutané d’effusion péricardique et des antibiotiques appropriés, ce qui a permis de résoudre complètement ses symptômes. Ce cas inhabituel souligne que, bien qu’elle soit fréquemment associée à une morbidité et une mortalité importantes, la péricardite purulente peut se présenter de manière plus indolente et en l’absence de facteurs de risque prédisposants typiques.

Goal . Neuromeningeal determine the prevalence of disease in PLHIV and identify factors associated with death. Methodology. Retrospective study on descriptive and analytical referred cases hospitalized in the Infectious Diseases department during the period 1 January 2013 to 31 May 2015. Results. One hundred and fifty patients included (10.5% of admissions) with mean age of 41.1 ± 11.8 years (range 19 to 69) women (n = 86, 57.3%), sex ratio of 1,3. were without jobs (n = 68; 45.3%), single (n = 96; 64%), heterosexually infected by HIV-1 (100%). The average time of consultation was 19.2 ± 1.3 days. Fever (n = 99; 66.0%), disorders of consciousness (n = 66; 44.0%) were the main reasons for consultations. Meningeal stiffness (40%), focal signs (n =62; 41,4%) were the main signs consideration. CSF was clear (n = 94; 62.7%), hyperproteinorachique (59.8%), hypoglycorrachique (43.8%). Examining the ink was positive in 39 cases (34.8%) The Gerh was positive in 35 patients .the CT abnormalities were dominated abscess (n = 12; 15.4%).. Thirty four patients were on TDF + FTC + EFV regimen. The average hospital stay was 14.4 ± 9.5 days. Overall mortality was 83.2% mainly due to cerebral herniation (n = 28; 33.3%). Conclusion. The prevalence and lethality of diseases neuromeningeal of HIV are high. The diagnosis delay and TNM influence the prognosis of patients; Hence the importance of early detection of HIV infection for its management to prevent immunosuppression.

Non-traumatic, exudative, bilateral panuveitis associated with extraocular manifestations, Vogt-Koyanagi-Harada disease (VKH) is an autoimmune disease mediated by Th1 lymphocytes reacting against melanocytes. It is a rare disease with female predominance. VKH disease is a diagnostic and therapeutic emergency. Treatment is based mainly on early and aggressive corticosteroid therapy to shorten the duration of the disease, prevent progression to chronicity, and reduce the incidence of extraocular manifestations. It is a corticosteroid-responsive disease, but unfortunately, relapses in the form of anterior uveitis are not rare, mainly at the time or at the end of tapering of corticosteroids. In these situations, or in case of intolerance to prolonged corticosteroid therapy, the use of conventional immunosuppressive agents or immunomodulatory drugs able to suppress the lymphocyte response is recommended. Intravenous immunoglobulins may also be used in patients with relapse or attack of the disease. In the present study, we performed a narrative literature review to summarize the different therapeutic aspects of VKH in the form of treatment algorithm. Panuvéite bilatérale non traumatique, exsudative, associée à des manifestations extraoculaires, la maladie de Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) est une maladie auto-immune médiée par les lymphocytes Th1 réagissant contre les mélanocytes. C’est une maladie rare à prédominance féminine. La maladie de VKH est une urgence diagnostique et thérapeutique. Le traitement repose essentiellement sur une corticothérapie précoce et agressive avec possibilité de dégression progressive lente sur plusieurs mois, afin deraccourcir la durée de la maladie, d’empêcher la progression vers la chronicité, et de réduire l’incidence des manifestations extraoculaires. C’est une maladie corticosensible, mais malheureusement des rechutes sous forme d’uvéite antérieure ne sont pas rares, principalement au moment ou en fin de dégression de la corticothérapie. Dans ces situations ou en cas d’intolérance à la corticothérapie prolongée, le recours aux immunosuppresseurs conventionnels ou médicaments immunomodulateurs capables de supprimer la réponse lymphocytaire est de règle. Les immunoglobulines intraveineuses peuvent également être proposées chez les patients présentant une rechute ou une poussée de la maladie. Dans la présente étude, nous réalisons une revue narrative de la littérature en décrivant les différents aspects thérapeutiques de la maladie de VKH afin de les résumer sous forme d’un algorithme thérapeutique.

Encephalite de Rasmussen est une maladie inflammatoire pediatrique evolutive rare correspond a une atteinte chronique et atrophiante du cerveau, possiblement dorigine auto-immune (anticorps anti-glutamatergiques type 3 ou anti-GLUR3) avec composante virale possible (post herpes, post CMV) chez 40% des cas. Cest une pathologie caracterisee par une perte neuronale et une gliose sur plan anatomopathologique concernant un hemisphere et elle se manifeste par une epilepsie severe et rebelle, et/ou un deficit neurologique hemi corporel. LIRM permet lidentification de cette encephalite afin de beneficier dun traitement adapte (une corticotherapie et une immunosuppression) ou envisager une hemispherotomie.

Abstract Purpose Programmed death 1 (PD-1) protein is a key immune-checkpoint receptor expressed by activated T cells and it mediates immunosuppression. It has been recently shown that the blockade of PD-1 or its ligand, PD-L1, by monoclonal antibodies may lead to significant antitumor effects. In diffuse large B-cell lymphoma PD-L1 has been reported expressed by tumor cells and PD-1 by tumor-associated T cells. The dosage of soluble programmed death ligand 1 (sPD-L1) protein in the blood of adults with cancer has never been performed during a clinical trial. We evaluated the clinical impact of PD-L1 level measured at the time of diagnosis for newly diagnosed aggressive diffuse large B-cell lymphomas. Methods Translating a previous study (NEJMed2004; 350: 1287) in the rituximab era, the Groupe Ouest-Est des Leucemies et des Autres Maladies du Sang (GOELAMS) 075 study is a multicenter randomized trial in which adults 18 to 60 years old with untreated histologically proved CD20 positive diffuse large B-cell lymphoma were randomly assigned to receive 8 courses of R-CHOP or, high-dose chemotherapy associated to rituximab followed by autologous stem cell support (clinicaltrials.gov: NCT00561379). Patients were required to have an Ann Arbor stage of I or II with bulk greater or equal to 7 cm or, III or IV with 0 to 3 adverse prognostic factors as defined by the age-adjusted International Prognostic Index. The population of interest consisted of 288 of the 340 consecutively enrolled patients with available plasma collected at the time of diagnosis before any treatment. Soluble PD-L1 was measured using an ELISA assay. The median follow-up was 41.4 months. Results sPD-L1 levels were found significantly increased in the plasma collected at diagnosis for patients compared to healthy -gender and age matched- subjects’ levels (P<0.0001). The optimal cut-off point for PD-L1 measured at diagnosis was found to be equal to 1.52 ng/mL. Eighty-nine (30.9%) patients had a PD-L1 level greater than the cut-off point as compared to two (3%) controls. The high-level sPD-L1 group was significantly associated with bone marrow involvement, more than one extranodal localization and, 2-4 performance ECOG status. None of the other patients' characteristics, including the assigned arms of randomization and, the positive vs. negative FDG-PET scan response at the intermediate evaluation, was associated with high PD-L1 level. The PD-L1 immunohistochemical analysis showed that 55 out of the 73 interpretable tissue microarrays presented at least 5% of PD-L1-positive tumor cells. No association was found between sPD-L1 and tumor PD-L1 expressions (p=0.5). The 73 patients were representative of our 288 patients' cohort, with significantly decreased overall survival for patients with a high level of sPD-L1 compared to those with low sPD-L1 levels (64.6 vs. 86.7%, P=0.007). Cell-of-origin analysis using Hans’s criteria on the tissue microarrays did not shown any correlation between elevated sPD-L1 and GC or non-GC origin. Patients with elevated PD-L1 experienced a poor prognosis with a three-year overall survival of 76 vs. 89 percent (P<0.001). There was no difference of overall survival rates between the two arms of treatment. Univariate analysis identified age greater than 50 years old, high-intermediate and, high age-adjusted International Prognostic Index score, bone marrow involvement, more than one extranodal localization, Ann Arbor stage after FDG-PET scan of III or IV, abnormal lymphocyte-monocyte score and, high level of sPD-L1 as factors associated with poor survival. High level of sPD-L1, bone marrow involvement and, abnormal lymphocyte-monocyte score were found after multivariate analysis to be the only factors remaining significant after adjustment with a P-value <0.05. Soluble PD-L1 was detectable in the plasma and not in the serum, found elevated in lymphoma patients at diagnosis compared to healthy subjects and its level dropped back to normal value for patients in complete remission. The intention-to-treat analysis showed that elevated PD-L1 was associated with a poorer prognosis for patients randomized within the R-CHOP arm (P<0.001). Conclusion Soluble PD-L1 protein expression in peripheral blood at the time of diagnosis is a potent predicting biomarker in diffuse large B-cell lymphoma and may indicate usefulness of alternative therapeutic strategies using PD1 axis inhibitors. Disclosures: Fest: Roche SA France: Research Funding.

Background: Sickle cell disease (SCD) is associated with chronic haemolysis, immuno-suppression and susceptibility to infections, which may trigger infection-associated haemolysis (IAH). SCD patients are vulnerable to anaemic effect of IAH due to vicious interaction between pre-existing ‘inherited’ chronic haemolysis and ‘acquired’IAH. IAH in SCD manifests as febrile haemolytic crisis with clinical and laboratory features of severe anaemia or pancytopenia. Clinico-pathological perspectives of IAH in SCD are fragmented. This review presents a comprehensive but concise overview of pathogenesis, management and prevention of IAH in SCD.Methodology and results: Online literature search using search terms such as ‘sickle cell disease, viral, bacterial, parasitic, fungal, infections, hyperhaemolytic crisis, haemophagocytic syndrome, severe anaemia, pancytopenia’ in various combinations was done on PubMed/Medline, Google, Google-Scholar and Bing. Overall, 112 relevant publications were retrieved, which included 109 peer reviewed journal articles, 2 World Health Organization (WHO) technical reports, and 1 edited text book. A range of bacterial (Bartonella spp, Mycoplasma spp., Mycobacterium avium complex), viral (Dengue, SARS-CoV-2, Parvovirus-B19, Cytomegalovirus, Epstein-Barr virus), parasitic(Plasmodium spp., Babesia spp.), and fungal (Histoplasma spp.) infections were associated with IAH in SCD. There are two broad types of IAH in patients with SCD; infection associated extra-medullary haemolysis (IAEMH) and infection associated intra-medullary haemolysis (IAIMH). While IAEMH is associated with severe anaemia due to intravascular haemolysis caused by red cell invasion, oxidative injury, auto-antibodies, and/or pathogen-haem interaction, IAIMH is associated with haemophagocytic tri-lineage destruction of haematopoietic precursors in the bone marrow.Conclusion: Various microbial pathogens have been associated with IAH in SCD. SCD patients with fever, severe anaemia or pancytopenia should be investigated for early diagnosis and prompt treatment of IAH, which is a lifethreateninghaematological emergency for which transfusion therapy alone may not suffice. Prompt and sustainable termination of IAH may require therapeutic combination of transfusion, anti-microbial chemotherapy, and immune modulation therapy. SCD patients should also receive counselling on hygiene, barrier protection against vectors, routine chemoprophylaxis for locally endemic diseases, and immunization for vaccine-preventable infections as a long-term preventive strategy against IAH. Contexte: La drépanocytose (SCD) est associée à une hémolyse chronique, à une immunosuppression et à une susceptibilité aux infections, ce qui peut déclencher une hémolyse associée à une infection (HIA). Les patientsatteints de SCD sont vulnérables à l'effet anémique de l'HIA en raison de l'interaction vicieuse entre l'hémolyse chronique "héréditaire" préexistante et l'HIA "acquise". L'HIA dans la SCD se manifeste par une crise hémolytique fébrile avec des caractéristiques cliniques et de laboratoire d'anémie sévère ou de pancytopénie. Les perspectives clinico-pathologiques de l'HIA dans la SCD sont fragmentées. Cette revue présente un aperçu complet mais concis de la pathogenèse, de la gestion et de la prévention de l'HIA dans la drépanocytose.Méthodologie et résultats: Une recherche documentaire en ligne à l'aide de termes de recherche tels que "drépanocytose, virale, bactérienne, parasitaire, fongique, infections, crise hyperhémolytique, syndrome hémophagocytaire,anémie sévère, pancytopénie" dans diverses combinaisons a été effectuée sur PubMed/Medline, Google, Google-Scholar et Bing. Au total, 112 publications pertinentes ont été récupérées, dont 109 articles de revues à comité de lecture, 2 rapports techniques de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) et 1 manuel édité. Unegamme bactérienne (Bartonella spp, Mycoplasma spp., Mycobacterium avium complex), virale (Dengue, SARS-CoV-2, Parvovirus-B19, Cytomegalovirus, Epstein-Barr virus), parasitaire (Plasmodium spp., Babesia spp.), et lesinfections fongiques (Histoplasma spp) étaient associées à l'IAH dans la SCD. Il existe deux grands types d'HIA chez les patients atteints de SCD; hémolyse extra-médullaire associée à une infection (IAEMH) et hémolyse intramédullaireassociée à une infection (IAIMH). Alors que l'IAEMH est associée à une anémie sévère due à une hémolyse intravasculaire causée par l'invasion des globules rouges, une lésion oxydative, des auto-anticorps et/ou une interaction pathogène-hème, l'IAEMH est associée à la destruction tri-lignée hémophagocytaire des précurseurshématopoïétiques dans la moelle osseuse.Conclusion: Divers agents pathogènes microbiens ont été associés à l'IAH dans la SCD. Les patients atteints de SCD avec de la fièvre, une anémie sévère ou une pancytopénie doivent être examinés pour un diagnostic précoce et un traitement rapide de l'HIA, qui est une urgence hématologique potentiellement mortelle pour laquelle la thérapie transfusionnelle seule peut ne pas suffire. L'arrêt rapide et durable de l'HIA peut nécessiter une combinaison thérapeutique de transfusion, de chimiothérapie antimicrobienne et de thérapie de modulation immunitaire. Lespatients atteints de drépanocytose devraient également recevoir des conseils sur l'hygiène, la barrière de protection contre les vecteurs, la chimioprophylaxie de routine pour les maladies endémiques locales et la vaccination contreles infections évitables par la vaccination en tant que stratégie préventive à long terme contre l'HIA.

Abstract Solid organ transplantation is a life-saving last resort for many people undergoing end stage organ failure. Currently, immunosuppressive drugs are employed to combat rejection; however, it is at the expense of the host’s immune system, often exposing the patient to a host of maladies, with opportunistic infection and malignancy being the most dire. Thus, it is imperative to find novel ways to induce tolerance in transplant recipients to allografts while maintaining homeostatic immune responses. MicroRNAs (miRNAs) are a class of evolutionarily conserved small non-coding RNAs that regulate gene expression by blocking translation or promoting mRNA degradation. Using a murine model of skin transplantation, microarray analysis was used to evaluate miRNA expression profiles in draining CD4+ T cells from allogenic (allo) and syngenic (syn) grafts. We identified several distinct miRNAs (e.g. miR-27a-5p, 15a-5p and several members of the 466 family) that were increased in response to alloantigen. Using Ingenuity Pathway Analysis software, these miRNAs were found to target several genes in the SMAD and TGFβ pathway that control the differentiation into immuno-suppressive T regulatory (Treg) cells. The current study suggests that targeting miRNA may constitute a novel therapeutic modality to induce Treg generation and potentially program the host’s own cells to restore immunological tolerance, while safely prolonging the health of the transplanted organ.

BackgroundMyocarditis is generally a self-limited illness with a benign course. Certain pathogens—such as cytomegalovirus (CMV)—can cause severe/fulminant forms of myocarditis leading to congestive heart failure or sudden cardiac death (SCD). Case PresentationA 54-year-old female was diagnosed with systemic lupus erythematosus (SLE) in hospital and received inpatient immunosuppression due to significant multi-organ involvement. After a prolonged admission, she later died of an in-hospital cardiac arrest. Autopsy revealed CMV myocarditis involving the anterior wall of the left ventricle and cardiac conduction system. We postulated that both CMV and complications of SLE caused the patient’s SCD. DiscussionMyocarditis can vary in its presentation, severity, and diagnostic workup. Immunocompromised hosts are at risk of opportunistic infections such as CMV and are therefore prone to developing more severe forms of myocarditis. When caring for this patient population, it becomes necessary for clinicians to consider atypical manifestations of opportunistic pathogens in their diagnostic approach. RESUME Contexte La myocardite est généralement une maladie autolimitée dont l’évolution est bénigne. Certains agents pathogènes, tels que le cytomégalovirus (CMV), peuvent provoquer des formes graves/ fulminantes de myocardite entraînant une insuffisance cardiaque congestive ou une mort cardiaque subite (MCS). Présentation de casUne femme de 54 ans a reçu un diagnostic de lupus érythémateux disséminé (LED) à l’hôpital et a été hospitalisée pour une immunosuppression due à une importante atteinte de plusieurs organes. Après une longue hospitalisation, elle est décédée d’un arrêt cardiaque à l’hôpital. L’autopsie a révélé une myocardite à CMV impliquant la paroi antérieure du ventricule gauche et le système de conduction cardiaque. Nous avons émis l’hypothèse que le CMV et les complications du LED étaient tous deux à l’origine de l’arrêt cardiaque de la patiente. DiscussionLa myocardite peut varier dans sa présentation, sa gravité et son diagnostic. Les hôtes immunodéprimés sont exposés au risque d’infections opportunistes telles que le CMV et sont donc susceptibles de développer des formes plus graves de myocardite. Lorsqu’ils s’occupent de cette population de patients, les cliniciens doivent tenir compte des manifestations atypiques des agents pathogènes opportunistes dans leur approche diagnostique.

Pasteurella multocida (P. multocida) is the most commonly isolated pathogen in human cat bite wounds. We describe the case of a healthy 56-year-old man who presented with constitutional symptoms and a swollen right arm. He was found to have multi-focal abscesses secondary to P. multocida, with the portal of entry likely being a small wound on his right hand.P. multocida is thought to cause disease in humans either through direct inoculation or colonization of the human nasopharynx and subsequent reactivation during an immunocompromised state. Our case describes a rare presentation of invasive P. multocida infection in an immunocompetent host, occurring through either hematogenous or lymphatic spread. RésuméPasteurella multocida (P. multocida) est l’agent pathogène isolé le plus souvent dans les blessures par morsure de chat. Nous décrivons le cas d’un homme de 56 ans en bonne santé présentant des signes généraux et un œdème du bras droit. Il s’est avéré qu’il présentait des abcès multifocaux secondaires à P. multocida, le point de pénétration de la bactérie étant probablement une petite blessure sur sa main droite.P. multocida provoquerait la maladie chez l’humain soit par inoculation directe ou par colonisation du nasopharynx et une réactivation ultérieure au cours d’une immunosuppression. Notre cas décrit une présentation rare d’infection invasive à P. multocida chez un hôte immunocompétent, survenant par l’intermédiaire d’une dissémination par voie hématogène ou lymphatique.

Objective: This study is aimed at highlighting the challenges associated with the management of kidney transplant recipients in a centre without a transplant program.Methods: This is a retrospective study that enrolled all post renal transplant patients seen at Usmanu Danfodiyo University Teaching Hospital (UDUTH), Sokoto, North-western Nigeria between October 2010 and June 2019. Data obtained included cause of renal disease, pre-transplant dialysis details, type of donor, country of the kidney transplant, sponsor, type of maintenance immunosuppression, frequency of follow up, complications and outcome of the kidney transplant. Data obtained was analysed using statistical package for the social sciences software (SPSS) version 25 (IBM Inc. 2010).Results: Of the 16 patients who were enrolled in this study, 10 (62.5%) were males with a mean age of 36.5 ± 13.2 years. Twelve (75%) subjects reported challenges in obtaining their post-transplant immunosuppressants. Only one (6.25%) subject had allograft biopsy despite the fact that 5 (71.4%) out of the 7 patients that died had allograft dysfunction. The majority of the participants (81.3%) had no serum tacrolimus level test done throughout their follow up period.Conclusions: The management of post-transplant recipients in our centre is associated with challenges ranging from difficulty in procurement of post-transplant medications, poor laboratory support for monitoring of drug levels and inadequate facilities for management of allograft dysfunction. Keywords: Kidney transplant; End-stage renal disease; follow-up French Title: Défis dans la prise en charge des receveurs de transplantation rénale dans un centre sans programme de transplantation rénale: Une expérience dans un seul centreIntroduction : Cette étude vise à mettre en évidence les défis associés à la prise en charge des greffés rénaux dans un centre sans programme de transplantation.Méthode de l'étude : Il s'agit d'une étude rétrospective qui a recruté tous les patients après transplantation rénale vus à l'hôpital universitaire Usmanu Danfodiyo (HUUD), Sokoto, dans le nord-ouest du Nigéria entre octobre 2010 et juin 2019. Les données obtenues comprenaient la cause de la maladie rénale, les détails de la dialyse de pré-transplantation, le type du donner, du pays de la transplantation rénale, du promoteur et d'immunosuppression. Les données obtenues ont été analysées à l'aide du progiciel statistique du logiciel de sciences sociales (PSLSS) version 25 (IBM Inc. 2010).Résultat de l'étude : Sur les 16 patients inclus dans cette étude, 10 (62,5%) étaient des hommes avec un âge moyen de 36,5 ± 13,2 ans. Douze (75%) sujets ont signalé des difficultés à obtenir leurs immunosuppresseurs après la transplantation. Un seul sujet (6,25%) a eu une biopsie d'allogreffe malgré le fait que 5 (71,4%) des 7 patients décédés avaient un dysfonctionnement de l'allogreffe. La majorité des participants (81,3%) n'ont eu aucun test du taux de tacrolimus sérique effectué tout au long de leur période de suivi.Conclusion : La gestion des receveurs post-transplantation dans notre centre est associée à des défis allant de la difficulté à se procurer des médicaments post-transplantation, un soutien de laboratoire médiocre pour la surveillance des niveaux de médicaments et des installations inadéquates pour la gestion du dysfonctionnement des allogreffes. Mots-clés: Greffe de rein, phase terminale de la maladie rénale

Les superantigènes (SAG) produits par des agents pathogènes ont la capacité de fixer une grande partie des immunoglobulines indépendamment du paratope. Notre travail a eu pour but d'étudier l'impact des SAg sur le système immunitaire. Nous avons montré que la fixation des SAg entraîne l'internalisation rapide du récepteur suivie par celle du CXCR4. In vivo, il y a une diminution spécifique des cellules utilisant les gènes fixées par les SAG. Les cellules B-1 péritonales et les cellules de la zone marginale spécialisées dans l'"immunité innée" sont affectées. Enfin, l'utilisation thérapeutique des SAg dans un modèle d'autoimmunité a permis de retarder le développementprécoce de la maladie. Ainsi, nous avons mis en évidence un nouveau mécanisme utilisé par les agents pathogènes pour affaiblir la réponse immunitaire de l'hôte. La compréhension des mécanismes impliqués permettra de mieux combattre les infections par les souches bactériennes multi-résistantes aux antibiotiques.

Flavobacterium est une bactérie Gram négative pathogène de poissons. Par une approche protéomique, nous avons pu identifier certains composants de la membrane externe : des adhésines putatives, des protéines impliquées dans l'acquisition du fer ou dans les systèmes d'efflux, une HtrA homologue et plusieurs molécules de fonctions inconnues. L'analyse de la membrane externe a révélé plusieurs antigènes protéiques majoritaires dont OmpA/P60. La susceptibilité des deux protéines aux traitements in situ des cellules avec de la protéinase K et la mise en évidence d'effets bactériostatiques/bactéricides d'anticorps spécifiques indiquent sans ambiguité l'exposition en surface de ces deux molécules. Des essais de vaccination ont montré que ces deux protéines pouvaient induire un fort taux d'anticorps protecteurs. Ces résultats indiquent qu'OmpA/P60 et OmpH/P18 sont des candidats prometteurs pour le développement de futurs vaccins
Flavobacterium psychrophilum is a Gram negative bacteria responsible for fish infection. We used a proteomic approach to identify some outer membrane components such as putative adhesins, proteins involved in iron acquisition or in efflux systems, a HtrA homologue and some other molecules with unknown function. Several major antigens have been identified in the outer membrane including the two components OmpH/P18 and OmpA/P60. They are surface-exposed since they were completely digested by in situ proteinase K treatment and the two monospecific sera were bacteriostatic/bactericidal. Vaccination trials showed that both proteins can induce a high titter of specific antibodies which are protective. Collectively, these results indicate that these two proteins could be used in future vaccine development as promising candidate antigens

Le tissu adipeux (TA) contribue à l’inflammation chronique associée aux complications de l’obésité (diabète, ). Au début de l’obésité, l’inflammation est de bas grade suggérant des mécanismes immunosuppresseurs, dont l’activité décroit avec l’obésité, accélérant la survenue des complications. Les cellules souches adipocytaires (CSA) participent au développement puis à l’homéostasie des dépôts de TA sous-cutanés (SAT) et viscéraux (VAT). Sous l’effet de stimuli inflammatoires, elles exercent in vitro des fonctions immunosuppressives, ces propriétés sont cependant perdues quand elles sont isolées de TA inflammatoires dans l’obésité avancée. Le rôle des CSA dans l’homéostasie immunitaire du TA est peu connu. Nous avons émis l’hypothèse que les CSA ont une fonction immunosuppressive active dès le début de l’obésité et que son altération participe à la survenue des complications de l’obésité. Pour aborder cette question, j’ai mis en œuvre deux protocoles d’obésité induite par la diète chez la souris C57Bl/6 et exploré les fonctions des CSA isolées des dépôts sous-cutanés (CSA-S) et viscéraux (CSA-V). Mes travaux confirment d’importantes différences à l’état sain, dans le potentiel de prolifération et de différenciation des CSA-S et -V. Nous montrons que ces différences correspondent à des métabolomes distincts avec une plus forte activité glycolytique des CSA-V, et mitochondriale des CSA-S. Grâce à ce modèle, nous avons pu étudier les propriétés immunosuppressives des CSA dans les phases précoces de l’obésité et dans les deux types de dépôts de TA. Une cinétique de 6, 10 et 14 semaines (s) de régime riche en gras (HF) nous a permis de couvrir plusieurs étapes de l’obésité, depuis l’intolérance au glucose dès 6 s, sans inflammation des TA, jusqu’à la résistance à l’insuline à 14 s de régime et l’inflammation du VAT mais pas du SAT. Mes résultats montrent que dès 6 s, les CSA-V en réponse au HF attirent les macrophages tout en inhibant leur polarisation M1 pro-inflammatoire. En parallèle, les CSA-S induites par le régime HF suppriment la prolifération des lymphocytes T activés et inhibent fortement leur migration. Cette étude montre (i) que les CSA des 2 dépôts sont activées par le régime HF indépendamment de l’inflammation et de la durée du régime, (ii) que les propriétés immunosuppressives induites concernent des cibles différentes selon les dépôts, (iii) qu’elles sont encore présentes au début de la résistance à l’insuline. L’analyse des TA fraichement isolés montre que la progression de l’obésité diminue la prolifération et la proportion des CSA. A ce stade de l’obésité précédant l’inflammation du SAT, le caractère souche des CSA in vitro n’est pas touché mais l’exposition à l’environnement obésogène empêche leur maintien dans les dépôts. Dans un second protocole, j’ai exploré l’impact de la surnutrition maternelle pendant l’allaitement sur les propriétés des CSA de la descendance adulte. Ce contexte prédispose la descendance au développement de maladies métaboliques. Nous voulions savoir si les CSA sont des cibles du régime maternel et conservent des altérations à long terme. J’ai isolé les CSA-S et -V de la descendance 6 s après le sevrage et exploré l’impact d’un régime HF post-sevrage. L’analyse par RNAseq montre que le régime maternel altère le transcriptome des CSA à l’âge adulte et induit une intolérance au glucose, même avec un régime standard post-sevrage. Trois catégories de gènes sont particulièrement affectées par les régimes HF : mortalité, stress métabolique, synthèse des protéines et ribosomes. D'autres ne sont affectées que par le régime de la mère. Pour les gènes associés à la mortalité, une accentuation du différentiel est observée lors du cumul des régimes HF maternel et post-sevrage. Nous montrons que les CSA sont altérées avant les complications de la descendance adulte. Les CSA peuvent donc être programmées par la surnutrition des mères et pourraient être des vecteurs des dysfonctionnements futurs du TA
Obesity induces a chronic inflammation responsible for complications (diabetes, cardiovascular diseases) where adipose tissue plays a central role. At the onset of obesity, inflammation is at low grade suggesting the control by immunosuppressive mechanisms that decrease with obesity, promoting complications. Adipose stem cells (ASC) support the development and the homeostasis of adipose tissue in subcutaneous and visceral adipose depots. Inflammatory stimuli induce immunosuppressive functions in ASC in vitro, but published data report that ASC isolated from inflammatory adipose tissues in established obesity have lost these properties. The role of ASC in the immune homeostasis of adipose tissue is poorly known. We made the hypothesis that immunosuppressive properties of ASC are induced since the onset of obesity and that their alterations contribute to complications. To address this question, I performed two protocols of diet induced obesity in mice and I explored the functions of ASC isolated from subcutaneous (S-ASC) and visceral (V-ASC) adipose depots. My results show major differences in the proliferation and the differentiation potential of ASC from distinct adipose depots, according to published data. We reveal that these differences correlate with distinct metabolomes, V-ASC having lower mitochondrial and higher glycolytic activity than S-ASC. Using this model, we studied the immunosuppressive functions of ASC in early obesity in both adipose depots. To this end we performed a kinetic of 6, 10 and 14 weeks of high fat diet (HF) in C57Bl/6 mice. This timing covered low grade inflammation progress from glucose intolerance with 6 weeks of diet in the absence of adipose tissue inflammation, to insulin resistance at 14 weeks of diet associated with visceral, but not subcutaneous, adipose tissue inflammation. My results show that at 6 weeks of HF diet, V-ASC attracted macrophages and inhibited the pro-inflammatory M1 polarization of these cells. At the same time, S-ASC completely suppressed the proliferation of activated T lymphocytes and strongly inhibited their migration. This study shows (i) that CSA from both adipose depots are activated by HF diet, independently of inflammation and diet time, (ii) that the induced immunosuppressive properties target distinct immune cells, (iii) that they are maintained with resistance to insulin. The analysis of adipose tissue composition showed that the ASC population decreased and had lower proliferation rate with HF diet. This indicate that at the onset of obesity, intrinsic properties of ASC were maintained in vitro but their environment altered their maintenance in both adipose depots. In a second protocol, I explored the consequences of maternal overnutrition during lactation on the properties of ASC in the adulthood. It has been reported that these conditions favorize the development of metabolic diseases in the offspring. We wondered whether ASC are targeted by maternal diet and develop long term alterations. I isolated S- and V-ASC from the offspring 6 weeks after weaning and I explored the influence of a HF post-weaning diet. RNA seq analysis showed that maternal diet altered the transcriptome of ASC in the adulthood and induced glucose intolerance, even in animal fed with a standard diet after weaning. Gene expression altered in ASC support cell death, metabolic stress, transcription, protein synthesis. Some genes are only affected by the mother’s diet. For genes associated with cell death, differential expressions induced by HF diet are increased when cumulated with mother’s HF diet. These results show that alterations of ASC precede the complications in the adult offspring. ASC can thus be programmed by maternal overnutrition and are the probable vectors of later adipose tissue dysfunctions

La bursite infectieuse est une maladie des jeunes poulets (espèce Gallus gallus) provoquée par un virus (IBDV, famille Birnaviridae, genre Avibirnavirus) à génome bisegmenté (A & B) composé d’ARN double-brin. Le cycle viral est peu documenté concernant le moment et le lieu de synthèse des brins positifs et négatifs. Dans une première partie de cette étude, une technique de RT-PCR quantitative en temps réel spécifique de chacun des brins des deux segments a été développée. L’application de celle-ci à des particules virales d’IBDV purifiées ainsi qu’à une cinétique de production de brins in-vitro renseigne respectivement sur le contenu génomique du virus ainsi que sur son mode de réplication. Ces résultats suggèrent, entre autres, que la synthèse des brins négatifs ne survient qu’après le recrutement équimolaire des brins positifs A et B au sein de la particule virale. Dans une deuxième partie, les bases moléculaires du pouvoir pathogène ont été étudiées, le niveau de pathogénicité des souches étant variable et pouvant se traduire par une forte mortalité pour les souches les plus virulentes (vvIBDV). Cependant, aucun marqueur de pathogénicité n’est clairement identifié. L’étude s’est effectuée à partir d’un isolat (94432) faiblement pathogène (faible morbidité, pas de mortalité) malgré un génome phylogéniquement apparenté aux vvIBDV. Par la génétique inverse, des virus recombinants dérivés de 94432 ont été caractérisés in-vivo. Les résultats obtenus permettent de documenter un rôle important de la polymérase virale (codée par B) dans la réduction du pouvoir pathogène de 94432, et notamment de l’acide aminé en position 276 dont l’implication biologique est encore inconnue
Infectious Bursal Disease (IBD) is an infectious disease of young chickens (Gallus gallus) caused by a bisegmented (A & B) double-stranded RNA genome virus (IBDV, family Birnaviridae, genus Avibirnavirus). The virus replication cycle is not fully described regarding the time and place of strand synthesis. In a first part of this study, four real-time quantitative RT-PCR methods, able to quantify specifically each strand of the IBDV genome, were developed. Implementation of these methods on purified IBDV particles and on a kinetic study of in-vitro strand production provided interesting data as to the possible genomic content of virus particles and to the replication model, respectively. These results suggest that negative strand synthesis occurs after equimolar positive strand (A & B) packaging inside nascent virus particle. Molecular basis of the pathogenicity have been investigated in a second study. Very virulent IBDV strain (vvIBDV) can induce important clinical sign and mortality rates but no reliable molecular marker has been definitely identified yet. This study was carried out on a field strain (94432) which, in spite of being phylogenetically related to vvIBDVs, does not induce any mortality and only low morbidity in chickens. Using a reverse genetic system associated to 94432, several recombinant derived-94432 viruses were characterized in-vivo. Results demonstrated an important contribution of the polymerase encoded-segment B, especially of one amino acid at position 276, in the reduced pathogenicity of 94432. The biological function of amino acid 276 remains unknown

Mon travail de thèse a consisté à évaluer le potentiel immunosuppresseur in vitro et in vivo des cellules CD8+CD28- chez la Souris. Nous avons démontré, dans un premier temps, la fonction suppressive des CD8+CD28- in vitro. Ils inhibent la prolifération et la production d’IFN-g par les lymphocytes T effecteurs CD4+ et CD8+. De plus, nous avons montré que des CD8+CD28- isolés à partir de souris non manipulées préviennent le développement de la colite et que cette protection dépend au moins de deux cytokines, l’IL-10 et le TGF-b. Dans la perspective de tester la population CD8+CD28- dans d’autres modèles d’étude in vivo, nous les avons amplifiés ex-vivo en présence de cellules présentatrices d’antigène allogèniques. Les CD8+CD28- préstimulés conservent leur activité régulatrice mais acquièrent une activité cytotoxique. Afin de dissocier ces deux activités, nous avons entrepris de mieux définir la population régulatrice CD8+CD28-. Nos résultats indiquent que seule la population CD8+CD28-LAP+ possède la fonction suppressive. La caractérisation des mécanismes cellulaires et moléculaires de cette population CD8+CD28- ouvrirait la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques cellulaires visant à l’immunosuppression durable et spécifique dans le cadre des maladies auto-immunes et immunoinflammatoires et de transplantation.

The failure of the immune system to provide efficient protection against tumour cells has been considered as a major issue in immunology. It is now well established that inadequate function of the host immune system is one of the main mechanisms by which tumours escape from immune control contributing to the limited success of cancer immunotherapy. Several cell populations have been described which display immunosuppressive properties and may impede tumor-specific immunity. Among them, GR1+CD11b+ immature myeloid suppressor cells and CD4+CD25+ regulatory T cells seem to play an important role. These cells accumulate in the spleens of tumour bearing mice and patients with cancer and contribute to immunosuppression by inhibiting the function of CD8+ T cells and/or by promoting tumour angiogenesis.

The aim of our work was to define the mechanisms by which a single dose of cyclophosphamide (CTX), a chemical agent commonly used in chemotherapy treatment, induces the rejection of established P815 mastocytoma.

Our data show that CTX treatment leads to the selective loss of GR1medCD11b+ splenic myeloid cell producing TGF-â, a cytokine which is known to suppress antitumoral response. Furthermore, injection of CTX causes a decrease in the number of naturally occurring regulatory T cells (CD4+CD25+Foxp3+) in the spleen and the tumor. Finally, CTX treatment induces the differentiation of GR1highCD11b+ splenic myeloid cells into mature GR1highCD11b+CD11c+ (possibly dendritic cells?) which express high levels of CD11c, MHC class II and CD86 molecules. Of note, these cells are mainly detected in tumour necrosis areas.

Collectively, these results suggest that CTX prevents suppressive mechanisms and induces a population of CD11c+ myeloid cells which may present tumor antigens and activate T lymphocytes, an hypothesis in line with the requirement for CD4+ cells in CTX-induced long term resistance.

Doctorat en Sciences
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Le vitiligo est une leucodermie affectant 0,5 à 1% de la population mondiale. Il n’y a pas de différence de prévalence concernant l’âge, le sexe ou le type de peau. La disparition des mélanocytes entraine une hypopigmentation localisée en plaques symétriques blanches ivoire, à bords nets souvent hyperpigmentés. Les lésions sont le plus souvent retrouvées au niveau des zones découvertes, de frottement et des extrémités. L’évolution des lésions est imprévisible, alternant des phases de développement et de quiescence. Le mécanisme physiopathologique est mal connu, il s’agirait d’une pathologie auto immune avec une prédisposition héréditaire sur un terrain psychologique affaibli. On le retrouve associé dans d’autres affections auto immunes : l’insuffisance surrénalienne, les pathologies thyroïdiennes et la maladie de Biermer (Nagarajan et al (2015)). Le cas clinique rapporté est celui d’une jeune femme de 17 ans, qui présentait une dépigmentation de la lèvre supérieure apparue en octobre 2016. Initialement, la lésion affectait l’hémi lèvre supérieure gauche. Le dermatologue avait posé le diagnostic de vitiligo et instauré un traitement par vitamine C et acide folique, suivi pendant un mois, sans résultat. En juillet 2017 la patiente a consulté en pathologie de la muqueuse buccale car la lésion s’était étendue à l’ensemble de la lèvre supérieure avec atteintes de la commissure labiale gauche et cutanée en regard. L’interrogatoire a révélé un mordillement chronique des lèvres. L’examen de la muqueuse buccale a mis en évidence une dépigmentation linéaire de du bord vermillon de la lèvre supérieure avec renforcement pigmentaire périphérique. L’examen cutané a révélé une plage dépigmentée centimétrique de l’auriculaire de la main droite. Un bilan biologique incluant thyréostimuline, anticorps anti thyroglobuline et anticorps antithyroperoxydase a été prescrit de façon systématique. Il n’a pas révélé d’anomalie. Le traitement prescrit était : tacrolimus à 0,1% en application locale biquotidienne et arrêt de la pathomimie. Le vitiligo des muqueuses buccales est rare. Il a essentiellement été décrit en Inde où la maladie est endémique (Nagarajan et al (2015)). L’atteinte des muqueuses orales concernerait 55% des patients et la lèvre serait touchée dans près d’un cas sur 2 dans cette population. Le cas présenté concernait une patiente originaire d’Afrique du nord. Les études concernant le traitement du vitiligo labial ont été menées uniquement sur le traitement chirurgical : micropigmentation et greffes de mélanocytes semblent avoir le plus fort taux de succès (Gupta et al (2006)). Rodrigues et al (2017) ont conseillé une application locale biquotidienne de tacrolimus 0,1% pour les affections de la face et des zones intertrigineuses. De par son mode d’action, le tacrolimus a une activité immunosuppressive et pourrait favoriser la pigmentation de la muqueuse orale (Fricain et al 2005). Dans le cas présenté, un traitement par tacrolimus a été instauré dans un premier temps. Un traitement chirurgical par greffe de mélanocytes ou un traitement cosmétique sera proposé en cas d’échec du traitement local. Bien que rare, le vitiligo de la muqueuse buccale ne doit pas être ignoré du chirurgien oral qui devra collaborer avec le dermatologue pour définir le traitement adapté.