Academic literature on the topic 'Imidazo[1,2-b]pyridazine'
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Journal articles on the topic "Imidazo[1,2-b]pyridazine"
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Schmitt, Martine, Jean-Jacques Bourguignon, Gordon B. Barlin, and Les P. Davies. "Imidazo[1,2-b]pyridazines. XXIV Syntheses of Some 3-(Variously Substituted) Imidazo[1,2-b] pyridazines, 6-Substituted 2-Benzoyl- imidazo[1,2-b]pyridazines and Pyrimido[1,2-b]pyridazin- 5-ium-3-olates and their Interaction with Central and Mitochondrial Benzodiazepine Receptors." Australian Journal of Chemistry 50, no. 8 (1997): 779. http://dx.doi.org/10.1071/c97030.
Full textAbstract:
The syntheses of some ethyl 2-{2′-aryl-6′-(chloro, iodo and methoxy)imidazo[1,2-b]pyridazin-3′-yl}-2-(acetoxy, acylamino, hydroxy and methoxy)acetates, 6-methyl-2-(p-tolyl)- and 6-chloro-2-(4′-chlorophenyl)-3-trimethylammoniomethylimidazo[1,2-b]pyridazine iodides (and reactions thereof), 2-benzoyl 6-substituted imidazo[1,2-b]pyridazines and 7-(methoxy, chloro and phenylthio)-2-phenylpyrimido-[1,2-b]pyridazin-5-ium-3-olates are reported. The ability of these compounds to displace [3H]diazepam from rat forebrain membrane [central benzodiazepine receptor (BZR)] and rat kidney membrane [mitochondrial (peripheral-type) benzodiazepine receptor (PBR)] has been examined. The most active compound was ethyl 2-{6′-chloro-2′-(p-tolyl)imidazo[1,2-b]pyridazin-3′-yl}-2-hydroxyacetate with IC50 24 nM for displacement from the BZR and 91% displacement at 1000 nM from the PBR; the most selective for the PBR was 6-methyl-3-methylsulfonylmethyl-2-(p-tolyl)imidazo[1,2-b]pyridazine (PBR, IC50 92 nM; BZR, 15% inhibition of binding by [3H]diazepam at 1000 nM).
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Barlin, GB. "Imidazo[1,2-B]Pyridazines. I. Some 3-Alkoxy-6-Halogeno-2-Phenyl-(and 4′-Substituted Phenyl)Imidazo[1,2-B]Pyridazines and 3-Methoxy-2,6-Diphenylimidazo[1,2-B]Pyridazine." Australian Journal of Chemistry 39, no. 11 (1986): 1803. http://dx.doi.org/10.1071/ch9861803.
Full textAbstract:
A series of 3-alkoxy-6-halogeno-2-phenyl(and 4′-substituted phenyl) imidazo [1,2-b] pyridazines (1) and 3-methoxy-2,6- diphenylimidazo [1,2-b] pyridazine have been prepared from the relevant pyridazin-3-amines and arylglyoxals, followed by O- alkylation of the corresponding imidazo [1,2-b]pyridazin-3(5H)-ones with diazoalkanes. 6- Chloro-3-methoxy-2-phenylimidazo[2,1-a] phthal-azine was prepared similarly.
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Barlin, GB, LP Davies, PW Harrison, NW Jacobsen, and AC Willis. "Imidazo[1,2-b]Pyridazines. XVI. Synthesis and Central Nervous System Activities of Some 6-(Chloro, Alkylthio, Phenylthio, Benzylthio or Pyridinylmethylthio)-3-(unsubstituted, benzamidomethyl or methoxy)-2-(styryl or benzoyl)imidazo[1,2-b]pyridazines." Australian Journal of Chemistry 47, no. 11 (1994): 1989. http://dx.doi.org/10.1071/ch9941989.
Full textAbstract:
Some 6-( chloro, alkylthio, phenylthio, benzylthio or pyridinylmethylthio )-3-( unsubstituted , benzamidomethyl or methoxy )-2-styrylimidazo[1,2-b] pyridazines and 6-chloro-3-( unsubstituted and benzamidomethyl )-2-benzoylimidazo[1,2-b] pyridazines have been prepared and tested for their ability to displace [3H]diazepam from rat brain plasma membranes. The structures of 6-chloro-2-benzoyl[and 6-fluoro-2-(4′-tolyl)] imidazo [1,2-b] pyridazine have been confirmed by X-ray analyses. The reactions of 6-methylthio(and 6-phenylthio)pyridazin-3-amines with 3-bromo-1-phenylpropane-1,2-dione also have been investigated. The 6-substituted 3-unsubstituted 2-styryl(and benzoyl ) imidazo [1,2-b] pyridazines did not bind strongly to rat brain benzodiazepine receptors; nor did the 3-benzamidomethyl or 3-methoxy derivatives (cf. the 2-phenyl analogues). However, 3-benzamidomethyl-6-(pyridin-3-ylmethylthio)-2-styrylimidazo[1,2-b] pyridazine was an exception with IC50 68 nM.
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Barlin, Gordon B., Les P. Davies, and Peter W. Harrison. "Imidazo[1,2-b]pyridazines. XXI. Syntheses of some 3-Acylaminomethyl-6-(chloro and iodo)- 2-(substituted phenyl)-imidazo[1,2-b]pyridazines and -imidazo[1,2-a]pyridines and their Interaction with Central and Mitochondrial Benzodiazepine." Australian Journal of Chemistry 50, no. 1 (1997): 61. http://dx.doi.org/10.1071/c96130.
Full textAbstract:
A series of 3-acylaminomethyl-6-(chloro, iodo and methyl)-2-(phenyl, 4′-t-butylphenyl, 4′-cyclohexyl- phenyl, biphenyl-4′-yl, 4′-chlorophenyl and 4′-iodophenyl)imidazo[1,2-b]pyridazines and imidazo[1,2- a]pyridines has been prepared and examined for interaction with central and mitochondrial (peripheral- type) benzodiazepine receptors. The imidazo[1,2-b]pyridazines were generally more selective for the mitochondrial receptors than the corresponding imidazo[1,2-a]pyridines. Of these compounds, 3- acetamidomethyl-2-(biphenyl-4′-yl)-6-chloroimidazo[1,2-b]pyridazine (9) proved to be the most selective in studies of the displacement of [3H]diazepam from peripheral-type and central benzodiazepine receptors (IC50 2·8 nM and 0% displacement at 1000 nM, respectively).
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Barlin, Gordon B., Les P. Davies, Stephen J. Ireland, and Maria M. L. Ngu-Schwemlein. "Imidazo[1,2-b]pyridazines. XXII. Syntheses of Some 2-Aryl-3-methoxy-6-(pyridinylmethylthio and pyridinylmethylamino)imidazo[1,2-b]pyridazines and Their Interaction with Central and Mitochondrial (Peripheral-Type) Benzodiazepine Receptors." Australian Journal of Chemistry 50, no. 2 (1997): 91. http://dx.doi.org/10.1071/c96136.
Full textAbstract:
2-Aryl-3-methoxy-6-(pyridinylmethylthio and pyridinylmethylamino)imidazo[1,2-b]pyridazines have been prepared and examined as ligands for benzodiazepine receptors. Most were highly effective in displacing [3H]diazepam from central benzodiazepine receptors present in rat brain membranes but showed little capacity for its displacement from mitochondrial (peripheral-type) benzodiazepine receptors present in rat kidney membranes. For example, 3-methoxy-2-(3′,4′-methylenedioxyphenyl)-6-(pyridin-2′′-ylmethylthio)imidazo[1,2-b]pyridazine had an IC50 value of 1 · 7 nM for central receptors but gave only 39% displacement at 1000 nM for mitochondrial receptors. Of all the compounds described in this series of papers, 3-methoxy-6-(2′-methoxybenzylamino)-2-(3′′,4′′-methylenedioxyphenyl)imidazo[1,2-b]pyridazine was the most active in displacing [3H]diazepam from central receptors (IC50 0·3 nM), and it had a low affinity for mitochondrial receptors (40% displacement of [3H]diazepam at 1000 nM).
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Barlin, GB, LP Davies, B. Glenn, PW Harrison, and SJ Ireland. "Imidazo[1,2-b]pyridazines. XV. Synthesis and Anxiolytic Activity of Some 3-(Benzamidomethyl and fluorobenzamidomethyl)-6-(fluoro, chloro and methylthio)-2-(4-tolyl and 3,4-methylenedioxyphenyl)imidazo[1,2-b]pyridazines." Australian Journal of Chemistry 47, no. 4 (1994): 609. http://dx.doi.org/10.1071/ch9940609.
Full textAbstract:
Syntheses are reported for some 3-( benzamido-and fluorobenzamido -methyl)-6-( fluoro , chloro and methylthio )-2(4-methyl-, 4-t-butyl-, 4-cyclohexyl- and 3,4-methylenedioxy-phenyl) imidazo-[1,2-b] pyridazines from the relevant 3-unsubstituted imidazo [1,2-b] pyridazines and the N-( hydroxymethyl ) benzamides. In tests of the ability of these compounds to displace [3H]diazepam from rat brain membrane, 3-(3- or 4-fluorobenzamidomethyl)-2-(3,4-methylenedioxyphenyl)-6-methylthioimidazo[1,2-b]- pyridazine bound most strongly, with IC50 2nM; but in behavioural tests in rats the most active compounds were 6-chloro(and methylthio )-3-(2-fluorobenzamidomethyl)-2-(3,4-methylenedioxyphenyl) imidazo [1,2-b] pyridazines which showed a significant anxiolytic activity at 2.5 mg/kg.
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Barlin, GB, LP Davies, and MML Ngu. "Imidazo[1,2-b]Pyridazines. VIII. Syntheses and Central Nervous System Activities of Some 6-Benzylamino (and methoxybenzylamino)-3-methoxy-2-phenyl(Substituted phenyl or pyridinyl)imidazo[1,2-b]pyridazines." Australian Journal of Chemistry 42, no. 10 (1989): 1759. http://dx.doi.org/10.1071/ch9891759.
Full textAbstract:
Syntheses and IC50 values for the displacement of 3H-diazepam from rat brain plasma membrane are reported for a series of 6-benzylamino(and methoxybenzylamino )-3-methoxy-2-phenyl(substituted phenyl and pyridinyl )imidazo[l,2-b]pyridazines (and their 6-anilino and 6-phenethylamino analogues). The results are compared with those reported previously (by us) for the 6-chloro, 6-phenoxy, 6-benzylthio, and 6-benzyloxy compounds. In the imidazo[l,2-b]pyridazine ring system, 6-(o- and m- methoxybenzylamino ) groups were found to be beneficial to binding activity; eight compounds have been prepared with IC50 values less than 2 nM (cf. 3H-diazepam with IC50 of 4.2 nM ).2-(p-Aminopheny1)-3-methoxy- 6-(m- methoxybenzylamino )imidazo[1,2-b]pyridazine exhibited the highest activity with IC50 1.0 nM.
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Delaye, Pierre-Olivier, Mélanie Pénichon, Leslie Boudesocque-Delaye, Cécile Enguehard-Gueiffier, and Alain Gueiffier. "Natural Deep Eutectic Solvents as Sustainable Solvents for Suzuki–Miyaura Cross-Coupling Reactions Applied to Imidazo-Fused Heterocycles." SynOpen 02, no. 04 (October 2018): 0306–11. http://dx.doi.org/10.1055/s-0037-1610400.
Full textAbstract:
Herein, we present the first Suzuki–Miyaura cross-coupling in a sustainable natural deep eutectic solvent (NaDES) applied to biologically relevant imidazo-fused scaffolds imidazo[1,2-a]pyridine and imidazo[1,2-b]pyridazine. The choline chloride/glycerol (1:2, mol/mol) NaDES allowed the functionalisation of diverse positions on the heterocycles with various boronic acids, by using 2.5 mol% of readily available Pd(OAc)2. Notably, the catalytic system proceeds without any ligands or additives, without protection from the atmosphere.
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Sharma, Rakesh Kumar, Manisha Singh, Khagendra Ghimeray, Pinky Juneja, Gagan Dev, Sridhar Pulavarthi, Sabbasani Rajasekhara Reddy, and Ravi Shankar Akundi. "Imidazopyridazine Acetylcholinesterase Inhibitors Display Potent Anti-Proliferative Effects in the Human Neuroblastoma Cell-Line, IMR-32." Molecules 26, no. 17 (September 1, 2021): 5319. http://dx.doi.org/10.3390/molecules26175319.
Full textAbstract:
Imidazo[1,2-b]pyridazine compounds are a new class of promising lead molecules to which we have incorporated polar nitro and amino moieties to increase the scope of their biological activity. Two of these substituted 3-nitro-6-amino-imidazo[1,2-b]pyridazine compounds (5c and 5h) showed potent acetylcholinesterase (AChE) inhibitory activity (IC50 40–50 nM), which we have previously reported. In this study, we wanted to test the biological efficacy of these compounds. Cytotoxicity assays showed that compound 5h mediated greater cell death with over 43% of cells dead at 100 μM and activation of caspase 3-mediated apoptosis. On the other hand, compound 5c mediated a dose-dependent decrease in cell proliferation. Both compounds showed cell cycle arrest in the G0/G1 phase and reduced cellular ATP levels leading to activation of adenosine monophosphate-activated protein kinase (AMPK) and enhanced mitochondrial oxidative stress. It has to be noted that all these effects were observed at doses beyond 10 μM, 200-fold above the IC50 for AChE inhibition. Both compounds also inhibited bacterial lipopolysaccharide-mediated cyclooxygenase-2 and nitric oxide release in primary rat microglial cells. These results suggested that the substituted imidazo (1,2-b) pyridazine compounds, which have potent AChE inhibitory activity, were also capable of antiproliferative, anti-migratory, and anti-inflammatory effects at higher doses.
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Abd El-Salam, Nasser M., Mohamed S. Mostafa, Gamal A. Ahmed, and Othman Y. Alothman. "Synthesis and Antimicrobial Activities of Some New Heterocyclic Compounds Based on 6-Chloropyridazine-3(2H)-thione." Journal of Chemistry 2013 (2013): 1–8. http://dx.doi.org/10.1155/2013/890617.
Full textAbstract:
Three tricyclic ring system, pyridazino[6,1-b]quinazolin-10-ones, benzimidazolo-pyridazine thione, and 1,2,4-benzotriazino-pyridazinethione along with imidazo-[1,2-b]-pyridazinethione, 1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazine-thione derivatives were synthesized starting from 6-chloropyridazin3-(2H)-thione. Some disulfide and sulfide derivatives were also prepared. The antimicrobial activity of the synthesized compounds was tested. Some of these compounds possess a highly response against gram-positive and gram-negative bacteria as well as fungi.
Dissertations / Theses on the topic "Imidazo[1,2-b]pyridazine"
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Oudot, Romain. "Synthèse de dérivés imidazo[1,2-a] pyridines et imidazo[1,2-b] pyridazines tricycliques." Thesis, Tours, 2009. http://www.theses.fr/2009TOUR3804.
Full textAbstract:
Les motifs imidazo[1,2-a]pyridines et imidazo[1,2-b]pyridazines sont des noyaux très étudiés par la communauté scientifique, notamment dans le domaine thérapeutique. Ceci s’explique en partie par les progrès récents réalisés dans le domaine de la métallocatalyse qui ont permis une fonctionnalisation plus simple de ces molécules. Cependant, les dérivés tricycliques de ces structures sont restés assez peu étudiés malgré le fait que certains de leurs isostères présentent des propriétés biologiques intéressantes. Les travaux de cette thèse ont porté sur deux projets distincts : -La synthèse d’imidazo[1,2-b]pyridazines présentant un troisième cycle diazoté entre les positions 7 et 8, dans le cadre d’un contrat conclu avec la société Sanofi-Aventis. Ces composés, totalement originaux, représentent un véritable défi chimique et leur synthèse a nécessité d’importants travaux de mise au point. Nous avons ainsi employé différentes méthodes de couplages métallocatalysés. -La synthèse d’imidazo[1,2-a]pyridines un troisième cycle pyridinique entre les positions 2 et 3. Ces molécules, peu décrites dans la littérature, n’ont fait l’objet d’aucune évaluation biologique. Dans le but de synthétiser efficacement une chimiothèque intéressante pour ces structures, j’ai développé une méthode d’hétérocyclisation qui nous permet d’obtenir en deux étapes, gràce à des produits de départ très accessible, une importante variété de tricyclesThe imidazo[1,2-a]pyridines and imidazo[1,2-b]pyridazines moeities are very studied by scientific community, specially in therapeutic field. This is mostly due to recent progress in metallocatalyzed couplings which allow easier functionnalization of these structures. However, the tricyclic derivatives of these compounds remained not very studied despite important biological properties of some of there isosters. This thesis is divided in two parts : -The synthesis of imidazo[1,2-b]pyridazines with a dinitrogenated third cycle between the positions 7 and 8 in collaboration with Sanofi-Aventis. These new compounds were a real chemical challenge and their synthesis required important works of development. We used various metallocatalyzed couplings methods. -The synthesis of imidazo[1,2-a]pyridines with a pyridinic cycle between the positions 2 and 3. These molecules, poorly described in the literature, have never been subject to biological study. In order to effectively synthesize an interesting range of these structures, I have developed a new heterocyclization method which allows us to obtain in two steps, starting from commercialy available starting materials, some original tricyclics compounds
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Hervet, Maud. "Réactions d'arylation et d'hétéroarylation métallo-catalysées en séries imidazo[1,2-α]pyridine et imidazo[1,2-β]pyridazine." Tours, 2002. http://www.theses.fr/2002TOUR3803.
Full textAbstract:
Dans le cadre de la thématique de recherche sur les hétérocycles à azote jonctionnel développée dans le laboratoire de chimie thérapeutique, nos travaux ont été orientés vers les réactions de couplage métallo-catalysées qui constituent l'outil le plus performant pour former des liaisons C(sp²)-C(sp²). Ces réactions mettent en jeu un réactif halogéné et un réactif organometallique en présence d'un complexe métallique. Nous avons choisi d'étudier quatre types de couplage largement utilisés en synthèse organique : Suzuki, Kumada, Negishi et Stille. Pour chacune de ces réactions, les deux possibilités de fonctionnalisation ont été envisagées, que ce soit à partir de l'halogénoimidazoazine ou du dérivé organométallique correspondant. Dans un premier temps, les réactivités des positions 3 et 6 d'imidazo[1,2-α]pyridines et d'imidazo[1,2-β]pyridazines ont été étudiées et comparées lors de la réaction de Suzuki. Enfin, chaque méthode de couplage a été appliquée sur les positions 3 et 6 du noyau imidazo[1,2-α]pyridine afin de déterminer pour chaque position la stratégie de fonctionnalisation la plus efficaceAs part of our on-going efforts to study the reactivity and pharmacological properties of bridgehead nitrogen heterocycles developped in our laboratory, we turned out our attention to new methods of arylation and heteroarylation reactions of imidazoazines. In order to realize this study, we investigated the metallo-catalyzed cross-coupling between aryl halides or sulfonates and organometallic compounds which constitute the most powerful C(sp²)-C(sp²) bond-forming reactions. We chose to study four cross-coupling reactions which are widely used in organic chemistry : Suzuki, Kumada, Negishi and Stille. In each case, the two possible ways of functionalization were investigated, from the halogenoimidazoazine or its corresponding organometallic derivative. Our initial forays was the investigation of reactivity of 3 and 6 positions of imidazo[1,2-α]pyridines and imidazo[1,2-β]pyridazines toward the Suzuki-type reaction. Then, each coupling method was applied on the 3 and 6 positions of imidazo[1,2-α]pyridine in order to establish optimal conditions of functionnalization
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Ezzili, Cyrine. "Voies d'accès aux imidazo[1,2-b]pyridazines par synthèse parallèle." Paris 11, 2005. http://www.theses.fr/2005PA112371.
Full textAbstract:
Mon projet de thèse porte sur la découverte de nouvelles voies d’accès aux imidazo[1,2-b]pyridazines. Ce travail a été réalisé dans le cadre d’une convention de type CIFRE entre les laboratoires Fournier et le CEA. Le but qui m’a été fixé limite mon projet à l’utilisation de voies de synthèse adaptées à la chimie combinatoire permettant de produire une chimiothèque de quelques centaines de composés. Nous avons étudié trois stratégies de synthèse. La première stratégie se base sur la cyclisation de Tschitschibabin. Cette réaction consiste en la condensation d’une aminopyridazine et d’un dérivé alpha-halocarbonylé. L’optimisation de cette réaction n’a pas permis d’obtenir des conditions de réaction acceptables pour la préparation de chimiothèques. En parallèle, nous avons mis au point une nouvelle voie de synthèse pour l’obtention de notre hétérocycle que nous avons nommé la cyclisation de Tschitschibabin inversée. La première étape de cette voie de synthèse consiste à former un amide à partir d’une aminopyridazine et un acide alpha-bromocarboxylique. La deuxième étape est une cyclisation de cet amide pour obtenir le produit cyclisé 2-hydroxyimidazo[1,2-b]pyridazine. La deuxième stratégie de synthèse envisagée a permis la synthèse d’un précurseur fonctionnalisable sur lequel nous avons introduit trois points de diversité par des réactions classiques de chimie organique (440 molécules). La dernière stratégie étudiée s’inspire de la réaction multicomposants. La réaction met en jeu une amine, un aldéhyde et un isonitrile et permet de générer rapidement un grand nombre de molécules en une seule étape. Les essais d’optimisation n’ont pas permis d’améliorer les résultats obtenusMy PhD project deals with the discovery of new access to imidazo[1,2-b]pyridazines derivatives. This work was conducted in a close collaboration between the Fournier laboratories and the CEA (CIFRE contract). Our project was limited to the use of synthesis that undergo combinatorial chemistry and permit the production of several hundread of molecules. Three strategies were studied. The first one was based on the cyclisation of Tschitschibabin. This reaction lies on a condensation between an aminopyridazine and an alpha-halocarbonyle derivative. All the conditions carried out were not successuful for the production of libraries. In this field, we have imagined a new way to synthesize our heterocycle which we named the inversed Tschitschibabin’s cyclisation. The first step is the formation of an amide from an aminopyridazine and an alpha-bromocarboxylic acid. The obtained product is cyclised to the desired 2-hydroxyimidazo[1,2-b]pyridazine structure. The second strategy studied has allowed the synthesis of a pivotal scaffold for which we introduced three points of diversity by well known organic reactions. We have synthesised a 440-member imidazo[1,2-b]pyridazine library. The last strategy is inspired from a multicomponent reaction which involves an amine, an haldehyde and an isocyanide. This reaction allows the production of a large number of moleules in one step using combinatorial techniques. Unfortunatley, all the conditions carried out were not successuful for the production of libraries
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Grosse, Sandrine. "Imidazo[1, 2-b]pyrazoles, imidazo[1, 2-a]imidazoles : synthèse, fonctionnalisation et évaluation biologique." Thesis, Orléans, 2013. http://www.theses.fr/2013ORLE2056.
Full textAbstract:
Les imidazo[1,2-b]pyrazoles tout comme les imidazo[1,2-a]imidazoles sont des entités présentant diverses applications intéressantes notamment dans le domaine pharmacologique. Cependant, malgré ce potentiel, ces structures hétérobicycliques ont été, jusqu’à ce jour, relativement peu étudiées tant au niveau de leur préparation que de leur fonctionnalisation. De ce fait, ces travaux de thèse ont pour objet la mise au point de nouvelles voies d’accès à ces systèmes bicycliques et ce, au départ de substrats facilement accessibles. Des stratégies de fonctionnalisation de ces charpentes moléculaires ont ensuite été développées dans le but de concevoir des librairies diversifiées de ce type de composés, librairies destinées à être évaluées biologiquement. Les premiers résultats d’évaluation sur des lignées cancéreuses de dérivés imidazo[1,2-b]pyrazoliques sont également présentésImidazo[1,2-b]pyrazoles and imidazo[1,2-a]imidazoles are entities with some interesting applications in pharmacology. However, despite this potential, few methods of preparation and direct functionalisation of the heterocyclic moiety have been described. In this context, the overall goal of our research is to develop new routes to these bicyclic systems from readily available starting materials. Strategies of functionalisation of the heterocyclic moiety were then explored in order to design diversified libraries for the evaluation of potential biological activities. Herein, the results of the tests of imidazo[1,2-b]pyrazole series against various cancer lines are reported
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N'gompaza, Diarra Joannah. "Synthèse et évaluation biologique d’imidazo[1,2-b]pyridazines et de purines inhibitrices de protéines kinases." Thesis, Paris 5, 2012. http://www.theses.fr/2012PA05P613/document.
Full textAbstract:
Le travail s’est articulé autour de la synthèse et de l’évaluation biologique de nouveaux inhibiteurs de protéines kinases dont essentiellement de kinases dépendantes de cyclines (CDKs). La dérégulation de ces kinases est mise en cause dans l’apparition de nombreuses pathologies prolifératives telles que le cancer ou non prolifératives telles que les maladies neurodégénératives. Deux types d’inhibiteurs ont été préparés. La première famille de composés étudiée est la famille des purines, sur laquelle a été introduite des substructures de type aminodiols en position C-2. Ces aminodiols ont été préparés de manière stéréosélective via la réaction de dihydroxylation asymétrique décrite par Sharpless ou à partir de dérivés d’acides aminés. Parmi les inhibiteurs réalisés, plusieurs ont montré une inhibition envers les protéines CDK5, CDK9 et CK1 très supérieure (IC50 de l’ordre de 100 nM) à celle de la (R)-Roscovitine, molécule actuellement en phase clinique II dans plusieurs cancers. Ces inhibitions des cibles enzymatiques s’accompagnent d’un effet antiprolifératif sur plusieurs lignées tumorales. Enfin l’étude d’une des molécules a été complétée par des tests très favorables sur des enzymes de microsomes hépatiques (IC50 > 5 μM). Dans une seconde partie, des imidazo[1,2-b]pyridazines ont été préparées. Une synthèse originale conduisant aux imidazo[1,2-b]pyridazines 3,6,8-trisubstituées a été mise au point. Les produits présentent une inhibition forte envers les protéines kinases telles que CDK5 et CK1 (IC50 < 50 nM). Ils montrent également des propriétés antiprolifératives sur les cellules tumorales SH-SY5Y. Enfin, des imidazo[1,2-b]pyridazines 3,6-disubstituées se révèlent être des inhibiteurs sélectifs de la protéine CLK1 (IC50 < 100 nM)This thesis focuses on the synthesis and biological evaluation of new kinase inhibitors. Kinase deregulation is associated with numerous diseases such as cancer or neurodegenerative diseases. In the first part of this work, 2,6,9-trisubstituted purines bearing at C-2 position aminodiols derivatives were prepared. Aminodiols were obtained either via Sharpless asymmetric dihydroxylation or by reduction of amino esters. The compounds appeared to be more potent against kinases than (R)-roscovitine which is presently undergoing phase II clinical tests. In particular, inhibition of CK1, CDK5 and CDK9 were observed with IC50 < 200 nM. The compounds prepared showed an antiproliferative effect against tumor cell-lines (SH-SY5Y). Eventually, one of the most promising compounds was assayed against a series of cyt P450 enzymes and did not showed any inhibition (IC50 > 5 μM). The second family of compounds prepared in this work is imidazo[1,2-b]pyridazines. A new route to 3,6,8-trisubstituted imidazo[1,2-b]pyridazines was first developed. These products were shown to be highly potent inhibitors of several kinases such as CDK5 and CK1 (IC50 < 50 nM). The kinase inhibitions were accompanied by antiproliferative activities against tumor cell-lines. Finally, a series of 3,6-disubtituted imidazo[1,2-b]pyridazines was also prepared and appeared to be selective inhibitors of CLK1 (IC50 < 100 nM)
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Bendjeddou, Lyamin. "Synthèse et évaluation biologique de nouveaux inhibiteurs de kinases : identification d‘inhibiteurs de kinases parasitaires." Thesis, Paris 5, 2014. http://www.theses.fr/2014PA05P615.
Full textAbstract:
La phosphorylation des protéines par les kinases est l’une plus importantes modification post-traductionnelle dans les processus cellulaires tels que la division, la différenciation, la prolifération et l’apoptose. Due à leur rôle clef, un dérèglement des protéines kinases peut entrainer de nombreuses pathologies proliférative telles que le cancer et non prolifératives telles que les maladies neurodégénératives. Le travail de thèse s’est construit autour de 2 séries d’inhibiteurs de protéine kinases comportant les noyaux imidazo[1,2-b]pyridazine et imidazo[4,5-b]pyridine. L’objectif est d’inhiber sélectivement les protéines kinases choisies, pour leurs implications dans les pathologies visées au laboratoire. Les imidazo[1,2-b]pyridazines ont été préparées pour identifier des inhibiteurs de CLK1 et DYRK1A, cibles potentielles dans la maladie d’Alzheimer. Parmi les imidazo[1,2-b]pyridazines synthétisées, plusieurs molécules se sont révélées particulièrement sélectives de DYRKs et CLKs, avec des IC50 < 100 nM. Une relation structure-activité basée sur la synthèse de 70 molécules, a permis de dégager des éléments structuraux de la sélectivité des molécules. L’évaluation des produits a également été portée sur les kinases de parasites. Il a ainsi été possible d’identifier quelques inhibiteurs actifs sur PfCLK1. La seconde partie de cette thèse avait pour objectif l’optimisation du protocole de synthèse imidazo[4,5-b]pyridines, analogue de la roscovitine. Des dérivés s’étaient révélés capables d’inhiber la formation de kystes, dans un modèle cellulaire de polykystose rénale. Une synthèse en sept étapes a conduit à plusieurs grammes d’imidazo[4,5-b]pyridine 3,5,7 trisubstitués, qui sont ainsi disponibles pour l’évaluation in vivoPhosphorylation by protein kinases is one of the most important post-translational modification in cellular processes such as division, differentiation, proliferation and apoptosis. Kinase deregulation is associated with numerous diseases such as cancer or neurodegenerative diseases. Imidazo[1,2-b]pyridazine and imidazo[4,5-b]pyridine were prepared to inhibit protein kinases involved in diseases targeted in the laboratory. The imidazo[1,2-b]pyridazines were synthesized to identify inhibitors of CLK1 and DYRK1A, potential targets in Alzheimer's disease. Among the imidazo[1,2-b]pyridazines synthesized, several molecules were found selective of DYRKs and CLKs, with IC50 < 100 nM. A structure-activity relationship based on the synthesis of 70 molecules, led to the identification of the structural bases of the selectivity. Products were also evaluated against parasite kinases. It was possible to identify some highly potent inhibitors on PfCLK1. The aim of second part of this thesis was to optimize the synthetic process to obtain imidazo[4,5-b]pyridines, which are close analogues of roscovitine. Derivatives had proved capable of inhibiting the formation of cysts in a cellular model of polycystic kidney disease. A seven-step synthesis has led to several grams of 3,5,7-trisubstituted imidazo[4,5-b]pyridine which is now available for evaluation in vivo
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Pellegatti, Laurent. "Méthodologie en chimie hétérocyclique et application à la synthèse d'inhibiteurs de kinases." Thesis, Orléans, 2010. http://www.theses.fr/2010ORLE2046.
Full textAbstract:
Le cancer constitue l’une des principales causes de mortalité, et représente, de ce fait aujourd’hui un problème de santé publique majeur. Depuis quelques années, les alcaloïdes marins représentent une source d’inspiration importante pour les chimistes en vue d’obtenir de nouveaux médicaments anticancéreux. Dans cette optique, des recherches effectuées au sein de notre laboratoire ont fait état de la synthèse d’analogues de ces alcaloïdes possédant une structure tris aromatique. Nous avons développé des molécules originale analogues de ces alcaloïdes disposant d’un hétérocycle central (1,2,4-triazine et imidazo[1,2-b][1,2,4,5]tétrazine) sur lequel sont greffés deux noyaux phényles diversement substitués. L’obtention de ces composés a également été l’occasion de développer de nouvelles méthodologies de synthèse. Ainsi une nouvelle réaction de type Buchwald-Hartwig sur des méthylsulfanyl-1,2,4-triazines a pu être mise au point ainsi qu’une méthode de CH arylation palladocatalysée sur le noyau imidazo[1,2-b][1,2,4,5]tétrazine. Une partie est aussi consacrée aux réactions multicomposants de type Groebke-Blackburn. Différentes évaluations pharmacologiques ont été réalisées, notamment des tests d’inhibition sur différentes kinases et de cytotoxicité sur diverses lignées cellulaires cancéreuses humainesCancer, one of the leading causes of death, represents today a major public health problem. Over the last few years, marine alkaloids represent a source of inspiration for chemists in order to obtain new anticancer drugs. For this purpose, as a part of our laboratory researches, analogues of marine alkaloids were synthesized possessing a tris-aromatic structure. We developed originals analogs of these alacaloïds formed by a central heterocycle core (1,2,4-triazine et imidazo[1,2-b][1,2,4,5]tetrazine) on wich is graft two arylic moiety variously substituted. Obtaining these compounds was also an opportunity to develop news synthetic methodologies. So a new Buchwald-Hartwig reaction type based on methylsulfanyl-1,2,4-triazines has been perfect, as palladocatalyzed CH arylation pathway on imidazo[1,2-b][1,2,4,5]tetrazine. A part is devoted to Groebke-Blackburn multicomponant reaction. Various pharmacological analyses were carried out in particular with inhibition of various kinases and cytotoxicity evaluation on various human cancer cell lines
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Blaise, Emilie. "Contribution à l'étude chimique et pharmacochimique de dérivés mono- bi- et tricycliques de pyridazines." Thesis, Strasbourg, 2014. http://www.theses.fr/2014STRAF018/document.
Full textAbstract:
La protéine kinase DYRK1A fait partie du groupe des CMGC kinases et est impliquée dans divers processus neurodégénératifs tels que la maladie d’Alzheimer.Dans ce cadre, une étude topologique a été menée autour d’un hit imidazo[1,2-B]pyridazine identifié par un criblage biologique. Ce composé a servi à concevoir des inhibiteurs ATP-Compétitifs de DYRK1A par l’utilisation de méthodes métallo-Catalysées (Pd, Cu) pour introduire divers fragments fonctionnalisés.Sur les soixante dérivés imidazo[1,2-X]azine synthétisés, sept composés ont montré une affinité nanomolaire pour DYRK1A (IC50 = 41-130 nM). En parallèle de ce travail de pharmacochimie, le développement de nouvelles méthodologies de synthèse a visé à la polysubstitution régiosélective du cycle pyridazine.En dernier lieu, nous avons donné les éléments et concepts permettant la construction de chimiothèques virtuelles dérivées de pyridazines et destinées à être criblées in silicoDYRK1A protein kinase belongs to the CMGC group and is involved in neurodegenerative disorders such as Alzheimer’s disease.In this context we examined an imidazo[1,2-B]pyridazine hit identified by biological screening, through detailed structure-Activity relationship studies. This compound was used to synthesize DYRK1A ATP-Competitive inhibitors by using metallo-Catalyzed methodologies (Pd, Cu) in order to introduce various functionalized moieties.Out of the 60 derivatives synthesized, 7 compounds showed nanomolar activities (IC50 = 41-130 nM).Beside this work of medicinal chemistry, new synthetic methodologies has been developed to regioselectively access polysubstituted pyridazine derivatives. Finally, we developed data and concepts to establish virtual pyridazine libraries for in silico screening
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Bahlaouan, Zineb. "Réactivité cupro-catalysée des systèmes mono, di et triiodés porteurs d'une fonction acide carboxylique ou dérivée : applications à la synthèse de nouveaux hétérocycles." Thesis, Tours, 2011. http://www.theses.fr/2011TOUR4035/document.
Full textAbstract:
Les hétérocycles oxygénés, azotés et soufrés sont des motifs présents dans de nombreux produits naturels possédant des activités biologiques intéressantes. Plusieurs publications décrivant la synthèse de ces hétérocycles en particulier oxygénés et azotés reposent sur l’utilisation des métaux de transition en tant que catalyseur.Dans notre cas, nous nous sommes intéressés dans un premier temps à la synthèse cupro-catalysée des pyrano[3’,4’:4,5]imidazo[1,2-a]pyridin-1-ones selon une réaction tandem impliquant un couplage et une hétérocyclisation, à partir des dérivés de l’acide 3-iodo-, 3,6- ou (3,8) diiodoimidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylique et d’alcynes vrais en présence de sels de cuivre (I) dans le DMF. Les réactions développées ne nécessitent aucune utilisation de métaux de transition plus coûteux comme les complexes au palladium par exempleHeterocycles of oxygen, nitrogen and sulfur are patterns found in many natural products possessing interesting biological activities. Several researchers describe the synthesis of oxygen and nitrogen based heterocycles using transition metals as catalyst.In the present study, we focused initially on the copper-catalyzed synthesis of pyrano[3',4':4,5]imidazo[1,2-a]pyridin-1-ones by a tandem coupling-heterocyclisation reaction from derivatives of 3-iodo-, 3,6- or (3,8) diiodoimidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylic acid and terminal alkynes in the presence of copper (I) salts as catalyst in DMF. This procedure does not require the use of any expensive transition metal complexes like palladium and supplement any additives. The extension of this methodology to 2,3,5-triiodobenzoic acid allowed the regioselective synthesis of new isocoumarins substituted in positions 3, 5 and 7. Regioselective reactivity of iodine atoms in position 5 and 7 has been studied by palladium coupling reactions and nucleophilic substitution to broad its synthesis to a wide variety of new substituted isocoumarins
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Juillet, Charlotte. "Conception, synthèse et évaluation pharmacologique d’analogues simplifiés de métabolites marins, inhibiteurs de la kinase Aurora B, à visée anticancéreuse." Thesis, université Paris-Saclay, 2020. http://www.theses.fr/2020UPASF019.
Full textAbstract:
Ce manuscrit porte sur la conception, la synthèse et l’évaluation biologique d’analogues de l’oroïdine, monomère de la benzosceptrine C. Ces molécules sont issues de la famille des pyrrole-2-aminoimidazoles, isolées d’éponges marines. La stratégie de simplification et de diversification structurale a conduit à l’identification d’un hit sélectif, inhibiteur de la kinase Aurora B. Celle-ci joue un rôle essentiel dans la division cellulaire et son inhibition conduit à des anomalies mitotiques sévères. De plus, elle est surexprimée dans de nombreux cancers, en faisant une cible thérapeutique de choix en oncologie. L’objectif du projet, à l’interface entre la chimie et la biologie, était de synthétiser un composé chef de file pouvant conduire à un candidat médicament à visée anticancéreuse. Le squelette du hit est constitué de trois parties : une partie 4,5-dibromopyrrole, une partie imidazo[1,2-a]pyrimidine et enfin un linker alcyne. Le travail de chimie médicinal s’est articulé autour de ces trois sites de modulation structurale, qui ont été successivement modifiés et font l’objet des chapitres II à IV, après le chapitre I dédié à l’introduction. Finalement, quatre-vingt deux dérivés ont été synthétisés et évalués in vitro sur Aurora B et un panel de kinases impliquées dans différentes pathologies. Plusieurs analogues se sont avérés très actifs, avec des IC50 allant jusqu’à 34 nM, soit 150 fois plus actifs que le hit initial. Le dernier chapitre porte sur l’étude du mode d’action des inhibiteurs les plus actifs. Des études de cinétiques enzymatiques ont mis en évidence un mode d’inhibition non-ATP compétitif, jusqu’alors jamais décrit pour Aurora B. Par ailleurs, des expériences d’immunomarquage ont permis d’évaluer et de quantifier les effets du meilleur composé sur les cellules traitées, montrant des résultats cohérents avec l’inhibition d’Aurora B. Enfin, des études de modélisation moléculaire avec le meilleur inhibiteur nous ont permis de situer le site de fixation potentiel de nos inhibiteurs afin de poursuivre les pharmacomodulations et l’étude SAR. Le manuscript se termine par une conclusion générale et des perspectives qui proposent des pistes pour optimiser les propriétés physicochimiques et pharmacocinétiques afin d’améliorer les propriétés nécessaires à un candidat médicamentThis manuscript describes the design, synthesis and biological evaluation of oroidin analogs. Oroidin is a monomer of benzosceptrin C, belonging to the pyrrole-2-aminoimidazole family, isolated from marine sponges. The simplification and structural diversification approaches led us to the identification of a non-natural hit displaying selective inhibitory activity against the kinase Aurora B. This kinase plays a key role in cell division and its inhibition leads to severe mitotic abnormalities. Aurora B is found to be up-regulated in many human cancers, indicating that this kinase is a cancer-relevant target. The objective of the study at the interface between chemistry and biology is to optimize the discovered hit into a lead. The hit scaffold is divided in three parts: the 4,5-dibromopyrrole, the imidazo[1,2-a]pyrimidine and the alkyne moieties. After the first introductive chapter, chapters II to IV are dedicated to the pharmacomodulations of each part. We finally managed to synthesize eighty-two analogs for in vitro evaluations toward Aurora B and a panel of kinases involved in diverse human pathologies. Several compounds were found to be very active with IC50 down to 34 nM, displaying a 150-fold higher activity than the initial hit. The last chapter discusses the mode of action of the most active inhibitors from the hit expansion. The enzymatic kinetic assays revealed an uncommon mode of action with allosteric inhibitors (type IV) of Aurora B. Immunostaining experiments highlighted the typical effects of Aurora B inhibition in treated cells as well as its quantification. At last, molecular docking study with the best inhibitor showed the most probable allosteric binding pocket of Aurora B, providing crucial support in hit-to-lead optimization. In conclusion and perspectives, the efforts to be pursued in order to improve physicochemical and pharmacokinetic properties in the lead-to-candidate process are pointed
Book chapters on the topic "Imidazo[1,2-b]pyridazine"
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"Dibenzo-1,4λ4-dithiin to 1,2-Dihydro-11bH-isoquinolino[2,1-b]pyridazine." In Substance Index Cyclic Compounds VIII, Tricyclic compounds II, edited by Büchel, Falbe, Hagemann, Hanack, Klamann, Kreher, Kropf, Regitz, and Schaumann. Stuttgart: Georg Thieme Verlag, 2000. http://dx.doi.org/10.1055/b-0035-114902.
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"2,3,6,8,9,10,12,13-Octahydro-1H,5H-imidazo[1,2-d]imidazo[2',1:7,1][1,4]diazepino[6,5-f][1,4]diazepine (18) to 26,27-dinor-Cholest-5-ene (17)." In Substance Index Cyclic Compounds VIII, Polycyclic Compounds I, edited by Backes, Fröhlich, and Padeken. Stuttgart: Georg Thieme Verlag, 2001. http://dx.doi.org/10.1055/b-0035-114399.
Full textConference papers on the topic "Imidazo[1,2-b]pyridazine"
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Tarby, Christine M., Liqi He, Brian E. Fink, Andrew Nation, Yufen Zhao, Soong-Hoon Kim, Libing Chen, et al. "Abstract 5417: The identification of BMS-595, an orally active imidazo[1,2-b]pyridazine CK2 inhibitor with in vivo anti-tumor activity." In Proceedings: AACR 106th Annual Meeting 2015; April 18-22, 2015; Philadelphia, PA. American Association for Cancer Research, 2015. http://dx.doi.org/10.1158/1538-7445.am2015-5417.
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Fidanze, Steve D., Scott A. Erickson, Robert D. Hubbard, Gary T. Wang, Robert A. Mantei, Nwe Y. BaMaung, Richard F. Clark, et al. "Abstract A245: Imidazo[2,1‐b]thiazole and imidazo[1,2‐a]pyridine amides as novel inhibitors of the insulin‐like growth factor (IGF1R) and members of the epidermal growth factor family of tyrosine kinases." In Abstracts: AACR-NCI-EORTC International Conference: Molecular Targets and Cancer Therapeutics--Nov 15-19, 2009; Boston, MA. American Association for Cancer Research, 2009. http://dx.doi.org/10.1158/1535-7163.targ-09-a245.
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