Academic literature on the topic 'Imagerie Moléculaire de Contraste Ultrasonore'

L’imagerie de contraste ultrasonore a connu un essor considérable ces dernières décennies. Plusieurs agents de contraste ultrasonores, des microbulles de gaz encapsulées, ont été mis sur le marché pour des applications telles que l’imagerie cardio-vasculaire et la radiologie. À la suite de la démonstration de leur efficacité, de nouvelles recherches ont été menées. Une nouvelle génération de microbulles a été développée : les microbulles ciblées. Leur particularité est de contenir, au sein de la membrane, un ligand pouvant se fixer sur des marqueurs vasculaires spécifiques d’une pathologie ; comme par exemple, de l’angiogenèse tumorale. À ce jour, un produit dit « de contraste moléculaire ultrasonore » a été testé chez l’homme pour la détection de tumeurs de la prostate, du sein et de l’ovaire : le BR55. L’objectif de ce travail a consisté à explorer les possibilités du BR55, au-delà du diagnostic. Le travail expérimental a été réalisé sur des modèles murins. Dans la première partie de ce travail, il a été nécessaire d’acquérir la maîtrise de l’utilisation de cette technologie particulière afin de garantir la robustesse des expériences réalisées et des résultats obtenus. Le BR55 a pour particularité de pouvoir se fixer sur un récepteur, le VEGFR2, surexprimé dans le processus d’angiogenèse tumorale. Les microbulles BR55 fixées sur ce récepteur permettent de visualiser la lésion par imagerie de contraste. La seconde partie de ce travail a été de suivre l’évolution de l’expression du VEGFR2 lors d’un traitement antiangiogénique agissant sur ce dernier. Nous avons pu démontrer la précocité avec laquelle le suivi de l’expression du VEGFR2 par le BR55 peut objectiver la réponse tumorale au traitement. Enfin, nous avons utilisé les microbulles BR55 pour réaliser le guidage d’une thérapie par ultrasons focalisés permettant de cibler la localisation du relargage de la doxorubicine, contenue dans des liposomes sonosensibles. Non seulement il a été possible de réaliser ce guidage par imagerie de contraste moléculaire ultrasonore, mais là encore l’utilisation du BR55 a permis de suivre la réponse au traitement. Les résultats présentés dans ce travail de thèse ouvrent la voie à de nouveaux usages potentiels du BR55 pour le suivi thérapeutique et le guidage de traitements par échographie de contraste ultrasonore
Ultrasound contrast imaging has grown considerably in recent decades. Several intravascular ultrasound contrast agents, encapsulated gas microbubbles, have been marketed for applications such as cardiovascular imaging and radiology. Following the demonstration of their effectiveness, further research was conducted. A new generation of microbubbles has been developed : targeted microbubbles. Their particularity is to contain, on their shell, a ligand that can bind to specific vascular markers of a pathology such as markers of tumor angiogenesis. To date, only one molecular ultrasound contrast agent, the so-called BR55, has been tested in humans for the detection of tumors of the prostate, breast and ovary. The objective of this work was to explore the possibilities of BR55, beyond diagnosis. The experimental work was performed on rodent models. In the first part of this work, it was necessary to master the use of ultrasound molecular contrast imaging in order to guarantee the robustness of the experiments performed and of the results obtained. BR55 has the particularity of being able to bind to a receptor, VEGFR2, overexpressed in the process of tumor angiogenesis. The BR55 microbubbles attached to this receptor allow visualization of the lesion by contrast imaging. The second part of this work was to follow the evolution of VEGFR2 expression during an antiangiogenic treatment targeting this receptor. We were able to demonstrate the precocity with which the monitoring of VEGFR2 expression by BR55 can objectify the tumor response to treatment. Finally, we used BR55 microbubbles to guide a focused ultrasound therapy to target the localization of doxorubicin release from sonosensitive liposomes. Not only was it possible to perform the treatment guidance by ultrasound molecular contrast imaging, but again the use of BR55 allowed to follow the response to the treatment. The results presented in this thesis pave the way for potential new uses of BR55 for therapeutic monitoring and guidance of treatments by ultrasound molecular contrast imaging

Les produits de contraste ultrasonore constituent un véritable apport pour l'imagerie échographique et sont aujourd'hui utilisés en clinique pour l'évaluation de la perfusion cardiaque ou encore la détection de tumeurs. Depuis quelques années, les transducteurs capacitifs micro-usinés (cMUTs) se présentent comme une alternative intéressante aux transducteurs piézoélectriques classiques et offrent certains avantages comme une large bande passante. Nous proposons dans cette thèse d'évaluer le potentiel de cette technologie pour l'imagerie de contraste. Dans un premier temps, notre étude s'est orientée vers l'adaptation des cMUTs à l'imagerie non linéaire. Ensuite, de nouvelles méthodes de détection de contraste, basées sur le comportement spécifique des microbulles, ont été développées pour exploiter les avantages de la technologie cMUT. Comparés aux méthodes conventionnelles, les résultats obtenus montrent une meilleure visualisation des agents de contraste par rapport aux tissus environnants. L'utilisation de cMUTs améliore l'efficacité de ces méthodes démontrant, ainsi, leur intérêt pour l'imagerie de contraste.

Il est en général plus délicat pour un radiologue d'interpréter des images ultrasonores que des images issues d'autres modalités d'imagerie. En effet, il n'existe pas de repères explicites sur l'image ultrasonore. Dans ce cas et comme cela existe déjà pour les autres techniques d'imagerie, l'utilisation de produits de contraste peut être envisagée. Typiquement, l'échographie de contraste consiste à injecter dans la circulation sanguine des microparticules gazeuses qui constituent des diffuseurs des ondes ultrasonores, dans le but d'améliorer l'échogénéité de certaines structures du corps humain. On propose dans la première partie de ce travail une approche bibliographique théorique permettant la caractérisation acoustique des produits de contraste. En même temps, un banc de mesure expérimental est développé et mis au point pour quantifier les propriétés ultrasonores des produits de contraste in vitro. Les produits sont caractérisés par le coefficient de réflexion, le coefficient d'atténuation et le rapport réflexion/atténuation (Scattering To Attenuation Ratio - STAR). Les conditions expérimentales correspondent à la réalité clinique. La connaissance de ces paramètres est essentielle pour une exploitation efficace et appropriée des produits. On présente par la suite une méthode permettant de déduire l'apport en niveau de gris du produit de contraste sur l’image échographique par rapport à l'apport des tissus biologiques. On déduit ainsi les valeurs optimales de cet apport pour avoir un rehaussement visuel satisfaisant sur l'image. On présente enfin une nouvelle application échographique avec produit de contraste: l'échographie endovasculaire de contraste. L'injection d'un agent de contraste dans une artère s'avère très bénéfique pour la mise en évidence de sa paroi
It's usually more difficult for a radiologist to interpret ultrasonic images than other records issued from other imaging modalities. Indeed, the ultrasonic record has no familiar landmarks for the uninitiated observer. As for other imaging techniques, the use of contrast agents could be considered. Typically, contrast ultrasound involves the injection of echo-producing microbubbles into the bloodstream to enhance the ultrasound echogenicity of a certain structure in the body. In the first part of this study, we proposed a theoretical approach for acoustic characterization of ultrasound contrast agents. Simultaneously, an experimental procedure was developed to quantify the ultrasonic properties of contrast agents in vitro. This was carried out by determining their acoustic parameters. The backscatter coefficient (BC), attenuation coefficient and scattering to attenuation ratio (STAR) were defined to quantify the ultrasonic effectiveness of the contrast agent. The experimental conditions correspond to the clinical reality. The experimental determination of ultrasonic properties is important for an appropriate use of the contrast agent. Afterwards, a method is presented and used to determine the acoustic contribution of a contrast agent to the image enhancement. Optimal values of the acoustic properties necessary to get a visible enhancement of the image are deduced. At last, we propose a newer clinical application using contrast agent. This has been done in intravascular echography and the contrast has been proved useful for this application

L'utilisation de l'imagerie ultrasonore de contraste pour l'évaluation de paramètres de la microcirculation chez l’homme et le petit animal est de plus en plus répandue. Cependant, la qualité des paramètres de perfusion estimés reste limitée par de nombreux facteurs : la variabilité de la concentration de l'agent de contraste, l’atténuation du signal ultrasonore et les mouvements présents dans les acquisitions. L'objectif de ce travail est de proposer des solutions méthodologiques pour une prise en compte adaptée de ces différents facteurs dans le cadre d'études par imagerie ultrasonore de contraste chez le petit animal. Une méthode de sélection d’images a posteriori a été proposée, permettant la compensation des mouvements d’origine respiratoire. Cette méthode, basée sur l’Analyse en Composantes Principales et intégrant des informations a priori relatives à la fréquence respiratoire, permet d’extraire les images acquises à un même instant du cycle respiratoire. Une méthode d’estimation de l’atténuation due aux microbulles a également été développée, permettant d’estimer une séquence dynamique spécifique de l’agent de contraste dépourvue d’artéfacts de masquage. Cette séquence dynamique fournit ainsi une représentation de la concentration de l’agent de contraste plus fiable que les séquences originales. Ces méthodes, implémentées dans un logiciel simple d’utilisation et convivial, ont été appliquées et validées sur des acquisitions de perfusion rénale chez la souris et des acquisitions rénales ex vivo réalisées chez le porc. Leur intérêt pour l’étude de la microcirculation tumorale et l’évaluation d’un traitement antiangiogénique ont notamment été mis en évidence
Contrast-enhanced ultrasound (CEUS) imaging is a modality of growing interest in human and small animal studies for the estimation of microcirculation parameters. Nevertheless, estimated microcirculation parameters are still impaired by several artefacts: the contrast agent concentration, microbubble attenuation and motion that is present in the acquisitions. The aim of this work is to propose a methodology for assessing microcirculation in small animal CEUS studies by investigating original methods to correct for these artefacts. An a posteriori frame selection method has been proposed. This method, based on a Principal Component Analysis and that integrates a priori information about the respiratory frequency, allows the selection of the frames acquired at the same respiratory phase. A method for estimating microbubble attenuation in vivo has also been developed. This method provides a dynamic microbubble-specific sequence without shadowing artefacts and therefore more reliable than available from original sequences. These methods, which have been implemented in a user friendly software, have been applied and validated in renal perfusion studies in a murine and a porcine model. Especially, their interest in assessing tumor microcirculation and the efficacy of an antiangiogenic treatment has been highlighted

L'objectif de cette thèse est l'étude d'agents de contraste ultrasonore (ACU) pour l'imagerie et la thérapie. Pour cela, des expériences ont été mises en place afin de caractériser leurs propriétés acoustiques et physiques. Deux nouveaux types d'agents de contraste ont été testés : des particules à coques épaisses polymérique (PLGA) et des particules à coque fine télomérique (FTAC). Des mesures effectuées sur les premières particules ont permis de comparer les ACU de taille nanométrique et micrométrique. Les résultats montrent que l'épaisseur de la coque des ACU gouverne leur comportement en terme de signal rétrodiffusé. De plus, ils présentent un signal suffisant in vitro. Ces ACU sont stables et leurs propriétés physiques facilement modifiables. Nous avons ensuite procédé à des mesures de destruction pour vérifier leur capacité à être utilisés comme vecteurs de médicaments. Ces particules se sont révélées trop robustes. Il est donc nécessaire de les optimiser afin de les utiliser comme vecteurs de principe actif. Suite à cette étude, nous nous sommes orientés vers la fabrication de nouveaux agents de contraste avec une coque fine faite à partir de FTAC. Avec ces agents nous avons conduit les mêmes mesures que précédemment et avons obtenus un très bon signal rétrodiffusé in vitro. La possibilité pour ces agents d'être détruits par une onde ultrasonore de forte intensité a également été validée. Ce dernier type d'ACU représente donc un bon candidat d'agent de contraste ultrasonore à la fois pour l'imagerie et la thérapie. En parallèle, des simulations en différences finies nous ont permis de modéliser la réponse d'une solution d'agents de contraste à une onde ultrasonore. Ces résultats nous permettent de mieux comprendre les phénomènes mis en jeu et d'interpréter les résultats expérimentaux obtenus.

Dans cette thèse, nous apportons notre contribution aux techniques permettant de rendre l'utilisation des agents de contraste ultrasonore plus performante. Dans un premier temps, nous avons développé un simulateur d'imagerie échographique de contraste (SECI) qui permet de simuler la formation d'images ultrasonores avec agent de contraste. Il prend en compte, la sonde, le milieu de propagation des ultrasons et le comportement individuel, non linéaire, de chaque bulle. Des simulations de bulles isolées, en fonction du MI, de la fréquence incidente et du rayon au repos ont été réalisées. Dans un second temps, nous avons validé SECI avec des acquisitions in vitro. Puis une étude expérimentale de l'agent de contraste a été menée, en fonction du MI. Finalement nous avons proposé des paramètres dédiés à la visualisation des agents de contraste basés sur l'estimation spectrale, la modélisation AR et la projection atomique. Ces paramètres ont été testés sur des acquisitions in vitro et in vivo
In this work, we contribute to make ultrasound contrast agent simpler and more effective to use. First we developed a Simulator of Echo Contrast Imaging (SECI). SECI can simulate ultrasound imaging with contrast agent. It takes into account the probe, the propagating medium, the individual, non linear, response of each bubble. Simulations of bubbles alone, have also been performed, at different MI, transmit frequency, and radius. Then, we validate SECI by comparison with in-vitro experiments. An experimental study of the influence of the MI over the contrast agent behavior has been done. Finally, visualization techniques, based on spectral estimation, auto-regressive modelization, and atomical projection have been tested on in-vitro and in-vivo acquisition

Depuis leur introduction, les agents de contraste ont révolutionné l'imagerie échographique. Ils sont composés de microbulles gazeuses, qui injectés par voie intraveineuse dans le sang, ils améliorent l'image échographique. Une autre application pour laquelle les caractéristiques physiques des agents de contraste sont exploitées est l'imagerie ciblée. Une approche basée sur l'utilisation de ligands intégrés à la paroi des microbulles, celles-ci adhérent aux facteurs de surfaces moléculaires surexprimés par les cellules endothéliales qui tapissent la paroi interne des vaisseaux sanguins. Pour pouvoir distinguer ces microbulles de celles qui circulent librement, elles doivent réfléchir un signal acoustique suffisamment intense. Cependant, le faible taux d'adhérence des microbulles engendre une réduction du signal acoustique. Pour résoudre ce problème, il est important de déterminer l'effet des parois sur leurs dynamiques acoustiques. Dans cette thèse, nous avons étudié l’effet des parois élastiques sur le comportement dynamique des microbulles constituant les agents de contraste. Dans un premier temps, un modèle théorique représentant une paroi avec une épaisseur finie a été développé. Il a été démontré que l’amplitude de l’écho rétrodiffusé par une microbulle proche d’une paroi avec une épaisseur finie est inférieure à celui d’une microbulle se trouvant dans un fluide infini. D'autres parts, pour représenter la paroi d’un vaisseau sanguin, les propriétés mécaniques de la paroi élastique ont été intégrées au modèle. Il a été observé que la fréquence de résonance d’une microbulle proche d’une paroi est supérieure à celle dans un fluide infini. Par la suite, nous avons étudié l’effet de trois types de parois sur le comportement d’une microbulle parmi lesquelles la paroi d'OptiCell communément utilisée en expérimentations ultrasonores. Les résultats ont montré que la microbulle proche de la paroi d’OptiCell diffuse un écho supérieur à celui de la microbulle éloignée de la paroi, lorsque la fréquence d’excitation est au-dessus de sa fréquence de résonance. Nous avons constaté aussi que les petites bulles sont plus sensibles à la proximité de la paroi. Par la suite, nous avons développé un modèle décrivant une microbulle attachée à une paroi élastique. Nous avons montré que le contact direct de la bulle avec la paroi induit une diminution de l'écho par rapport à la même bulle dans un liquide infini. Le contact direct de la bulle avec la paroi engendre une augmentation de la fréquence de résonance part rapport à une bulle sans contact direct. Enfin, une étude expérimentale a montré l'avantage de l'imagerie sous-harmonique pour différencier les microbulles attachées des microbulles libres
Since they were introducted, contrast agents have revolutionized the ultrasound imaging. They are composed of tiny gaseous microbubbles and when injected intravenously into the blood, they improve the ultrasound image. Targeted imaging is another application based on the physical characteristics of contrast agents. This approach is based on the ligands incorporation into the microbubbles shell. The microbubble attach to the molecular factors overexpressed by endothelial cells, covering the inner wall of blood vessels. To distinguish these microbubbles from those freely circulating, attached microbubble have to produce an acoustic signal that is sufficiently strong. However, the low microbubbles adhesion induces a decrease of the acoustic signal. To make it possible, it is important to determine the effect of the elastic wall on their acoustic response. This thesis aimed to study the effect of elastic walls on the ultrasonic behavior of targeted microbubbles. First, a theoretical model describing a wall with finite thickness was developed. It has been shown that the scattered echo amplitude by a microbubble near a wall with finite thickness is small in comparison to the echo from a microbubble located in an infinite fluid. Furthermore, and in order to account for the effect of blood vessel wall, the mechanical properties of the wall have been incorporated into the model. The results showed that the resonane frequency of a microbubble near the wall is higher than the resonanace of the same microbubble in an infinite medium. Subsequently, we studied the effect of three types of walls on the microbubble behavior including the wall of OptiCell chamber which is commonly used in ultrasonic experiments. We have shown that microbubbles near the OptiCell wall diffuses a higher echo than those far from the wall when the excitation frequency is above the microbubble resonance frequency. On the other side, we observed that small microbubbles to the presence of the wall. Afterward, we developed a model describing a microbubble attached to the wall. We have shown that the microbubble in direct contact with the wall induces a decrease of the echo amplitude compared to the same bubble in infinite liquid. Moreover, the direct contact of the bubble with the wall generates an increase of the resonance frequency relative to a bubble without direct contact. Finally, an experimental study has shown the advantage of the subharmonic imaging to differentiate attached microbubbles from the free ones

A l'instar des autres méthodes d'imagerie (IRM, Rayons X), l'échographie est devenue une imagerie de contraste. Elle consiste en l'amélioration des performances de l'imagerie classique par injection intraveineuse d'un produit de contraste, constitué par une population de microparticules gazeuses (diamètre inférieur à 10 pm). L'agent de contraste ultrasonore est strictement vasculaire, il permet d'augmenter l'intensité vidéo sur 1 'image écho graphique et le signal Doppler des zones vascularisées dans le but d'améliorer la visualisation de structures internes du corps humain et d'aborder l'imagerie fonctionnelle telle que la perfusion myocardique. Les performances acoustiques in vitro de ces produits sont avérées. Cependant, l'utilisation de ceux ci dans le corps humain n'a pas permis d'obtenir la même efficacité. Ainsi, ce travail à pour but de mieux connaître le produit et ses interactions avec le milieu intracorporel. Les int1uences du milieu (filtrage pulmonaire, dilution du bolus de l'agent de contraste, diffusion du gaz interne des particules, pression cardiaque,. . . ) et de l'onde acoustique sont abordées pour connaître les modifications physiques du produit in vivo. L'impact de ces paramètres physiques sur la réponse acoustique des particules est étudié à partir d'un modèle acoustique linéaire dont nous précisons le domaine de validité. L'évaluation clinique se réalisant sur l'image échographique, nous présentons une simulation des signaux échographiques des produits de contraste. Cette approche qualitative est complétée par une approche quantitative portant sur la mesure de la perfusion. En premier lieu, nous comparons un modèle basé sur la mécanique des fluides, décrivant la dilution d'un bolus d'agent, à des mesures acoustiques effectuées sur un système circulant tubulaire. En second lieu, nos conclusions sur ce fantôme sont appliquées à l'étude de la perfusion myocardique sur des cœurs isolés de porcs
Like other imaging modalities (MRI or X-Ray), ultrasound scanning has become a contrast imaging modality. It consists in the enhancement of standard ultrasound imaging using an intra-veinously injected ultrasound contrast agent (USCA). Video intensity and Doppler signals of perfused region, reached by the contrast agent, are enhanced. Then, contrast imaging allows a better visualization of perfusion of different organs, and the approach of functional imaging like myocardial perfusion study. In vitro efficiency of USCA has been demonstrated, but its in vivo use has shown a decrease of efficiency. This work studies the interactions between contrast agent and intra-corporal medium, and the influence of measurement method in the aims of understanding this lack of efficiency. The influences of intra-corporal medium actions (pulmonary filtering, dilution of USCA bolus, diffusion of internal gas of USCA micro particles cardiac pressure) and ultrasound waves are inspected to evaluate physical modifications of USCA in in-vivo conditions. The impact of these physical changes on acoustical responses of USCA is then studied. As clinical evaluation is performed on echographic images, simulations of echographic signals are computed. Finally, the feasibility of absolute measurement of blood flow rate is evaluated. A comparison between a newly developed fluid dynamics based model of bolus dilution and acoustical measurements made on a circulating tubular phantom is made. Our conclusions are applied to the study of myocardial perfusion using an isolated pig heart model

Les agents de contraste ultrasonore (ACU) sont des microbulles de gaz contenues dans une enveloppe biocompatible. Injectés par voie intraveineuse, ils permettent d'améliorer le contraste échographique. La mise au point de nouvelles techniques d'imagerie utilisant les ACU nécessite une connaissance fine de leur comportement dynamique. Un état de l'art comparatif des modèles théoriques, illustrés de résultats numériques, a motivé une étude du caractère non linéaire des équations de Rayleigh-Plesset, Hoff, et Marmottant. Les courbes amplitude-fréquence, obtenues à l'aide du logiciel MANLAB suite à la mise sous forme quadratique des équations, révèlent le caractère mollissant d'un ACU et permettent de quantifier l'influence de l'amortissement visqueux et de l'amplitude de l'excitation acoustique sur la réponse d'un ACU. Un modèle éléments finis (COMSOL MultiphysicsTM) est ensuite proposé pour évaluer la fréquence de résonance d'un ACU (dont l'enveloppe est modélisée par un corps viscoélastique) placé soit dans un milieu fluide infini, soit dans un milieu fluide semi-infini (présence d'une paroi rigide). Les résultats obtenus en milieu infini sont en accord avec ceux issus des modèles théoriques, validant ainsi le modèle numérique. Des études paramétriques ont été effectuées afin d'étudier l'influence du rayon de l'objet et des paramètres de l'enveloppe sur la fréquence de résonance. En présence d'une paroi, il a été mis en évidence que plus l'ACU est proche de celle-ci, plus sa fréquence de résonance diminue. Ce comportement est confirmé par les résultats expérimentaux parus récemment dans la littérature.