Dissertations / Theses on the topic 'Hygromycine – analogues et dérivés'
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Ruggieri, Francesca. "Putting nature back into drug discovery : selection, design and synthesis of bioinspired chemical libraries for the discovery of new antibacterials." Electronic Thesis or Diss., Université de Lille (2022-....), 2024. http://www.theses.fr/2024ULILS013.
Abstract:
Les produits naturels (PNs) ont perdu en popularité depuis l'introduction des petites molécules synthétiques il y a plusieurs années. De nombreuses raisons expliquent ce choix, telles que les difficultés d'accès et d'approvisionnement, la complexité de la chimie des PNs et l'avènement de la chimie combinatoire. Cependant, les PNs offrent de nombreuses propriétés intéressantes par rapport aux molécules synthétiques conventionnelles, ce qui leur confère à la fois des avantages et des inconvénients dans le contexte de la recherche de principes actifs. En général, les PNs se caractérisent par un plus grand nombre de carbones sp3 et de centres stéréogènes, une grande diversité de squelettes et une grande complexité structurelle. La moitié des médicaments approuvés par la FDA depuis 1994 étant des PNs ou des dérivés hémisynthétiques, et étant donnée la récente stagnation de la recherche et du développement de nouveaux médicaments, il devient de plus en plus évident que les produits naturels doivent être utilisés dans le processus de découverte de médicaments en tant que source d'inspiration.Par conséquent, de nombreuses stratégies émergent aujourd'hui pour la construction de chimiothèques inspirées par la nature, selon les stratégies "top-down" et "bottom-up". Dans les approches "bottom-up", la complexité est créée à partir de réactifs simples. En revanche, les approches "top-down" consistent à apporter des modifications structurelles à un produit naturel déjà complexe.Le travail présenté décrit deux approches différentes pour enrichir la chimiothèque de notre unité de recherche avec des composés dérivés de PNs. Une stratégie hémisynthétique "top-down" a été planifiée pour obtenir des dérivés de la lactucine et de la 11β,13-dihydrolactucine, deux lactones sesquiterpéniques extraites des racines de chicorée. 36 dérivés esters ont été synthétisés en trois étapes (synthèse classique), ainsi que deux bibliothèques de dérivés aminés (en utilisant la synthèse parallèle). Tous les composés ont ensuite été testés contre Mycobacterium tuberculosis et certaines molécules ont montré des activités prometteuses (CMI < 1,2 µM).D'autre part, une stratégie "bottom-up" a permis la synthèse de deux analogues de l'antibiotique naturel hygromycine A. Pour cette approche nous sommes partis de réactifs simples disponibles dans le commerce et avons appliqué une stratégie de déaromatisation dans le processus de synthèse.L'ensemble de ces travaux nous a permis d'explorer un espace chimique plus large, d'accroître la diversité structurelle de notre chimiothèque et de découvrir de nouveaux "hits". Nous pourrons également ainsi identifier de nouvelles cibles antibactériennesNatural products (NPs) have declined in popularity since the introduction of synthetic small molecules several years ago. Many are the reasons behind this choice, such as difficulties in access and supply, complexities of NP chemistry and the advent of combinatorial chemistry. However, NPs offer many interesting properties compared to conventional synthetic molecules, which confer both advantages and challenges for the drug discovery process. Usually, NPs are characterized by a higher number of sp3 carbons and stereogenic centres, large scaffold diversity and structural complexity. With half of the drugs approved by the FDA since 1994 being NPs or hemisynthetic derivatives and the recent stagnation in new drug research and development, it is becoming more and more evident that NPs should be reintroduced in the drug discovery process as a source of inspiration.Therefore, many strategies are now emerging for the construction of nature-inspired chemical libraries, such as “top-down” and “bottom-up” strategies. In “bottom-up” approaches, complexity is created starting from simple building blocks. On the other hand, “top-down” approaches are assumed to make structural modifications to an already complex NP.Our presented work describes two different approaches to enrich the chemical library of our research unit with NP-derived compounds. A “top-down” semisynthetic strategy was planned to obtain derivatives of lactucin and 11β,13-dihydrolactucin, two sesquiterpene lactones extracted from chicory roots. Thirty-six ester derivatives were synthesized in three steps (classical synthesis), together with two amine derivative libraries (using parallel synthesis). All the compounds were then tested against Mycobacterium tuberculosis and some promising hits were found (MICGFP < 1.2 μM). On the other hand, a “bottom-up” strategy allowed the synthesis of two analogues of the known natural antibiotic hygromycin A. This approach started from simple commercially available building blocks and employed a dearomatization strategy in the synthetic process.Together, we explored a broader chemical space, increased the structural diversity of our chemical library and discovered new potential antibacterial hits. Moreover, this work paves the way for the discovery of new antibacterial targets
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Schmitt, Benoît. "5,6,7,8-tétrahydro-1,6-naphtyridines : dérivés et analogues structuraux." Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008), 2004. http://www.theses.fr/2004STR13210.
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Maiga, Soufiana. "Synthèse et études photobiologique et pyronocoumarines, analogues des psoralènes." Paris 11, 1991. http://www.theses.fr/1991PA114843.
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Simon, Gaëlle. "Analogues et dérivés des méridianines : Synthèse et Étude structure-activité biologique." Brest, 2004. http://www.theses.fr/2004BRES2011.
Abstract:
Le milieu marin est une source de molécules bioactives originales. Les méridianines, indoles substitués en position 3 par un reste pyrimidine, font partie de ces molécules découvertes récemment qui présentent une activité inhibitrice des kinases cycline-dépendantes. Afin de compléter les premiers tests biologiques sur ces indolopyrimidines, nous rapportons dans un premier temps la synthèse d'analogues NH des méridianines par deux voies : un couplage de Suzuki entre des acides indolylboroniques et une 2-amino-4-chloropyrimidine et, la formation d'un cycle 2-aminopyrimidine par condensation de la guanidine sur des ènaminones obtenues par réaction du DMF-DMA sur des 3-acétylindoles. Nous avons, dans un deuxième temps, préparé selon cette même synthèse linéaire des dérivés N-alkylés des méridianines, la formation de l'ènaminone nécessitant, cette fois, la présence de pyrrolidine. Enfin, les synthèses de divers dérivés ont été réalisées en remplaçant l'indole par le cycle 1,2,3,9-tetrahydro-4H-carbazol-4-one ou par variations autour du cycle 2-aminopyrimidine. Une partie de ces molécules a ensuite été testée, dans le cadre de la recherche contre le cancer, sur des kinases cycline-dépendantes (GSK-3 et CDK1) et sur des lignées cellulaires (RAJI, DAUDI, K562). Une série de tests a également été réalisée sur la fixation des larves de balanes afin de préciser les propriétés antifouling de ces nouvelles moléculesThe marine environment constitues a very promising source for novel and bioactive molecules, and meridianins have been identified among those recently discovered. These indoles with a 2-aminopyrimidine at C-3 can inhibit cyclin-dependent kinases. In order to conduct additionnal biological tests about these 3-(2-aminopyrimidine)indoles, we first synthesised NH meridianin-analogues through two routes: (i) a Miyaura-Suzuki coupling of indol-3-ylboronic acids to 2-amino-4-chloropyrimidine, and (ii) the formation of a 2-amino-pyrimidine by guanidine condensation with enaminones issued from the reaction of N,N-dimethylformamide dimethylacetal (DMF-DMA) with 3-acetylindoles. Then, in a second stage we prepared N-alkyled derivatives of meridianins by applying the same linear synthesis, using pyrrolidine for the formation of enaminones. At last, various derivatives were prepared by replacing the indole with the 1,2,3,9-tetrahydro-4H-carbazol-4-one cycle or using various pyrimidines. Some of these molecules were finally tested against cyclin-dependent kinases (GSK-3 and CDK1) and cell lines (RAJI, DAUDI and K562) as part of cancer-related researches. Other tests about the fixation of barnacle larvae were also performed to investigate the antifouling properties of these new molecules
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Bayrakdar, Hassan. "Synthèse et activité biologique (spectre antibactérien, inhibition de l'ADN gyrase) d'analogues ouverts et monocycliques des quinolones." Nancy 1, 1992. http://docnum.univ-lorraine.fr/public/SCD_T_1992_0428_BAYRAKDAR.pdf.
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Colacino, Evelina. "Synthèse et étude de nouveaux analogues de nucléosides pyrimidiques modifiés sur la base hétérocyclique." Montpellier 2, 2002. http://www.theses.fr/2002MON20074.
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Chioua, Rachid. "Synthèse, structure et réactivité de dérivés de la 1H-pyrazolo[3,4-c]pyridine. Analogues acycliques de nucléosides." Montpellier 1, 1992. http://www.theses.fr/1992MON13526.
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Charbonnier, Florence. "Synthèses, études structurales et propriétés de complexation d'Ureido-oligosaccharides supramoléculaires." Nancy 1, 1999. http://www.theses.fr/1999NAN12008.
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Janin, Yves. "Analogues et dérivés inédits des benzo[c]phénanthridines antitumorales. Synthèse et étude biologique." Phd thesis, Université Pierre et Marie Curie - Paris VI, 1993. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00175198.
Abstract:
Le travail présenté concerne la préparation d'analogues des alcaloïdes antitumoraux de la famille des benzo[c]phénanthridines, tels la nitidine et la fagaronine, porteurs d'une chaîne diméthylaminoalkylamino en position 6 de ce système tétracyclique. Le travail de synthèse organique, décrit en détail dans le manuscrit, comporte notamment les points suivants :- La découverte d'une nouvelle méthode de synthèse des alcoxy-1-aminonaphthalènes à partir des 1-tétralones correspondantes. A partir de ces amines, la généralisation d'une voie d'accès aux 7,8,9,10-tétrahydro benzo[c]phénanthridin-6(5H)-ones nous a permis de synthétiser 16 dérivés des benzo[c]phénanthridines mono ou bifonctionnalisées.
- Une étude de la voie d'accès aux benzo[c]phénanthridines selon Robinson a été réalisée pour préparer les analogues tétraoxygénés. A ce sujet, nous avons trouvé des conditions de préparation de 2-aryl-1-aminonaphthalènes, jamais décrites auparavant, à partir de 2-aryl-1-tétralone oximes utilisant la réaction de Semmler-Wolff. Au départ de ces amines nous avons pu préparer les uréthanes correspondants, dont la cyclisation thermique engendre les benzo[c]phénanthridin-6(5H)-ones, facilement transformées en dérivés 6-chlorés. Tandis que la substitution de ces derniers par les amines conduit aux analogues tétraoxygénés, cette synthèse correspond aussi, formellement, à une nouvelle voie d'accès aux alcaloïdes de cette famille.
- Par ailleurs, la condensation entre la 6-méthoxy-1-tétralone, le propiolate de méthyle et l'ammoniac qui conduit à la 8-méthoxy-5,6-dihydrobenzo[h]quinoléin-2(1H)-one a permis de préparer quatre dérivés du noyau benzo[h]quinoléine substitués en position 2 par les mêmes chaînes aminées que ci-dessus.
Les résultats des tests de cytotoxicité effectués pour l'ensemble des dérivés aminés, de même que l'activité antitumorale de certains d'entre eux, sont décrits.
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Benjahad, Abdellah. "Synthèse, analyse structurale et évaluation antivirale de nouveaux analogues de nucléosides de types pyrazinique et pipérazinique." Limoges, 1996. http://www.theses.fr/1996LIMO0011.
Abstract:
Nous decrivons la synthese de trois nouveaux types d'analogues de nucleosides dont la base est soit une piperazinone ou une pyrazinone. Dans une premiere partie, nous abordons l'elaboration de n-1 nucleosides piperaziniques obtenus par glycosylation directe de bases aromatiques: les 3-alkyl 2-pyrazinones, puis reduction par hydrogenation selective des nucleosides obtenus. La deuxieme partie de ce travail, consiste en la mise au point de la synthese d'un nouveau type d'analogues de nucleosides munis d'un bras espaceur separant la partie piperazinique de la partie glucidique. Enfin, nous terminons avec l'elaboration d'un nucleoside pyrazinique, analogue de la d#4t, par introduction d'une double liaison entre les deux carbones glucidiques c-2' et c-3'. Tous les produits obtenus sont caracterises par differentes methodes spectroscopiques. L'etude detaillee des differents spectres de rmn #1h et #1#3c, a permis d'identifier les differents epimeres obtenus. L'activite antivirale de ces produits a ete evaluee sur le virus influenza a ainsi que sur le virus visna
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Gulberti, Sandrine. "Caractérisation structurale et fonctionnelle de la galactose-bêta1,3-glucuronosyltransférase-I recombinante humaine (GlcAT-I)." Nancy 1, 2003. http://www.theses.fr/2003NAN12503.
Abstract:
Les glycosaminoglycanes (GAGs) sont des hétéropolysaccharides linéaires pour la plupart liés à des protéines pour former des macromolécules appelées protéoglycanes (PGs). Composants structuraux majoritaires de la matrice extracellulaire cartilagineuse, les PGs contribuent avx propriétés biomécaniques et fonctionnelles de l'articulation. Les glycosyltransférases (GTs) impliquées dans la biosynthèse des GAGs ont suscité un intérêt croissant ces dernières années en raison de l'importance biologique des PGs et de leurs implications dans divers mécanismes de régulation cellulaire majeurs. Nous nous sommes plus particulièrement intéressés dans ce travail à la galactose-131,3-glucuronosyltransférase-I (GlcAT-I) qui catalyse la dernière étape de formation de l'amorce tétrassacharidique à partir de laquelle s'effectue la polymérisation des GAGs sur la protéine centrale des PGs et dont le rôle limitant a été suggéré dans cette étape. La caractérisation moléculaire de la GlcAT-I devrait donc s'avérer importante en terme de physiopathologie articulaire. Notre travail a été consacré à la caractérisation structurale et fonctionnelle de la GlcAT-I. Nous avons cherché à analyser son organisation membranaire, en particulier son état d'oligomérisation, et à définir les bases moléculaires de sa spécificité vis-à-vis de substrats donneurs et accepteurs par la recherche et l'identification des motifs peptidiques et/ou acides aminés structuraux et catalytiques. Notre travail a permis de démontrer que l'organisation homodimérique de la GlcAT-I résulte de l'établissement d'un pont disulfure impliquant les Cys33 de chaque monomère. Nous avons parallèlement mis en évidence le rôle crucial d'une autre cystéine (Cys301) dans l'activité de l'enzyme par des approches combinées de mutagenèse dirigée et de modification chimique. De la même manière, l'étude des acides aminés conservés de cette GT a permis de démontrer l'implication des résidus His308 et Arg277 dans la reconnaissance et la prise en charge du substrat donneur par l'enzyme. L'analyse du rôle des résidus acides carboxyliques du site actif a conduit à la mise en évidence du rôle catalytique du résidu Glu281, avancé suite à la première description de la structure cristalline de la GlcAT-I. De façon complémentaire, l'étude du motif DXD, une séquence signature des GTs, souligne l'importance de l'intégrité de ce motif acide pour la fixation du substrat donneur, en relation avec la présence des cations manganèse, indispensables à l'activité de la GlcAT-I. Les études cinétiques ont de plus permis de proposer un modèle d'interaction séquentiel associant l'enzyme au complexe [substrat donneur -cofacteur métallique]. La connaissance et le contrôle des étapes précoces de la biosynthèse des GAGs, en particulier celle catalysée par la GlcAT-I, contribuent à la caractérisation de nouvelles cibles pharmacologiques. Ces informations devraient conduire à la mise en place de nouveaux concepts thérapeutiques, en particulier dans le cadre du traitement des atteintes dégénératives du cartilage comme l'arthrose.
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Mathieu, Romain. "Dérivés d'adénines et pyrazolotriazines isostères : synthèses et relations structure-activité." Strasbourg 1, 2004. http://www.theses.fr/2004STR13219.
Abstract:
Les dérivés de l'adénine sont très répandus dans la nature et modulent de nombreuses fonctions cellulaires. Dans un premier temps, nous nous sommes intéressés aux dérivés de l'adénosine substitués en position 2 afin de développer de nouveaux ligands des récepteurs purinergiques P2Y1. La synthèse de différents dérivés 2-substitués du MRS-2179 (N6-méthyl-2'-déoxyadénosine-3',5'-bisphosphate) avait pour objectif de mieux appréhender les relations structure-activité autour de cette position. La stratégie de synthèse adoptée mettant en œuvre une stannylation régiosélective des 6-chloropurines, appliquée en série 2'-déoxyadénosine, conduit efficacement à l'intermédiaire 2-iodé (5 étapes, rendement global de 18%). Les réactions de couplage catalysées par le palladium nous ont ensuite permis d'introduire de multiples substituants en position 2 avec des rendements très satisfaisants. Enfin, les nucléotides finaux ont été obtenus par phosphorylation des hydroxyles 3' et 5'. L'exploration topologique du récepteur P2Y1 par ces dérivés a montré l'existence d'une poche hydrophobe qui tolère les substituants alkyles jusqu'au propyle. De plus, le dérivé 2-éthynyle (LPI-448) est 10 fois plus puissant que l'antagoniste de référence MRS-2179 et présente de très fortes propriétés antiagrégantes plaquettaires in vitro. Nous avons ensuite poursuivi cette exploration en série pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazine isostère à la recherche de nouvelles interactions. Divers substituants (groupements fonctionnels variés reliés à l'hétérocycle par une chaîne alkyle de longueur variable) ont été introduits en position 8 avec de bons rendements par réaction de couplage de type Heck et Sonogashira. Parmi cette collection d'analogues, une dizaine de composés sont des inhibiteurs puissants des PDE-4 dont le composé chef de file (LPI-444) qui se distingue par ses propriétés remarquables (CI50 = 31 nM et excellent profil de sélectivité vis-à-vis des PDE-1, 2, 3 et 5)The adenine derivatives are widely distributed in nature and regulate a broad range of cell functions. We have first focused our interest on the adenine derivatives substituted at the 2-position in order to develop new P2Y1 receptor antagonists. Various 2-substituted derivatives of MRS-2179 (N6-methyl-2'-deoxyadenosine-3',5'-bisphosphate) have been synthesized with the goal to better understand structure-activity relationships around this position. Thus, we have adopted a chemical pathway using a selective 2-stannylation of 6-chloropurine on the 2'-deoxyadenosine scaffold, for an efficient synthesis of the 2-iodo intermediate (5 steps, 18% overall yield). Then, the palladium-catalyzed cross-coupling reactions allowed us to introduce various substituents at 2-position in high yields. Finally, the hydroxyls 3' and 5' were phosphorylated to afford the desired nucleotides. This topological exploration of the P2Y1 receptor highlighted a medium hydrophobic pocket which tolerated alkyl substituents until propyl. The 2-ethynyl derivative (LPI-448) was 10-fold more potent than the reference MRS-2179 and strongly inhibited in vitro platelet aggregation. Then, we continued this exploration by means of an isosteric pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazines series in order to discover new interactions. Various substituents (functional groups linked to the heterocycle by an alkyl chain of variable length) were introduced at 8-position in good yields through Sonogashira and Heck cross-coupling reactions. Among this series, ten derivatives strongly inhibited PDE-4 and the lead compound (LPI-444) exhibited remarkable properties (IC50 = 31 nM and excellent PDE-1, 2, 3, 5 selectivities)
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Auguste, Marie-Laure. "Synthèses de dérivés nucléosidiques en série triazole et à conformation restreinte à visée antitumorale." Montpellier 2, 2007. http://www.theses.fr/2007MON20176.
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Rycke, Nicolas de. "Nouveaux analogues de la DMAP : synthèse et réactivité." Versailles-St Quentin en Yvelines, 2011. http://www.theses.fr/2011VERS0024.
Abstract:
Les catalyseurs qui agissent comme bases de Lewis font l’objet d’un intérêt croissant du fait de leur capacité à promouvoir un grand nombre de transformations en synthèse organique. Plus précisément, depuis sa découverte à la fin des années 1960, la 4-(diméthylamino)pyridine (DMAP) a fait l’objet de nombreuses études et a été introduite pour accélérer la vitesse de diverses réactions dont l’acylation d’alcools tertiaires. La réactivité de ce dérivé se heurte parfois à des substrats particulièrement peu actifs conduisant à une conversion très lente en produits de réactions. Nous nous sommes intéressés dans un premier temps à la synthèse de triaminopyridines tricycliques, analogues puissant de la DMAP et à l’étude de leurs réactivités par la détermination des paramètres cinétiques de nucléophilicité N et thermodynamiques de basicité de Lewis. Dans un deuxième temps, nous avons préparé une nouvelle classe de dérivés chiraux de la DMAP dont la structure est incluse dans un squelette paracyclophanique. Parallèlement à ces travaux, nous avons utilisé la DMAP comme nouvelle sonde nucléophile qui a permis de comparer la réactivité d’ions aziridinium et azétidinium, en mesurant leur vitesse d’ouverture par spectrophotométrie UV-visible et RMN 1H. Finalement, la dernière partie de ces travaux de thèse a porté sur la conception et la synthèse de cages organocatalytiques. Ce type de dérivé pourrait encapsuler des substrats au sein de sa cavité et promouvoir des réactions chimiques de la même manière que les enzymes tout en s’affranchissant des problèmes d’utilisation de celles-ci tels qu’une stabilité limitée sous certaines conditions opératoiresCatalysts which act as Lewis bases show a growing interest because of their capacity to promote a significant number of transformations in organic synthesis. Specifically, since its discover at the end of the 1960’s, 4-(dimethylamino)pyridin (DMAP) has been studied and introduced to accelerate the rate of several reactions such as the acylation of tertiary alcohols. The reactivity of this derivative is sometimes limited with deactivated substrates leading to a very slow conversion in products. First, we were interested on the synthesis of tricyclic triaminopyridins, strong analogs of DMAP and their reactivity was studied with the determinations of kinetic N and Lewis parameters thermodynamic basicity. Secondly, we prepared a new class of chiral DMAP derivatives, the structure of which is included in a paracyclophanic backbone. In parallel to this work, we developed a new nucleophilic probe which was involved in the comparison of the reactivity of aziridinium and azetidinium towards nucleophiles, by measuring their ring opening rates by UV-visible and RMN 1H spectrophotometry. Finally, the last part of this pH. D. Work was about the design and the synthesis of organocatalytic cages. This kind of derivatives would encapsultate substrates within its cavity to promote chemical reactions like enzymes do, while avoiding their difficulties of use such as a limited stability under certain protocols
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Zgani, Ibrahim. "Synthèse et évaluation biologique de nouveaux analogues de pyrophosphates de prényles." Montpellier 2, 2001. http://www.theses.fr/2001MON20077.
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Labssita, Youssef. "Conception et synthèse de nouveaux dérivés benzopyroniques et de leurs analogues comme ligands des récepteurs sigma." Toulouse 3, 1996. http://www.theses.fr/1996TOU30025.
Abstract:
Nous avons dans un premier temps etudie la reduction des derives gamma benzopyroniques en utilisant differents hydrures metalliques mettant ainsi a profit la reactivite et la force de l'hydrure en fonction des differents cations. L'etude de cette reaction et des differentes conditions operatoires, nous ont permis d'une part d'isoler parmi les divers produits reactionnels un couple de d'enantiomeres: le 2-hydroxymethyl-4 chromanol cis dont l'etude stereochimique a ete abordee et d'autre part d'optimiser l'acces a la 2-hydroxymethyl chromone, base de synthese de composes a visee therapeutique. Vu l'interet que peuvent presenter les ligands des recepteurs sigma dans la recherche de nouveaux antipsychotiques et dans l'identification des sites de ces recepteurs, nous nous sommes ensuite interesses a la preparation de nouveaux ligands plus affins. Puisque la benzylpiperazinomethylchromone a presente une affinite de l'ordre du nanomolaire vis-a-vis des recepteurs sigma, nous l'avons donc utilisee comme modele a partir duquel nous avons concu et realise un certain nombre de pharmacomodulations. Ceci nous a conduit a preparer differentes series de composes originaux afin d'ameliorer cette affinite et d'etablir des relations structures-affinites
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Salmi, Chanaz. "Conception et évaluation des activités antimicrobiennes de nouveaux dérivés aminostéroïdiens analogues de la squalamine." Aix-Marseille 3, 2007. http://www.theses.fr/2007AIX30028.
Abstract:
L'augmentation des infections nosocomiales causées par les multirésistances microbiennes soulève un problème de santé publique nécessitant la recherche de nouvelles classes d’antibiotiques. Récemment, un nouveau polyaminostérol cationique non cytotoxique appelé squalamine, possèdant des activités antimicrobiennes contre un large spectre de microorganismes, a été isolé des tissus du requin Squalus acanthias. La synthèse d’analogues amino- et polyaminostéroïdiens plus simples de la squalamine constituait un défi que nous avons pu relever en nous appuyant sur une réaction d'amination réductrice au titane développée au laboratoire. L’évaluation biologique de ces composés a été réalisée in vitro et certains d’entre eux démontrent des activités antimicrobiennes comparables à celles de la squalamine. Une étude systématique des relations structures-activités de ces dérivés a également démontré l'importance des groupements fonctionnels polyamine, hydroxyle et sulfate dans les propriétés antibiotiques de la molécule naturelle et de ses dérivésExtensive use of antibiotics has raised a serious public health problem due to infections caused by multidrug-resistant bacterial pathogens. Consequently, there is a pressing need to develop new antibiotics to keep pace with bacterial resistance. Recently, a new cationic sterol, squalamine has been isolated from tissues of the dogfish shark Squalus Acanthias exhibiting potent antimicrobial activities. The synthesis of numerous squalamine analogues has been realized involving a diastereoselective titatium reductive amination reaction developed in our laboratory. A structure–activity relationships study has been conduced in order to determine the influence of polyamino, hydroxyl and sulfate moieties on the encountered antimicrobial activities
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Fougère, Cécile. "Nouvelle méthode de synthèse de dérivés phosphiniques : Application à la synthèse de nouveaux biomimétiques dérivés de peptide et de PNA." Paris 13, 2009. http://www.theses.fr/2009PA132017.
Abstract:
L’utilisation de peptides et d’oligonucléotides comme médicaments est une nouvelle approche plus sélective pour le traitement de nombreuses pathologies. Cependant cette nouvelle stratégie se heurte aux problèmes de stabilité de ces macromolécules dans les milieux biologiques. Une solution peut être d’utiliser des mimétiques de peptide et d’oligonucléotides dont les propriétés permettront de pallier ces problèmes. Dans ce travail nous nous sommes intéressés au développement de mimes oligonucléotidiques : les acides peptidiques nucléiques (PNA), ainsi qu’à des mimes de peptides. Nous avons choisi dans ces deux modèles de remplacer certaines liaisons amides de la structure peptidique ou pseudopeptidique par des liens phosphiniques dans le but d’améliorer, pour le peptide la stabilité enzymatique et pour le PNA la solubilité en milieu aqueux. Dans un premier temps nous avons développé une nouvelle méthode de synthèse générale des acides phosphiniques non symétriques (R’P(O)OHR’’). Cette nouvelle méthode utilise des conditions douces qui permettent l’utilisation de substrats fonctionnalisés. Nous avons ensuite appliqué cette méthode pour la synthèse d’un dipeptide simple Gly[P(O)(OH)CH2]Gly, puis d’un dipeptide Ala[P(O)(OH)CH2]Ala et nous avons évalué son incorporation dans la séquence d’un peptide anti-angiogénique (A-p-AWLPPR). Le dernier aspect de ce travail a été d’étudier les stratégies d’obtention d’un synthon dimère PNA phosphinique TpT qui pourrait être incorporé dans diverses positions dans une séquence de PNA (TTTTCTTTT) : la séquence du polypurine tract (PPT) de l’ARN viral du virus HIV-1The use of oligonucleotides and peptides as more selective drug is a new strategy more and more studied to treat several diseases. However the main drawback in the use of these macromolecules as therapeutic agent is their poor stability in biological media. A solution could be to synthesize mimetic with improved properties. In our work we focused on the development of oligonucleotide mimics: peptide nucleic acids PNA and on peptide mimic. For these two mimics we choose to replace amide bond in the peptidic or pseudopeptidic structure by a phosphinic linkage, in order to increase for the peptide the stability towards enzymatic degradation and for the PNA to increase the aqueous solubility. First, we developed a new methodology for the obtaining of asymmetric phosphinic acids (R’P(O)OHR’’). This new synthetic strategy is carry out in mild conditions which allowed the use of functionalized substrates. We then apply this methodology to the synthesis of a simple dipeptide Gly[P(O)(OH)CH2]Gly and secondly of a dipeptide Ala[P(O)(OH)CH2]Ala. We evaluated the incorporation of this later dipeptide in the sequence of an antiangiogenic peptide (A-p-AWLPPR). The last aspect of this work was to study several strategies for the obtaining of a phosphinic dimer synthon of PNA: TpT which could be introduced in diverse position in a PNA sequence (TTTTCTTTT): the sequence of HIV-1 polypurin Tract (PPT) RNA
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Mialhe, Samuel. "Synthèse et étude de 2'-C-méthyl-β-D-ribonuléosides à visée anti-hépatite C : dérivés de l'imadazole, dérivés puriques modifiés en position 6, analogues 5'-phosphonates." Montpellier 2, 2005. http://www.theses.fr/2005MON20158.
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Pierra, Claire. "Analogues nucléosidiques et pronucléotides inédits d'anomérie Bêta et d'énantiomérie non naturelle L : synthèse et propriétés antivirales de dérivés de l'adénosine, de la 5-chlorouridine et de la 5-chlorocytidine." Montpellier 2, 1997. http://www.theses.fr/1997MON20135.
Abstract:
A ce jour, les analogues nucleosidiques occupent une place preponderante en chimiotherapie antivirale. Dans l'espoir de parvenir a de nouveaux composes antiviraux plus actifs et moins toxiques que ceux utilises en clinique humaine, nous nous sommes interesses a la synthese et a l'etude d'analogues nucleosidiques d'enantiomerie non naturelle l. Ainsi, plusieurs -l-didesoxynucleosides inedits de l'adenine, de la 5-chlorouracile et de la 5-chlorocytosine ont ete synthetises de facon stereospecifique, puis evalues en cultures cellulaires vis-a-vis de divers virus incluant celui de l'immunodeficience humaine (vih, agent etiologique du sida) et celui de l'hepatite b (vhb). Afin de surpasser les problemes de penetration cellulaire et de metabolisation inherents a tous les analogues nucleosidiques, nous avons, par la suite, applique l'approche pronucleotide aux analogues -l-nucleosidiques precedemment synthetises et ayant presente une potentialite antivirale. Ainsi, cette approche nous a permis d'augmenter les activites antivirales et les stabilites aussi bien chimiques qu'enzymatiques des pronucleotides par rapport aux nucleosides parents.
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Levkov, Igor. "Réactivité du 1-aminoisoindole, de ses dérivés et analogues : action des diénophiles en milieu homogène et structuré." Toulouse 3, 2013. http://thesesups.ups-tlse.fr/2054/.
Abstract:
Avec le principe de Curtin-Hammett pour la première fois les isoindoles qui se trouvent principalement dans la forme tautomère isoindoline ont été introduits dans les réactions avec les diénophiles cycliques et les produits de ces réactions ont été obtenus. On a synthétisé une série de tensioactifs isoindoles à longues chaînes d'alkyle et on a étudié leurs propriétés physico-chimiques d'agrégation dans l'eau et dans le formamide. La réactivité de l'1-aminoisoindole a été comparée dans les milieux homogène et structuré. Il a été montré que le milieu structuré peut jouer le rôle d'un catalyseur dans l'interaction avec maléimides. Dans le cas où la concentration des dérivés amphiphiles de aminoisoindole est plus faible que la concentration critique d'agrégation c. à. D. En milieu homogène, la réaction avec les maléimides ne se passe pas. On a proposé deux nouvelles méthodes de synthèse des dérivés fluorescents de 4-aminobenzo[f]isoindole qui ont des certains avantages par rapport à celles qui sont décrites dans la littérature notamment la vitesse de la réaction, la facilité d'obtenir des produits de haute pureté, des meilleurs rendementsWith the Curtin-Hammett principle for the first time isoindoles which are mainly exist in the isoindoline tautomeric form were introduced into the reaction with cyclic dienophiles and the products of these reactions were obtained. We synthesized a series of surfactantson the basis of isoindoles with long alkyl chains and studied their physico-chemical properties of aggregation in water and formamide. The reactivity of 1-aminoisoindole was compared in homogeneous and structured media. It has been shown that structured environment can act as a catalyst in the interaction with maleimides. In the case where the concentration of amphiphilic derivatives of aminoisoindole is lower than the critical aggregation concentration (homogeneous medium), the reaction with maleimide does not happen. We proposed two new methods of the synthesis of fluorescent derivatives of 4-aminobenzo[f]isoindole which have some advantages over described in the literature including the velocity of the reaction, simple way of obtaining products with high purity and better yields
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Correia, José. "Synthèse, caractérisation et propriétés de copolymères dérivés du poly(chlorure de vinyle) analogues a l'héparine." Paris 13, 1995. http://www.theses.fr/1995PA132035.
Abstract:
La plupart des tubulaires utilises de nos jours et destines a être places en contact avec le sang (cathéters, prothèses vasculaires, etc. ) Sont fabriques a partir de polymères tels que le poly(tetrafluoroethylene) et le poly(terephtalate d'éthylène). Bien que ces derniers soient parmi les moins thrombogènes, leur utilisation entraîne fréquemment des complications telles que la formation de thrombine. Le travail de cette thèse a consiste a synthétiser des polymères dérivés du poly(chlorure de vinyle) présentant des propriétés anticoagulante heparin-like, c'est a dire capable de catalyser la réaction d'inhibition de la thrombine par l'antithrombine et de ce fait d'empêcher la formation de thrombine. De nombreux polymères de compositions variées ont été preparés et testes afin de déterminer leur activité anticoagulante. Les tests sont bases sur la mesure de l'allongement du temps de thrombine d'un plasma pauvre en plaquettes en présence de polymère. La surface accessible aux protéines de ces polymères étant un paramètre déterminant, elle a été déterminée, pour chaque échantillon, selon une méthode mise au point. Les résultats d'activité anticoagulante spécifique obtenus montrent que ces polymères présentent une activité comparable a celle de matériaux heparin-like précédemment testes et les relations activité-composition des polymères ont été établies. Des études d'adsorption de thrombine ont confirme que cette protéine présente une forte affinité pour les surfaces de ces polymères ; une relation a été établie entre l'adsorption de thrombine et l'activité anticoagulante. Ces matériaux ont été mis en forme sous forme de films et de tuyaux. Les expériences d'adsorption de thrombine et de catalyse de la réaction thrombine-antithrombine ont montré que, dans certaines conditions, les propriétés heparin-like peuvent être mise en évidence.
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Lepretre, Jean-Claude. "Synthèse et étude électrochimique de sels de pyridinium 3,5- disubstitués modèles du NAD+ : réactivité et comportement de leurs analogues réduits." Grenoble 1, 1992. http://www.theses.fr/1992GRE10032.
Abstract:
L'etude electrochimique de composes 1-alkyl-3,5-dialkylcarbamido-pyridinium montre que ces especes se comportent comme des modeles du nad#+ (nicotinamide adenine dinucleotide forme oxydee). Sur differents materiaux d'electrodes, leur reduction donne deux types de produits: tout d'abord des dimeres 4,4, en general au nombre de trois qui sont des isomeres de conformation dont la structure a ete determinee par rmn. Ensuite les 1,4-dihydropyridines dont la proportion evolue selon la cathode utilisee. Nous avons pu montrer que certaines conditions de travail (variant selon le modele etudie) permettent d'obtenir quantitativement les 1,4-dihydroderives, modeles du nadh. La reactivite de certains modeles du nadh a ete etudiee. La cinetique de la reduction de la quinone diimine par ces modeles a ete determinee par voltammetrie cyclique
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Battaglia, Eric. "Contribution d'inhibiteurs compétitifs, de sondes électrophiles et de marqueurs de photoaffinité à l'étude du site actif de l'UDP-glucuronosyltransférase recombinante humaine UGT1*6 (conjugaison des composés phénoliques plans)." Nancy 1, 1993. http://docnum.univ-lorraine.fr/public/SCD_T_1993_0434_BATTAGLIA.pdf.
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Storme, Thomas. "Conception, synthèse et évaluations d'analogues de l'ifosfamide à moindres neurotoxicité et néphrotoxicité induites." Paris 5, 2007. http://www.theses.fr/2007PA05P625.
Abstract:
L’ifosfamide, (IFO) est un agent bisalkylant cytotoxique. L’IFO est largement utilisé, tant en onco-pédiatrie que chez l’adulte, dans le traitement des tumeurs des tissus mous mais aussi en seconde ligne en hématologie. L’IFO possède comme d’autres agents alkylants un « effet-dose ». A fortes doses, des effets secondaires néphrologique et neurologique placent les cliniciens dans une impasse thérapeutique. La voie catabolique de l’IFO conduisant au chloroacétaldéhyde (CAA) est fortement corrélée à ces toxicités. Objectif : Diminuer ces toxicités tout en maintenant une activité cytotoxique. Moyens : 1/ Synthèse chimique et caractérisation d’analogues de l’IFO 2/ Evaluation de l’activité alkylante des analogues (Suivi cinétique par RMN 31P, anabolisme biomimétique par électrochimie, cytotoxicité en présence de CYP450) 3/ Evaluation de la diminution des toxicités (métabolisation microsomale, études in vitro). D’autres part, la préactivation électrochimique en position 4 de l’IFO a été étudiéeIfosfamide is a useful prodrug with CYP450 metabolisation associated to both antitumor activity and toxicities. Current evidence suggests that chloroacetaldehyde, a side-chain oxidation metabolite is responsible for neurotoxicity and nephrotoxicity. The aim of our research is to prevent chloroacetaldehyde formation. First, we designed and synthesized new enantioselective synthesized ifosfamide analogues i. E. C7,C9-dimethyl-ifosfamide. Two topics were investigated. First, metabolites determination of the IFO analogues was performed using HPLC-MS² after in vitro biotransformation by drug-induced rat liver microsomes. Secondly, the cytotoxicity of these prodrugs was evaluated. Finally, a mechanistic study using 31P-NMR kinetics allowed to estimate the alkylating activity of the modified mustards. Secondly, electrochemical biomimetic oxidation and preactivation of IFO were studied. This is a first step toward vectorisation of IFO
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Zerbet, Mohamed. "Dérivés du benzamidazole à finalité thérapeutique : analogues du Hoechst 33258 et des NICE-NU (NitroImidazole ChloroEthyl NitrosoUrées)." Montpellier 2, 1990. http://www.theses.fr/1990MON20294.
Abstract:
Dans une premiere partie des bis benzimidazoles analogues du hoechst 33258 ont ete synthetises et leur capacite a se fixer d'une facon non intercalante dans le petit sillon de l'adn a ete evaluee. Dans la deuxieme partie, afin de parvenir a des drogues susceptibles de presenter une potentialisation de leur activite vis-a-vis des cellules hypoxiques presentes dans les tumeurs solides, nous avons synthetise des molecules mixtes associant par liaison covalente un derive benzimidazole et une entite alkylante (nitrosouree)
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Jourdan, Fabrice. "Synthèse, études physicochimique et pharmacologique d'inhibiteurs potentiels de la transcriptase inverse comprenant différents analogues de nucléosides cycliques et acycliques thiéno et dihydrothiénopyrimidiniques, différentes pyridin-2-ones et pyrido[3,2-ƒ]pyrollo[1,2-a]diazépines." Caen, 1996. http://www.theses.fr/1996CAEN4018.
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Le, Roux Antoine. "Synthèse et activité biologique de dérivés et analogues de l’acide pulvinique pour une application en protection contre les rayonnements ionisants." Strasbourg, 2010. https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2010/LE_ROUX_Antoine_2010.pdf.
Abstract:
Ces travaux de thèse ont eu pour objectif la synthèse et l’évaluation de l’activité biologique de dérivés hydrosolubles et d’analogues structuraux de dérivés de l’acide pulvinique, issu de la norbadione A, un antioxydant naturel présent dans de nombreux champignons. Cette étude a été menée dans le but de développer de nouveaux agents de protection contre les rayonnements ionisants. Dans un premier temps une voie de synthèse applicable à une échelle de plusieurs grammes d’un intermédiaire de type bis-lactone a été mise au point. Elle est basée notamment sur la condensation puis déshydratation de l’anion d’un acide tétronique protégé sur le pyruvate de méthyle suivie d’une étape de déméthylation sélective en présence de bromure de magnésium. Cet intermédiaire a ensuite été utilisé pour préparer divers analogues hydrophiles par ouverture régiosélective d’une des fonctions lactones par des amines comportant un groupe solubilisant. Une seconde étude menée en parallèle et basée sur la création, à partir de précédents résultats expérimentaux, d’un modèle de prédiction in silico de l’activité d’une structure donnée, a permis de découvrir le pouvoir antioxydant potentiel de dérivés de la 3-aryl-4-hydroxycoumarine. Une voie de synthèse en deux étapes permettant la synthèse de nombreux dérivés a été utilisée afin de réaliser une étude de relation structure-activité sur cette famille de molécules. L’ensemble des molécules synthétisées a été testé in vitro sur un test cellulaire basé sur l’irradiation de cellules radiosensibles puis du suivi de leur prolifération durant les jours suivants l’exposition aux radiations. Enfin une troisième étude a été réalisée afin d’étudier le pouvoir complexant des acides pulviniques envers le 137Cs dans le but de développer de nouveaux agents de détoxificationThe objective of this thesis was to synthesize and to evaluate the biological activity of hydrophilic derivatives and structural analogues of pulvinic acid, derived from norbadione A, a naturally occurring antioxidant found in mushrooms. This study aimed to develop new protective agents against ionizing radiations. First a scalable synthesis of a bis-lactone as a common intermediate was developed. It is based on the condensation and dehydratation of the anion of a protected tetronic acid on methyl pyruvate and subsequent selective demethylation in presence of magnesium bromide. This intermediate was then employed to prepare several hydrophilic derivatives by regioselective ring-opening of one lactone by functionalized amines. The second study was based on the creation of an in silico activity-predicting model allowed to highlights derivatives of 3-aryl-4-hydroxycoumarines as potential antioxidants. A synthesis pathway was used to prepare several derivatives to perform a structure-activity relationship study. All synthesized compounds were then tested in an in vitro assay, to investigate their radioprotective properties. Radiosensitive cells were exposed to the different compounds and irradiated, after several days their viability was assessed. Finally a third study was conducted to investigate the chelating activity of pulvinic acids towards 137Cs in order to develop new detoxifying agents
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Brajeul, Solenn. "Produits naturels terpenoïdes dérivés d'acylphloroglucinols : travaux exploratoires en vue de la synthèse du xanthochymol et de ses analogues." Paris 11, 2005. http://www.theses.fr/2005PA112288.
Abstract:
Le xaothochymol et les guttiférones E et F sont des acylphloroglucinols polyisoprénylés d'intérêt biologique (inhibition du désassemblage des microtubules). Un projet de synthèse totale de ces molécules actives basé sur l'étude des hypothèses de biogenèse a été lancé par notre équipe. L'étude d'une synthèse de type biomimétique a été réalisée dans un premier temps. Des études concernant la préparation du benzoylphloroglucinol ont d'abord été effectuées. Des réactions de prénylation dans des conditions douces, basées sur l'utilisation de sels de sulfonium, ont été ensuite mises au point. Des substitutions électrophiles aromatiques originales ont pu être développées. Dans un deuxième temps, des études en vue de la construction du système bicyclique ponté ont permis l'obtention de plusieurs intermédiaires diversement prénylés utiles. Le passage par un β-cétoester a permis d'explorer plusieurs méthodes pour accéder au bicycle et de mieux comprendre les difficultés de ces réactions, liées en grande partie à l'encombrement stérique occasionné par le gem-diméthyle. D'autre part, l'obtention d'une cyclohexanone convenablement diprénylée devrait être utile pour la suite du travail. L'activité d'inhibition de l'assemblage ou du désassemblage des microtubules de tous les intermédiaires obtenus a été évaluéeXanthochymol and guttiferones E and F are polyisoprenylated acylphloroglucins which inhibit the desassembly of miciotubules into tubulin. We have a project of total synthesis of these molecules using biogenesis hypothesis. Firstable, some studies about biomimetic synthesis have been done. Preparation of benzoylphloroglucinol has been studied. Then, prenylation under mild conditions using sulfonium salts have been studied. Finally some original electrophilic aromatic substitution have been developped using these salts. In a second part, the construction of the bicyclic moiety has been studied which has given several prenylated intermediairies. The synthesis of a polyprenylated β-ketoester has allowed the study of several methods to synthesize the bicycle. We observed great difficulties to get the bicycle due to the important steric hinderance mostly due to the gem-dimethyle. The synthesis of a diprenylated cyclohexanone should be usefull for the next studies. Finally the activity towards assembly or disassembly of microtubules has been studied for all the intermediary compounds
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Vidil, Carole. "Synthèses et évaluations biologiques de phosphonates analogues du mannose 6-phosphate, substrats potentiels du récepteur mannose 6-phosphate." Montpellier 2, 1997. http://www.theses.fr/1997MON20247.
Abstract:
Le recepteur mannose 6-phosphate (rm6p) transporte les enzymes lysosomales via la reconnaissance de l'<<<>etiquette<>>> mannose 6-phosphate. Parmi ces enzymes, la cathepsine d (cath d) est impliquee dans le developpement metastatique du cancer du sein. Il a ete montre anterieurement, que la neoglycoproteine bsa(m6p)#3#0 inhibait fortement, in vitro, la migration des cellules metastatiques par blocage des rm6p. Mais la liaison p-o des phosphates est facilement hydrolysable par les phosphatases presentes dans les cellules. Afin de pallier a ce probleme nous avons synthetise deux phosphonates analogues du m6p, l'un isostere qui presente une tres bonne affinite vis-a-vis des rm6p, l'autre non isostere qui ne presente aucune affinite vis-a-vis de ces memes recepteurs. Nous avons par consequent prepare un phosphonate analogue isostere du m6p, fonctionnalise en position anomerique. Par l'intermediaire de ce bras espaceur, le residu m6pn a ete couple a la bsa. Le bioconjugue ainsi forme a vu son activite biologique testee vis-a-vis de la migration et de la proliferation cellulaire. Le meme residu m6pn a ete couple a un derive du cholesterol pour former le neoglycolipide m6pn/csa. Ce dernier a permis d'etudier les phenomenes de reconnaissance cellulaire. L'association <<<>vesicules geantes-m6pn/csa<>>> permet donc un ciblage vers des cellules exprimant le rm6p et pourrait donc constituer un outil puissant d'investigations dans le domaine de la therapie genique (ciblage de plasmide).
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Mathé, Christophe. "Nouveaux analogues nucléosidiques à visée antivirale : synthèse et étude de dérivés du DRB et de nucléosides de configuration non naturelle L." Montpellier 2, 1994. http://www.theses.fr/1994MON20138.
Abstract:
Dans le but de decouvrir de nouveaux composes efficaces en chimiotherapie antivirale, deux series d'analogues nucleosidiques inedits ont ete etudies. Le premier chapitre de cette these porte sur la synthese de derives soufres du 1-beta-d-ribofuranosyl-5,6-dichlorobenzimidazole (drb). Aucun des derives synthetises dans cette premiere serie n'a montre d'activite biologique notable. Le deuxieme chapitre est consacre aux nucleosides de configuration non naturelle l. Parmi ceux synthetises, deux composes (la beta-l-ddc et la beta-l-5-f-ddc) ont presente des activites anti-vih et anti-vhb remarquables. Ces resultats ont motive l'introduction de modifications structurales sur ces deux molecules, ce qui constitue l'objet du troisieme chapitre de cette these
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Raboisson, Pierre. "Développement d'inhibiteurs de phosphodiestérase 4 et conception d'antagonistes purinergiques P2Y1 à partir de dérivés de l'adénine et de leurs analogues structuraux." Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008), 2000. http://www.theses.fr/2000STR13243.
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Montoir, David. "Synthèse de nouveaux analogues de la novobiocine, inhibiteurs potentiels de la Hsp90." Nantes, 2015. http://archive.bu.univ-nantes.fr/pollux/show.action?id=6c48ca52-acbc-4cf1-aaa9-deed157ff1bc.
Abstract:
La protéine de choc thermique Hsp90 est une protéine ATP-dépendante à activité chaperon jouant un rôle important dans le maintien de l'homéostasie protéique. Elle va pouvoir réguler la maturation et le repliement dans l’espace de nombreuses « protéines clientes » dont un nombre important est impliqué dans l’oncogénèse. Ainsi, l’inhibition de la Hsp90 représente une voie intéressante pour le développement de nouveaux médicaments anticancéreux. La novobiocine, un antibiotique de la famille des aminocoumarines, a montré un début d’activité antiprolifératif (CI50 = 700 μM sur SKBr3, lignée cellulaire cancéreuse du sein) en se liant spécifiquement sur la région C-terminale de la Hsp90. Le travail présenté ici décrit la synthèse de nouveaux analogues de la novobiocine en séries 1,6-naphtyridin- 2(1H)-one et 1,6-naphtyridin-4(1H)-one. Les composés synthétisés ont été évalués sur des lignées cellulaires cancéreuses mammaires afin de mesurer leur potentiel antiprolifératif puis une étude de binding sur la protéine entière Hsp90 et ses fragments a été réalisée. Les meilleurs candidats ont par la suite fait l’objet d’une analyse Western-Blot afin de mesurer leur capacité à induire une dégradation des protéines clientes de Hsp90. En parallèle un travail de méthodologie de synthèse mettant en jeu des couplages pallado-catalysés a conduit à l’obtention de 1,6-naphtyridin-2(1H)-ones 3,7- disubstituées originalesThe 90-kDa Heat shock protein (Hsp90) is an ATP-dependent chaperone known to play a crucial role in protein homeostasis. Hsp90 is directly involved in the conformational stability of « client proteins », many of which are associated with cancer cell survival. Thus, Hsp90 inhibition represents an attractive route for the development of new anticancer drugs. Novobiocin, an aminocoumarin antibiotic, was reported to inhibit Hsp90 targeting C-terminal domain, and showed anti-proliferative properties (IC50 = 700 μM in SKBr3, breast cancer cell line). The work presented here describes the synthesis of new analogs of novobiocin derived from 1,6- naphthyridin-2(1H)-one and 1,6-naphthyridin-4(1H)-one series. Newly synthesized compounds were evaluated against breast cancer cell lines for their antiproliferative activities and selected regarding their capacity to bind the mammalian Hsp90 and its fragments. The best candidates were subsequently tested by Western blot analysis to measure their ability to induce degradation of Hsp90 client proteins. In parallel a synthetic methodology involving palladium-catalyzed coupling reactions was developed to produce original 3,7-disubstituted 1,6-naphthyridin-2(1H)-ones
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Kervio, Eric. "Synthons oxo alkyl-1,1-bisphophonates, intermédiaires dans l'obtention d'indoles 2 et/ou 3-alkyl-1',1'bisphophonates selon la réaction de cyclisation de Fischer : ciblage pharmacologique sur quelques analogues et conjugués de l'indométhacine." Brest, 1996. http://www.theses.fr/1996BRES2060.
Abstract:
Le premier chapitre de nos travaux concerne la synthese de six synthons gem-bis-phosphoniques originaux, fonctionnalises en alpha, beta ou gamma par une fonction methylcetone ou alhdehyde. Plusieurs voies d'acces ont ete envisagees afin d'en apprecier les plus performantes. Nous avons ainsi etudie la phosphonylation directe de synthons monophosphoniques porteurs d'une fonction carbonyle initialement protegee, les possibilites d'alkylation directe de molecules a fonction carbonyle protegee et porteuses d'un groupement partant, l'addition de type michael par le carbanion du methylene-bisphosphonate de tetraethyle sur des composes carbonyles alpha, beta-insatures ou l'addition de michael de carbanions porteurs d'une fonction carbonyle masquee sur le vinylidenegem-bisphosphonate de tetraethyle. Le second chapitre de notre etude porte surle comportement de cinq de ces synthors face a la cyclisation indolique de fischer, en presence de quatre phenylhydrazines differemmnt substituees en para. L'optimisation des conditions thermodynamiques liees au choix du solvant ainsi que des catalyseurs acides a permis l'acces a une vingtaine de structures indoliques originales differemment substituees en 2, 3 ou 5. Le troisieme chapitre presente l'acces a differents analogues et conjugues de l'indomethacine, anti-inflammatoire puissant utilise en pharmacopee, apres acylation ou couplage peptidique de l'indomethacine sur des amino-alkylidene-bisphosphonates. L'acces a toutes ces structures devra permettre l'etude d'un screening pharmacologique lie aux dernieres relations structure-activite developpees en therapie osseuse.
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Bouraiou, Abdelmalek. "Synthèse d'hétérocycles quinoléiques à visée thérapeutique et d'analogues structuraux de produits naturels." Rennes 1, 2009. http://www.theses.fr/2009REN1S126.
Abstract:
Ce manuscript décrit la préparation de dérivés nouveaux de la quinoléine associés à des hétérocycles tels : l’aziridine, la pyrrolidine ou le pyrrole et quelques analogues structuraux de flavanones, flavonols et tétrahydroquinolones. Dans la première partie, deux approches ont été utilisées pour la génération de l’ylure d’azométhine dans la réaction de cycloaddition 1,3-dipolaire. A partir d’-iminoesters en présence de LiBr et en milieu basique (N-métallation). L’addition de dipolarophiles conduit à des pyrrolidines NH polysubstituées. La deuxième est une réaction de thermolyse d’aziridine N-alkylées. L’addition du DMAD conduit à la formation de N-alkylpyrroles et de Delta-pyrrolines. Dans la deuxième partie, nous avons préparé quelques analogues structuraux de flavonoïdes contenant le noyau quinolyle à partir de 2-hydroxy et de 2-aminochalcones. Ces composés conduisent à des analogues structuraux de flavanones, flavonols, et aux 3-hydroxy-2,3-dihydroquinoléi-4-ones. Une nouvelle approche utilisant l’irradiation micro-ondes, a été explorée et utilisée avec succès dans la préparation de dérivés de 1,2,3,4-tétrahydroquinoloneThis manuscript describes the preparation of new quinolines derivatives associated to heterocycles eg. Aziridine, pyrrolidine or pyrrole and some structural analogues of flavanones, flavonols and tetrahydroquinolones. In this context, we have developed two methods. The first one consists on the generation of the N-metalated azométhine ylide from a -iminoesters in presence of LiBr in basic medium. The second one is based on the thermolysis of the N-alkylaziridine, which react with DMAD to offer N-alkylpyrroles and Delta-pyrrolines. In second part, we have reported the synthesis of new heterocyclic compounds with likely flavonoïd structures incorporating a quinoline unit, from the corresponding 2-hydroxy and 2-aminochalcones. These intermediates were utilized for the preparation of some new compounds that have a similar structure of flavanones, flavonols, 3-hydroxy-2,3-dihydroquinolin-(4)-ones. A new synthetic approach concerning the preparation of 1,2,3,4-tetrahydroquinolin-(4)-one derivatives through an intramolecular cyclization using a microwave irradiation have used with success
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Dembele, Ousmane. "Design, synthèse et étude biologique de dérivés à structure imidazo[4,5-c]-1,6-naphtyridin-2(1H)-one et analogues structuraux à visée antiproliférative." Thesis, Nantes, 2018. http://www.theses.fr/2018NANT4004.
Abstract:
La protéine kinase constitue une cible prometteuse pour le traitement de nombreuses pathologies cancéreuses. Enzymes réalisant la phosphorylation des protéines en transférant un groupement phosphate de l’ATP vers une protéine substrat. Cette dernière effectue alors un changement conformationnel qui lui confère de nouvelles fonctions. Si leur action s’effectue sur un acide aminé phénolique, on parlera de tyrosine kinase (TK) mais si elle s’effectue sur un acide aminé alcoolique non-aromatique, on parlera de sérine/thréonine kinase (STK). L’inhibition de son activité représente un enjeu important dans la découverte de nouvelles molécules anticancéreuses grâce notamment à la connaissance de leur organisation structurale. L’idée d’origine était de prendre appui sur une structure d’origine marine pour développer un travail de « drug discovery ». Il a été choisi de partir de la structure des grossularines A et B extraites d’un tunicier marin (Dendrodoa grossularia) comme modèle puisque nous avions de l’antériorité dans les travaux sur ce type de structure. Ceci a permis d’envisager de mettre au point des analogues et/ou dérivés de ces grossularines, avec, en série pyridazinoindole, l’identification de hits sur PI3K ou DYRK1A. Notre travail porte sur la synthèse de nouvelles molécules originales en série imidazo-naphtyridinones et analogues structuraux potentiellement inhibitrices des Kinases. Les composés synthétisés ont été évalués en parallèle par la Station Biologique de Roscoff sur un panel de kinases (HASPIN, CLK1, DYRK1A, CDK5, CDK9, et GSK3α/β et CK1)Protein kinase is a promising target for the treatment of many cancer pathologies. Enzymes effecting phosphorylation of proteins by transferring a phosphate group of ATP to a substrate protein. The latter then makes a conformational change that gives it new functions. If their action is performed on a phenolic amino acid, it will be called tyrosine kinase (TK) but if it is performed on a non-aromatic alcoholic amino acid, it will be called serine / threonine kinase (STK). The inhibition of its activity represents an important stake in the discovery of new anticancer molecules, thanks in particular to the knowledge of their structural organization. The original idea was to build on a marine-based structure to develop a drug discovery work. It was chosen from the structure of the grossularines A and B extracted from a marine tunicate (Dendrodoa grossularia) as a model since we had anteriority in the work on this type of structure. This made it possible to envisage the development of analogues and / or derivatives of these grossularins, with, in series pyridazinoindole, the identification of hits on PI3K or DYRK1A. Our work focuses on the synthesis of new original imidazo-naphthyridinone series molecules and structural analogues potentially inhibitory to kinases. The synthesized compounds were evaluated in parallel by the Roscoff Biological Station on a panel of kinases (HASPIN, CLK1, DYRK1A, CDK5, CDK9, and GSK3α/β and CK1)
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Brunin, Thierry. "Conception et synthèse de dérivés de la camptothécine inhibiteurs potentiels de la topoisomérase I." Lille 2, 2004. http://www.theses.fr/2004LIL2S028.
Abstract:
L cancer est une des maladies les plus préoccupantes et les plus répandues dans les pays industialisés. Cette maladie est due à une prolifération anarchique des cellules. Les topoisomèrases I et II sont des enzymes impliquées dans la division cellulaire. La topoisomérase I est surexprimée dans de nombreuses formes de cancer, son inhibition est donc une voie dans la lutte contre le cancer. La camptothècine est un alcaloide naturel connu depuis de nombreuses années pour ces propriétés antitumorales. Son mode d'action est une inhibition de la topoisomèrase I. Elle présente cependant une trop forte toxicité pour être utilisé en thérapeutique. Nous avons syntètisé de nouveaux dérivés de la camptothécine modifiés en position 5Cancer is one of the most worrying and widespread disease in industrial countries. This disease is due to an anarchic proliferation of cells. Topoisomerase I and II are enzymes involved in cell division. Topoisomerase I is overexpressed in many types of cancer, so its inhibition is a pathway to fighting cancer. Camptothecin is a natural alcaloïd well known for many years for its antitumor properties. Its way of action is the inhibition of topoisomerase I. However, it shows too much toxicity to be used as a medicine. We have synthesised new derivatives of camptothecine modified at position 5
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Saniere, Laurent. "Conception de petits peptides et peptidomimétiques dérivés de l'arginine comme modulateurs de la nociception : accès aux 4,5-dihydrotriazinones analogues rigides de dipeptides. Synthèse totale de l'enduracididine." Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008), 2001. http://www.theses.fr/2001STR13154.
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Grifon, Jean-François. "Analogues nucléosidiques inédits d'anomérie Bêta et d'énantiomérie non naturelle L : synthèse, propriétés antitumorales et antivirales de dérivés de la 5-fluorouracile et de la 5-fluorocytosine." Montpellier 2, 1998. http://www.theses.fr/1998MON20011.
Abstract:
Afin de parvenir a de nouveaux composes efficaces en chimiotherapie tant anticancereuse qu'antivirale (sida, l'hepatite b, etc) une serie d'analogues nucleosidiques inedits d'anomerie beta et d'enantiomerie non naturelle l de la 5-fluorouracile et de la 5-fluorocytosine, a ete abordee. Apres avoir rappele, dans un premier chapitre, les bases fondamentales des chimiotherapies antitumorale et antivirale ainsi que les potentialites curatives des analogues nucleosidiques d'enantiomerie non naturelle l, nous avons decris, dans un deuxieme chapitre, la synthese des beta-l-pentofuranonucleosides de la 5-fluorouracile et de la 5-fluorocytosine, ainsi que celle de leurs derives desoxygenes en position 2' et/ou 3'. Les deux chapitres suivants ont ete consacres a l'etude de l'influence de l'introduction d'un atome de fluor, d'un groupement azido ou d'une insaturation en position 2'-3' des beta-l-pentofuranonucleosides de la 5-fluorouracile et de la 5-fluorocytosine. Parmi l'ensemble des nouveaux composes synthetises, certains ont presentes des activites cytostatiques significatives vis-a-vis de differentes souches de cellules tumorales. Plus important, des activites anti-vhb remarquables ont pu etre mises en evidence pour six de ces composes.
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Tian, Wen. "Etude phytochimique de Zanthoxylum unifoliolatum T. G. Hartley, ined. : synthèse et activité biologique de dérivés aminés et d'aza-analogues de la benzo[b]acronycine." Paris 5, 2004. http://www.theses.fr/2004PA05P617.
Abstract:
Les benzo[c]phénanthridines sont des alcaloïdes largement présents dans les plantes de la famille des Rutaceae(genre Zanthoxylum et Toddalia). Ces composés présentent des activités antileucémiques, antiinflammatoires et antimicrobiennes. La première partie de ce travail porte sur l’étude phytochimique d’une nouvelle espèce, Zanthoxylum unifoliolatum T. G. Hartley, ined. , Rutaceae endémique de la Nouvelle Calédonie. A partir des écorces de tronc une coumarine et douze alcaloïdes ont été isolés, deux furoquinoléines et dix benzo[c]phénanthridines dont, deux nouveaux composés dérivés de l’avicine et de la nitidine. L’acronycine (3,12-dihyro-6-méthoxy-3,3,12-triméthyl-7H-pyrano[2,3-c]acridin-7-one) alcaloïde isolé d’Acronychi baueri Schott (Rutaceae) possède un large spectre d’activité sur des tumeurs expérimentales animales mais son évaluation clinique n’avait connu qu’un succès limité en raison de son insolubilité dans les solvants biocompatibles et de sa faible puissance. Des produits plus puissants ont déjà été synthétisés dans notre laboratoire d’accueil et l’un d’entre eux, la (±)cis-1,2-diacétoxy-6-méthoxy-1,2,3,14-tétrahydro-3,3,14-triméthyl-7H-benzo[b]pyrano[3,2-h]acridin-7-one est actuelle-ment en essais clinique de phase I, sous la référence S23906-1. Dans la deuxième partie de ce travail deux séries de composés d’hydrosolubilité accrue ont été préparés, des dérivés aminés et des aza-analogues de série benzo[b]acronycine. Leur activité cytotoxique, in vitro, a été évaluée sur des cultures de cellules leucémiques murines L1210 et de tumeur humaine du côlon HT 29. Leur cytotoxicité reste comparable à celle des dérivés de la série benzo[b]acronycine et les composés les plus actifs ont été sélectionnés et font actuellement l’objet d’une évaluation in vivo chez la Souris vis-à-vis du carcinome du côlon 38The first part of this work describes the chemical investigation of a new neocaledonian endemic species of Zanthoxylum, Zanthoxylum unifoliolatum. From the bark of Zanthoxylum unifoliolatum T. G. Hartley, ined, were isolated one coumarin and twelve alkaloids, two furoquinolines and ten benzo[c]phenanthridines. Two compounds of the benzo[c]phenanthridine series are new and were determined on the basic of the spectral data as the 6-methoxynoravicine and the 6-methoxynornitidine. The alkaloid acronycine ( 6-methoxy-3,3,12-trimethyl-3,12-dihydro-7H-pyrano-[2,3-c]acridin-7-one ), first isolated from Acronychia baueri Schott (Rutaceae), was subsequently shown to exhibit a broad spectrum of activity against numerous experimental tumors models. Neverthless, clinical trials gave only poor results, probably due to the moderate potency of this alkaloid. Further on, structural analogues with an additional aromatic ring linearly fused on the natural alkaloid skeleton were developed, and several cis-1,2-dihydroxy-6-methoxy-3,3,14-trimethyl-1,2,3,14-tetrahydro-7H-benzo[b]pyrano[3,2-h]acridin-7-one diesters proved even more potent. Among them, the cis-1,2-diacetate, currently under preclinical development under the code S 23906-1, and two series of amino derivatives have been prepared. Their in vitro cytotoxic activities have been evaluated against the murine L1210 leukemia cell line and the human colon tumor HT29, and are shown to exhibit cytotoxic activities comparable to those of their benzo[b]acronycine counterparts. One of the compounds is currently evaluating in vivo against the tumors colon 38 in mice
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Gasnereau, Anne. "Conception, synthèse et évaluation pharmacologique d'analogues tétrahydroisoquinoléiniques et isoquinoléiniques de la mélatonine." Lille 1, 2005. https://pepite-depot.univ-lille.fr/LIBRE/Th_Num/2005/50376-2005-Gasnereau.pdf.
Abstract:
La mélatonine, ou N-acétyl-5-méthoxytryptamine est une hormone principalement synthétisée la nuit par la glande pinéale (épiphyse). Elle a fait l'objet d'intenses recherches qui ont permis de mettre en évidence son implication dans de nombreux phénomènes physiopathologiques ainsi que dans le contrôle du rythme circadien. Cependant l'intérêt thérapeutique de la mélatonine se trouve aujourd'hui limité par un certains nombres d'inconvénients tels que son temps de demi-vie très court et sa mauvaise biodisponibilité. L'objectif de ce travail réside dans la conception et la synthèse d'analogues structuraux de la mélatonine métaboliquement plus stables et possédant une bonne biodisponibilité par voie orale. En remplaçant le noyau indolique de la mélatonine par un cycle isoquinoléinique et tétrahydroisoquinoléinique et en utilisant les relations structure-affinité-activité déjà établies dans d'autres séries, nous avons conçu et synthétisé différents ligands mélatoninergiques. Certains de ces composés ont fait, ou font encore, l'objet d'études pharmacologiques réalisées par les Laboratoires Servier, pour évaluer leur affinité, leur sélectivité, leur activité ainsi que leur biodisponibilité.
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Desfougères-Fontaine, Aline. "Synthèse d'isoflavones prénylées dérivées de la génistéine." Université Joseph Fourier (Grenoble), 1997. http://www.theses.fr/1997GRE18002.
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Minard, Corinne. "Doubles couplages de Suzuki-Miyaura sélectifs sur des dérivés dihalogénés symétriques - Application à la synthèse de la ningaline B et de ses analogues." Phd thesis, Université Paris Sud - Paris XI, 2013. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00919884.
Abstract:
La recherche de nouvelles molécules à visée thérapeutique est un enjeu majeur pour la communauté scientifique et actuellement, 60% des médicaments utilisés cliniquement sont des produits naturels ou leurs analogues. Dans ce contexte, afin d'être capable de générer rapidement une bibliothèque de composés, le développement d'outils de synthèse efficaces est fondamental et c'est dans cette optique que s'inscrit le travail mené au cours de cette thèse. Les produits d'origine marine sont une source d'inspiration considérable dans le domaine de la création de nouveaux médicaments. Lors de ce travail, une attention particulière a été accordée à la ningaline B et à ses analogues avec pour objectif de mettre au point une voie d'accès simple et efficace. En effet, si la capacité de la forme hexaméthyléther à reverser la résistance aux anticancéreux par inhibition de la glycoprotéine-P a déjà été rapportée dans la littérature, l'étude d'analogues n'a été que peu exploitée.Dans ce contexte, une voie de synthèse reposant sur une étape clé de double couplage de Suzuki-Miyaura sur un dérivé (pseudo)dihalogéné symétrique a été proposée. Cette étape a fait l'objet d'une étude approfondie en envisageant deux approches. La première approche, basée sur des travaux antérieurs réalisés au laboratoire, a été de type simultané. Ainsi, à la manière d'une réaction multicomposante, tous les réactifs sont introduits dès le départ dans le milieu réactionnel. Cette méthode a montré des résultats intéressants dans le cas où deux dérivés borés électroniquement différents sont employés. En revanche, il a été montré que l'utilisation d'espèces borés électroniquement similaires était peu viable avec l'obtention d'un mélange statistique en produits de dicouplage. Toutefois, la préparation des cibles visées requérant l'utilisation d'aryles borés riches en électrons, une autre approche, séquentielle, a été envisagée. Après un travail d'optimisation sur des substrats simplifiés, avec pour objectif de disposer de conditions efficaces, adaptables, faciles avec des réactifs standards, une méthode de monoarylation de dérivés (pseudo)dihalogénés symétriques a été mise en place. Le champ d'application a ensuite été élargi en incluant les noyaux pyrroles nécessaires à la synthèse de la ningaline B et de ses dérivés. Ces travaux ont permis d'accéder aux molécules ciblées. En effet, une fois, les teraryles préparés, quelques étapes de manipulations fonctionnelles permettront d'avoir rapidement accès à de nombreux analogues. D'autre part, les motifs pouvant être obtenus par ce type de séquence réactionnelle pourraient être facilement dérivatisables afin de générer une bibliothèque d'analogues.
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Ville, Alexia. "Métabolites secondaires et analogues hémisynthétiques en série vitaminique E : Obtention et évaluation du potentiel anti-inflammatoire." Thesis, Angers, 2018. http://www.theses.fr/2018ANGE0062.
Abstract:
De nombreuses études ont mis en évidence le potentiel biologique des tocotriénols (T3), appartenant à la famille de la vitamine E, notamment dans le domaine des maladies cardiovasculaires et de l'inflammation chronique. Une étude phytochimique, précédemment menée au SONAS, a permis d'identifier dans l’extrait dichlorométhanique des écorces de Garcinia amplexicaulis, différents T3 ω-oxydés tels que le δ-amplexichromanol (δ-AC) et l'acide δ-garcinoïque (δ-AG). Un criblage virtuel de ces dérivés sur différentes cibles impliquées dans les processus inflammatoires a révélé leur potentiel inhibiteur de la 5-LOX. Ces données in silico ont été confirmées in vitro sur 5-LOX purifiée et sur leucocytes polymorphonucléaires. Les travaux rapportés ont pour but de mieux appréhender le mode d'action original de ces métabolites tout en optimisant l’activité des premiers hits. Une telle approche requiert de grandes quantités de dérivés tocotriénoliques. Cependant, les principales sources naturelles de T3 fournissent un mélange complexe de métabolites impliquant des processus de purification particulièrement délicats. Ainsi, au cours de ce travail, des hémisynthèses efficaces de dérivés T3 à fort potentiel biologique ont été développées à partir du δ-AG, principal dérivé T3 isolé des noix de Garcinia kola, source végétale renouvelable et facilement accessible. D’autre part, les travaux de pharmacomodulation réalisés reposent sur des études préliminaires de modélisation moléculaire, complétées par le développement de diverses stratégies de synthèse pour accéder à des analogues originaux de la vitamine E, inhibiteurs potentiels de la 5-LOXMany studies highlighted the biological potential of tocotrienols (T3), a vitamin E subfamily, especially in the field of cardiovascular diseases and chronic inflammation. A phytochemical study, previously conducted at SONAS, led to the isolation and characterization of δ-amplexichromanol (δ-AC) as the main and original secondary metabolite from Garcinia amplexicaulis barks (dichloromethane extract) along with other oxidized T3 analogs such as δ-garcinoic acid (δ-GA). A pharmacophore based virtual screening of these derivatives against various anti-inflammatory targets showed that this class of T3 analogs could be considered as potential 5-LOX inhibitors. It was confirmed by in vitro assays when δ-AC and δ-GA were evaluated as inhibitors of purified 5-LOX, or in polymorphonuclear leukocytes. We then decided to carry on our study to further understand the original mode of action of these metabolites while optimizing the anti-inflammatory properties of the first hits. Such approach requires large amounts of tocotrienolic derivatives. However, usual natural sources of T3 provide complex mixtures involving particularly challenging purification processes. Thus, this work aim at designing efficient semisynthesis towards pharmacologically relevant T3 derivatives were developed from -GA, the main T3 derivative isolated from Garcinia kola nuts, a renewable and easily available vegetal source. Moreover, pharmacomodulation of the tocotrienolic backbone relied on preliminary docking studies and then required the development of various synthetic strategies to access original vitamin E analogs as potential 5-LOX inhibitors
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Brossard, Dominique. "Synthèse de stéroïde-hétérocycles azotés analogues d'alcaloïdes stéroïdiques à activité anti-tumorale sur des lignées cancéreuses du colon et inhibiteurs d'enzymes impliquées dans les cancers hormono-dépendants." Caen, 2011. http://www.theses.fr/2011CAEN4073.
Abstract:
Ces travaux de thèse portent sur la synthèse d’une plateforme d’hybrides hétérocycle-stéroïdes à visée thérapeutique. Après une étude bibliographique générale des stéroïde-hétérocycles et des stéroïde-hétérocycles azotés dérivés d’acides choliques et de l’androstène, les synthèses d’hétérocycle-stéroïdes dérivés d’acides choliques, d’hétérocycle-stéroïdes dérivés de l’androstène et d’aryl-stéroïdes dérivés du cholestérol ont été réalisées. Les différents dérivés synthétisés ont fait l’objet d’évaluations biologiques, avec d’une part l’évaluation des dérivés d’acides choliques sur des lignées cancéreuses du colon, du glioblastome multiforme et du myélome multiple, et d’autre part l’évaluation des dérivés d’acides choliques, des analogues de l’abiratérone et des dérivés du cholestérol en tant qu’inhibiteurs du cytochrome P450 CYP 17 et CYP 19 (aromatase) cibles thérapeutiques dans le traitement des cancers hormono-dépendants. Des résultats prometteurs ont été obtenus notamment pour les dérivés d’acides choliques sur des lignées cancéreuses du colon, ces dérivés agissant via un mécanisme pro-apoptotique. Les dérivés analogues de l’abiratérone ont révélés une bonne inhibition du cytochrome P450 CYP 17 et CYP 19 par interaction avec le noyau hème de l’enzyme. La partie expérimentale de ce document décrit les modes opératoires et les caractéristiques physico-chimiques des dérivés synthétisés. Enfin, près de 120 références bibliographiques replacent cette étude dans son contexte chimique et biologiqueThis work concerns the synthesis of heterocycle-steroid hybrids for promising therapeutic strategy. After a general literature review of heterocycle-steroid and nitrogen-containing heterocycle-steroid derivatives of cholic acids and androstene, syntheses of bile acid derivatives, androstene derivatives and cholesterol derivatives were carried out. The synthesized derivatives have been the subject of biological assays. On the one hand the activity studies of cholic acid derivatives on glioblastoma multiform, multiple myeloma and colonic carcinoma cell line, on the other hand the activity studies of cholic acid derivatives, abiraterone analogues and cholesterol derivatives as inhibitors of cytochrome P450 CYP 17 and CYP 19 (aromatase), therapeutic targets on hormone-dependent cancers. Promising results have been obtained, especially concerning cholic acid derivatives on colonic carcinoma cell lines, these derivatives acting by a pro-apoptotic mechanism. Abiraterone analogues showed good inhibition of cytochrome P450 CYP 17 and CYP 19 by interaction with the heme moiety of the enzyme. The experimental part of this document describes the procedures and physicochemical data of new synthesized compounds. Nearly 120 bibliographical references place this study in its chemical and biological context
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Brugier, Delphine. "Synthèse et réactivité de β-aminothiophènes diversement substitués." Rouen, 1999. http://www.theses.fr/1999ROUES036.
Abstract:
Le caractère énaminique du 3,4-diaminothiophène et de ses dérivés est étudié dans une première partie. Selon la nature des substituants portés par l'azote, la nucléophilie du carbone thiophénique varie. La double alkylation réductrice de la diamine, et du dicarbamate de t-butyle correspondant, est réalisée par action d'un aldéhyde et de sélénophénol en présence de traces acides avec des vitesses de réaction très différentes. La transformation d'une seule fonction amine en carbamate de t-butyle permet de différencier nettement la réactivite des carbones 2 et 5 pour introduire une seule chaîne alkyle sur le cycle. Nous avons appliqué ce procédé pour la préparation de précurseurs d'analogues de la biotine. Le traitement de l'aminocarbamate de t-butyle par un aldéhyde alpha-fonctionnalisé en milieu acide conduit à la formation de thiénopyridines. L'association des deux propriétés remarquables de cet aminocarbamate (carbone 5 nucléophile et capacité à subir une réaction de transamination en milieu acide) conduit à la synthèse de dithiénopyridines dans des conditions douces. Dans une seconde partie, l'introduction d'un substituant sur le cycle thiophénique du biscarbamate de t-butyle, par métallation et action d'un électrophile, est décrite. Selon les conditions opératoires, on peut accéder sélectivement aux dicarbamates monosubstitués ou aux thiénoimidazolones correspondantes. Les dicarbamates halogénés ont subi diverses réactions de couplage menant à des composés portant un groupe insaturé sur le noyau thiophénique. La dernière partie traite de la préparation de thiénopyrroles et dihydrothiénopyrroles à partir de thien-3-yl carbamates d'alkyle. Les différentes méthodes testées s'inspirent de récentes synthèses d'indoles et d'indolines. La cyclisation (radicalaire ou par couplage) des N-allyl 2-halogénothién-3-ylcarbamates et la cyclisation d'un 2-allylthien-3-yl carbamate induite par un électrophile sélénié, ont permis l'accès à ces structures.
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Billard, Luc. "Nouvelles méthodes de synthèse d'analogues de nucléosides." Limoges, 2001. http://www.theses.fr/2001LIMO0045.
Abstract:
Ce travail porte sur la mise au point de nouvelles méthodes de synthèse d'analogues de nucléosides. Nous décrivons dans la première partie, la synthèse de la thymidine à partir du 2-désoxy-D-ribose par condensation de la thymine silylé avec le 2-désoxy-D-érythro-pentofuranosyl-trichloroatimidate. Cette synthèse est effectuée en six étapes et seulement une purification avec un rendement global de 30% et une stéréosélectivité de l'ordre de 80 %. Dans la deuxième et la troisième partie,des analogues de nucléosides munis d'un bras espaceur entre la partie glucidique et la partie hétérocyclique sont synthétisés par glycosylation de la thymine hydoxyalkilée avec l'α-D-ribose 1,3,5-tribenzoate convenablement substitué puis désoxygénation ou par glycosylation directe par des sucres non protégés tels que le glucose, le xylose ou le 2-désoxy-D-ribose sous différentes conditions expérimentales (acide de Lewis,solvant,température). Tous les composés obtenus sant caractérisés par différentes méthode spectroscopiques. L'étude détaillée des sepctres RMN 1H et 13C a permis les différents épimères obtenusThe aim of this work is to report new methods of synthesis of nucleoside analogs. .
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Marty-Tommasi, Laurence. "Modélisation du centre actif de métalloprotéines à fer non hème. Complexes du fer avec des analogues de PQQ et des ligands à donneurs soufre et N-imidazole." Toulouse 3, 1995. http://www.theses.fr/1995TOU30022.
Abstract:
La premiere partie de ce travail concerne la synthese et l'etude des proprietes de quatre complexes du fer. Ils sont constitues d'analogues de synthese du pqq (pyrroloquinoleine quinone), dont deux sont sous forme reduite et un sous forme orthoquinonique. Les etudes par spectroscopie infrarouge, mossbauer et susceptibilite magnetique des quatre complexes, ont mis en evidence differentes nuclearites dependant de la stoechiometrie fe/l et du ph de la reaction. Trois sont caracterises par un rapport fe/2l (deux mononucleaires et un polynucleaire). Le quatrieme complexe dont la determination de la structure moleculaire a permis de mettre en evidence la forme dimere et le mode de coordination monodente pontant du carboxylate, est caracterise par un rapport fe/l. Le site de chelation privilegie des analogues de la forme reduite du pqq est constitue par l'azote pyridinique, la fonction acide adjacente a cet azote et l'oxygene methoxy ou hydroxy. Par contre le site de chelation privilegie de l'analogue de la forme oxydee fait intervenir les oxygenes quinoniques. La deuxieme partie de notre travail concerne la modelisation du centre actif des nitriles hydratases. Nous avons realise la synthese de quatre ligands bidentes renfermant simultanement des donneurs soufres et azotes. A partir de ces ligands, nous avons synthetise huit complexes du fer(ii) et etudie leurs proprietes spectrales (infrarouge, mossbauer) et magnetiques. Trois des quatre ligands conduisent a quatre complexes de stoechiometrie 2l/fe alors que le ligand 1h-benzimidazole-2-ethanethiol donne des complexes de stoechiometrie 3l/2fe: fe#i#i#2(lh)#3, x, ymeoh avec x = acetate, perchlorate ou chlorure, y = 1 ou 1,5. Le complexe fe#i#i(lh)#2, h#2o qui renferme deux ligands benzenethiol,2-(1h-benzimidazole-2-yl), lh#2 possede des caracteristiques (environnement de ligands de type n#2os#2) compatibles avec la modelisation du site actif des nitrile hydratases
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Chaulet, Charlotte. "Synthèse et étude du mécanisme d'action de nouveaux analogues de la thalidomide, dérivés du noyau 1H-pyrrolo (2, 3-b) pyridine, sur la modulation des cellules NK et la production des cytokines TNF-a et IL-6." Thesis, Tours, 2010. http://www.theses.fr/2010TOUR3802/document.
Abstract:
La thalidomide est un sédatif hypnotique mis sur le marché pour la première fois en Allemagne en octobre 1957 et largement vendu par la suite dans 46 pays sous 51 noms commerciaux différents. Il fut également utilisé comme antiémétique chez les femmes enceintes et, dès le jour de Noël de l’année 1956, un premier enfant atteint de phocomélie naissait, six mois avant la mise sur le marché. La thalidomide fut retirée de la vente fin 1961, du fait de ses effets dévastateurs sur le développement fœtal. De nombreux mécanismes d’action de la thalidomide dans l’embryopathie ont été rapportés, notamment un effet antiangiogénique avec inhibition de la neurovascularisation au cours du développement des membres durant la vie fœtale. Par la suite, la thalidomide s’est imposée comme traitement dans un grand nombre de pathologies. Il a également été démontré qu’elle était capable d’induire une augmentation ou une inhibition de l’expression de chimiokines ou de facteur de croissance.L’élaboration de nouvelles molécules analogues plus efficaces reste au centre de nombreuses études de recherche. Sur la base des travaux effectués sur la régulation de la production de cytokines et de la modulation des lymphocytes NK par la thalidomide et ses analogues, nous avons travaillé autour du noyau 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine. Cette étude a permis de fonctionnaliser ce noyau sur diverses positions par différents types de synthèse organique : désulfonylation, réactions d’addtion 1,4 de type Michael, couplage peptidique, … et d’élaborer des molécules originales. Les composés synthétisés ont fait l’objet d’études pharmacologiquesThalidomide is a sedative hypnotic on the market for the first time in Germany in October 1957 and subsequently sold widely in the 46 countries under 51 different trade names. It was also used as antiemetic in pregnant women and from the Christmas Day of 1956, a first child with phocomelia born, six months before placing on the market. Thalidomide was withdrawn from the market in late 1961, because of its devastating effects on fetal development. Many mechanisms of action of thalidomide embryopathy have been reported, including an antiangiogenic effect with inhibition of neurovascularisation during limb development during fetal life. Subsequently, thalidomide has emerged as a treatment of many diseases. It was also demonstrated its ability to induce an increase or inhibition of expression of chemokines or growth factor. The development of new molecules like more effective remains the focus of many research studies. Based on studies on the regulation of cytokines production and modulation of NK cells by thalidomide and its analogs, we worked on the 1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine. This study led us to functionalize 7-azaindole on various positions and by different organic synthesis: desulfonylation, Michael addition, peptide coupling… These synthetized compounds have been tested in pharmacologic studies
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Petrocchi, Consuelo. "Synthèse de nouvelles nitrones ß-phosphorylées (PPNs) dérivées de la PBN et leurs analogues vectorisés pour le ciblage mitochondrial : évaluation par RPE et mesure de l'activité antioxydante et vasorelaxante dans un modèle d'endothélium aortique." Thesis, Aix-Marseille, 2015. http://www.theses.fr/2015AIXM4739/document.
Abstract:
Les nitrones sont de composés diamagnétiques qui additionnent les radicaux libres pour former des adduits nitroxyde détectables par résonance paramagnétique électronique (RPE). Récemment les nitrones linéaires telles que l’α-phényl-N-tert-butylnitrone (PBN) et ses dérivés ont été proposées comme nouvelles thérapeutiques dans des pathologies à stress oxydant. Dans ce contexte nous avons synthétisé une vingtaine de PPNs originales, dérivés β-phosphorylés de la PBN, dont le groupe phényle a été substitué par des groupes ayant des effets électroniques sur la fonction nitrone ou a été conçu de manière à former un fragment phénolique présent dans certains antioxydants naturels. Il s’agissait de combiner le bon outil de détection des radicaux que sont les PPNs aux éventuels effets antioxydants et donneurs de NO● de ces nitrones. Nous avons réalisé une évaluation des propriétés antioxydantes des nouvelles PPNs au moyen de différents tests biochimiques ainsi qu'une étude par RPE permettant de déterminer leur réactivité in vitro sur plusieurs types de radicaux libres d'intérêt biologique. Nous avons sélectionné les PPNs ayant les meilleures propriétés afin d'examiner leur impact pharmacologique dans un modèle d'endothélium aortique de rat soumis à un stress oxydant. Dans une deuxième partie, nous avons greffé sur certaines des PPNs synthétisées des chaînes alkyles de différentes longueurs dont la terminaison triphénylphosphonium confère à ces nitrones une affinité particulière pour la mitochondrie, principale source cellulaire de production radicalaire. Nous avons ensuite évalué par RPE la capacité de ces 5 nouvelles mito-PPNs à piéger les radicaux libres alkyle et alcoxy in vitroNitrones are diamagnetic compounds commonly used as probes to monitor biological free radical formation by the spin trapping (ST)/electron paramagnetic resonance coupling (EPR). In addition the growing interest in the therapeutic potential of α-phenyl-N-tert-butylnitrone (PBN) derivatives led researchers to develop analogs having improved protective properties and bioavailability. Among these, PPNs are β-phosphorylated analogues of PBN which form more persistent spin adducts than PBN toward oxygen-centered radicals. In this context we have synthesized twenty new hybrid PPNs having their aromatic ring substituted either by groups which can bring electronic and steric effects to the nitrone function or mimic natural antioxidant moieties. We evaluated the antioxidant properties of the new PPNs with a series of specific assays and we used ESR to study PPNs properties in ST toward a wide array of biologically-relevant free radicals, and their intrinsic nitric oxide releasing properties. The most promising compounds were than tested as vasorelaxant and antioxidant free radicals detectors in rat aortic rings. Protection by PPNs was assessed by measuring vascular response preservation and biochemical indices in aortic tissue. The second purpose dealt with the synthesis of new mitochondrial targeted PPNs with the aim to reach the primary biological source of endogenous production of free radicals. Using EPR we have assessed their ability to scavenge alkyl and alkoxy free radicals in vitro which allowed us to envisage a potential use of this probe against lipid peroxidation at mitochondrial level