Dissertations / Theses on the topic 'Hémorragie méningée – Complications (médecine)'

L’hémorragie sous-arachnoïdienne (HSA) est une pathologie neurovasculaire grave responsable d’une morbi-mortalité élevée et qui requiert le plus souvent une admission en soins intensifs. L’ischémie cérébrale retardée (ICR) est une complication qui survient chez 30% des patients dans les jours qui suivent l’HSA. L’ICR peut être fatale, et est le plus souvent à l’origine de séquelles fonctionnelles et/ou cognitives invalidantes. La physiopathologie de l’ICR n’est pas élucidée et sa prise en charge reste actuellement limitée. Nous avons pu conclure, à l’issue de notre étude expérimentale chez la souris et d’une revue de la littérature, au fait qu’aucun modèle expérimental murin ne satisfait actuellement aux critères diagnostiques d’ICR chez l’homme, ce qui rend la recherche dans ce domaine difficile. La phase précoce dite d’early brain injury comprend un ensemble de mécanismes impliqués dans la survenue d’ICR. Cette phase précoce est difficile à caractériser avec les outils standards, alors qu’elle constitue pourtant un facteur pronostic du devenir neurologique. Des études récentes ont montré que l’activation endothéliale jouerait un rôle clé dans la survenue d’ICR. L’approche diagnostique grâce à de nouveaux outils d’imagerie moléculaire permettant de caractériser cette activation endothéliale a constitué notre dernier objectif de ce travail. L’utilisation de l’imagerie par résonance magnétique (IRM) moléculaire et l’imagerie à particules magnétiques (IPM) sur un modèle d’HSA chez la souris, associée à des explorations conventionnelles ont donc permis de mettre en lumière une phase d’activation endothéliale précoce associée à la phase d’early brain injury. Nous avons également constaté l’expression et le relargage concomitants du facteur von Willebrand (VWF), témoignant d’un mécanisme de thromboinflammation. Ces résultats permettent de caractériser des mécanismes précoces impliqués dans la survenue d’ICR, ce qui ouvre des perspectives cliniques diagnostiques et thérapeutiques
Subarachnoid hemorrhage (SAH) is a serious neurovascular pathology that most often requires admission to intensive care, because it causes high morbidity and mortality. Delayed cerebral ischemia (DCI) is one of the main complications, which occurs in 30% of patients in the following days after SAH. DCI can be fatal, but is most often the leading cause of functional and/or cognitive disabilities. The pathophysiology of DCI is not elucidated and its treatment are currently limited. Following a review of the literature, we were able to highlight that no experimental murine SAH model currently meets the diagnostic criteria for DCI in humans, which makes research with poor clinical relevance. Early brain injury (EBI) includes several mechanisms involved in the occurrence of DCI. This early phase is a major predictor of clinical outcome, which is difficult to characterize with standard imaging tools. Recent studies have shown that endothelial activation plays a key role after SAH in the occurrence of DCI. Diagnosis approach using new molecular imaging devices to characterize this endothelial activation was the main objective of our work. Using molecular magnetic resonance imaging (MRI) and magnetic particle imaging (MPI), we highlighted an early endothelial activation associated with EBI post-SAH in mice. Using standard methods, we were able to observe the concomitant expression and release of von Willebrand factor (VWF), illustrating the existence of thrombo-inflammatory response at the acute phase. These data make it possible to characterize EBI and its early mechanisms involved in the occurrence of DCI, which offers promising clinical perspectives

A la phase aiguë des accidents vasculaires cérébraux, les stratégies thérapeutiques reposent sur l'utilisation d'agents fibrinolytiques dont l'utilisation est limitée par une fenêtre thérapeutique étroite en raison du risque d'hémorragies intra-cérébrales lié à des altérations vasculaires et parenchymateuses. Cette approche fibrinolytique nécessiterait d'être complétée par une double protection de la paroi vasculaire et du parenchyme cérébral. Au sein de l'unité neurovasculaire, les leucocytes, et particulièrement les polynucléaires neutrophiles, jouent un rôle important dans l'inflammation, tant vasculaire que parenchymateuse qui conduit aux lésions cérébrales. Ce travail a pour objectif de déterminer si dans un modèle d'ischémie cérébrale la modulation des interactions leucocytes-endothélium pourrait représenter une cible pertinente : (i) pour diminuer les conséquences lésionnelles de l'ischémie ; (ii) limiter le risque de complications hémorragiques de la thrombolyse. Ceci s'est fait par une double approche pharmacologique : (i) une modulation directe des polynucléaires neutrophiles ; (ii) une modulation des interactions par l'activation des récepteurs nucléaires PPAR-alpha. Dans un premier temps, nos résultats suggèrent une contribution importante des leucocytes dans les altérations vasculaires post-ischémiques ainsi que dans la survenue des complications hémorragiques induites par la fibrinolyse. Dans la deuxième partie de notre travail, l'activation des récepteurs nucléaires PPAR-alpha prévient les altérations endothéliales vasculaires post-ischémiques parallèlement à un effet neuroprotecteur. Ces effets étaient associés à une diminution des complications hémorragiques et du recrutement leucocytaire au sein du foyer ischémique. En conclusion, la protection neurovasculaire après une ischémie cérébrale suivie ou non d'une fibrinolyse apparaît comme une cible intéressante susceptible de prévenir la maturation de l'ischémie cérébrale et les complications hémorragiques. Les récepteurs nucléaires PPAR-alpha représentent expérimentalement une stratégie thérapeutique potentielle de protection de la paroi vasculaire et du tissu cérébral en modulant les interactions leucocytes-endothélium

La problématique de cette thèse est la caractérisation des complications liées à l’hémostase chez le patient assisté par ECMO-VA périphérique afin d’en améliorer la prévention et de rationaliser les approches antithrombotiques en usage. Dans une première étude, nous avons décrit qualitativement et quantitativement la composition des thrombi formés sur les circuits d’ECMO-VA. Nous avons observé que ces thrombi sont majoritairement composés de VWF, de fibrine et dans une moindre proportion de plaquettes et d’érythrocytes. Notre approche quantitative a également permis de mettre en évidence la présence de NETs en l’absence de toute pathologie septique active, confirmant la possibilité d’une NETose aseptique sous ECMO-VA. Par une analyse en cluster hiérarchique, nous avons identifié 2 types de thrombi pouvant relever chacun d’un mécanisme de formation différent. Dans cette étude, la localisation des thrombi sur le circuit d’ECMO-VA n’impactait pas leurs compositions, ce qui souligne l’hétérogénéité des thrombi formés sous ECMO-VA et la multiplicité des mécanismes à l’origine de la thrombinoformation dans ce contexte. Dans un second travail, nous avons comparé la performance des revêtements de surfaces des circuits d’ECMO-VA à réduire la thrombinoforation et ses conséquences cliniques. Deux des revêtements les plus utilisés en routine étaient comparés : celle à base de phosphorylcholine et à base d’héparine. Nous avons observé un taux de complications thrombotiques plus conséquent dans le groupe phosphorylcholine sans surrisque hémorragique ou de mortalité dans les deux groupes. Par ailleurs, comparativement aux thrombi issus des jonctions de circuits traités par revêtement de phosphorylcholine, ceux provenant de circuits traités par polysaccharide-albumine étaient plus pauvres en VWF. Notre travail suggère que l’intensité de l’anticoagulation devrait être modulée en fonction du type de revêtement de surface du circuit d’ECMO. Notre troisième étude avait pour but d’identifier les saignements les plus graves justifiants d’une prise en charge clinique agressive et d’un investissement plus conséquent en recherche. À cette fin, nous avons comparé l’association entre 3 classifications de saignement avec la mortalité à 28 jours. La définition ELSO déjà en usage et les classes de la classification BARC ≥ type 2 étaient associées à la mortalité et retenues donc comme définitions de l’hémorragie majeure. Les facteurs biologiques prédictifs de l’hémorragie grave d’après la définition de l’ELSO étaient la baisse du fibrinogène, du compte plaquettaire et de l’hémoglobine à la canulation. L’indice de masse corporelle et l’étiologie postcardiotomie étaient également prédictifs de la survenue de cette complication. Dans un travail additionnel portant sur la thématique de la thèse, nous avons étudié deux des tests les plus utilisés pour la surveillance de l’héparinothérapie systémique sous ECMO, le TCA et l’activité Anti-Xa afin d’identifier le plus pertinent. Pour ce faire, dans un premier objectif nous avons étudié la relation entre ces deux tests puis avons analysé dans un second objectif l’impact de facteurs biologiques d’influences sur cette relation. Ensuite, nous avons déterminé leurs associations avec les complications thrombotiques et hémorragiques. Bien qu’étant linéairement associé, le taux de discordance entre leurs mesures était de 39 % pour une fenêtre référence d’Anti-Xa de 0,3 — 0,7 UI/mL. Ni le TCA et ni l’Anti-Xa n’étaient associées aux complications thrombotiques ou hémorragiques [...]
The purpose of this dissertation is to characterize hemostasis-related complications in patients supported by peripheral VA-ECMO to improve their prevention and to optimize the antithrombotic therapeutic approaches in use. In a first study, we qualitatively and quantitatively described the composition of thrombi collected from the VA-ECMO circuits. We observed that these thrombi are mainly made of VWF, fibrin and in a lesser proportion of platelets and RBCs. Our quantitative approach also allowed us to demonstrate the presence of NETs while there was no active septic, confirming the possibility of aseptic NETosis under VA-ECMO. By hierarchical cluster analysis, we identified 2 types of thrombi, each of which may be related to a different mechanism of formation. In this study, the location of thrombi on the VA-ECMO circuit did not impact their compositions, highlighting the heterogeneity of thrombi formed within VA-ECMO and the multifactorial mechanisms that support thrombosis in this setting. In a second study, we compared the performance of surface coatings on VA-ECMO circuits to reduce thrombinoformation and its clinical consequences. Two of the most used coatings in daily practice were compared: the phosphorylcholin-based coating and the polysaccharide-albumin-based coating. We observed a higher rate of thrombotic complications in the phosphorylcholin group without any excess bleeding events or mortality in either group. In addition, compared with thrombi from phosphorylcholin-coated circuit junctions, those from polysaccharide-albumin-coated circuits were poorer in VWF. Our work suggests that the level of anticoagulation should be modulated according to the type of coating of the ECMO circuit.The aim of our third study was to identify the most relevant bleeding events that may guide clinical decision-making for more aggressive clinical management and a greater investment in research. To this end, we compared the association between 3 bleeding classifications with 28-day mortality. The ELSO definition already in use and the BARC classification classes ≥ type 2 were associated with 28-day mortality and thus retained as definitions of major bleeding. Laboratory parameters that are predictors major bleeding according to the ELSO definition were decreased fibrinogen, platelet count, and hemoglobin at cannulations. Body mass index and postcardiotomy etiology were also predictive of ELSO major bleeding. In an additional work related to the topic of the thesis, we studied two of the most used laboratory tests for the monitoring of systemic heparin during VA-ECMO, the APTT and the Anti-Xa activity, to identify the most relevant. First, we studied the relationship between these two tests and then analyzed in a second objective the impact of biological influencing factors on this relationship. Next, we determined their associations with thrombotic and hemorrhagic complications. Although linearly associated, the rate of discordance between their measurements was 39 % for an Anti-Xa reference range of 0.3 - 0.7 IU/mL. Neither APTT nor Anti-Xa was associated with thrombotic or bleeding complications. Taken together, our results highlight the heterogeneity of thrombi from peripheral VA-ECMO, the involvement of numerous causal factors that underline thrombotic and hemorrhagic complications, both not predictable by routine tests. Finally, our work underscored the need for new approaches in thrombotic or hemorrhagic complications management with targets set at an individual level considering both patient and ECMO circuit characteristics

L'hémorragie sous arachnoïdienne (HSA) par rupture d'anévrisme est une pathologie grave entraînant la mort dans 25 à 30% des cas. La mortalité n'est pas uniquement due à la rupture d'anévrisme mais peut également être la conséquence d'une de ses complications, le vasospasme, qui se développe, pour 30% des patients, de 4 à 12 jours après l'hémorragie. Cette complication correspond à une contraction prolongée d'une artère cérébrale qui va provoquer une réduction de la perfusion en oxygène et entraîner de graves séquelles neurologiques. Il n'existe à l'heure actuelle aucun facteur prédictif de sa survenue. De ce fait, tous les patients HSA entrant dans un service de neuro-anesthésie-réanimation sont soumis à un traitement préventif agressif, qu'ils développent ou non un vasospasme par la suite. Ce traitement peut provoquer de graves effets secondaires dans 20% des cas. Mme Sophie Garnier et le Dr. Vincent Degos ont donc constitué une cohorte prospective composée de patients caucasiens HSA qui développeront (VSP+) ou ne développeront pas (VSP-) de vasospasme durant la période à risque. L'objectif de cette thèse est donc d'identifier des biomarqueurs omics qui permettraient de prédire la survenue du vasospasme post HSA. Une première étude sur les miARNs circulant de ces patients m'a permis d'identifier hsa-miR-3177-3p et LDHA comme différentiellement exprimé entre les patients VSP+ et VSP- et a été publié dans Stroke 2018. La deuxième étude sur le transcriptome de ces patients, a mis en évidence un gène différentiellement exprimé entre ces patients et dans le temps qui est actuellement soumis
Subarachnoid hemorrhage (SAH) morbidity and mortality are not solely due to the aneurism rupture but also to the delayed neurological ischemic disorders (DNI) that could happen. Among these, vasospasm is a severe complication occurring between the 4th and 12th day after the bleeding for one third of the SAH patients. To date, there exists no predictive marker of its happening, which force physician to give any SAH patient a preventive treatment against its occurrence not exempt of severe side effects. VASOGENE cohort was built up to search by omic approaches biomarkers of vasospasm occurrence to identify at risk patients. The thesis' aim is to identify circulating biomarkers of vasospasm occurrence post SAH. Two groups of patients were present in this cohort: aSAH patients developing (VSP+) or not (VSP-) a vasospasm. A first study comparing whole blood microRNA between VSP+ and VSP- enabled us to identify has-miR-3177-3p and LHDA as good candidate biomarkers. A second work was performed on transcriptomic data comparing mRNA levels between VSP+ and VSP-. We identified another candidate gene that is currently submitted

La réparation valvulaire aortique percutanée a connu d’immense progrès depuis unevingtaine d’années permettant au patient atteint de rétrécissement aortique (RA) serré debénéficier d’un traitement curatif, le plus souvent avec une approche minimaliste sous anesthésielocale associée à une diminution des complications procédurales. Cependant la prise en charge decertaines situations cliniques d’urgence ou de certains patients à haut risque opératoire est encoremal définie et nécessite une évaluation précise des complications ischémiques et hémorragiquesde la procédure percutanée.Dans la première partie de la thèse nous avons confirmé que certaines situations cliniquescomplexes urgentes telles qu’un état de choc cardiogénique secondaire à un RA serré, ou lanécessité d’une chirurgie extracardiaque urgente constituent encore une zone grise où letraitement optimal du RA n'est pas clair et nécessite de plus amples investigations. Dans le choccardiogénique ou la chirurgie extracardiaque urgente, le risque de complications hémorragiqueset surtout ischémiques et la mortalité à court terme restent très élevés. En cas de choccardiogénique, les complications sont principalement reliées au timing de la valvuloplastieaortique (BAV). En cas de chirurgie extracardiaque urgente, la BAV systématique n’améliore pasle pronostic par rapport au traitement médical.Dans la deuxième partie de la thèse, chez des patients à risque intermédiaire ou élevécontre indiqué à l’accès transfémoral pour un TAVI, nous avons comparé les deux voiesalternatives extrathoraciques les plus utilisées : axillaire et carotidienne. Celles ci font jeu égal enterme de complications ischémiques et de mortalité mais l’accès carotidien semble avoir plus decomplications hémorragiques en particulier locales.La troisième et dernière partie de la thèse nous a permis d’apprécier l’incidenceimportante de microbleeds au cours de la procédure TAVI. Leur apparition semble être reliéeavec la durée de la procédure et l’absence de correction du déficit en facteur Willebrand acquislors du RA ; ces lésions n’ont pas de retentissement sur l’évolution neurologique à court terme(6mois). Des études sont en cours pour mieux préciser le lien entre risque hémorragique cérébral,anomalie du facteur vWF et dispositif cardiaque valvulaire ou d’assistance
Ischemic and haemorrhagic complications during percutaneous aortic valve interventionsPercutaneous aortic valve repair including balloon aortic valvuloplasty (BAV) and TAVI has experienced significant improvements over the past twenty years, allowing patients with severe aortic stenosis (SAS) to benefit from a curative treatment, mostly with a minimalist approach under local anesthesia associated with a drastic reduction of procedural complications.However, the management of specific clinical emergency situations or of high-risk patients is still poorly explored and requires an accurate assessment of the ischemic and hemorrhagic complications of percutaneous procedures.In the first part of this thesis, we confirmed that some urgent complex clinical situations such as cardiogenic shock secondary to SAS, or the need for urgent extracardiac surgery in SAS patients still constitute a grey zone where the optimal treatment is unclear and requires further investigations. During cardiogenic shock or urgent extracardiac surgery, the risk of hemorrhagic and especially ischemic complications and short-term mortality remain very high. During cardiogenic shock, complications are mainly related to the timing of the BAV. When urgent extracardiac surgery is required, routine BAV does not improve the prognosis of SAS patients compared to medical treatment.In the second part of this thesis, we compared the axillary and carotid access in intermediate or high-risk patients contraindicated to transfemoral route for TAVI. These accesses have similar rates of ischemic complications and mortality, but carotid artery has more local hemorrhagic complications.The third and final part of this thesis analyse the significant incidence of microbleeds during the TAVI procedure. Their appearance seems to be related to the duration of the procedure and the lack of correction of the von Willebrand factor deficiency acquired during SAS; these lesions have no impact on the neurological evolution in the short term.Studies are underway to better define the link between the risk of cerebral hemorrhage, the vWF factor and cardiac valvular or circulatory assist device

Les microhémorragies cérébrales (MHC), petites lésions dont la prévalence augmenteavec l’âge sont associées à un risque augmenté de troubles cognitifs. Les mécanismes parlesquels les MHC pourraient altérer les fonctions cognitives ainsi que l’effet du sexe sur lesMHC ne sont pas bien élucidés. Le premier objectif de ce travail de thèse était d’étudier lesmécanismes mis en place après la formation d’une MHC corticale, chez des souris mâles etfemelles. Le deuxième objectif était de déterminer les effets de l’atorvastatine, médicamentconnu pour ses effets pléïotropes, sur la cognition et sur les mécanismes induits par la MHC.Six semaines après la formation d’une MHC induite par injection stéréotaxique de collagénasedans le cortex de souris C57BL/6J, des effets différents en fonction du sexe d’ordre cellulaire,protéique, génomique et métabolique étaient observés dans le cortex et l’hippocampe des sourismâles et femelles, conduisant à l’hypothèse d’une altération des réseaux corticohippocampiques,à l’origine de troubles de la cognition chez les mâles. L’atorvastatinecorrigeait les modifications induites par la MHC en fonction du sexe et améliorait les troublesde la cognition chez les mâles. Au total, cette étude a montré, à partir d’un travail précis portantsur l’impact cognitif d’une MHC, que la prise en compte du sexe dans un protocole précliniques’avère indispensable pour mieux élucider les mécanismes physiopathologiques de la maladiemodélisée dans le but de développer des traitements les plus adaptés possibles
Cerebral microhemorrhages (CMH) are small lesions whose prevalence increases withage. CMH are associated with a risk of cognitive impairment. The mechanisms by which CMHimpair cognitive function and an eventual sex effect on CMH remain under-explored. The firstgoal of this work was to characterize the mechanisms induced by a cortical CMH, in male andfemale mice. The second objective was to determine the effects of atorvastatin (AT), a drugknown for its pleiotropic effects, on those mechanisms and on cognition. Six weeks after theformation of a CMH, induced by an injection of collagenase in the cortex of C57BL/6J mice,sex-specific cellular, protein, genomic, and metabolic modifications were observed in thecortex and hippocampus of male and female mice, suggesting an impairment of the corticohippocampalnetwork explaining the cognitive impairment in males. AT has modified theCMH-induced sex-specific modifications and has improved cognition in males. This studyhighlights the necessity to take sex into account in preclinical studies to increase ourcomprehension of pathophysiological mechanisms and develop the most appropriate treatment