Academic literature on the topic 'Gliomes – Radiothérapie'

Les tumeurs cérébrales pédiatriques représentent la principale cause de mortalité par cancer chez l’enfant. Alors que l’exérèse complète a une valeur pronostique dans certains gliomes de haut grade, les DIPG (diffuse intrinsic pontine gliomas) ne peuvent en bénéficier du fait d’une localisation critique au niveau du tronc cérébral et de leur caractère infiltrant. La radiothérapie demeure le traitement de référence contre ces tumeurs depuis bientôt cinquante ans, et les tentatives pour améliorer le pronostic vital des patients à l’aide de chimiothérapies ou de thérapies ciblées se sont révélées infructueuses. La connaissance des altérations moléculaires dans ces gliomes a fortement progressé cette dernière décennie, grâce aux progrès du séquençage à haut débit. Cela a permis de révéler des entités distinctes au niveau moléculaire et de préciser des diagnostics discriminants. Dans cette revue, nous faisons le point sur ces nouvelles connaissances et les perspectives qu’elles apportent en termes de stratégies cliniques.

Une radiothérapie efficace nécessite un dépôt de dose localisé à la tumeur, et donc un contraste entre le tissu tumoral et les tissus sains environnants. Une irradiation de basse énergie monochromatique au synchrotron d'une tumeur chargée en éléments lourds permet de maximiser l'interaction photoélectrique dans la tumeur et d'épargner les tissus sains, car les photoélectrons et les électrons Auger produits ont un TEL très élevé et déposent leur énergie autour des éléments lourds, augmentant fortement le dépôt de dose. Ils peuvent induire des dommages à l'ADN (cassures double brin) fortement létaux. Un autre phénomène permet également de promouvoir l'émission d'électrons Auger et d'augmenter ainsi la dose, l'effet Mössbauer. Cette interaction résonante et sans recul spécifique à certains isotopes dont le 57Fe présente une section efficace 450 fois plus importante que celle de l'effet photoélectrique. Ce travail de doctorat a évalué l'utilisation in vitro de nanoparticules de magnétite combinées à ces deux effets physiques. Les nanoparticules présentent une internalisation et une distribution dans les cellules F98 qui sont très propices à la radiosensibilisation : de grandes concentrations proches du noyau des cellules, et peu de toxicité ont été obtenues. Ceci a permis d'obtenir par photoactivation des NPFe un facteur d'augmentation de 3 ce qui est considérable. Ce travail multidisciplinaire rassemble des expériences de physique, de biologie et de chimie, pour évaluer les applications de nanoparticules de fer à la radiothérapie
An efficient radiotherapy needs a localized dose to the tumour, which means a high contrast between tumorous and healthy tissues. A synchrotron low energy monochromatic irradiation of a tumour charged in high-Z elements allows maximizing photoelectric interactions in the tumour and spare the healthy tissues. Photoelectrons and high LET Auger electrons thus produced deposit their energy locally, enhancing radiation dose to tumor cells. Another interaction allows to enhance the dose by Auger electrons: the Mössbauer effect. This resonant and recoilless interaction specific to some isotopes like 57Fe has a cross section 450 times bigger than photoelectric effect. This thesis evaluates the in vitro use of magnetite nanoparticles combined with those 2 types of interactions. The nanoparticles evaluated present a high internalisation and a perinuclear distribution inside F98 cells. A dose-enhancement factor of 3 was obtained by photo activation of the iron Nps, this represents a huge increase. This multidisciplinary work encompasses experiments in chemistry, physics and biology in order to evaluate the applications of magnetite nanoparticles to radiotherapy

Les gliomes sont des tumeurs du système nerveux central. Leur plus haut degré de malignité est le glioblastome (GBM), le plus fréquent des cancers du cerveau. Les patients atteints de GBM sont d’abord opérés (si possible) puis traités par la radiothérapie avec témozolomide concomitant et adjuvant. Ce traitement n’est cependant pas curatif, en partie en raison d’une radiorésistance primaire élevée des cellules de GBM. La voie de signalisation JAK/STAT3 (Janus Kinase/Signal Transducer and Activator of Transcription 3) semble contribuer à la gravité des GBM. STAT3 est une protéine intracellulaire de transduction du signal. Elle est activée par phosphorylation de ses résidus tyrosine 705 (pSTAT3-Y705) et sérine 727 (pSTAT3-S727). L’activation de la tyrosine 705 se produit en aval du signal induit par la liaison de la cytokine interleukine 6 (IL-6) à son complexe récepteur transmembranaire gp130-IL-6Rα. Les mécanismes d’activation de la sérine 727 sont moins bien caractérisés. Le rôle de l’activation de STAT3 dans la radiorésistance des GBM a été ici étudié. Une évaluation du niveau basal de pSTAT3-Y705, pSTAT3-S727 et de la radiorésistance intrinsèque a été faite sur un panel de 15 lignées de GBM humain. L’activation de STAT3 dans les lignées cellulaires de gliomes a été évaluée par western blot et la radiorésistance par la survie cellulaire à l’irradiation. En plus de la description de l’état basal d’activation de STAT3 dans les lignées cellulaires de gliomes, cette étude a mis en évidence pour la première fois, une corrélation de pSTAT3-S727 avec la radiorésistance intrinsèque des GBM. Une stratégie de blocage pharmacologique de STAT3 nous a permis d’identifier le Gö6976 comme inhibant la phosphorylation Y705 de STAT3 dans les cellules de GBM. Celui-ci s’est avéré inhiber aussi la phosphorylation S727 mais seulement dans les lignées de GBM pSTAT3-Y705 négatives. Le traitement par le Gö6976 ralentit la croissance des cellules de GBM, indépendamment du statut d’activation de STAT3. De façon intéressante, le Gö6976 a montré un pouvoir radiosensibilisant très significatif sur les lignées pSTAT3-Y705 négatives, ce qui est concordant avec la baisse du niveau de pSTAT3-S727. La pertinence de ces résultats est confortée par un marquage immunohistochimique sur des échantillons cliniques de GBM, montrant la présence à des degrés variables de pSTAT3-S727 dans toutes les cellules cancéreuses de tous les patients. En parallèle, une étude in vitro des fonctions de pSTAT3-S727 utilisant des dominants positif et négatif est en cours. En somme, nous avons démontré que pSTAT3-S727 participe à la radiorésistance intrinsèque et que pSTAT3-Y705 est un marqueur prédictif négatif de la réponse des cellules de GBM au Gö6976 à la fois comme inhibiteur de pSTAT3-S727 et radiosensibilisant. L’ensemble de nos résultats conforte l’intérêt d’une inhibition spécifique de pSTAT3-S727 pour radiosensibiliser les GBM et ainsi améliorer le traitement des patients
Gliomas are tumors of the central nervous system. The highest degree in glioma malignancy is Glioblastoma (GBM) that is the most frequent of the brain cancers. GBM patients are treated by surgery at first (if it is possible), followed by radiotherapy and concomitant and adjuvant temozolomide. However, this treatment is not curative in part because GBM cells display an outstanding primary radioresistance. The JAK/STAT3 (Janus Kinase/Signal Transducer and Activator of Transcription 3) signaling pathway seems to be involved in the GBM aggressiveness. STAT3 is an intracellular signal transducer protein. It is activated by phosphorylation on its tyrosine 705 (pSTAT3-Y705) and serine 727 (pSTAT3-S727) residues. The tyrosine 705 activation is produced downstream the signal induced by the binding of interleukine-6 (IL-6) cytokine to its gp130-IL-6Rα transmembrane receptor complex. The mechanisms of the serine 727 phosphorylation are less characterized. The role of STAT3 activation in the radioresistance of GBM was studied here. Basal levels of pSTAT3-Y705, pSTAT3-S727 and intrinsic radioresistance were evaluateded in a panel of 15 GBM cel lines. Activation of STAT3 in the glioma cell lines was assessed by western blotting and radioresistance through cell surviving fraction to irradiation. In addition to the description of the basal activation of STAT3 in the glioma cell lines, this study evidenced, for the first time, a correlation between pSTAT3-S727 and GBM intrinsic radioresistance. Using a pharmacological inhibition strategy, we identified Gö6976 as a chemical blocking Y705 phosphorylation of STAT3 in GBM cells. Gö6976 also inhibited pSTAT3-S727 but only in the pSTAT3-Y705-negative cell lines. Treating GBM cell with Gö6976 slowed their growth regardless of STAT3 activation status. Interestingly, Gö6976 showed a highly significant radiosensitizing effect on pSTAT3-Y705-negative cell lines that was consistent with the down-modulation of pSTAT3-S727. The relevance of these results is strengthened by immunohistochemical assay performed of GBM clinical samples that showed a variable level of pSTAT3-S727 positive staining in all tumor cells of all the patients. Furthermore, we are currently running on an in vitro study of the pSTAT3-S727 biological function by the mean of STAT3 dominant positive and dominant negative proteins. In summary, we showed that pSTAT3-S727 is involved in the intrinsic radioresistance and that pSTAT3-Y705 is a negative predicting marker of GBM cell response to Gö6976 as both a pSTAT3-S727 inhibitor and a radiosensitizer. Altogether, our results strengthen the clinical relevance of a specific inhibition of pSTAT3-S727 to radiosensitize GBM and then improve the patient treatment

Les gliomes de haut grade sont les tumeurs cérébrales primitives les plus fréquentes chez l'adulte. Ils restent incurables et leur traitement est essentiellement palliatif, malgré les progrès des outils de diagnostic et de suivi, de certaines thérapies nouvelles, et de la biologie moléculaire. Il est établi que la néo-angiogénèse joue un rôle fondamental dans le mécanisme de croissance des gliomes et que la perfusion est représentative de l'activité tumorale. La tomodensitométrie quantitative par rayonnement synchrotron est une des seules techniques qui permet, in vivo, de mesurer de façon absolue des paramètres clés de la perfusion cérébrale, à partir de la quantification des concentrations d'un agent de contraste. Les propriétés particulières du rayonnement synchrotron (haut flux et rayonnement monochromatique) trouvent des applications, non seulement dans le domaine de l'imagerie médicale, mais aussi dans celui de la radiothérapie. En radiothérapie conventionnelle, le traitement des gliomes reste un point très délicat, car la dose de radiation qui peut être délivrée à la tumeur est limitée par la forte radiosensibilité des tissus sains adjacents. Une solution pour augmenter le dépôt d'énergie spécifiquement dans la zone tumorale, est d'injecter au patient un agent de contraste de numéro atomique élevé pendant l'irradiation. Celui-ci qui va préférentiellement s'accumuler dans la tumeur, à cause de la rupture localisée de la barrière hémato-encéphalique. L'irradiation est réalisée en mode tomographique (CT-Thérapie), le faisceau est ajusté aux dimensions de la tumeur, celle-ci étant placée au centre de rotation du dispositif. L'augmentation du dépôt de dose à la tumeur par rapport aux tissus sains, résulte de la combinaison d'un effet balistique (dû à la géométrie de l'irradiation) et de l'activation photonique des atomes lourds de l'agent de contraste (effet photoélectrique). Les rayons X issus d'une source synchrotron sont idéaux pour ce genre de traitement, car on peut aisément régler l'énergie d'irradiation et la largeur du spectre d'énergie. On obtient ainsi une irradiation quasi-monochromatique de basse énergie, optimisée pour un différentiel optimal entre dose la dose délivrée à la tumeur et la dose délivrée aux tissus sains. Les deux méthodes développées dans cette thèse apportent de nouvelles perspectives dans la compréhension des mécanismes de développement des tumeurs et dans leur traitement par radiothérapie. Elles mettent en avant l'intérêt du rayonnement synchrotron pour les mesures tomographiques quantitatives de la perfusion cérébrale ainsi que pour a mise en œuvre de nouvelles modalités thérapeutiques des tumeurs cérébrales
High-grade gliomas are the most frequent type of primary brain tumors in adults. Unfortunately, the management of glioblastomas is still mainly palliative and remains a difficult challenge, despite advances in brain tumor molecular biology and in some emerging novel therapies. Synchrotron radiation opens new fields for medical imaging and radiation therapy by using monochromatic intense x-ray beams. It is now well known that angiogenesis plays a critical role in the tumor growth process and that brain perfusion is representative of the tumor mitotic activity. Synchrotron Radiation Quantitative Computed Tomography is one of the most accurate techniques for measuring in vivo contrast agent concentration and thus computing precise and accurate absolute values of the brain perfusion key parameters. In conventional radiotherapy, treatment of brain tumors remains a delicate challenge, because the damages to the surrounding normal brain tissue limit the amount of radiation that can be delivered. One strategy to overcome this limitation is to infuse an iodinated contrast agent to the patient during the irradiation. The contrast agent accumulates in the tumor, through the broken blood brain barrier, and the irradiation is performed with kilovoltage X-rays, in tomographic mode, the tumor being located at the center of rotation and the beam size adjusted to the tumor dimensions. The dose enhancement results from the photoelectric effect on the heavy element and from the irradiation geometry. Synchrotron beams, providing high intensity, tunable monochromatic X-rays, are ideal for this treatment. The beam properties allow the selection of monochromatic irradiation, at the optimal energy, for a maximal dose deposit in the tumor, while sparing healthy tissues. The two complementary methods developed in this thesis offer new perspectives in the understanding of glioma growth process and in their treatment by radiation therapy. They show the potential of synchrotron radiation for absolute brain perfusion imaging, and for new therapeutic modalities using intense monochromatic X-rays

Les gliomes malins sont caractérisés par la présence de zones d'hypoxie, qui contribuent à augmenter la résistance de ces tumeurs vis-à-vis de la radiothérapie. Plusieurs stratégies sont envisagées pour tenter de réduire l'hypoxie tumorale et augmenter parallèlement l'effet antitumoral des radiations ionisantes. L'objectif de notre étude était de déterminer si l'administration d'rHuEPO pouvait constituer un moyen de lutter contre l'hypoxie tumorale, en vue d'améliorer la radiosensibilité de gliomes malins humains (GBM Nan1 et 087) xénogreffés chez des souris nude non anémiques. Après nous être assuré in vitro et in vivo que l'rHuEPO ne favorisait pas la prolifération des gliomes malins xénogreffés, nous avons montré que l'injection d'rHuEPO (300 UI/kg/j, 5j/7) permettait de stimuler l'érythropoi͏̈èse chez des souris nude non anémiées, et d'augmenter la capacité du sang à transporter l'oxygène, aboutissant à une augmentation de la pression partielle en oxygène dans les xénogreffes tumorales, et à une réduction de la proportion de cellules tumorales hypoxiques viables, directement impliquées dans la radiorésistance et l'agressivité des tumeurs. Les effets bénéfiques de l'rHuEPO sur le transport de l'oxygène et sur l'hypoxie tumorale ont non seulement été observés avant irradiation mais ont également été maintenus après 5 fractions d'irradiation. Le VEGF étant connu comme le facteur pro-angiogénique le plus puissant, et l'hypoxie étant un inducteur majeur de son expression, nous avons évalué l'impact de l'rHuEPO sur l'expression du VEGF. Parallèlement à l'amélioration de l'oxygénation tumorale, l'administration d'rHuEPO provoque, avant l'initiation de la radiothérapie et après 5 fractions d'irradiation, une diminution de l'expression des transcrits codant pour le VEGF 121 et pour le VEGF 165, deux variants qui correspondent au VEGF capable de diffuser librement dans la matrice extracellulaire. Alors que l'rHuEPO ne modifiait pas la radiosensibilité des cellules U87 in vitro, in vivo, l'rHuEPO, en augmentant la disponibilité en oxygène pour les tumeurs, a permis d'améliorer de façon significative la réponse des xénogreffes GBM Nanl et U87 à la radiothérapie fractionnée (40 Gy à raison d'une fraction de 2 Gy/j, Sj/7 pendant 4 semaines). Le facteur de potentialisation atteignait 1,21 pour la lignée GBM Nanl et 1,49 pour la lignée U87.

Le gliome infiltrant du tronc cérébral est une tumeur gliale pédiatrique de très mauvais pronostic. La survie médiane des patients varie entre 9 et 12 mois. Son aspect typique en imagerie permet le diagnostic sans confirmation histologique mais a limité la compréhension de la physiopathologie de ces tumeurs pendant plusieurs années. L'identification des mutations des histones H3 K27M comme identité moléculaire des gliomes infiltrants du tronc cérébral définit cette tumeur comme une entité unique en 2012 et la sépare des autres tumeurs cérébrales. Il y a deux variantes des histones H3 à l’origine des tumeurs, la variante H.3.1 et la variante H3.3 qui forment deux sous-groupes présentant des phénotypes et des pronostics différents. L'objectif de cette thèse était d'utiliser les techniques d'imagerie multimodale pour mieux comprendre la physiopathologie des gliomes infiltrants du tronc cérébral, en observant l'évolution des effets des différents traitements à différents temps. Nous avons tout d'abord montré une augmentation des index de perfusion associée à une diminution de l'oedème lésionnel en post- radiothérapie. Puis nous avons décrit en imagerie le phénomène de pseudo-progression. Ce phénomène, qu’il ne faut pas prendre pour une vraie progression tumorale, est caractérisé par une augmentation du volume et du rehaussement tumoral associé à une augmentation importante des index de perfusion. Le ratio d’augmentation du flux sanguin lésionnel dans les suites de la radiothérapie permet identifier une pseudo-progression avec une sensibilité et une spécificité élevées. Ces 2 groupes de patients (sans et avec pseudo-progression) ont un comportement en imagerie très différents en fin de vie. Nous avons ensuite comparé les paramètres d'imagerie aux données histologiques pour mieux appréhender les deux types de mutation d'histones. Les tumeurs H3.1 présentent plus d'oedème, plus de nécrose et une perfusion moins élevée. Les tumeurs H3.3 ont une perfusion plus élevée et moins d'oedème. La valeur du volume sanguin lésionnel est positivement corrélée à la charge tumorale. L’imagerie multimodale est essentielle dans le suivi et la compréhension des mécanismes physiopathologiques des DIPG. Elle devra être incluse dans les protocoles de recherches (efficacité des nouvelles chimiothérapies ciblées et nouvelles techniques d’application, modèles murins, radiomics, corrélation avec les nouvelles quantifications histologiques) dans le but d’avancer puis un jour de guérir ces petits patients
Diffuse Intrinsic Pontine Glioma is a pediatric tumor with very poor prognosis. Median survival is 9-12 months. Its typical MRI appearance allows for diagnosis without histological confirmation, but has limited understanding its pathophysiology for years. DIPGs molecular identity identified as histone H3K27M mutations in 2012 defined them as a separate entity. Two subgroups with different phenotypes and prognoses are associated with mutations in one of the two variants H3.1/H3.3 of histone H3. The aim of this thesis was to use multimodal imaging techniques to better understand the pathophysiology of DIPG, by observing the evolution of the effects of different treatments over time. 1st, we showed an increase in perfusion indices associated with decreased edema after radiotherapy. Secondly, we have described the phenomenon of pseudo-progression in MRI, an increase in tumor volume and enhancement associated with a significant increase in perfusion index. This shouldn’t be confused with true tumor progression. The ratio of increase in lesion’s blood flow after radiotherapy has high sensitivity and specificity to identify pseudo-progression. 3rd, we compared the imaging parameters with the histological data to better understand the differences between the histone mutations. The mutated tumors H3.1 have more edema, more necrosis and a lower perfusion. While mutated H3.3 tumors have a higher tumor burden. Tumor burden is positive correlated to lesion blood volume. Multimodal imaging is essential in monitoring and understanding the physiopathological mechanisms of DIPG. It should be included in the research protocols in order to advance and then one day to cure these small patients

En 2006 Dilmanian et al. ont proposé une méthode d'irradiation par rayonnement synchrotron innovante appelée minifaisceaux. L'irradiation de tumeur par minifaisceaux monochromatiques consiste en un motif fractionné spatialement de faisceaux de rayons X submillimétriques produits par un synchrotron. Afin d'obtenir une dose homogène dans le volume cible, deux incidences orthogonales sont entrecroisées. Le tissu sain environnant ne subit que l'irradiation fractionnée, entre les faisceaux la dose n'est dûe qu'au diffusé et l'énergie déposée y est donc 10 à 15 fois inférieure à celle déposée sur les axes des faisceaux. Cela permet un effet protecteur des tissus sains tout en distribuant de fortes doses à la tumeur. Cette thèse porte sur le développement de la méthode expérimentale des minifaisceaux monochromatiques, ce qui comprend le contrôle de la géométrie d'irradiation, la dosimétrie expérimentale et l'étude Monte Carlo correspondante. Afin d'évaluer son efficacité, des études précliniques ont été réalisées sur un modèle de tumeur cérébrale implantée chez le rat (F98). Un suivi de traitement est réalisé par de l'imagerie anatomique et fonctionnelle afin d'évaluer son efficacité. L'imagerie de perfusion cérébrale (menant aux volumes et débits sanguin cérébrales, au temps de transit moyen) est d'après la littérature un moyen efficace de pronostique du résultat du traitement. Les paramètres clés de la vascularisation cérébrale sont principalement étudiés par imagerie IRM, du fait de l'innocuité de ce type d'imagerie. La Synchrotron Radiation Computed Tomography (SRCT) est une modalité d'imagerie dont les performances sont proches des limites théoriques dans l'obtention de mesures absolues des concentrations d'agent de contraste et peut être utilisé en tant que gold-standard. Les modèles pharmacocinétiques utilisés nécessitent comme paramètre d'entrée des concentrations d'agent de contraste en fonction du temps. La relation entre le signal obtenu par IRM et la concentration d'agent de contraste est très complexe et difficilement quantitative. Une comparaison des mesures de perfusion effectuées par IRM et par SRCT a été effectuée afin de calibrer les mesures IRM.

La radiothérapie implique de limiter l'irradiation des tissus sains. Dans ce but, des nanocapsules lipidiques chargées en complexes lipophile de rhénium-188 (NCL188Re-SSS) ont été utilisées afin de créer une irradiation localisée après injection intra-tumorale. Nous avons ainsi évalué la faisabilité d'une radiothérapie interne après injection intra-hépatique de NCL188Re-SSS pour le traitement du carcinome hépatocellulaire (CHC) et, dans un deuxième temps, étudié l'efficacité d'un fractionnement de la dose radioactive après injections intra-crâniennes répétées pour le traitement des gliomes. La première partie de ce travail décrit l'intérêt d'une radiothérapie interne via les NCL188Re-SSS pour le traitement du CHC avec une augmentation de la médiane de survie jusqu'à 107% dans un modèle CHC chimio-induit chez le rat. Dans une seconde partie, nous avons pu démontrer un bénéfice majeur, sur un modèle de gliome, avec 83% des animaux long-survivants. Cette efficacité thérapeutique pourrait s'expliquer par la mise en place d'une réponse immunitaire adaptative avec recrutement local de cellules immunitaires effectrices (CD4+, CD8+...). En revanche, les essais d'une radiothérapie interne nanovectorisée sur un modèle de rat peu immunogène et radiorésistant (modèle tumoral F98) ont montré des bénéfices moindres en terme de survie. Pour stimuler la réponse immunitaire anti-tumorale et optimiser l'efficacité thérapeutique, nous avons évalué la combinaison d'une radiothérapie interne nanovectorisée et d'une vaccination par cellules F98 irradiées. Un recrutement des cellules immunitaires effectrices a été observé, cependant, l'efficacité thérapeutique n'a pas été augmentée. Les perspectives qu'offre ce travail sont de deux ordres : évaluer l'impact du processus angiogénique dans le cas du modèle CHC et stimuler le système immunitaire en association avec la radiothérapie interne pour le modèle de gliome.

Les gliomes malins et plus particulièrement les glioblastomes, comptent parmi les tumeurs les plus agressives et les moins bien contrôlées d'un point de vue thérapeutique. Des microsphères biodégradables, chargées en 5-fluorouracile (5-FU), ont été conçues pour être implantées dans la paroi de résection de la tumeur cérébrale. Depuis 1995, elles sont évaluées en clinique humaine comme agent de potentialisation de la radiothérapie. Ce travail doctoral s'est attaché à établir certaines données relatives à cette stratégie thérapeutique, à l'aide du modèle expérimental de gliome C6 du rat. Le suivi non invasif du développement tumoral par Imagerie par Résonance Magnétique (IRM) nous a permis de déterminer : (i) l'influence de la dose de 5-FU et de la formulation des microsphères sur la croissance tumorale ; (ii) la zone de diffusion du 5-FU après implantation des microsphères ; (iii) l'impact sur la survie de l'association avec un autre agent thérapeutique (une radiothérapie fractionnée conventionnelle ou un bolus intracérébral de cisplatine concomitant). Ces études précliniques supportent le choix de la formulation retenue en pratique clinique. Elles démontrent par ailleurs le bien-fondé d'une radiosensibilisation par un cytotoxique vectorisé au sein d'une matrice microparticulaire et ouvrent de nouvelles perspectives pour des stratégies locales multithérapeutiques.

Les gliomes de haut grade sont des tumeurs cérébrales particulièrement agressives et les traitements actuels demeurent uniquement palliatifs. L'efficacité des radiothérapies est sévèrement limitée par la tolérance des tissus sains, l'enjeu est donc d'accroître la dose et la toxicité en ciblant le tissu tumoral. Une des méthodes proposées repose sur l'association de drogues anticancéreuses localisées au sein de la tumeur et d'une irradiation X. Au niveau cérébral, l'accumulation d'un agent injecté usuellement par voie systémique, est rendue difficile par la présence de la barrière hémato-encéphalique, qui filtre le passage des molécules à travers l'endothélium vasculaire. Des techniques d'injection ont été développées récemment pour délivrer des drogues directement dans le lit tumoral. Parmi elles, la méthode de convection-enhanced delivery (CED) permet d'obtenir une distribution de drogue homogène et contrôlée. Les objectifs de cette thèse étaient de mettre en place et caractériser la CED puis de l'appliquer au traitement des gliomes par des études précliniques. Plusieurs agents ont été testés : cisplatine, carboplatine, oxaliplatine et iododésoxyuridine et deux modalités d'irradiation ont été évaluées : la radiothérapie stéréotaxique en rayonnement synchrotron (monochromatique <100 keV) et l'irradiation haute énergie (6 MV) sur un accélérateur médical usuel. Les résultats obtenus révèlent que l'efficacité du traitement combinant drogue platinée et rayons X est étroitement liée à celle de la chimiothérapie seule et ne dépend pas de l'énergie du rayonnement utilisé. Ces résultats sont très prometteurs et ouvrent des perspectives nouvelles pour la recherche clinique.