Academic literature on the topic 'Gliome diffus de bas grade (GDBG)'

Le Gliome Diffus de Bas Grade (GDBG) est défini par l’OMS comme une tumeur primitive du système nerveux central et représente 15% de toutes les tumeurs gliales confondues. Un GDBG croît lentement, et finit inévitablement par se transformer en un gliome de grade III, bien plus agressif, qui mène finalement au décès du patient. Trois types de traitements sont disponibles : La chirurgie, la chimiothérapie et la radiothérapie. Aujourd’hui, les médianes de survie rapportées dans les études sont de 10 à 15 ans. Malheureusement, le pronostic du GDBG est très variable, l’écart-type de la survie totale étant élevé, et certains patients ne survivant que quelques années. Dans le cadre de la prise en charge du GDBG au CHRU de Nancy, la chimiothérapie est un des traitements les plus utilisés et on observe des réponses très variables tant en intensités, qu’en durées ainsi qu’en terme de profils de réponses. C’est dans ce contexte que se situe le travail de thèse. Il concerne l’étude de la réponse à la chimiothérapie et consiste à développer des outils d’aide à la décision pour le neuro-oncologue dans le suivi des patients. La première partie de mon travail de thèse se concentre donc sur le choix de la méthode de volumétrie. On peut ensuite caractériser la courbe de réponse volumique selon l’intensité de réponse. La seconde partie de ce travail concerne la modélisation de la réponse à l’aide de techniques d’apprentissage statistique. De nombreuses variables explicatives (épidémiologiques, génétiques sont à prendre en compte dans cette étude, dont une nouvelle variable nommée ESVR, qui est une mesure permettant de quantifier le phénotype infiltrant des GDBG. Les méthodes d’analyse factorielle et de machine learning permettent dans un premier temps de définir les variables qui portent le plus d’information. Les analyses exploratoires des données révèlent une redondance de l’information parmi certains facteurs génétiques et épidémiologiques. Les modèles montrent une plus grande influence des variables quantitatives sur la réponse à la chimiothérapie, comparé aux variables qualitatives. Une discussion sera menée sur l’importance des variables utilisées dans la prédiction de la réponse à la chimiothérapie. La finalité de la thèse est de produire un ensemble de règles qui permettront aux cliniciens d’anticiper, avant l’administration du traitement, son effet sur le volume tumoral ce qui permettra un choix de stratégie thérapeutique plus éclairé qu’aujourd’hui
Diffuse Low-Grade Glioma (DLGG) is defined by the WHO as a primary tumour of the central nervous system and represents 15% of all glial tumours combined. A DLGG grows slowly, and inevitably evolve into a much more aggressive (grade III) glioma, which eventually leads to the death of the patient. Three types of treatment are available: surgery, chemotherapy and radiotherapy. Today, the median survival rates reported in studies varies from 10 to 15 years. Unfortunately, the prognosis for DLGG is highly variable, with a high standard deviation of total survival, and some patients are surviving only a few years. Within the framework of DLGG management at Nancy University Hospital, chemotherapy is one of the most widely used treatments and there are very variable responses in terms of intensity, duration and response profiles. The thesis work is located in this context. It concerns the study of the response to chemotherapy and consists in developing decision-making tools for the neuro-oncologist in the follow-up of patients. The first part of this thesis work therefore focuses on the choice of the volumetric method. The volume response curve can then be characterised in terms of response intensity. The second part of this work concerns response modelling using statistical learning techniques. Many explanatory variables (epidemiological, genetic) are under study. A new variable called ESVR, which is an original measure allowing us to quantify the infiltrating DLGG phenotype, will also be used. The factorial analysis and machine learning methods initially make possible to define the variables that provide the most information. Exploratory analyses of the data reveal a redundancy of information among certain genetic and epidemiological factors. The models show a greater influence of quantitative variables on the response to chemotherapy compared to qualitative variables. A discussion is finally produced on the importance of the variables used in the prediction of the response to chemotherapy. The aim of this thesis is to produce a set of rules which will enable clinicians to anticipate, before administering the treatment, its effect on tumour volume, which will allow a more advised choice of therapeutic strategy than possible nowadays

Les gliomes diffus de bas grade (GBG) sont des tumeurs cérébrales primaires. Après une phase de croissance lente, ils évoluent en gliomes de haut grade, entrainant une issue fatale. Ce sont des tumeurs très diffuses donc difficiles à traiter. Une meilleure connaissance de ces tumeurs pourrait permettre de les guérir ou, à défaut, d'optimiser les traitements. Nous avons étudié la croissance des GBG grâce à un modèle mathématique simple, ce qui nous a amené à spéculer (i) qu'ils surviennent à l'adolescence, (ii) que l'âge de la tumeur au moment du diagnostic peut être calculé facilement et (iii) que la vitesse de croissance est un facteur pronostique important. Cette dernière prédiction concorde avec les observations cliniques. Pour vérifier ce modèle spatial, nous avons caractérisé quantitativement des tissus de biopsies étagées de GBG humains, en particulier la présence d'œdème. L'analyse de ces données microscopiques étaie l'idée que l'œdème est à l'origine de l'anomalie de signal IRM en séquence T2. Pour prendre en compte ce résultat nouveau, nous avons incorporé l'œdème au modèle initial comme conséquence de la présence de cellules tumorales. Ce modèle permet d'expliquer la longue décroissance du rayon tumoral pendant des dizaines de mois après la radiothérapie : les cellules tumorales désormais moins nombreuses, le drainage de l'œdème devient prédominant. Ce modèle, qui ne comprend que trois paramètres libres, a été validé grâce à des données cliniques sur une vingtaine de patients
Diffuse low-grade gliomas (LGG) are primary brain tumors. After a slow growth, they evolve to high-grade gliomas, resulting into death. These tumors are very diffuse, thus diffîcult to treat. A better knownledge of them could allow to cure them or, failing that, to optimize treatments. We studied the growth of LGG with a simple mathematical model, which led us to speculate (i) that they arise in adolescence, (ii) that the age of the tumor at diagnosis can be calculated easily, and (iii) that the growth rate is an important prognostic factor. This last prediction is consistent with clinical observations. To test this spatial model, we have quantitatively characterized biopsy tissues of human LGG, particularly the presence of edema. The microscopic analysis of these data underpins the idea that edema is the cause of the abnormality seen on T2-weighted MR imaging. To take this new result into account, we have incorporated edema into the initial model as a consequence of the presence of tumor cells. This model helps explain the long decay of the tumor radius for tens of months after radiation therapy: as tumor cells become less numerous, drainage of the edema becomes predominant. This model, which has only three free parameters, has been validated thanks to clinical data from twenty patients

Les gliomes diffus de bas grade sont des tumeurs cérébrales des jeunes adultes. Dans cette thèse, nous nous intéressons à la segmentation et à la modélisation de ces tumeurs. Dans la première partie du manuscrit, nous étudions la segmentation des gliomes diffus de bas grade à base de différentes méthodes manuelles et semi-automatiques. La délimitation de ces tumeurs peut être problématique en raison de leur caractère très infiltrant et inhomogène. En pratique clinique, le suivi des gliomes diffus de bas grade repose sur l'estimation du volume tumoral, soit par une segmentation suivie d'une reconstruction logicielle, soit par la méthode des trois diamètres. Pour la segmentation, elle est manuelle et est exécutée par des praticiens sur des IRM en pondération FLAIR ou T2. La méthode des trois diamètres est rapide mais s'avère difficile à implémenter dans le cas de gliomes diffus de bas grade très infiltrants ou en post-traitement. La solution par segmentation manuelle et reconstruction logicielle du volume est chronophage mais demeure plus précise en comparaison de la méthode des trois diamètres. Nous étudions ici la reproductibilité de la segmentation manuelle avec le logiciel OsiriX en réalisant un test subjectif dans le Living Lab PROMETEE de TELECOM Nancy. Les résultats de cette étude montrent que ni la spécialité du praticien ni le nombre d’années d’expérience ne semblent impacter significativement la qualité de la segmentation. Nous comparons par ailleurs les résultats obtenus à ceux d'un deuxième test où nous appliquons la méthode des trois diamètres. Enfin, nous explorons deux algorithmes de segmentation semi-automatique basés, respectivement, sur les contours actifs et sur la méthode des level set. Même si la segmentation automatique semble être une voie prometteuse, nous recommandons aujourd’hui l’utilisation de la segmentation manuelle du fait notamment du caractère diffus des gliomes de bas grade qui rend le contour complexe à délimiter. La seconde partie du manuscrit est consacrée à la modélisation des gliomes diffus de bas grade eux-mêmes ou, plus exactement, à la modélisation de l'évolution du diamètre tumoral en phase de chimiothérapie. La prise en charge thérapeutique des patients atteints de ces tumeurs inclut en effet souvent une chimiothérapie. Pour ce travail, nous nous intéressons à la chimiothérapie par Témozolomide en première ligne de traitement. Une fois le traitement entamé, les praticiens aimeraient déterminer l'instant optimal d'arrêt de traitement. Nous proposons une modélisation statistique du diamètre tumoral sous chimiothérapie. Cette modélisation s'appuie sur des modèles de régression linéaire et exponentielle. Elle permet de prédire le diamètre tumoral à partir d'un jeu de données d'apprentissage et d'alerter le clinicien sur l'état d'évolution du diamètre sous traitement. Nous espérons que ces modèles pourront un jour être utilisés comme un outil dans la planification de la chimiothérapie en milieu clinique
Diffuse low-grade gliomas are brain tumors of young adults. In this thesis, we focus on the segmentation and on the modeling of these tumors. In the first part of the manuscript, we study the segmentation of diffuse low-grade gliomas based on different manual and semi-automatic methods. The delineation of these tumors can be problematic because of their very infiltrating and inhomogeneous nature. In clinical practice, the monitoring of diffuse low-grade gliomas is based on the estimation of tumor volume, obtained either through a segmentation followed by a software reconstruction or through the three diameters method. As for the segmentation, it is manual and it is performed by practitioners on FLAIR-weighted or T2-weighted MRI.The three diameters approach is fast but it is difficult to implement in the case of highly infiltrating diffuse low grade gliomas or after a treatment. The manual segmentation and software-based volume reconstruction solution is time-consuming but it remains more accurate in comparison with the three diameters method. We investigate in this work the reproducibility of the manual segmentation with the OsiriX software by performing a subjective test in the Living Lab PROMETEE in TELECOM Nancy. The results of this study show that neither the practitioners' specialty nor their number of years of experience seem to have a significant impact on the quality of the segmentation. We also compare the results to those of a second test where we apply the three diameters method. Finally, we explore two semi-automatic segmentation algorithms which are, respectively, based on active contours and on the level set method. Even if automatic segmentation seems to be a promising avenue, we recommend for now the use of manual segmentation because of the diffuse nature of low-grade gliomas, which makes the tumor's contours complex to delineate. The second part of the manuscript is dedicated to the modeling of diffuse low-grade gliomas themselves or, to be more precise, to the modeling of the evolution of the tumor's diameter during chemotherapy. The therapeutic management of patients with these tumors often includes indeed chemotherapy. For this work, we focus on Temozolomide chemotherapy in first-line treatment. After the beginning of the treatment, the practitioners would like to determine the optimum time of discontinuation. We propose a statistical modeling of tumor diameter under chemotherapy. This modeling is based on linear and exponential regression models. It can predict the tumor diameter from a set of training dataset and can alert the clinician on the state of change in diameter under treatment. We hope that these models will, eventually, be used as a tool in the planning of chemotherapy in a clinical environment

Les gliomes diffus de bas grade (GBG) sont des tumeurs cérébrales primaires. Après une phase de croissance lente, ils évoluent en gliomes de haut grade, entrainant une issue fatale. Ce sont des tumeurs très diffuses donc difficiles à traiter. Une meilleure connaissance de ces tumeurs pourrait permettre de les guérir ou, à défaut, d'optimiser les traitements. Nous avons étudié la croissance des GBG grâce à un modèle mathématique simple, ce qui nous a amené à spéculer (i) qu'ils surviennent à l'adolescence, (ii) que l'âge de la tumeur au moment du diagnostic peut être calculé facilement et (iii) que la vitesse de croissance est un fac- teur pronostique important. Cette dernière prédiction concorde avec les observations cliniques. Pour vérifier ce modèle spatial, nous avons caractérisé quantitativement des tissus de biopsies étagées de GBG humains, en particulier la présence d'œdème. L'analyse de ces données micro- scopiques étaie l'idée que l'œdème est à l'origine de l'anomalie de signal IRM en séquence T2. Pour prendre en compte ce résultat nouveau, nous avons incorporé l'œdème au modèle initial comme conséquence de la présence de cellules tumorales. Ce modèle permet d'expliquer la longue décroissance du rayon tumoral pendant des dizaines de mois après la radiothérapie : les cellules tumorales désormais moins nombreuses, le drainage de l'œdème devient prédominant. Ce mo- dèle, qui ne comprend que trois paramètres libres, a été validé grâce à des données cliniques sur une vingtaine de patients.

Les gliomes diffus de bas grade sont des tumeurs cérébrales des jeunes adultes. Dans cette thèse, nous nous intéressons à la segmentation et à la modélisation de ces tumeurs. Dans la première partie du manuscrit, nous étudions la segmentation des gliomes diffus de bas grade à base de différentes méthodes manuelles et semi-automatiques. La délimitation de ces tumeurs peut être problématique en raison de leur caractère très infiltrant et inhomogène. En pratique clinique, le suivi des gliomes diffus de bas grade repose sur l'estimation du volume tumoral, soit par une segmentation suivie d'une reconstruction logicielle, soit par la méthode des trois diamètres. Pour la segmentation, elle est manuelle et est exécutée par des praticiens sur des IRM en pondération FLAIR ou T2. La méthode des trois diamètres est rapide mais s'avère difficile à implémenter dans le cas de gliomes diffus de bas grade très infiltrants ou en post-traitement. La solution par segmentation manuelle et reconstruction logicielle du volume est chronophage mais demeure plus précise en comparaison de la méthode des trois diamètres. Nous étudions ici la reproductibilité de la segmentation manuelle avec le logiciel OsiriX en réalisant un test subjectif dans le Living Lab PROMETEE de TELECOM Nancy. Les résultats de cette étude montrent que ni la spécialité du praticien ni le nombre d’années d’expérience ne semblent impacter significativement la qualité de la segmentation. Nous comparons par ailleurs les résultats obtenus à ceux d'un deuxième test où nous appliquons la méthode des trois diamètres. Enfin, nous explorons deux algorithmes de segmentation semi-automatique basés, respectivement, sur les contours actifs et sur la méthode des level set. Même si la segmentation automatique semble être une voie prometteuse, nous recommandons aujourd’hui l’utilisation de la segmentation manuelle du fait notamment du caractère diffus des gliomes de bas grade qui rend le contour complexe à délimiter. La seconde partie du manuscrit est consacrée à la modélisation des gliomes diffus de bas grade eux-mêmes ou, plus exactement, à la modélisation de l'évolution du diamètre tumoral en phase de chimiothérapie. La prise en charge thérapeutique des patients atteints de ces tumeurs inclut en effet souvent une chimiothérapie. Pour ce travail, nous nous intéressons à la chimiothérapie par Témozolomide en première ligne de traitement. Une fois le traitement entamé, les praticiens aimeraient déterminer l'instant optimal d'arrêt de traitement. Nous proposons une modélisation statistique du diamètre tumoral sous chimiothérapie. Cette modélisation s'appuie sur des modèles de régression linéaire et exponentielle. Elle permet de prédire le diamètre tumoral à partir d'un jeu de données d'apprentissage et d'alerter le clinicien sur l'état d'évolution du diamètre sous traitement. Nous espérons que ces modèles pourront un jour être utilisés comme un outil dans la planification de la chimiothérapie en milieu clinique
Diffuse low-grade gliomas are brain tumors of young adults. In this thesis, we focus on the segmentation and on the modeling of these tumors. In the first part of the manuscript, we study the segmentation of diffuse low-grade gliomas based on different manual and semi-automatic methods. The delineation of these tumors can be problematic because of their very infiltrating and inhomogeneous nature. In clinical practice, the monitoring of diffuse low-grade gliomas is based on the estimation of tumor volume, obtained either through a segmentation followed by a software reconstruction or through the three diameters method. As for the segmentation, it is manual and it is performed by practitioners on FLAIR-weighted or T2-weighted MRI.The three diameters approach is fast but it is difficult to implement in the case of highly infiltrating diffuse low grade gliomas or after a treatment. The manual segmentation and software-based volume reconstruction solution is time-consuming but it remains more accurate in comparison with the three diameters method. We investigate in this work the reproducibility of the manual segmentation with the OsiriX software by performing a subjective test in the Living Lab PROMETEE in TELECOM Nancy. The results of this study show that neither the practitioners' specialty nor their number of years of experience seem to have a significant impact on the quality of the segmentation. We also compare the results to those of a second test where we apply the three diameters method. Finally, we explore two semi-automatic segmentation algorithms which are, respectively, based on active contours and on the level set method. Even if automatic segmentation seems to be a promising avenue, we recommend for now the use of manual segmentation because of the diffuse nature of low-grade gliomas, which makes the tumor's contours complex to delineate. The second part of the manuscript is dedicated to the modeling of diffuse low-grade gliomas themselves or, to be more precise, to the modeling of the evolution of the tumor's diameter during chemotherapy. The therapeutic management of patients with these tumors often includes indeed chemotherapy. For this work, we focus on Temozolomide chemotherapy in first-line treatment. After the beginning of the treatment, the practitioners would like to determine the optimum time of discontinuation. We propose a statistical modeling of tumor diameter under chemotherapy. This modeling is based on linear and exponential regression models. It can predict the tumor diameter from a set of training dataset and can alert the clinician on the state of change in diameter under treatment. We hope that these models will, eventually, be used as a tool in the planning of chemotherapy in a clinical environment

Les gliomes sont les principales tumeurs primitives du cerveau affectant environ 4000 nouveaux patients par an en France. La moitié des gliomes est détectée au stade avancé de glioblastome (grade IV) tandis que 15% des tumeurs sont diagnostiquées au stade II de gliomes diffus dit de bas grade. Ces tumeurs affectent des patients jeunes et présentent des mutations caractéristiques, notamment une mutation pour l’enzyme IDH1 communément retrouvée dans les glioblastomes secondaires. Ces tumeurs de bas grade sont traitées par une chirurgie, idéalement en condition éveillée mais du fait de leur nature diffuse, la partie résiduelle progressera inexorablement vers un stade III ou IV avec une survie globale entre 5 ans et 15 ans après diagnostique. La progression tumorale est hautement variable et non prédictible d’un patient à l’autre. Des foyers de progression tumorale chez 20% des patients atteints de gliome diffus de bas grade ont été identifiés. Ces foyers montrent une densité cellulaire plus élevée ainsi qu’un Ki67 augmenté. Mon travail de thèse aura consisté à étudier les modifications cellulaires et moléculaires associées à ces foyers de progression tumorale. À partir du profil ARN des foyers et des territoires adjacents, j’ai pu mettre en évidence par des techniques haut-débit la baisse d’expression significative de gènes dans les foyers notamment de AGXT2L1/ETNPPL, carboxypeptidase E, EDNRB, SFRP2. J’ai émis l’hypothèse que SFRP2 et ETNPLL pourraient s’opposer à la prolifération cellulaire et que leur diminution dans les foyers ouvrirait la voie à la transformation tumorale. Une corrélation inverse entre la quantité d’ETNPPL enzyme et la survie de patients atteints d’hépatocarcinomes a été publiée. En limitant la quantité de précurseurs de phospholipides dans la cellule, ETNPPL pourrait agir comme un frein en s’opposant à la prolifération et de fait, sa diminution dans les foyers de transformation des gliomes pourrait lever cette inhibition. Mes travaux auront été innovants tant dans leur approche comparative des différents compartiments tumoraux pour chaque patient étudié et auront révélés ETNPPL comme corrélé à la gliomagenèse et potentielle cible thérapeutique
Gliomas are the main primary brain tumours affecting around 4000 new patients in France each year. Half of gliomas are detected in the advanced stage of glioblastoma (grade IV) while 15% of tumours are diagnosed in stage II (diffuse low-grade gliomas-DLGG). These tumors affect young patients and bear characteristic mutations, including a mutation for the enzyme IDH1 commonly found in secondary glioblastomas. These low-grade tumours are treated by surgery, ideally in awake condition but due to their diffuse nature, the residual part will progress inexorably to stage III or IV with overall survival between 5 and 15 years after diagnosis. Tumor progression is highly variable and unpredictable from one patient to another. Foci of tumor progression have been identified in 20% of patients with DLGG. These foci show a higher cell density and an increased Ki67. My thesis work consisted in studying the cellular and molecular changes associated with tumor progression. From the RNA profile of the foci and adjacent territories, I was able to highlight through high-throughput techniques significant decrease in gene expression in the foci, particularly of AGXT2L1/ETNPPL, carboxypeptidase E, EDNRB, SFRP2. I hypothesized that SFRP2 and ETNPLL could oppose cell proliferation and that their decrease would pave the way for tumor transformation. An inverse correlation between the amount of ETNPPL and the survival of patients with hepatocarcinoma has been published. By limiting the amount of phospholipid precursors in the cell, ETNPPL could act as a brake against proliferation and indeed, its decrease in glioma transformation foci could remove this inhibition. My PhD work will have been innovative in the comparative approach of the different tumors’ compartments for each patient studied and will have revealed ETNPPL as correlated to gliomagenesis and as potential therapeutic target

Les découvertes récentes en neuropsychologie ont permis de passer d’une conception localisationniste à une conception en réseaux dynamiques du fonctionnement cérébral. Cette révolution conceptuelle, d’un cerveau immuable à remodelable, a été étayée par l’étude des patients porteurs d’un gliome de bas grade, une tumeur primaire associée à des phénomènes majeurs de plasticité cérébrale. Toutefois, on ne sait pas actuellement si cette neuroplasticité peut s’étendre aux fonctions de haut-niveau, celles qui participent à la conscience qu’ont les individus d’eux-mêmes. L’objectif de ce travail de thèse était d’évaluer dans quelle mesure les résections chirurgicales de gliomes affectent les processus métacognitifs et les traits de personnalité, en utilisant des méthodes de corrélations anatomo-fonctionnelles qui s’appuient sur la localisation lésionnelle et les déconnexions cérébrales. Dans un premier temps, nous avons montré que des résections frontales, unilatérales et bilatérales, n’induisaient pas de trouble métaperceptif, alors que le cortex préfrontal est supposé être central dans la métacognition. De même, nos résultats suggèrent que des résections chirurgicales massives n’affectent que très peu les traits de personnalité. Néanmoins, quelques traits comme la schizotypie positive et des troubles du comportement, comme l’anosognosie, étaient associés à l’atteinte de certains faisceaux de substance blanche
Recent findings in the field of neuropsychology have allowed to move from a localized to a dynamic network approach of brain functions. This paradigmatic shift, from a static to a reshaping brain, has been supported by the investigation of patients with low-grade glioma, a neurological tumor known to trigger processes of compensation and rescue of brain functions. However, it is currently unestablished whether this neuroplastic compensation may extend to higher-order cognitive functions, specifically those involved in self-consciousness. By using both anatomo-functional correlational methods based on lesions localization and structural disconnection approach, the purpose of this work was to assess the extent to which the neurosurgical resections of low-grade glioma affect metacognitive processes and personality traits. First, we showed that frontal lobectomies, both unilateral and bilateral, did not induce metaperceptive impairments despite the established role of the prefrontal cortex in metacognition. Likewise, our results suggest that massive surgical resections did not significantly affect personality traits. However, some of them such as positive schizotypy, and a few behavioral modifications, such as anosognosia, were found to be associated with the disruption of some white matter bundles

Tout ce qui vit, naît, se nourrit, se reproduit et meurt. Pour le cerveau, la question se complexifie car à la survie des neurones s'ajoute le coût de l'activité cérébrale. La question de la gestion énergétique pour les neurones est particulière car les cellules de notre cerveau évoluent de manière concertée et non par compétition. On sait avec l'imagerie médicale que l'usine neuronale ne fonctionne pas uniquement grâce au glucose ; elle utilise d'autres apports énergétiques tels que le lactate ou le glutamate pour soutenir sa production. Lorsqu'une tumeur apparaît, elle change le métabolisme énergétique pour survivre et soutenir sa propre croissance. En particulier, les cellules cancéreuses se fournissent en lactate et choisissent leur substrat préféré en fonction de l'oxygène disponible. La modélisation mathématique des substrats énergétiques est un outil de choix pour décrire et prédire de tels flux. Coupler ces modèles à des données issues de l'IRM et de la SRM permet d'améliorer la prise en charge du patient présentant un gliome.Cette thèse propose l'approche de plusieurs dynamiques en substrat dans le cerveau sain et gliomateux en se basant sur des systèmes d'équations : échanges locaux en lactate (EDO, système lent-rapide), échanges globaux en substrats (EDO), cycle glutamate/glutamine (EDR) et échanges en lactate en dimensions supérieures (EDP). Ces modèles sont expliqués, décrits grâce aux mathématiques et permettent l'élaboration de simulations ajustées selon des données patient ou issues de la littérature.L'énergie est nécessaire au maintien de la vie. Mais si votre voisin consomme une partie de vos ressources, pouvez-vous encore espérer survivre ?
Everything that lives is born, eats, reproduces and dies. For the brain, the question is more complex because neurons have to survive and to support brain activity. Energy management is also particular because brain cells evolve together with no competition. Thanks to medical imaging, we know that neurons do not consume only glucose. They can use others energetic substrates such as lactate and glutamate as a power source.When a tumor appears, it changes the energetic metabolism to survive and support its own growth. In particular, cancer cells like to consume lactate. They also choose their favorite substrate based on the available oxygen. Modeling of energy substrates is useful to describe and predict energetic kinetics and changes. Mathematical models could get with clinical and medical results to describe, explain or predict low grade glioma dynamics. They can help to characterize and quantify a tumor evolution, then leading to improve their therapeutical management. Exchanges between mathematics and MRI (and MRS) enable to get accurate data and to build suitable mathematical models.This thesis deals with several approaches of substrates dynamics in healthy and gliomatous brains. These researches are based on systems of equations. We model local lactate exchanges (ODE, fast-slow systems), global substrates exchanges (ODE), glutamate/glutamine cycle (RDE) and local lactate exchanges in higher dimensions (PDE). We describe, analyze and give simulations of these models. Simulations are fitted on patient MRI data or literature data. Energy is necessary to live. But if your neighbor consumes a part of your resources, can you still survive ?
Tutto ciò che vive nasce, si nutre, si riproduce e muore. Per il cervello, la questione è più complessa perché i neuroni devono sopravvivere e sostenere l'attività cerebrale. La gestione energetica cerebrale è particolare anche perché le cellule cerebrali evolvono insieme, senza concorrenza. Inoltre, grazie alle immagini mediche, sappiamo che i neuroni non consumano solo del glucosio ma usano altri substrati energetici come il lattato o il glutammato.Quando un tumore si stabilisce, cambia il metabolismo energetico del cervello per sopravvivere e sostenere la propria crescita. In particolare, cellule tumorali consumano del lattato e scelgono il loro substrato preferito basandosi all'ossigeno disponibile.La matematica, e in particolare l'elaborazione di modelli matematici può aiutarci a ottimizzare i dati disponibili, che possono essere, di volta in volta, delle proprietà cellulare o delle lastre MRI o MRS. La modellizzazione dei substrati energetici potrebbe descrivere, spiegare o prevedere le dinamiche energetiche nel cervello.Questa tesi tratta di diversi approcci della dinamica dei substrati nei cervelli sani e gliomatosi. Queste ricerche si basano su sistemi di equazioni. Modellizziamo scambi locali di lattato (ODE, sistemi fast-slow), scambi globali di substrati (ODE), ciclo glutammato/glutammina (RDE) e scambi locali di lattato in dimensioni superiori (PDE). Descriviamo, analizziamo e diamo simulazioni di questi modelli. Le simulazioni sono adeguate su dati MRI paziente o dati di letteratura.Per vivere, l’energia è una necessità. Ma se i Suoi vicini consumassero le Sue risorse, riuscirebbe ancora a sopravvivere ?

Comprendre comment le cerveau humain engendre les formes les plus élaborées de comportements est profondément lié à nos connaissances générales sur son organisation anatomique et fonctionnelle. Jusqu'à récemment encore, on pensait que les fonctions cognitives n'étaient rien d'autre que le sous-produit de l'activité neurale de régions corticales discrètes et hyper-fonctionnalisées. Les découvertes majeures obtenues ces dix dernières années dans le champ de la neuro-imagerie, et plus particulièrement de la connectomique, invitent cependant à complexifier nos représentations sur les liens qu'entretiennent structures et fonctions cérébrales. Le cerveau semble en effet être organisé en systèmes neurocognitifs complexes, hautement distribués et plastiques. C'est dans cet esprit qu'a été réalisé ce travail de thèse dont l'ambition première a été de repenser les modèles actuels de la cognition sociale, et en particulier ceux ayant trait à la fonction de mentalisation, à travers l'étude comportementale des patients porteurs d'un gliome diffus de bas-grade. Cette tumeur neurologique rare constitue un excellent modèle physiopathologique en vue du démasquage des structures maîtresses des systèmes cognitifs complexes, en ce qu'elle induit des phénomènes majeurs de réorganisation fonctionnelle, et s'infiltre préférentiellement le long de la connectivité axonale associative. Des corrélations anatomo-cliniques ont été réalisées suivant une approche topologique classique (analyse de groupe en régions d'intérêt, cartographie voxel-based lesion-symptom, stimulation électrique corticale intra-opératoire) mais également hodologique (degré de déconnection des faisceaux d'association, stimulation électrique de la connectivité axonale). Les résultats principaux de nos différents travaux nous permettent de jeter les premières bases d'un modèle à double voie dynamique (plastique) et hodotopique (contraint par la réalité anatomique) de l'organisation anatomo-fonctionnelle des processus de mentalisation. Spécifiquement, une voie dorsale, interconnectant le aires corticales fronto-pariétales « miroirs » via le système périsylvien de substance blanche associative (faisceau arqué et faisceau longitudinal supérieur latéral), sous-tendrait les processus perceptifs de « bas-niveau » nécessaires à l'identification préréflexive des états mentaux ; une voie cingulo-médiane, interconnectant les régions préfrontales médiales et rostro-cingulaires aux régions pariétales postérieures médiales via le faisceau cingulaire, sous-tendrait les processus de «haut-niveau » nécessaires aux inférences mentalistiques conscientes. Ces découvertes constituent une avancée substantielle en neurosciences sociales, ont des implications importantes pour la prise en charge clinique des patients, et peuvent permettre de mieux comprendre certaines psychopathologies caractérisées à la fois par un trouble de la mentalisation et des anomalies structurales de la connectivité associative (troubles du spectre autistique)
Understanding how the brain produces sophisticated behaviours strongly depends of our knowledge on its anatomical and functional organization. Until recently, it was believed that high-level cognition was merely the by-product of the neural activity of discrete and highly specialized cortical areas. Major findings obtained in the past decade from neuroimaging, particularly from the field of connectomics, prompt now researchers to revise drastically their conceptions about the links between brain structures and functions. The brain seems indeed organized in complex, highly distributed and plastic neurocognitive networks. This is in this state of mind that our work has been carried out. Its foremost ambition was to rethink actuals models of social cognition, especially mentalizing, through the behavioural study of patients harbouring a diffuse low-grade glioma. Because this rare neurological tumour induces major functional reorganization phenomena and migrates preferentially along axonal associative connectivity, it constitutes an excellent pathophysiological model for unmasking the core structures subserving complex cognitive systems. Anatomo-clinical correlations were conducted according to both a classical topological approach (region of interest analyses, voxel-based lesion-symptom mapping, intraoperative cortical electrostimulation) and a hodological approach (degree of disconnection of associative white matter fasciculi, intraoperative axonal connectivity mapping). The main results of our different studies enable us to lay the foundation of a dynamic (plastic) and hodotopical (connectivity) dual-stream model of mentalizing. Specifically, a dorsal stream, interconnecting mirror frontoparietal areas via the perisylvian network (arcuate fasciculus and lateral superior longitudinal fasciculus), may subserve low-level perceptual processes required in rapid and pre-reflective identification of mental states; a cingulo-medial stream, interconnecting medial prefrontal and rostro-cingulated areas with medial posterior parietal areas via the cingulum, may subserve higher-level processes required in reflective mentalistic inferences. These original findings represents a great step in social neuroscience, have major implications in clinical practice, and opens new opportunities in understanding certain pathological conditions characterized by both mentalizing deficits and aberrant structural connectivity (e.g. autism spectrum disorders)

La mentalisation, ou la capacité d’élaborer des hypothèses sur les états mentaux d’autrui, a fait l’objet de nombreuses études durant les 20 dernières années dans le champ des neurosciences sociales. Toutefois, les bases neurales de cette fonction particulièrement complexe restent mal comprises, notamment en termes de connectivité structurale. Récemment, une organisation anatomo-fonctionnelle en double voie a été proposée. Selon ce modèle, les aspects réflexifs, inférentiels, de la mentalisation seraient sous-tendus par le faisceau cingulaire. Les aspects préréflexifs, identificatoires, seraient médiés, quant à eux, par le complexe faisceau arqué/partie latérale du faisceau longitudinal supérieur (FLS). L’objectif général de ce travail est d’apporter des données originales sur l’organisation anatomo-fonctionnelle du réseau neural impliqué dans la mentalisation basée sur les visages. Pour ce faire, nous avons utilisé comme modèle physiopathologique d’étude le gliome diffus de bas grade. Cette tumeur cérébrale primitive s’avère particulièrement intéressante pour l’étude du rôle de la substance blanche dans la cognition et ce pour deux raisons : (i) les cellules tumorales se propagent préférentiellement le long des fibres blanches ; (ii) l’exérèse chirurgicale est souvent réalisée en condition éveillée avec cartographie fonctionnelle peropératoire pour permettre d’identifier, et ainsi de préserver, les structures fonctionnelles, notamment de substance blanche.Dans une première étude, grâce aux stimulations électriques peropératoires, nous avons pu identifier un vaste réseau cortico-sous-cortical impliqué dans la mentalisation. L’analyse des déconnexions induites par les stimulations de la substance blanche nous a permis de mettre clairement en évidence, et ce pour la première fois, le rôle du faisceau occipito-frontal inférieur (FOFI) tout en confirmant celui du FLS. Dans une deuxième étude, en utilisant des techniques de cartographie lésionnelle chez des patients ayant été opérés, nous avons démontré que les troubles permanents, non compensables, de la mentalisation étaient expliqués par l’atteinte du faisceau arqué. Enfin, dans une dernière étude, en combinant l’imagerie par résonance magnétique fonctionnelle de repos (IRMfr) et les sites corticaux démasqués pendant la chirurgie, nous avons pu générer de véritables cartographies fonctionnelles du réseau cortical de la mentalisation, très similaires à celles observées en imagerie fonctionnelle classique.De façon générale, nos découvertes suggèrent que la mentalisation basée sur les visages reposerait sur l’intégrité d’au moins deux faisceaux associatifs de substance blanche. Elles permettent également de valider l’utilisation combinée de l’IRMfr et des stimulations corticales en tant qu’approche originale pour cartographier les réseaux neurocognitifs.En plus de ces considérations fondamentales, nos résultats ont des implications cliniques, notamment pour la cartographie fonctionnelle peropératoire. Ils permettent en outre de mieux comprendre les pathologies cérébrales caractérisées par un trouble de la mentalisation et une atteinte des voies de substance blanche
Mentalizing, or the ability of human beings to make assumptions about other people’s mental states, has been the subject of many studies over the last 20 years. The neural bases and especially the white matter connectivity of this complex cognitive function is still poorly understood. Recently, an anatomo-functional organization into two neural pathways has been proposed. According to this model, it is assumed that the reflective, inferential aspects of mentalizing is underpinned by the cingulum. The reflexive, identificatory aspects of mentalizing are thought to be mediated, for their part, by the arcuate fascicle and the lateral part of the superior longitudinal fascicle. The main purpose of this scientific work is to provide original data on the anatomo-functional organization of the neural network involved in the face-based mentalizing. We used as a pathophysiological study model diffuse low-grade gliomas. These primary brain tumors are particularly interesting for the study of the functional role of the white matter for two reasons: (i) the tumor cells propagate preferentially along the white matter fibers; (ii) the surgical resection is often performed in awake condition with intraoperative functional mapping to identify, and thus to preserve functional structures, including the white matter.In our first study, using intraoperative electrical stimulation, we were able to identify a large cortico-subcortical mentalizing network. The analysis of the disconnections induced by the stimulation of the white matter allowed us to clearly highlight, for the first time, the role of the inferior fronto-occipital fascicle. We also confirmed the already established role of the superior longitudinal fascicle in mentalizing. In a second study, using lesion mapping analyses in patients operated on for a diffuse low-grade glioma, we demonstrated that the long-term, non-compensatory mentalizing deficit was explained by the involvement of the arcuate fascicle. Finally, in a third study combining resting-state functional MRI and the cortical sites unmasked during surgery, we were able to identify a large cortical mentalizing networks, which were very similar to those identified by classical task-based functional imaging.In general, our findings suggest that the face-based mentalizing would require the integrity of at least two associative white matter fascicles. They also validate the combined use of resting-state functional MRI and direct cortical stimulations as an original approach to map neurocognitive networks.In addition to these fundamental considerations, our results have also clinical implications, especially regarding the intraoperative functional mapping. They also provide a better understanding of brain pathologies characterized by both mentalizing deficit and white matter impairment