Academic literature on the topic 'Fonctionnalisation directe C—H'

Abstract The present study describes different desiccation tolerance traits of three strains of Steinernema feltiae (IS-6, IS-15, and N8). A slow dehydration regime (pre-conditioning at 97% relative humidity \[RH] for 3 days at 23 degrees C) induced a quiescent anhydrobiosis state in all strains, which enabled them to survive at lower humidities (75% and 85% RH). The IS-6 strain isolated from the Negev desert region of Israel exhibited the best desiccation tolerance. The second best tolerance was observed in the IS-15 strain isolated from Galilee, in the northern part of Israel. The poorest tolerance was exhibited by the N8 strain, which was obtained from Germany. The higher desiccation tolerance of the IS-6 and IS-15 strains was associated with a dispersal response of the aggregated infective juveniles (IJs) at the slow dehydration regime. This allowed the coiled IJs to enter into anhydrobiosis individually, whereas the IJs of the N8 strain remained clumped together. In the present study, the IS-6 strain was chosen to determine the optimal conditions for induction into, and recovery from, anhydrobiosis. A high correlation (r = 0.875, P < 0.05) was found between the survival of individual IJs at 85% RH and the initial numbers of IJs (ranging from 70 to 7700) in the pre-conditioned clump. The same recovery rates of pre-conditioned IJs exposed to 85% RH over a period of 12 days were obtained with either direct immersion in distilled water or immersion in distilled water after 24 h exposure to 100% RH. No significant differences in virulence and ability to penetrate Tenebrio molitor larvae were observed between non-desiccated IJs and rehydrated IJs that had been pre-conditioned and desiccated for 5 days at 85% RH. Survie en etat de deshydratation du nematode entomopathogene Steinernema feltiae: induction de l'anhydrobiose - La presente etude decrit differents aspects de la tolerance a la dessiccation chez trois souches de Steinernema feltiae (IS-6, IS-15 et N8). Une deshydratation lente- preconditionnement a une humidite relative (RH) de 97% pendant 3 jours a 23 degrees C - induit un stade de quiescence anhydrobiotique chez toutes les souches, ce qui les rend capables de survivre a des humidites faibles (RH 75% et 85%). La souche IS-6 isolee dans le desert du Negev (Israel) fait montre de la meilleure tolerance a la dessiccation. Vient ensuite la souche IS-15 isolee en Galilee (partie nord d'Israel). La plus faible tolerance est celle de la souche N8 provenant d'Allemagne. La tolerance plus elevee a la dessiccation des souches IS-6 et IS-15 est associee a une reaction de separation des juveniles infestants (IJ) dans les agregats lors de la deshydratation lente. Cette separation est suivie d'une entree en anhydrobiose des separes, enroules sur eux-memes, tandis que les IJ de la souche N8 restent agglomeres. La souche IS-6 a ete choisie pour determiner les conditions optimales induisant l'anhydrobiose et la sortie de ce stade physiologique. Une forte correlation (r = 0,875, P < 0,05) a ete observee entre la survie des IJ separes a une RH de 85% et la presence d'agregats (comptant 70 a 7700 IJ) au moment du preconditionnement initial. Les memes taux de reviviscence sont obtenus, soit par immersion directe dans l'eau distillee, soit par exposition a une RH de 100% avant immersion dans l'eau. Aucune difference significative dans la virulence et la capacite a penetrer les larves de Tenebrio molitor n'a ete observee entre les IJ dessechees, apres le preconditionnement pendant 5 jours a une RH de 85% et les IJ n'ayant pas subi ce traitement.

(francuski) L??poque des Comnene (1081-1185) voit le glissement progressif du centre de l?Etat serbe, depuis l?ancienne Dioclee et les contr?es du littoral adriatique plus a l?int?rieur de l?arri?re-pays, c?est-a-dire sur le territoire de l?archev?ch? grec d?Ohrid. Celui-ci correspondait alors une vaste r?gion dont les limites avaient ?t? fix?es au d?but du XIe si?cle lorsque, sous le r?gne de Basile II (976-1025), Byzance a r?tabli son autorit? sur le territoire des Balkans. De tous les souverains serbes, le grand Joupan Vukan (fin du XIe - d?but du XIIe si?cle) est le premier a avoir alors ?tendu son autorit? sur la contr?e de Ras, autrement dit le territoire de l??v?ch? du m?me nom qui entrait dans le dioc?se Ohrid et dont les ?v?ques si?geaient alors depuis plusieurs si?cles dans l??glise Saint-Pierre-et-Paul (aujourd?hui Saint-Pierre pr?s de Novi Pazar). Dans ce travail l?auteur observe les relations entretenues par l?Etat serbe et l?Eglise grecque sur le sol de la Serbie du XIIe si?cle, lesquelles ?taient avant tout fonction des relations politiques entre ce m?me Etat et Byzance. Pour l??poque m?me du joupan Vukan nous n?avons aucune donn?e concernant l?activit? des ?v?ques de Ras. Le pr?sent texte accorde donc une attention plus particuli?re a la situation enregistr?e vers le milieu du XIIe si?cle, a savoir sous le r?gne de Stefan Nemanja, fondateur de la dynastie des Nemanjic. D??pres le syst?me de pouvoir alors en vigueur en Serbie, Stefan Nemanja s?est tout d?abord vu confier l?administration d?une partie de l?Etat serbe (1158-1159). Il s?agissait en l?occurrence des r?gions appel?es Ibar, Rasina, Toplica et Reke, c?est-a-dire les contr?es orientales du pays jouxtant directement le territoire sous l?autorit? directe de Byzance. Pour cette p?riode, les sources serbes notent tout particuli?rement l?engagement de ce prince en faveur de l??rection de monast?res (un premier place sous le vocable de saint Nicolas et un second consacre au culte de la Vierge). On sait aussi que ces deux ?tablissements ont ?t? ?riges avec le consentement de l??v?que de l?archev?ch? d?Ohrid, et ce, dans les deux cas, avant 1166, ann?e ou Stefan Nemanja a ?tendu son pouvoir sur l?ensemble du pays. Or, de nouvelles donn?es nous r?v?lent que durant toute cette ?poque (plus pr?cis?ment jusqu?en 1164) l?archev?que d?Ohrid Jean (Adrien) Comn?ne, fils du sebastocrator Isaac Comn?ne, fr?re tr?s influent de l?empereur Alexis Ier Comnene, a joue un r?le de premier plan dans les relations serbe-byzantines. En l?occurrence, il a acc?de a cette fonction en 1140 et l?a exerc?e jusqu?a sa mort, en 1164, soit pr?cis?ment durant les d?cennies ayant vu d?importants ?v?nements pour l?avenir de l?Etat serbe. Nous apprenons ainsi qu?il ?tait pr?sent a Nis durant l??t? 1163, lors de la rencontre entre Manuel Ier Comn?ne et Stefan Nemanja, a l?occasion de laquelle l?empereur a d?cerne au prince serbe un titre ?l?ve de rang imp?rial et lui a remis, a titre de bien h?r?ditaire, la r?gion de la Dubocica (a savoir la r?gion de l?actuelle ville de Leskovac). Et il apparait qu?avant m?me cette rencontre, il soutenait d?j? les entreprises de Stefan Nemanja, avant tout s?agissant de l??rection d??glises dans la r?gion de Toplica (a savoir les ?glises Saint-Nicolas et de la Sainte-Vierge d?j? nomm?es). Par ailleurs, nous apprenons que ce m?me archev?que a aussi participe, cette m?me ann?e 1163, a des discussions en mati?re de dogme avec l??v?que russe en exil Leon, lors de son s?jour, avec l?empereur Manuel Ier, a Belgrade. L?auteur note que c?est assur?ment a cette p?riode d?activit? de fondateur de Stefan Nemanja qu?appartient l??rection de l??glise Saint-Nicolas dans la Toplica qui, selon les crit?res largement admis, se range dans le groupe des ?difices monumentaux de l?architecture sacr?e byzantine de l??poque des Comn?ne, d?notant de fortes influences de l?architecture de la capitale.

We describe a case of vancomycin-induced linear IgA bullous dermatosis (LABD) with unusual features in a 75-year old woman who received intravenous vancomycin for methicillin-resistant Staphylococcus Aureus infection. Our patient demonstrated an unusual lesional distribution with initial facial involvement and a longer latent period than usual, which to our knowledge has not yet been reported in the literature. A skin punch biopsy including direct immunofluorescence study (IMF) confirmed the diagnosis of LABD. The patient’s cutaneous eruptions resolved over the next 14 days with stoppage of medication and supportive care without the need for systemic steroids. Physicians should be aware of this rare type of autoantibody mediated drug reaction in patients put on vancomycin. Early diagnosis using a skin punch biopsy with direct IMF study would avoid unnecessary laboratory investigations and initiate prompt management.RésuméNous décrivons ici un cas de dermatose bulleuse à IgA linéaire (DIgAL) d’origine médicamenteuse et aux caractéristiques inhabituelles, chez une femme âgée de 75 ans ayant reçu de la vancomycine par voie intraveineuse pour traiter une infection causée par un Staphylococcus Aureus résistant à la méthicilline. La patiente présentait une distribution inhabituelle des lésions avec une atteinte initiale à la face et une période de latence plus longue que la normale. À notre connaissance, cela n’a jamais été rapporté dans la littérature. Une biopsie à l’emporte-pièce de la peau, doublée d’un test d’immunofluorescence directe, a confirmé le diagnostic de DIgAL. Les lésions cutanées de la patiente se sont résorbées dans les quatorze jours suivant l’arrêt du médicament, avec des soins de soutien et sans recours à des stéroïdes systémiques. Il est important que les médecins soient informés de ce type rare de réaction médicamenteuse à médiation d’autoanticorps chez les patients sous vancomycine. Un diagnostic précoce par biopsie à l’emporte-pièce et test d’immunofluorescence directe permet d’éviter des examens de laboratoire superflus et de débuter une prise en charge rapide.Case SynopsisA 75-year-old woman presented to the emergency department with an altered level of consciousness and sepsis requiring intubation. She had been treated with Keflex for a wound infection post L5-S1 lumbar discectomy and fusion surgery, but now presented with an epidural abscess and ventriculitis confirmed to be due to methicillin-resistant Staphylococcus Aureus bacteremia. The patient was taking naproxen, baclofen, levothyroxine, fenofibrate, omeprazole, sotalol, hydrochlorothiazide, ativan, zopiclone, and acetaminophen. The patient was started on vancomycin just prior to duraplasty with incision and drainage. 27 days later, she developed a morbilliform maculopapular cutaneous eruption, which started on her face before progressing diffusely to the trunk and limbs (Figure 1A). The lesions were pruritic and urticarial with blanchable, erythematous, well-demarcated plaques containing some fine scale (Figure 1B). Blistering began ten days after presentation of the eruption resulting in erosion (Figure 1C and Figure 1D). There was no mucous membrane involvement or fever present.A BCD Figure 1. (A) Initial presentation of malar erythema on face. (B) Eruption involving extremities with a maculopapular (morbilliform) appearance. (C&D) Blistering began ten days after initial presentation of eruption. Investigations were unremarkable except for an elevated eosinophil level of 2.6 × 109/L and mild leukocytosis of 11.2 × 109/L. Peak serum vancomycin was found to be within therapeutic range at 21.2 μmol/L. A drug rash with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS) syndrome was originally suspected; however, the patient had no fever nor any systemic symptoms making this diagnosis unlikely. A punch biopsy of skin lesion was performed for definitive diagnosis. Vancomycin was discontinued and changed to linezolid and the patient received intravenous fluids and topical steroids (betamethasone valerate 0.05% with 0.25% camphor and 0.25% menthol to affected areas of the body and valerate 2% to lesions on the face) to treat the eruption. The patient’s cutaneous eruptions resolved over the next 14 days with additional supportive care, which included pain control, fluid and electrolyte management and nutritional support without the need for systemic steroids.Histologic examination of the diagnostic skin punch biopsy showed a subepidermal blister with abundant inflammatory infiltrate in the dermis composed of numerous neutrophils, a few eosinophils and lymphocytes. The blister contained fibrin, neutrophils and eosinophils (Figure 2A and Figure 2B). Punch biopsy of peri-lesional skin for direct immunofluorescence (DIF) study showed IgA deposition in a linear fashion along the basement membrane zone (Figure 2C) confirming the diagnosis of LABD.ABC Figure 2. (A) Hematoxylin and eosin (H & E) stain of punch biopsy skin back shows a subepidermal blister (star) (B) Higher magnification showing abundant neutrophils (arrow, H&E stain). (C) Direct immunofluorescence (IMF) test on the perilesional skin shows linear IgA deposition along the basement membrane zone (arrow). DiscussionLinear immunoglobulin A (IgA) bullous dermatosis (LABD) is an acquired autoimmune subepidermal blistering disease of the skin and/or mucous membranes, which is defined by the histopathological finding of subepidermal vesicles with predominantly neutrophilic infiltration and linear IgA deposits in the basement membrane zone. This disease can occur in idiopathic and drug-induced forms. While the idiopathic form is more often seen in children and has been associated with specific HLA haplotypes, drug-induced LABD occurs predominantly in adulthood. 1,2 Drug-induced LABD has been reported with many drugs, including amiodarone, ampicillin, captopril, cefamandole, cyclosporine, diclofenac, glibenclamide, INF-gamma, IL-2, lithium, penicillin G, phenytoin, piroxicam, somatostatin, trimethoprim, vigabatrin, NSAIDs and acetaminophen.3,4 However, it has been most consistently associated with intravenous administration of vancomycin, which is responsible for approximately half the cases in the literature,5 and does not appear to be dose dependent.3 Although our patient was taking other medications that can precipitate LABD (NSAIDs and acetaminophen), the onset and time course of the disease strongly suggest that vancomycin is the causative agent.Vancomycin is known to produce a diverse variety of adverse drug reactions including the red man syndrome, which is an infusion-related reaction peculiar to vancomycin. Non- bullous maculopapular rash is the most frequent type of skin eruption, a hypersensitivity reaction. Systemic involvement causing DRESS syndrome has been rarely reported. Severe drug reactions such as leukocytoclastic vasculitis, extensive fixed drug eruptions (which are localized), Stevens-Johnson syndrome, toxic epidermal necrolysis and LABD are very rare.Vancomycin-induced LABD is a subepidermal blistering eruption, which is classically characterized by the appearance of many pruritic tense bullae on a base of annular erythema. However, the presentation can clinically mimic a variety of other vesiculobullous diseases, including patterns resembling dermatitis herpetiformis, bullous pemphigoid, erythema multiforme, and even more severe disorders like Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis which makes the diagnosis difficult. 6 The histologic differential diagnoses for subepidermal blistering disease include bullous pemphigoid and dermatitis herpetiformis. Although there is histologic overlap between these conditions, predominance of neutrophils in the infiltrate and the classic IMF pattern of linear deposition of IgA along the basement membrane zone confirmed the diagnosis of LABD in our patient.Our patient presented with some unique clinical features worth mentioning. Firstly, cases of vancomycin-induced LABD in the literature are varied, but lesions have been reported to appear within 1–3 weeks of vancomycin administration.1,3,7 This is in contrast to the latency period of this case, where our patient’s lesions erupted almost one month after vancomycin administration. Additionally, cases in literature have most commonly reported cutaneous involvement affecting the limbs and trunk with sparing usually of the face and neck.1,8,9 However, our patient presented with a malar type eruption on the face at the initial presentation before spreading to the extremities. The variability in the presentation (latency period, lesional morphology, distribution) is important for clinicians to recognize so vancomycin-induced LABD is kept in the differential diagnosis and confirmatory skin biopsies are performed without delay. The variability of vancomycin-induced LABD may reflect the pathophysiology of the disease, which has still not been fully elucidated. Like other drug-induced immune conditions, it is possible the vancomycin cross-reacts with a component of the epidermal basement membrane, exposes sequestered antigens or alters the confirmation of epitopes resulting in the formation of autoantibodies.10 While the target antigens in idiopathic LABD have been extensively investigated, there are few reports of the causative target antigens in the drug-induced form.2 Reported basement membrane zone (BMZ) antigens include a 97 KDa protein (which may be identical to the extracellular portion of BPAg2), a 230 KDa protein (similar to BPAg1), BP180, LAD285, unidentified 210 KDa, 130 KDa and 83 KDa antigens.2,4,5,7,11 Most recently, IgA antibodies to the 145- and 165-kDa a3 subunits of laminin-332 have been reported in a case of vancomycin-induced LABD.12 The fact IgA autoantibodies have been reported to react with numerous BMZ antigens may explain why the disease presentation is so heterogeneous. Other laboratory investigations also underscore the variable and unpredictable manifestations of this drug-induced cutaneous disease because in addition to linear IgA deposition along the BMZ, patients may also have deposition of C3, IgG and circulating IgG and IgA autoantibodies (none of which were seen in our patient). 8,9A careful drug history is extremely important as immunohistopathological and clinical features are identical between drug-induced and idiopathic forms, yet prognosis and treatment are quite different.1 The prognosis of drug-induced LABD is usually favourable as patients experience remission with drug withdrawal, while spontaneous remission in the idiopathic form is 10–50%.7 Idiopathic LABD usually requires dapsone and if needed topical or oral steroid treatment, but its course may be protracted.13In conclusion, we report a case of vancomycin-induced LABD, which presented with a few unique clinical features that to the authors’ best knowledge have not been previously reported in the literature. Specifically, our patient’s morbilliform eruption started almost one month after the initiation of vancomycin and began on the face before spreading to the extremities. Prompt histological evaluation with IMF study allows precise diagnosis of this condition. This case report highlights the importance of keeping LABD in the differential diagnosis of vancomycin-induced blistering drug reactions which would prompt clinicians to perform a diagnostic skin biopsy, make a rapid diagnosis, initiate appropriate treatment and avoid unnecessary delay and investigations.DisclosureThe authors have no conflicts of interest.Ethics approval is not required for this type of research at our institution.References1. Fortuna G, Salas-Alanis JC, Guidetti E, et al. A critical reappraisal of the current data on drug-induced linear immunoglobulin A bullous dermatosis: A real and separate nosological entity? JAAD 2012;66:988–94.2. Palmer RA, Ogg G, Allen J, et al. Vancomycin-induced linear IgA disease with autoantibodies to BP180 and LAD 285. Br J Dermatol 2001;145:816–20.3. Neughebauer BI, Negron G, Pelton S, et al. Bullous skin disease: an unusual allergic reaction to vancomycin. Am J Med Sci 2002;323:273–8.4. Chanal J, Ingen-Housz-Oro S, Ortonne N, et al. Linear IgA bullous dermatosis: comparison between the drug-induced and spontaneous forms. Br J Dermatol 2013;169:1041–8.5. Eisendle K, Bonatti H, Sepp N, et al. Vancomycin-induced linear IgA bullous dermatosis in an immunosuppressed transplant recipient. JEADV 2007;21:996–97.6. Delavalle RP, Burch JM, Tayal S, et al. Vancomycin-associated linear IgA bullous dermatosis mimicking toxic epidermal necrolysis. JAAD 2003;48:S56–7.7. Waldman MA, Black DR, Callen JP. Vancomycin-induced linear IgA bullous disease presenting as toxic epidermal necrolysis. Clin Exp Dermatol 2004;29:633–6.8. Armstrong AW, Fazeli A, Yeh SW, et al. Vancomycin-induced linear IgA disease manifesting as bullous erythema multiforme. J Cutan Pathol 2004;31:393–97.9. Nousari HC, Kimyai-Asadi A, Caeiro JP, et al. Clinical, demographic and immunohistologic features of vancomycin-induced linear IgA bullous disease of the skin. Medicine (Baltimore) 1999;78:1–8.10. Selvaraj PK, Khasawneh FA. Linear IgA bullous dermatosis: a rare side effect of vancomycin. Ann Saudi Med 2013;33(4):397–99.11. Paul C, Wolkenstein P, Prost C, et al. Drug-induced linear IgA disease: target antigens are heterogeneous. BJD 1997;136(3):406–11.12. Zenke Y, Nakano T, Eto H, et al. A case of vancomycin-associated linnear IgA bullous dermatosis and IgA antibodies to the α3 subunit of laminin-332. BJD 2013;170(4):965–69.13. Jones DH, Todd M, Craig TJ. Early diagnosis is key in vancomycin-induced linear IgA bullous dermatosis and Stevens-Johnson syndrome. JAOA 2004;104:157–63.

L’objectif de cette thèse de doctorat a été la mise au point de nouvelles méthodes de synthèse pour la fonctionnalisation directe de liaison C-H d’énamide via des réactions métallo-catalysées ou métallo-assistées dans des processus chimio-, régio- et éventuellement énantiosélectifs. Dans un premier temps, nous avons développé la trifluorométhylation d’énamide sélectivement en position C3 via une catalyse au Fe(II) impliquant l’utilisation de nouvelles sources de fluor (réactif de Togni II) et dont le mécanisme radicalaire a pu être mis en avant. Dans un second temps, deux nouvelles méthodes de synthèse impliquant l’utilisation de Fe(II) et Fe(III) ont pu être mises au point pour l’azidation sélective en position C2 ou C3 d’énamide via la difonctionnalisation de ces composés. La synthèse de β-azido alcools ou α-azido esters a ainsi pu être effectuée avec un contrôle diastéréosélectif pour les composés trans. Par la suite, l’étude de la réactivité des nitrènes sur des substrats énamides a permis de mettre au point et de valoriser les réactions d’oxyamidation et de C-H amination via l’insertion sélective de ces nitrènes respectivement sur la double liaison C=C ou bien en position C4 d’énamide. La compétition entre ces deux réactions a alors pu être associée à la nature des substituants présents sur les substrats de départ et plusieurs énamides γ-aminées ainsi que des β-amino éthers ont pu être synthétisés
The aim of this Ph.D thesis was the development of new synthetic methods for the metal-catalysed direct CH functionalization of enamide with chemo-, regio- and possible enantioselectivity. First, we have developped a C3-selective trifluoromethylation of enamide with Fe (II) catalyst involving new sources of fluoride (Togni’s reagent II) with a radical mechanism. Secondly, two new synthetic methods with Fe(II) and Fe(III) were promoted for the selective azidation of enamides respectively at C2 and C3 position involving difunctionalization of the C=C double bond. β-azido alcohols and α-azido esters were then synthesized by controlling the diastereoselectivity for the trans isomer. Finally, studies on the reactivity of nitrenes on enamides allowed us to develop oxyamidation reaction and CH amination with a selective insertion of nitrenes respectively on the double bond C=C or at C4 position. The outcome of the reaction is highly substrate-dependent and several γ-amino enamides and β-amino ethers have been synthesized

Les résistances aux traitements actuels contre le cancer incitent à trouver de nouvelles cibles thérapeutiques. Une de ces cibles, la hsp90 (heat shock protein 90), impliquée dans la maturation de protéines clientes oncogènes, se révèle très prometteuse car son inhibition induit la dégradation de ces protéines par la voie du protéasome.PU3 et PU24S sont des inhibiteurs de la hsp90 de type purine fonctionnalisés en position 8. Dans le but d’identifier des composés encore plus actifs et/ou de nouvelles familles d’inhibiteurs, nous avons développé de nouveaux procédés sélectifs métallo-catalysés permettant l’activation de liaisons C-H de divers hétérocycles, et en particulier des purines (adénines, xanthines). Ces nouvelles approches ont permis un accès direct et simple à de nombreuses purines fonctionnalisées en C-8 par des groupements aromatiques, hetéroaromatiques, éthyléniques et benzyliques
Resistance to current treatments of cancer encourages finding new therapeutical targets. The heat shock protein 90 (hsp90) is a molecular chaperon which regulates the folding of many client proteins associated with all of the six hallmarks of cancer, and helps maintaining their proper conformation. Consequently, the hsp90 has become an exciting new target in cancer drug discovery since the inhibition of its ATPase activity leads to depletion of these client proteins via the proteasomal pathway. PU3 and PU24S are purine-based hsp90 inhibitors functionalized on C-8 position. In the aim to identify more active compounds and/or new subfamilies of inhibitors, we have developed new metal-catalyzed C-H activation processes of various heterocycles including purines and other azoles. These new and simple approaches have allowed the access to numerous C-8 functionalized purines bearing (het)aryl, alkenyl and benzyl moieties

Les résistances aux traitements actuels contre le cancer incitent à trouver de nouvelles cibles thérapeutiques. Une de ces cibles, la hsp90 (heat shock protein 90), impliquée dans la maturation de protéines clientes oncogènes, se révèle très prometteuse car son inhibition induit la dégradation de ces protéines par la voie du protéasome.PU3 et PU24S sont des inhibiteurs de la hsp90 de type purine fonctionnalisés en position 8. Dans le but d'identifier des composés encore plus actifs et/ou de nouvelles familles d'inhibiteurs, nous avons développé de nouveaux procédés sélectifs métallo-catalysés permettant l'activation de liaisons C-H de divers hétérocycles, et en particulier des purines (adénines, xanthines). Ces nouvelles approches ont permis un accès direct et simple à de nombreuses purines fonctionnalisées en C-8 par des groupements aromatiques, hetéroaromatiques, éthyléniques et benzyliques.

La grande variété de propriétés biologiques associées au noyau purine en fait une structure privilégiée pour la conception et la synthèse de nouvelles molécules à visée thérapeutique. Cette spécificité est étroitement liée à la grande diversité de substituants pouvant être introduits sur les différentes positions du noyau purine et en particulier sur C2, C6, C8 et N9. Par conséquent, le développement de méthodes de fonctionnalisation rapides de cette famille de composés est d'un grand intérêt synthétique. Nous nous sommes focalisés sur la formation de liaisons C-C et C-N sur les positions 6 et 8 du noyau purine pour pouvoir présenter de nouveaux outils de synthèse permettant d'introduire une plus grande diversité fonctionnelle. D'une part, nous avons étudié la fonctionnalisation directe de liaisons C-H de purines, sujet encore peu exploré. En effet, de nos jours, le traditionnel couplage croisé (Negishi, Suzuki-Miyaura), utilisé pour la création de liaisons C-C, se voit de plus en plus concurrencé par ces réactions puisqu'elles ne nécessitent pas la préparation d'un partenaire organométallique. Ce sont des réactions dites à économie d'atomes. En nous basant sur l'expérience du laboratoire dans le domaine de la fonctionnalisation directe de liaisons C-H, nous avons envisagé l'alcénylation et l'alcynylation directes en position 8 de la purine, les motifs alcényle et alcynyle étant présents dans certaines purines d'intérêt biologique. D'autre part, nous nous sommes intéressés à deux méthodes de couplage croisé pallado-catalysé permettant la formation de liaisons C-N et C-C : le couplage de Buchwald - Hartwig entre une 8-iodopurine et des amides ou des amines aromatiques, et le couplage de Liebeskind - Srogl entre une 6-thioétherpurine et divers acides boroniques.

Dans le cadre d’un programme de recherche dédié à la découverte de petites molécules à visée anticancéreuse, nous avons envisagé de concevoir des composés originaux dérivés de quinones. Notre premier objectif a été d’élaborer des mimes non-peptidiques de la protéine Smac, susceptibles de participer à relancer le phénomène d’apoptose, dont la structure est rigidifiée par des contraintes conformationnelles. Par ailleurs, les kinases et les phosphatases, jouant des rôles complémentaires de phosphorylation / déphosphorylation dans le cadre du contrôle du cycle cellulaire notamment, apparaissent aussi comme des cibles intéressantes. Une étude attentive de leurs inhibiteurs connus nous a permis de mettre en avant des analogies structurales qui nous ont conduit à vouloir synthétiser des motifs fonctionnalisés de dérivés de naphtoquinones.L’introduction directe de chaînes latérales aliphatiques sur nos substrats, par création de liaisons de type C(sp2)–C(sp3), a été rendue possible grâce au développement d’une méthodologie de décarboxylation radicalaire. Dans les conditions réactionnelles mises au point, le couple Ag(I)/S2O82- est utilisé comme initiateur radicalaire et autorise la génération de radicaux alkyles par décarboxylation d’acides aminés. L’introduction directe de cycles aromatiques fonctionnalisés, via la création de liaisons de type C(sp2)–C(sp2), a été réalisée par l’intermédiaire de la génération de radicaux aryles issus de sels de diazonium stables ou d’anilines. Les procédés décrits dans ce manuscrit nous ont permis d’apporter certains éclaircissements sur la réactivité des substrats et sur les mécanismes réactionnels impliqués
In our ongoing course dedicated to the discovery of small anticancer molecules, we designed novel quinone derivatives. Our first objective was to fashion non-peptidic Smac mimics, able to trigger apoptosis in tumor cells, displaying a structure rigidified by conformational restrictions. Otherwise, the kinases and the phosphatases, acting as phosphorylating / dephosphorylating agents mostly in the control of the cell cycle, were thought to be other relevant biological targets. An intent study of their known inhibitors allowed us to underline trends in their chemical structure and made us plan the synthesis of functionalized naphthoquinones.A dedicated approach involving radical decarboxylation of amino acids allowed the introduction of aliphatic side chains on our substrates though C(sp2)–C(sp3) bond formation. Ag(I)/S2O82- was used as alkyl radical initiator and the direct C-H alkylation of the quinonic positions could take place. C(sp2)–C(sp2) bonds were created through aryl radicals generation from stable diazonium salts or anilines which allowed the direct C-H arylation of quinones. The procedures described along this manuscript let us formulate several advances on the substrates reactivity and on the reaction mechanisms involved

Etant au quatrième rang des cancers les plus fréquents chez l'homme, le cancer de la vessie représente un enjeu médical important. Pourtant, à ce jour, seuls des traitements chirurgicaux handicapants et/ou chimiothérapiques non spécifiques peuvent être envisagés. Le projet de thèse s'inscrit dans le cadre de la recherche de thérapies ciblées du cancer de la vessie en ayant pour objectif le blocage, au niveau moléculaire et de manière sélective, des voies de signalisation mises en œuvre par la tyrosine kinase Tyro3 au sein des cellules cancéreuses. La mise en évidence de la surexpression de ce récepteur membranaire dans la majorité des tumeurs de vessie et son rôle dans la survie des cellules cancéreuses ont en effet permis de valider Tyro3 comme cible thérapeutique pour ce type de cancers. Le projet peut se diviser en trois parties : le développement de nouvelles méthodologies de synthèse autour du motif imidazo[4,5-b]pyridine, la synthèse d'une librairie de candidats inhibiteurs en utilisant les méthodes mises au point et enfin l'étude des relations structure-activité vis-à-vis de la protéine kinase Tyro3
Bladder cancer is a major medical issue, being the fourth most frequent cancer in men and treatable only with heavy surgery and/or broad-spectrum chemotherapy. This thesis project deals with the discovery of new targeted therapies of bladder cancer by blocking specifically, at a molecular scale in cancer cells, the signaling pathways in which protein kinase Tyro3 is involved. Indeed, its overexpression in most bladder cancers and the major part it plays in cancer cells survival have led to the validation of protein kinase Tyro3 as a therapeutic target for the treatment of bladder cancer. This thesis project can be divided into three main parts: the development of new synthetic methods around the imidazo[4,5-b]pyridine scaffold, the synthesis of a library of compounds using these methods and eventually the study of structure-activity relationships of these compounds versus Tyro3

Depuis ces dix dernières années, notre laboratoire a développé une expertise dans le domaine de la fonctionnalisation de liaisons carbone-hydrogène (dite fonctionnalisation C-H) d’hétérocycles par catalyse aux métaux de transition. Le sujet de thèse s’inscrit dans un programme de recherche dirigé vers les hétérocycles pro-aromatiques à système N-acylamidine. Les travaux antérieurs ont porté sur les 4-alkyl et 4-arylidène imidazolones avec la production de nouvelles sondes GFP. Le présent travail de thèse vise à poursuivre le développement méthodologique en série pyrimidin-4-ones,encore très peu concernée dans ce domaine de recherche. Une méthode d’arylation C2-H de lapyrimidin-4-one substituée sur l’atome d’azote par divers chélates directeurs a été mise au point en utilisant une catalyse coopérative Pd(0)-Cu(I) et des halogénures d’aryles comme partenaires de couplage. L’étendue de la réactivité a été examinée de façon exhaustive puis la méthodologie a été évaluée pour l’arylation C2-H d’analogues structurels fonctionnalisés en positions C5. Une seconde étude s’inscrit dans le projet de rigidification des sondes GFP à coeur 4-arylidène imidazolone. Un travail préliminaire d’ortho-palladation C-H a été effectué en collaboration avec le Dr Esteban Urriolabeitia de l’université de Saragosse en Espagne. Les propriétés photophysiques des palladacycles originaux ainsi préparés ont été déterminées et leurs réactivités aux agents de couplage et aux oxydants évaluées
Since past decade, our laboratory is concerned with transition-metal catalyzed C-H functionalization of heterocycles. A recent research program is dedicated to the class of N-acyl amidine pro-aromatic heterocycles. This present thesis work is first directed to the pyrimidin-4-one series that remains highly sparsely evaluated. As main results, Pd(0)-catalyzed and Cu(I)-assisted C2-H arylation of pyrimidin-4-one flanked with picolinyl and other ortho-directed groups at the nitrogen atom was set up using arylhalides as coupling partners. The C5-substituted pyrimidin-4-ones were also evaluated. To pursue recent investigations in 4-alkyl and 4-arylidene imidazolone series leaing ding to innovative GFP probes, the second work aims at evaluating the first step of an ultimate intramolecular C-H/C-H coupling to stiffen the 4-arylidene imidazolone core. For that, the intramolecular ortho-palladation was achieved in collaboration with Dr. Esteban Urriolabeitia of the University of Zaragoza in Spain providing a broad panel of original imidazolone-based palladacycles. Their photophysical properties were determined and their reactivity towards cross-coupling as well as oxidating agents were also evaluated

Les imidazolones sont des molécules étudiées de longue date, soit en tant que molécules bioactives, soit pour leurs propriétés de fluorescence, l'exemple le plus connu étant la GFP. De nombreuses synthèses étaient déjà décrites, en particulier la condensation d'une amine avec une oxazolone (méthode d'Erlenmeyer). Au cours de ce travail, nous avons non seulement amélioré le protocole d'Erlenmeyer, mais surtout développé une synthèse originale consistant à utiliser l'arylation C-H de 2-H imidazolones. Dans cet objectif, il a fallu tout d'abord mettre au point un protocole de synthèse des 2-H imidazolones, jusqu'alors très peu décrites, puis mettre au point les conditions d'arylation et de vinylation directe de ces molécules. Deux séries d'imidazolones ont été étudiées et publiées séparément : en premier lieu, les 4,4'-dialkyl-imidazolones, fréquemment employées pour leurs propriétés biologiques, puis, au cours du travail qui a suivi, l'arylation et la vinylation des 4- arylidène-2-H imidazolones
Imidazolones have been studied for a long time, either as bioactive molecules or for their fluorescence properties, the best known example being the Green Fluorescent Protein or GFP. Numerous syntheses are already described, in particular the condensation of an amine with an oxazolone (Erlenmeyer method). In this work, we not only improved the condensation protocol but also developed an original synthesis consisting in using 2-H imidazolones CH arylation. To this end, it was first necessary to develop a protocol for the synthesis of 2-H imidazolones, hitherto very little described, and then to develop the conditions for arylation and direct vinylation of these molecules. Two sets of imidazolones have been studied and published separately: first, the 4,4'- dialkylimidazolones, frequently used for their biological properties, followed by arylation and vinylation of 4-arylidene-2-H imidazolones

Ces dernières années ont été témoin de l'énorme développement de la chimie organique du fluor. Notamment, l'introduction de groupements fluorés émergents sur des « briques » moléculaires variées a attiré l'attention de la communauté scientifique en raison de leurs propriétés particulières. De plus, la stratégie de fonctionnalisation dirigée de la liaison C-H par catalyse par les métaux de transition, a conduit à une révolution dans le développement de méthodologies synthétiques originales. Par conséquent, la conception de nouvelles approches synthétiques pour l'introduction de groupements fluorés par fonctionnalisation de la liaison C-H catalysée par les métaux de transition est particulièrement attirante. Dans cette thèse, nous nous sommes concentrés sur le développement de nouvelles méthodologies d'introduction directe des groupements fluorés sur des arènes et des oléfines par fonctionnalisation directe de liaison C(sp2)-H catalysée par les métaux de transition. En particulier, nous avons tourné notre attention sur le 2-bromo-3,3,3-trifluoropropène (BTP), un réactif fluoré bon marché et provenant de déchets de l'industrie. Ce dernier est utilisé comme agent de remplacement de halon pour la suppression des incendies et, utilisé comme « brique » moléculaire en synthèse organique (Chapitre 1). La première partie de cette thèse est dédiée au développement de nouvelles méthodologies pour l'introduction directe du groupement CF3-vinyl sur des arènes et des oléfines par fonctionnalisation de la liaison C(sp2)-H catalysée par le palladium. Ensuite, cette approche a été étendue à la fonctionnalisation d'esters α,β- insaturés, bien qu'un mécanisme différent soit probablement impliqué (Chapitre 2). Dans la seconde partie de cette thèse, nous avons développé une nouvelle méthodologie pour l'introduction directe du groupement SCF3 sur des arènes et des oléfines par fonctionnalisation de la liaison C(sp2)-H catalysée par le palladium, utilisant le réactif de Munavalli (Chapitre 3)
Recent years have witnessed a great development of the organofluorine chemistry field. In particular, the introduction of emergent fluorinated moieties onto various scaffolds has attracted attention of the scientific community because of their special properties. Besides, transition metal-catalyzed directed C-H bond functionalization strategy has brought a revolution in the development of original synthetic methodologies, since it allows straightforward and more atom-economical processes. Thus, the design of new synthetic approaches for the introduction of fluorinated moieties by transition metal-catalyzed C-H bond functionalization pathway is particularly appealing. Therefore, in this Ph.D. thesis, we focused on the development of new methodologies for the direct introduction of fluorinated moieties onto arenes and olefins by transition metal catalyzed directed C(sp2)-H bond functionalization. In particular, we turned our attention to the 2-bromo-3,3,3-trifluoropropene (BTP), an inexpensive fluorinated reagent coming from industry waste, used as a potential halon replacement for fire suppression and as a fluorinated building block in organic synthesis (Chapter 1). The first part of this Ph.D. thesis was dedicated to the development of new methodologies for the direct introduction of a CF3- vinyl moiety onto arenes and olefins by a Pd-catalyzed directed C(sp2)-H bond functionalization with BTP. Then, this approach was extended to the functionalization of α,β-unsaturated esters, although a different reaction pathway is probably involved (Chapter 2). In the second part of this Ph.D. thesis, we developed a new methodology for the direct introduction of the SCF3 group onto arenes and olefins by Pd-catalyzed directed C(sp2)-H bond functionalization using the Munavalli reagent (Chapter 3)

Les glycoconjugués sont omniprésents dans les organismes vivants et sont impliqués dans un grand nombre de processus biologiques, tels que l'adhésion cellulaire ou la reconnaissance cellulaire. Au vu de l’importance de ces composés, les chimistes tendent de plus en plus à synthétiser ces structures d’intérêt et leurs analogues. En particulier, les C-arylglycosides se sont avérés être d'excellents candidats-médicaments, comme en témoigne la famille des gliflozines, dont six membres sont reconnus pour traiter le diabète de type 2. La fonctionnalisation de liaisons C-H est une méthode de transformation efficace et émergeante. Au vu du nombre important de liaisons C-H dans des substrats complexes, l'utilisation de groupements directeurs (GD) placés à une position stratégique permet de surmonter les problèmes de régiosélectivité inhérents à l'activation d'une liaison C-H spécifique. Cependant, les exemples de fonctionnalisation C-H métallo-catalysée (FCM) sur les sucres sont encore rares et les FCM des liaisons Csp2-H restent plus développées que les Csp3-H.La première partie du projet s’articule autour de la fonctionnalisation Csp2-H métallo-catalysée de glycals (sucres possédant une double liaison intracyclique) dirigée en position pseudo-anomère (position 1). L’introduction préalable d’un GD en position 2 de divers glycals a permis de réaliser une arylation C-H pallado-catalysée présentant 20 exemples avec d’excellents rendements. Par la suite, des C-alcynylglycosides ont pu être synthétisés par une alcynylation C-H catalysée au nickel, utilisant la même stratégie. Ces composés ont été engagés dans une réaction click permettant d’accéder à des glycoconjugués. Dans ces deux méthodologies, les groupements protecteurs n’ont pas pu être retirés, mais deux méthodes pour cliver le GD sont proposées. Enfin, une méthodologie d’arylation C-H carbonylante a été initiée au cours de cette thèse.La deuxième partie du projet concerne le développement de C-glycosides à partir de glycopyranosides saturés via une FCM d'une liaison Csp3-H anomère tertiaire. Pour cibler le site anomère, nous avons choisi de placer le GD en position 1. Des substrats de départ possédant différents types de groupements directeurs ont d’ores et déjà pu être synthétisés, mais la fonctionnalisation de la liaison C-H anomère de facon intermoléculaire n’a pas été concluante pour le moment
Glycoconjugates are ubiquitous in living organisms and are involved in a wide range of biological processes, such as cell adhesion or cell recognition. Considering the importance of these compounds, chemists are increasingly synthesizing these structures of interest and their analogues. In particular, C-arylglycosides have proven to be excellent drug candidates, as illustrated by the gliflozin family, six members of which are known to treat type 2 diabetes. Functionalization of C-H bonds is an effective and emerging method of transformation. Given the large number of C-H bonds in complex substrates, the use of strategically placed directing groups (DG) overcomes the regioselectivity issues inherent in activating a specific C-H bond. However, examples of metal-catalyzed C-H functionalization (MCF) on sugars are still scarce and MCF of Csp2-H bonds remain more developed than Csp3-H.The first part of the project focuses on the metal-catalyzed Csp2-H functionalization of glycals (sugars with an intracyclic double bond) directed to the pseudo-anomeric position (position 1). The prior introduction of a DG at position 2 of various glycals allowed the development of a palladium-catalyzed C-H arylation, affording 20 examples in excellent yields. Subsequently, C-alkynylglycosides could be synthesized by nickel-catalyzed C-H alkynylation, using the same strategy. These compounds were engaged in a click reaction leading to glycoconjugates. In both methodologies, the protecting groups could not be removed, but two methods to cleave the DG are proposed. Finally, a carbonylative C-H arylation methodology was initiated during this thesis.The second part of the project concerns the development of C-glycosides from saturated glycopyranosides via a MCF of a tertiary anomeric Csp3-H bond. To target the anomeric site, we chose to place the DG at position 1. Starting substrates with different types of directing groups could already be synthesized, but the functionalization of the anomeric C-H bond by an intermolecular process has not been conclusive so far