Academic literature on the topic 'Fonctionnalisation des protéines'

Un immunocapteur consiste à utiliser les propriété de reconnaissance d'un anticorps pour détecter spécifiquement un analyte cible dans un milieu complexe. L'immobilisation de des anticorps (IgG) est cruciale et doit aboutir à un nombre optimal d'IgG accessibles. Ce travail a porté sur l'étude de l'interface biomolécules/surface d'or par quatre techniques d'analyse (PM-IRRAS, QCM, XPS et AFM). Trois modes d'immobilisation des IgG ont été testés, et leur liaison orientée par la protéine A (PrA) répond le mieux aux critères définis. Puis, l'influence de la première couche de thiols (ou SAM) sur l'activité des PrA a été étudiée. Trois SAM ont été comparées (une SAM pure et deux SAM mixtes). La nature chimique du thiol diluant influence l'adsorption des protéines et leur activité. Une couche hydrophile hétérogène favorise l'espacement des PrA, avec une couverture en anticorps optimale. Enfin, ce capteur a été testé pour détecter une toxine marine, l'acide okadaïque.

La tomographie par émission de positon (TEP) est une technique d’imagerie médicale permettant le diagnostic et le suivi de patient en oncologie. L’utilisation des anticorps et de leurs fragments pour le ciblage de biomarqueurs en TEP présente de nombreuses difficultés liées notamment à leur clairance lente (taille >100 kDa). Leur marquage, faisant intervenir principalement des réactions peu spécifiques, conduit à un mélange hétérogène de produits et parfois à l’inactivation des protéines. Le développement d’un nouvel outil de suivi in vivo des patients à l’aide de petites protéines alternatives aux anticorps, les Nanofitines (NF), permet de s’affranchir des contraintes liées à la taille (NF ≈ 10 kDa). La mise en place d’une stratégie de marquage originale et site-spécifique d’une NF sans étape de couplage chimique a d’abord été envisagée dans cette étude. L’approche est basée sur la capacité naturelle des phosphates à fixer des cations métalliques. L’insertion génétique d’une étiquette peptidique phosphorylable, in vivo ou in vitro, a permis la chélation d’un lanthanide en solution, le Tb(III), avec une affinité de l’ordre du μM. La seconde génération d’étiquettes peptidiques obtenues par mutagenèse a permis la chélation du Tb(III) avec une affinité d’environ 500 nM à pH7 et 50 nM à pH5,5, et une affinité pour le Ga(III) de l’ordre du μM à pH5,5. Parallèlement, la biodistribution et le ciblage spécifique in vivo d’une NF anti-EGFR radiomarquée à l’aide du 18F-FBEM ont été évalués dans un double modèle tumoral murin. Les images TEP obtenues avec un bon contraste ont permis de valider la preuve de concept quant à l’utilisation des NF en tant qu’outil en imagerie médicale
Positron-emission tomography (PET) is a medical imaging technique allowing diagnosis and therapy response monitoring in oncology. Biomarker targeting for PET imaging with antibodies, or their fragments, shows a lot of issues due to their slow blood clearance (size >100 kDa). Moreover, radiolabelling, which often occurs on lysines, is non-regioselective and leads to a heterogeneous mixture of products and sometimes protein inactivation. The development of new molecular probes for patient monitoring with small protein scaffolds as alternatives to antibodies, such as Nanofitins (NF), overcomes the limitations related to the size of the targeting agent (NF ≈ 10 kDa). We considered the use of a chemistry-free chelating system consisting of a highly phosphorylatable peptide tag to chelate radiometals, such as gallium-68. The approach is based on the natural ability of phosphate to interact strongly with metal ion. Genetically fused to a NF, the phosphorylatable peptide tag (phosphorylated in vivo or in vitro) allowed chelation of a lanthanide in solution, the Tb(III), with an affinity in the μM range. The second generation of peptide tag, artificially derived from a sequence of calcium-binding proteins, gave an affinity for Tb(III) around 500 nM and 50 nM at pH7 and pH5. 5 respectively ; and affinity for Ga(III) was obtained in the μM range at pH5. 5. Meanwhile, biodistribution studies and specific in vivo targeting of an anti-EGFR NF radiolabelled with 18FFBEM were evaluated in a double tumour-bearing mice model. PET images, obtained with a good tumour-tobackground contrast, provided the preclinical proof-of-concept that NF are efficient molecular imaging probes in oncology

Les protéines extraites des végétaux sont des matériaux relativement peu coûteux, non toxiques, biocompatibles et biodégradables. Elles représentent une bonne alternative aux protéines d’origine animale et aux polymères dérivés du pétrole. Dans le cadre de cette étude, les protéines extraites de graines de soja et de tournesol ont été utilisées en tant que matériaux enrobants pour la microencapsulation de la matière active hydrophobe (α-tocophérol) ou hydrophile (acide ascorbique) par le procédé d’atomisation. Les protéines de soja sont largement utilisées dans les applications alimentaires et non-alimentaires, notamment en microencapsulation. Elles sont donc étudiées dans ce travail comme matériau enrobant de référence. Les protéines de tournesol n’ont quant à elles pas d’application industrielle concrète, si ce n’est sous la forme de tourteaux dans l’alimentation animale. C’est pourquoi il nous semble pertinent de trouver des nouvelles voies de valorisation pour ce coproduit d’origine agricole. Plusieurs modifications des protéines, telles que l’hydrolyse enzymatique, l’acylation, la réticulation enzymatique et la cationisation ont été étudiées dans le but d’améliorer les propriétés encapsulantes du matériau enrobant. Dans le contexte de la chimie verte, toutes les modifications ont été effectuées sans utilisation de solvants organiques ni de catalyseurs chimiques. L’influence des modifications chimiques et enzymatiques des protéines, et des paramètres du procédé (pression d’homogénéisation, ratio matériau enrobant/matière active et concentration en protéines) sur les différentes caractéristiques des préparations liquides et des microparticules (viscosité, taille des gouttelettes dans le cas des émulsions, morphologie et taille des microparticules), ainsi que sur les paramètres liés au procédé d’atomisation (rendement et efficacité de microencapsulation) a été particulièrement étudiée au cours de ce travail. Les résultats obtenus confirment que l’extrait protéique de tournesol est tout à fait pertinent comme matériau enrobant et permet d’obtenir des efficacités de microencapsulation significativement plus élevées par rapport à celles obtenues avec l’extrait protéique de soja
Proteins extracted from vegetables are relatively low-cost, non-toxic, biocompatible and biodegradable raw materials. They represent a good alternative to animal-based proteins and petroleum-extracted polymers. In this study, proteins derived from soybean and sunflower seeds were used as wall materials for microencapsulation of hydrophobic (-tocopherol) or hydrophilic (ascorbic acid) active material by spray-drying technique. Soybean proteins are widely used in food and non-food applications, especially in microencapsulation. They were studied in this work as wall material of reference. Sunflower proteins are not actually used in industrial application, but only in the form of oil-cake for animal feeding. That’s why new ways of valorization of this agricultural by-product should be investigated. Several proteins’ modifications such as enzymatic hydrolysis, acylation, cross-linking and cationization were studied in order to improve encapsulating properties of wall material. In the context of green chemistry, all the modifications and preparations were performed without use of organic solvents and chemical catalysts. The effect of protein chemical and enzymatic modifications, and process parameters (homogenization pressure, wall/core ratio and protein concentration) on different characteristics of liquid preparations and microparticles (viscosity, emulsion droplet size, microparticle size and morphology) and on parameters related to the spray-drying process (yield and efficiency of microencapsulation) was particularly investigated in this study. The obtained results confirmed that sunflower proteins are quite suitable as encapsulating agent and provide the microencapsulation efficiencies significantly higher compared to those obtained with soy proteins

Ce sujet se situe dans le cadre de la mise au point de systèmes de délivrance de composés thérapeutiques ou d’imagerie, c’est à dire d’objets qui doivent transporter des composés dans un organisme et posséder une spécificité pour une zone à traiter ou à imager. Les objectifs de mon travail de thèse étaient l’addition d’une spécificité aux liposomes grâce à la liaison ou l’utilisation de protéines dérivées de l’Annexine 5 (Anx5) et l’encapsulation dans l’espace interne des vésicules de composés permettant le suivi de ces vecteurs. Nous avons tout d’abord mis au point des liposomes pour lesquels l’Anx5 est couplée à l’extrémité d’un lipide-PEG et sert d’élément d’adressage vers des cellules en apoptose. La liaison Anx5 / lipide-PEG a été caractérisée par SDS-PAGE de façon à contrôler la densité de ligand en surface des vésicules. L’influence de cette densité de ligand sur l’efficacité de liaison des vecteurs à des membranes cibles et sur l’agrégation des vésicules a été évaluée par QCM-D et DLS. Il apparait qu’une densité de 60 Anx5 / liposome est un optimum vis-à-vis de ces facteurs. Enfin l’encapsulation de fluorophores a permis d’imager l’interaction des liposomes-Anx5 avec des cellules en apoptose. Pour former des magnétoliposomes nous avons mis au point et caractérisé l’encapsulation de particules d’oxyde de fer dans des liposomes neutres et anioniques. La procédure d’encapsulation passive ainsi que l’influence de la charge membranaire négative et la stabilité des magnétoliposomes ont été évaluées. Le nombre de particules d’oxyde de fer par vésicule a été déterminé par dosages et l’aspect des liposomes a été examiné par cryomicroscopie électronique à transmission. Un maximum d’environ 50 particules par liposome a été encapsulé dans des vésicules de 100nm de diamètre. La présence de lipides anioniques limite l’efficacité d’encapsulation et favorise la déstabilisation des magnétoliposomes. Enfin, la liaison d’anticorps en surface des liposomes grâce à l’Anx5ZZ a été caractérisée et optimisée de façon à utiliser ces anticorps comme éléments d’adressage pour cibler deux pathologies : l’athérosclérose et l’inflammation. La composition lipidique a été optimisée pour encapsuler de façon stable des fluorophores tout en liant des Anx5. Les expériences de caractérisation de la fonctionnalisation par DLS et FRET nous ont conduits à choisir une séquence pour l’association des anticorps qui consiste a associer les anticorps aux Anx5ZZ dans un premier temps à lier ce complexe en surface des liposomes. Deux anticorps ont été utilisés pour vérifier les capacités d’adressage des vecteurs vers des cibles biologiques, tout d’abord ex vivo sur des modèles de plaques d’athérome puis ex et in vivo sur des rats présentant des zones d’inflammation. L’ensemble de ces travaux ont donc consistés à mettre au point des liposomes fonctionnalisés avec des dérivés d’Anx5 et encapsulant des éléments dans l’espace interne des vésicules. Ces vecteurs ont étés utilisés pour imager des cibles biologiques
This subject is in the framework of drug or imaging agent delivery system. This object must carry compound in an organism and selectively recognize a target area. The aims of my work were to add a targeting element to liposomes by use of Anx5 derivative and to encapsulate imaging compound inside the aqueous inner space. First we designed Anx5-bearing liposomes with the Anx5 protein covalently linked at the distal end of a PEG-lipid and used as targeting element. Anx5 conjugation was monitored by SDS-PAGE in order to control Anx5 density on the liposome surface. The influence of ligand density on the efficiency of binding to target membranes and on solutions dispersity was assessed by QCM-D and DLS. A density of 60 Anx5 / liposomes ensure the best target recognition efficiency and dispersity. Finally fluorescent dyes encapsulation was used to image the interaction between Anx5 bearing liposomes and apoptotic cells. To prepare magnetoliposomes we have synthesized and characterized the encapsulation of iron oxide nanoparticle inside neutral and anionic liposomes. The passive encapsulation procedure, the influence of the negative charge and the magnetoliposome stability were evaluated. The number of particle / vesicle was assayed and the liposomes aspect was examined using cryoelectron microscopy. An average of 50 particles / liposomes was encapsulated inside 100nm vesicles. Anionic lipids limit the encapsulation efficiency and promote liposomes destabilization. Finally the use of Anx5ZZ to anchor antibodies on the liposomes surface was characterized and optimized to use antibodies as homing device to target two diseases: atherosclerosis and inflammation. Lipid composition was optimized to stably entrap fluorescent dyes while Anx5 are bound on the membrane. To functionalize the vector, DLS and FRET experiment leads us to choose a sequence that consists in associating antibodies to the Anx5ZZ in a first time and then binding this complex on the liposome surface. Two antibodies were used to address the liposome toward biological targets, ex vivo on atherosclerosis models and in vivo on rats bearing inflammation areas

Ce travail de thèse concerne la réalisation et l’étude d’un bio-hybride nanotubes/protéines photosynthétiques pour des applications en optoélectronique. Nous avons testé la viabilité de l’intégration de ces protéines dans un dispositif électronique en utilisant les nanotubes de carbone comme nano-sonde. Au cours de nos travaux, le problème de la fabrication de transistors à effet de champ à base de nanotubes de carbone (CNTFETs) performants s’est posé. Pour le résoudre, nous avons opté pour la fonctionnalisation des nanotubes par un diazonium qui est sélective envers les nanotubes métalliques mais pas suffisamment. Il était donc nécessaire d’augmenter cette sélectivité et pour cela, nous avons étudié le mécanisme du couplage nanotube-diazonium qui était méconnu. Par une étude cinétique, nous avons montré que la réaction passe par un mécanisme radicalaire en chaîne. Cette thèse détermine enfin l’origine de la sélectivité et donne les voies possibles d’amélioration. Nous avons ainsi pu augmenter la sélectivité en ajoutant une base de Lewis. Grâce à cette méthode, nous avons pu réaliser de nombreux CNTFETs performants. Concernant la photosensibilisation des nanotubes par une protéine photosynthétique, nous avons vu que la création photo-induite d’un moment dipolaire dans la protéine modifie les caractéristiques électriques du CNTFET. Les performances de la protéine permettent d’accroître la sensibilité optique du dispositif. Cette thèse montre surtout que, malgré l’apparente fragilité de la protéine, il est possible de l’intégrer à un dispositif électronique. Enfin, cette thèse ouvre la voie à l'intégration de ces protéines dans des dispositifs électroniques ou photovoltaïques
The manuscript presents my work concerning the making and the study of a nanotube/photosynthetic protein bio-hybrids for optoelectronic applications. Indeed, photosynthetic proteins are super dyes with optoelectronic properties optimized by nature. So, we decided to check the possibility of protein integration in electronic device using carbon nanotubes as a nano-probe. During our work, the problem of making efficient carbon nanotubes field-effect transistors (CNTFETs) appeared. To solve this problem, we chose to enhance transistor performance using functionalisation by diazonium that is selective for metallic but not enough for sorting proposes. In the aim of increasing the selectivity, we decided to study the coupling mechanism which was unknown. Using kinetic studies, we showed that the reaction proceeds through a chain mechanism. In particular, the origin of the reaction selectivity was precisely determined and our work paves the way for selectivity improvement. Then, we improved the reaction selectivity using a Lewis base. Indeed, this addition increases dramatically the reaction selectivity for metallic nanotubes. Using this method, we realized efficient CNTFETs in high-volume. Promising results in the photosensitization of nanotubes by photosynthetic proteins were obtained. Indeed, we observed that the photo-induced dipolar moment created in proteins changed the electrical characteristics of CNTFET. The protein performance allowed increasing the optical sensitivity of the device. In particular, the protein activity proved robust in spite of protein fragility. Finally, this thesis opens the way to the protein integration in electronic or photovoltaic devices

Ces travaux de thèse décrivent le développement de différentes stratégies pour la modulation des structures thiazoloquinazolinones. Notre intérêt s’est porté plus particulièrement sur la mise au point de méthodes de fonctionnalisation de ce système hétérocyclique par catalyse avec des métaux de transition. L’élaboration de nouvelles voies de synthèses pour la préparation d’analogues pyridiniques des thiazoloquinazolinones a également été abordée. La première partie de ce manuscrit concerne l’utilisation de métaux de transition dans des réactions de fonctionnalisation afin de développer de nouveaux outils pour la modulation des thiazoloquinazolinones. Malgré le manque de résultat des réactions de couplage décyanant, les réactions d’hydrodécyanation ont été mises au point avec succès, avec des rendements excellents. Les réactions d’arylation directe de liaison C-H ont aussi été étudiées, et ont conduit au développement de méthodes efficaces sur les quinazolin-4(3H)-ones et thiazolo[5,4-f]quinazolin-9(8H)-ones. A seconde partie de cette thèse décrit la synthèse d’analogues azotés des thiazoloquinazolinones. Différentes voies de synthèse pour accéder à ces composés sont étudiées. Plusieurs difficultés ont été rencontrées, et différentes méthodes pour les contournées ont été évaluées. Nfin, la troisième partie concerne l’évaluation biologique d’une grande partie des produits synthétisés au cours de ces travaux. L’activité inhibitrice de ces composés a été évaluée sur différentes protéines kinases
This thesis deals with the development of modulation strategies of the thiazoloquinazolinone structure. We are especially interested in elaborating transition metal-catalyzed methods in order to functionalize this heterocyclic system. Development of new synthetic routes for the synthesis of nitrogen containing analogues is also detailed. The first part of this manuscript concerns the use of transition metal in functionalization reactions in order to elaborate new tools for the modulation of thiazoloquinazolinones. Despite the failure with decyanative coupling reactions, the hydrodecyanation reactions took place in excellent yields. Direct C-H arylation reactions also were evaluated and efficient methods were elaborated with quinazolin-4(3H)-ones and thiazolo[5,4-f]quinazolin-9(8H)-ones substrates. The second part of this manuscript is focused on the synthesis of analogues containing an additional intracyclic nitrogen. Different pathways to access to these compounds are described. The third part deals with the biological evaluation of most of the compounds prepared along this work. Some protein kinases have been studied in order to evaluate the potential inhibition activity of our products

Le principal objectif de ce travail de thèse était d’étudier l’influence de la fonctionnalisation des protéines par des sucres ou des polyphénols de raisin dans la formulation et le comportement de microsphères de vitamine A. La formulation de différents conjugués issus soit de la réaction de Maillard soit de la complexation des polyphénols sur les protéines a été effectué sur trois matières premières protéiques : les protéines de pois, le caséinate de sodium de lait de vache et la gélatine de type A porcine. Dans une première partie, les caractéristiques et le pouvoir émulsifiant des conjugués ont été étudiés, et ont confirmé le potentiel de stabilisation d’une huile dans le temps. Une seconde partie s’est concentrée sur les observations au microscope électronique à balayage des microsphères et sur une méthodologie d’observation spécifique à ce genre d’échantillon. Une troisième partie a étudié l’influence des fonctionnalisations sur la stabilité de la vitamine A dans le temps, sur sa libération dans des milieux de digestion gastriques et entériques simulés, et sur la libération de géraniol co-encapsulé. La dernière étude a porté sur le potentiel muco-adhésif des microsphères en utilisant une technique d’analyse originale
The main objective of this thesis was to study the influence of functionalization of proteins by sugars or grape polyphenols in the vitamin A microsphere formulation and behavior. The formulation of different conjugated stemming either from the Maillard reaction or from the complexation of polyphenols on proteins was made on three proteins : pea proteins, sodium caseinate and type A gelatin. In a first part, the characteristics and the emulsifying power of the combined were studied, and confirmed the potential of stabilization of oil in the time. A second part was on the observations with scanning electron microscope of microspheres and on the methodology of specific observation in this kind of sample. The third part studied the influence of functionalization on vitamin A stability in the time, liberation on gastric or enteric digestion media, and liberation of co-encapsulated geraniol. The last study concerned the muco-adhesive potential of microspheres by using an original analysis

L'objectif de cette thèse est de créer de nouvelles surfaces nanostructurées avec des revêtements bioactifs et d'étudier leurs propriétés physico-chimiques afin de développer de meilleurs modèles d'implants dentaires et d'optimiser leur ostéo-intégration. Cette fonctionnalisation a été réalisée en deux étapes ; on a commencé par la nano structuration de la surface de TiO2 par anodisation pour créer des sites réactifs sur les bords extérieurs des nanotubes qui agissent comme des points d'ancrage du revêtement bioactif et améliorent le verrouillage mécanique entre le revêtement et le substrat. Ensuite, la modification chimique est réalisée par revêtement de la surface nanostructurée avec des revêtements bioactifs de phosphate de calcium (CaP) et phosphate de calcium dopé par strontium (Sr.CaP). Ce revêtement a été réalisé par électrodéposition pulsée. La caractérisation physico-chimique par MEB, XPS et IR a montré que le dopage avec Sr favorise un composé non-apatitique similaire à DCPD ou DCPA (Dicalcium Phosphate Dihydrate ou Anhydrous), tandis que le revêtement de CaP non-dopé ressemble à un composé d'apatite amorphe ACP. L'addition de strontium s'offre le double avantage de favoriser les mécanismes de la croissance cellulaire et d'obtenir une phase inorganique avec de bio-performances meilleurs que les composés apatitiques. Nous avons également évalué les propriétés d'adsorption de ces surfaces fonctionnalisées en étudiant l'adsorption des protéines (BSA).Cette adsorption a été réalisée sur nanotubes fonctionnalisés vierges, nanotubes enrobés avec CAP et CAP dopé Sr et elle a été évalués selon le temps de déposition et la valeur du pH de la solution qui affecte la charge de la protéine et de la surface. L'évaluation cinétique et structurelle révèle diffèrent géométries d'adsorption en fonction du pH, du temps d'adsorption et aussi en fonction de la nature chimique de la surface. Ces résultats de l'adsorption et conformation de protéine forment une base de données pour comprendre et contrôler ses activités et réactions avec le vivant lorsqu'elle est utilisée dans le system des implants dentaires
The objective of this thesis is to create new nanostructured surfaces with bioactive coatings and to study theirs physicochemical properties in order to develop better dental implants designs and promote their osseointegration. This functionalization was performed in two steps; starting by the nanostructuration of TiO2 surface by anodisation to create reactive sites on the edges of titanium nanotubes which acts as points of “attachment" to bioactive coatings. The second step was the surface chemical modification by coating the nanostructured surface with bioactive coatings of calcium phosphate (CaP) and strontium doped calcium phosphate (Sr.CaP). This coating was performed by pulsed electrodeposition. The physicochemical characterization by XPS, SEM and IR showed that doping with Sr promotes a non-apatitic compound similar to DCPD or DCPA (Dicalcium Phosphate Dihydrate or Anhydrous), while undoped CaP coating looks like an amorphous apatite-like compound ACP. The addition of strontium has the double advantage of optimizing the cellular multiplication and of giving an inorganic phase with bio-performance better than apatitic compounds. We also evaluated the adsorption proprieties of these functionalized surfaces by investigating the adsorption of proteins (BSA). This adsorption was performed onto tblank nanotubes, nanotubes coated with CaP and Sr doped CaP and evaluated according to deposition time and to the pH value of the solution that affect both protein and surface charge. The kinetic and structural evaluation reveals different adsorption geometries according to pH and adsorption time and also according to the chemical nature of surface. Such results of protein adsorption and conformation may form a database to understand and control protein activities and reactions with living body when used for dental implants system

Les résistances aux traitements actuels contre le cancer incitent à trouver de nouvelles cibles thérapeutiques. Une de ces cibles, la hsp90 (heat shock protein 90), impliquée dans la maturation de protéines clientes oncogènes, se révèle très prometteuse car son inhibition induit la dégradation de ces protéines par la voie du protéasome.PU3 et PU24S sont des inhibiteurs de la hsp90 de type purine fonctionnalisés en position 8. Dans le but d’identifier des composés encore plus actifs et/ou de nouvelles familles d’inhibiteurs, nous avons développé de nouveaux procédés sélectifs métallo-catalysés permettant l’activation de liaisons C-H de divers hétérocycles, et en particulier des purines (adénines, xanthines). Ces nouvelles approches ont permis un accès direct et simple à de nombreuses purines fonctionnalisées en C-8 par des groupements aromatiques, hetéroaromatiques, éthyléniques et benzyliques
Resistance to current treatments of cancer encourages finding new therapeutical targets. The heat shock protein 90 (hsp90) is a molecular chaperon which regulates the folding of many client proteins associated with all of the six hallmarks of cancer, and helps maintaining their proper conformation. Consequently, the hsp90 has become an exciting new target in cancer drug discovery since the inhibition of its ATPase activity leads to depletion of these client proteins via the proteasomal pathway. PU3 and PU24S are purine-based hsp90 inhibitors functionalized on C-8 position. In the aim to identify more active compounds and/or new subfamilies of inhibitors, we have developed new metal-catalyzed C-H activation processes of various heterocycles including purines and other azoles. These new and simple approaches have allowed the access to numerous C-8 functionalized purines bearing (het)aryl, alkenyl and benzyl moieties

Etant au quatrième rang des cancers les plus fréquents chez l'homme, le cancer de la vessie représente un enjeu médical important. Pourtant, à ce jour, seuls des traitements chirurgicaux handicapants et/ou chimiothérapiques non spécifiques peuvent être envisagés. Le projet de thèse s'inscrit dans le cadre de la recherche de thérapies ciblées du cancer de la vessie en ayant pour objectif le blocage, au niveau moléculaire et de manière sélective, des voies de signalisation mises en œuvre par la tyrosine kinase Tyro3 au sein des cellules cancéreuses. La mise en évidence de la surexpression de ce récepteur membranaire dans la majorité des tumeurs de vessie et son rôle dans la survie des cellules cancéreuses ont en effet permis de valider Tyro3 comme cible thérapeutique pour ce type de cancers. Le projet peut se diviser en trois parties : le développement de nouvelles méthodologies de synthèse autour du motif imidazo[4,5-b]pyridine, la synthèse d'une librairie de candidats inhibiteurs en utilisant les méthodes mises au point et enfin l'étude des relations structure-activité vis-à-vis de la protéine kinase Tyro3
Bladder cancer is a major medical issue, being the fourth most frequent cancer in men and treatable only with heavy surgery and/or broad-spectrum chemotherapy. This thesis project deals with the discovery of new targeted therapies of bladder cancer by blocking specifically, at a molecular scale in cancer cells, the signaling pathways in which protein kinase Tyro3 is involved. Indeed, its overexpression in most bladder cancers and the major part it plays in cancer cells survival have led to the validation of protein kinase Tyro3 as a therapeutic target for the treatment of bladder cancer. This thesis project can be divided into three main parts: the development of new synthetic methods around the imidazo[4,5-b]pyridine scaffold, the synthesis of a library of compounds using these methods and eventually the study of structure-activity relationships of these compounds versus Tyro3