Academic literature on the topic 'Facteurs d'activation des macrophages'

La dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA) est une maladie multifactorielle hautement héréditaire qui survient chez le sujet âgé et est causée par une combinaison de facteurs de risques génétiques et environnementaux. Les formes atrophiques de la maladie constituent aujourd’hui une impasse thérapeutique. La physiopathologie de la DMLA est invariablement associée à une accumulation dans l’espace sous-rétinien, de phagocytes mononucléés (PM), une famille de cellules qui inclue des macrophages résidents et inflammatoires. Nous aborderons dans cette revue l’ensemble des mécanismes de cette inflammation spécifique, de l’origine des PM aux conséquences de leur accumulation dans l’espace sous-rétinien. Finalement, nous discuterons de l’impact des facteurs de risques génétiques et environnementaux établis de la DMLA sur le passage d’une inflammation bénéfique aux stades précoces de la maladie à une inflammation délétère aux stades avancés.

Parmi les Encéphalopathies Spongiformes Transmissibles (EST), la tremblante du mouton est un modèle d’infection naturelle, caractérisé par la diversité des souches d’agent de transmission, par un rôle majeur des facteurs génétiques de réceptivité/sensibilité et par une transmission interindividuelle fréquente. La voie de contamination naturelle semble être orale. Chez des ovins génétiquement sensibles (PrPVRQ/VRQ) (premiers symptômes observés vers 20 à 24 mois), la PrPsc a été détectée dans les plaques de Peyer iléales dès l’âge de 21 jours. L’ensemble des formations lymphoïdes secondaires est envahi entre l’âge de 3 et 6 mois. Dans les tissus lymphoïdes, la PrPsc s’accumule d’abord dans les cellules CD 68+ (cellules dendritiques ou macrophages) puis dans les cellules folliculaires dendritiques. A partir des plexus nerveux myentériques, la PrPsc gagnerait le système nerveux central par les nerfs sympathiques et parasympathiques. Les cellules de Schwann pourraient jouer un rôle majeur dans ce transfert. L’envahissement du névraxe débute vers 9 à 10 mois d’âge, dans le noyau dorsal du nerf vague et dans les segments médullaires T4–T9. A partir des organes lymphoïdes et/ou nerveux, la PrPsc contamine d’autres tissus en particulier placentaire et musculaire. Les modalités de contamination, sanguine versus nerveuse, restent hypothétiques. L’accumulation de PrPsc dans le trophoblaste placentaire de brebis infectées, est déterminée par le génotype PrP du foetus. Dans les muscles d’ovins en phase d’incubation ou en phase clinique, la PrPsc est détectable dans des structures particulières, les fuseaux neuromusculaires, mais à des concentrations environ 5000 fois inférieures à celles détectées dans l’obex d’ovins en phase clinique. Chez les ovins, ces résultats (nature des tissus atteints, cinétique) sont étroitement dépendants du génotype PrP de l’hôte et probablement de la souche d’EST. L’extension à d’autres modèles animaux ou humains doit donc être réalisée avec prudence.

Ce numéro de Regards économiques se concentre sur divers aspects du "plan Marshall" (ci-dessous "le plan") qui ont un lien direct avec le marché du travail en Wallonie. Il les situe par rapport à son fonctionnement, par rapport à certaines politiques fédérales et à la problématique salariale en Belgique et dans ses régions. Face aux difficultés à pourvoir certains types d'emplois vacants en Wallonie et au manque simultané d'opportunités d'emploi, quels sont les remèdes ? Où le plan peut-il agir ? “Le problème de la Wallonie, c'est le manque d'offres d'emploi”, entend-on dire souvent. D'un autre côté, depuis quelques années, est apparue la problématique des postes vacants difficiles à pourvoir (ou des "fonctions critiques"). Bien que la coexistence de ces deux problèmes n'ait rien de surprenant, on a de bonnes raisons de se soucier simultanément de chacun d'eux. Divers mécanismes sont à prendre en compte. Le “plan” agit sur certains d'entre eux mais doit être complété par des outils fédéraux. Le plan devrait par divers canaux stimuler à terme le nombre de postes vacants créés (renforcement de l'innovation, stimulation de la création d'activités et création de “pôles de compétitivité”). Il est trop tôt cependant pour en juger. L'essentiel dépendra de la capacité de nos institutions publiques et privées à mettre ces actions en œuvre avec efficacité. Dans ses domaines de compétence, le "plan" prévoit des mesures qui devraient favoriser la conciliation entre vie familiale et professionnelle (renforcement des capacités d'accueil de jeunes enfants et d'aide «aux personnes dépendantes» par le recrutement de près de 2000 emplois subventionnés dans le secteur non marchand). Ceci devrait faciliter l'acceptation d'une offre d'emploi. Le FOREM et des organismes privés cherchent à faciliter la rencontre entre demandeurs d'emplois et postes vacants. Le plan prévoit un renforcement des moyens du FOREM à cet égard mais uniquement en faveur des stagiaires en formation au sein du FOREM lui-même. Cette restriction est difficile à justifier. Comme les difficultés de recrutement tiennent aussi à un déficit de compétence, le "plan" prévoit un renforcement de l'effort de formation, en particulier pour les fonctions identifiées comme critiques et dans les secteurs liés aux pôles de compétitivité. Cette sélectivité apparaît cohérente. Divers instruments renforcés par le "plan" (le Plan Formation-Insertion, l'apprentissage des langues, l'enseignement en alternance) ne sont pas nouveaux. Ils ont fait parfois l'objet d'évaluations critiques. On attend des décideurs qu'ils prennent la pleine mesure des conclusions essentielles de celles-ci parallèlement à l'octroi de moyens supplémentaires. Le "plan" intègre la création d'un instrument nouveau par la Communauté française: les Centres de Technologies Avancées. Il s'agit de labelliser et de renforcer les moyens d'établissements scolaires spécialisés dans des secteurs porteurs d'emploi. Ces centres s'ajoutent à une autre structure, créée assez récemment par la Région wallonne et dénommée les Centres de compétence. Etant donné la rapidité des évolutions technologiques, l'enjeu est de taille. La sélection des projets et la coordination entre la Région et la Communauté seront ici aussi déterminants. La difficulté à pourvoir des emplois vacants est aussi liée à des facteurs non monétaires nuisibles à la qualité de l'emploi (horaires difficiles, risques d'accident de travail, etc.), au statut social associé ou non à l'emploi et aux images que l'on a de la fonction offerte (voir la récente étude du DULBEA sur ce sujet). Dans le cadre du "plan", le FOREM a récemment mis en place un “plan d'action”qui vise notamment à agir sur certains de ces aspects. Sans oublier les actions régionales dans le domaine du transport public et du logement, qui ne relèvent pas du "plan", pour promouvoir davantage une meilleure rencontre entre les emplois vacants et les demandeurs d'emploi, la Région wallonne doit en particulier s'appuyer sur les instruments suivants, qui sont essentiellement du ressort de l'Etat fédéral : On sait que les gains monétaires immédiats en cas de reprise d'emploi se sont accrus dans bien des cas entre 1999 et 2003. Ces gains paraissent toutefois demeurer fort faibles en cas de reprise d'un emploi à bas salaire et à temps partiel. Le gouvernement fédéral s'est engagé à adapter périodiquement les prestations de remplacement de revenus des salariés. Face à cela, pour éviter le développement de désincitants à la reprise d'emploi, toute modification de la (para)fiscalité devrait avoir un double souci : (a) elle devrait atteindre les catégories au bas de l'échelle des revenus du travail d'une manière immédiatement tangible pour celles-ci (via en particulier les cotisations personnelles ou le précompte professionnel); (b) cependant, on ne peut alléger la (para)fiscalité au bas de l'échelle des revenus sans un ajustement dans le même sens pour les revenus plus élevés sous peine de créer des incitations perverses qui réduiraient la base taxable. Il est possible que le plan d'activation du comportement de recherche d'emploi entraîne une augmentation de l'effort de recherche. Les évaluations sont en cours. Pour autant qu'elles stimulent effectivement l'effort de recherche d'emploi, les politiques actives rendant celui-ci plus efficace (conseillers en recherche d'emploi, ateliers de recherche active, stage de mise en situation professionnelle) peuvent stimuler une embauche durable, ainsi que l'a montré une évaluation en France. Le plan d'accompagnement des chômeurs pourrait affecter le comportement de recherche d'emploi par ce canal et pas uniquement par le contrôle qu'il exerce. Coûts salariaux et productivité : Faut-il régionaliser la formation des salaires, alléger le coût du travail ? Le “plan” n'aborde qu'incidemment la problématique du coût du travail. A-t-il tort ? En soi, non, car la matière est fédérale. Cette problématique et celle de la productivité sont néanmoins en toile de fond du "plan" et de bien des débats. Nous avons donc estimé utile de consacrer un part de ce numéro à ces aspects. Sur base des récentes statistiques de l'ICN, comparés à la Wallonie, le coût salarial par personne est dans la plupart des secteurs supérieur en Flandre (en moyenne, l'écart est de 8 % en 2003) mais la productivité du travail est dans la plupart des secteurs supérieure en Flandre (en moyenne, l'écart est de 14 % en 2004). En combinant ces informations pour 2003, on conclut que le coût salarial par unité de valeur ajoutée est en moyenne inférieur de 4,5 % en Flandre. Ces moyennes cachent néanmoins une hétérogénéité sectorielle importante. De ce constat, on peut être tenté de conclure qu'il faudrait abandonner la formation des salaires au niveau (interprofessionnel et sectoriel) fédéral au profit d'une négociation à un niveau régional ou local. Ceci devrait conduire à une meilleure prise en compte des conditions locales du marché du travail lors de la négociation salariale. Nous émettons des doutes sur l'efficacité d'une telle approche. Il est bien établi que les salaires réagissent faiblement au niveau du chômage en Belgique. Rien ne permet de penser qu'une forme de régionalisation modifierait l'ampleur de cette saine réaction. Plus fondamentalement, les résultats d'une négociation se jugent par comparaison aux résultats obtenus par d'autres négociations salariales. Si donc on découpe les commissions paritaires nationales en commissions (sous-)régionales, on doit s'attendre à un effet de comparaison très puissant entre les ex-membres de la même commission nationale. Une régionalisation des négociations est alors moins efficace du point de vue de l'emploi qu'une négociation nationale qui prend en compte les spécificités régionales. Ceci est vrai tant pour la Flandre que pour les autres régions. Sans être le seul facteur pertinent (voir notamment le numéro 41 de Regards économiques relatif à la fiscalité), le coût du travail est un facteur central pour les régions belges. Outre le ciblage inadéquat des allégements structurels (fédéraux) de cotisations patronales de sécurité sociale, nous rappelons que des subventions temporaires à l'embauche présentent une efficacité du point de vue de l'insertion en emploi pour autant que le ciblage soit adéquat et la durée de subvention courte (un an devrait être un ordre de grandeur). La région wallonne a de longue date privilégié une autre option : les créations directes et/ou la subvention forte et durable d'emplois réservés aux chômeurs. Le "plan" prolonge cette option par le subventionnement de 2000 emplois supplémentaires (voir point b ci-dessus). Les secteurs bénéficiaires – dans une large mesure les secteurs publics et non-marchand – reçoivent ainsi un soutien parfois essentiel. Il nous apparaît que cette dernière motivation domine en pratique. Nous ne voyons donc pas les raisons de réserver ces emplois à des personnes disposant de statuts spécifiques – souvent complexes à définir. Que faut-il faire et, surtout, ne pas faire en matière d’évaluation des politiques d’emploi ? L'enjeu de l'évaluation est proclamé de plus en plus souvent, en particulier par le "plan". Mais est-on bien conscient de ce que "évaluer" veut dire ? Nous sommes convaincus du contraire. Le «nombre de contrats signés», le «nombre de bénéficiaires», le «parcours des bénéficiaires sur le marché du travail» et même une comparaison grossière entre ces parcours et ceux d'un vague groupe de contrôle sont autant d’indicateurs descriptifs intéressants. Ils ne permettent cependant pas de se prononcer sur l’effet du dispositif sur les chances d’insertion des demandeurs d’emploi. Des méthodes plus sophistiquées et plus fiables existent mais elles ne s'improvisent pas. Elles requièrent du temps et un savoir-faire pointu. Nous préconisons donc ceci : Il y a lieu de penser l’évaluation d’un programme avant même son lancement. Il faudrait interdire le lancement d'une nouvelle politique avant que le processus d'évaluation n'ait été défini et reconnu pertinent par une instance indépendante. L'Institut Wallon de l'Evaluation, de la Prospective et de la Statistique (IWEPS) doit être doté de moyens substantiellement plus importants pour qu'il puisse notamment mener à bien ses missions d'évaluation.

Ce numéro de Regards économiques se concentre sur divers aspects du "plan Marshall" (ci-dessous "le plan") qui ont un lien direct avec le marché du travail en Wallonie. Il les situe par rapport à son fonctionnement, par rapport à certaines politiques fédérales et à la problématique salariale en Belgique et dans ses régions. Face aux difficultés à pourvoir certains types d'emplois vacants en Wallonie et au manque simultané d'opportunités d'emploi, quels sont les remèdes ? Où le plan peut-il agir ? “Le problème de la Wallonie, c'est le manque d'offres d'emploi”, entend-on dire souvent. D'un autre côté, depuis quelques années, est apparue la problématique des postes vacants difficiles à pourvoir (ou des "fonctions critiques"). Bien que la coexistence de ces deux problèmes n'ait rien de surprenant, on a de bonnes raisons de se soucier simultanément de chacun d'eux. Divers mécanismes sont à prendre en compte. Le “plan” agit sur certains d'entre eux mais doit être complété par des outils fédéraux. Le plan devrait par divers canaux stimuler à terme le nombre de postes vacants créés (renforcement de l'innovation, stimulation de la création d'activités et création de “pôles de compétitivité”). Il est trop tôt cependant pour en juger. L'essentiel dépendra de la capacité de nos institutions publiques et privées à mettre ces actions en œuvre avec efficacité. Dans ses domaines de compétence, le "plan" prévoit des mesures qui devraient favoriser la conciliation entre vie familiale et professionnelle (renforcement des capacités d'accueil de jeunes enfants et d'aide «aux personnes dépendantes» par le recrutement de près de 2000 emplois subventionnés dans le secteur non marchand). Ceci devrait faciliter l'acceptation d'une offre d'emploi. Le FOREM et des organismes privés cherchent à faciliter la rencontre entre demandeurs d'emplois et postes vacants. Le plan prévoit un renforcement des moyens du FOREM à cet égard mais uniquement en faveur des stagiaires en formation au sein du FOREM lui-même. Cette restriction est difficile à justifier. Comme les difficultés de recrutement tiennent aussi à un déficit de compétence, le "plan" prévoit un renforcement de l'effort de formation, en particulier pour les fonctions identifiées comme critiques et dans les secteurs liés aux pôles de compétitivité. Cette sélectivité apparaît cohérente. Divers instruments renforcés par le "plan" (le Plan Formation-Insertion, l'apprentissage des langues, l'enseignement en alternance) ne sont pas nouveaux. Ils ont fait parfois l'objet d'évaluations critiques. On attend des décideurs qu'ils prennent la pleine mesure des conclusions essentielles de celles-ci parallèlement à l'octroi de moyens supplémentaires. Le "plan" intègre la création d'un instrument nouveau par la Communauté française: les Centres de Technologies Avancées. Il s'agit de labelliser et de renforcer les moyens d'établissements scolaires spécialisés dans des secteurs porteurs d'emploi. Ces centres s'ajoutent à une autre structure, créée assez récemment par la Région wallonne et dénommée les Centres de compétence. Etant donné la rapidité des évolutions technologiques, l'enjeu est de taille. La sélection des projets et la coordination entre la Région et la Communauté seront ici aussi déterminants. La difficulté à pourvoir des emplois vacants est aussi liée à des facteurs non monétaires nuisibles à la qualité de l'emploi (horaires difficiles, risques d'accident de travail, etc.), au statut social associé ou non à l'emploi et aux images que l'on a de la fonction offerte (voir la récente étude du DULBEA sur ce sujet). Dans le cadre du "plan", le FOREM a récemment mis en place un “plan d'action”qui vise notamment à agir sur certains de ces aspects. Sans oublier les actions régionales dans le domaine du transport public et du logement, qui ne relèvent pas du "plan", pour promouvoir davantage une meilleure rencontre entre les emplois vacants et les demandeurs d'emploi, la Région wallonne doit en particulier s'appuyer sur les instruments suivants, qui sont essentiellement du ressort de l'Etat fédéral : On sait que les gains monétaires immédiats en cas de reprise d'emploi se sont accrus dans bien des cas entre 1999 et 2003. Ces gains paraissent toutefois demeurer fort faibles en cas de reprise d'un emploi à bas salaire et à temps partiel. Le gouvernement fédéral s'est engagé à adapter périodiquement les prestations de remplacement de revenus des salariés. Face à cela, pour éviter le développement de désincitants à la reprise d'emploi, toute modification de la (para)fiscalité devrait avoir un double souci : (a) elle devrait atteindre les catégories au bas de l'échelle des revenus du travail d'une manière immédiatement tangible pour celles-ci (via en particulier les cotisations personnelles ou le précompte professionnel); (b) cependant, on ne peut alléger la (para)fiscalité au bas de l'échelle des revenus sans un ajustement dans le même sens pour les revenus plus élevés sous peine de créer des incitations perverses qui réduiraient la base taxable. Il est possible que le plan d'activation du comportement de recherche d'emploi entraîne une augmentation de l'effort de recherche. Les évaluations sont en cours. Pour autant qu'elles stimulent effectivement l'effort de recherche d'emploi, les politiques actives rendant celui-ci plus efficace (conseillers en recherche d'emploi, ateliers de recherche active, stage de mise en situation professionnelle) peuvent stimuler une embauche durable, ainsi que l'a montré une évaluation en France. Le plan d'accompagnement des chômeurs pourrait affecter le comportement de recherche d'emploi par ce canal et pas uniquement par le contrôle qu'il exerce. Coûts salariaux et productivité : Faut-il régionaliser la formation des salaires, alléger le coût du travail ? Le “plan” n'aborde qu'incidemment la problématique du coût du travail. A-t-il tort ? En soi, non, car la matière est fédérale. Cette problématique et celle de la productivité sont néanmoins en toile de fond du "plan" et de bien des débats. Nous avons donc estimé utile de consacrer un part de ce numéro à ces aspects. Sur base des récentes statistiques de l'ICN, comparés à la Wallonie, le coût salarial par personne est dans la plupart des secteurs supérieur en Flandre (en moyenne, l'écart est de 8 % en 2003) mais la productivité du travail est dans la plupart des secteurs supérieure en Flandre (en moyenne, l'écart est de 14 % en 2004). En combinant ces informations pour 2003, on conclut que le coût salarial par unité de valeur ajoutée est en moyenne inférieur de 4,5 % en Flandre. Ces moyennes cachent néanmoins une hétérogénéité sectorielle importante. De ce constat, on peut être tenté de conclure qu'il faudrait abandonner la formation des salaires au niveau (interprofessionnel et sectoriel) fédéral au profit d'une négociation à un niveau régional ou local. Ceci devrait conduire à une meilleure prise en compte des conditions locales du marché du travail lors de la négociation salariale. Nous émettons des doutes sur l'efficacité d'une telle approche. Il est bien établi que les salaires réagissent faiblement au niveau du chômage en Belgique. Rien ne permet de penser qu'une forme de régionalisation modifierait l'ampleur de cette saine réaction. Plus fondamentalement, les résultats d'une négociation se jugent par comparaison aux résultats obtenus par d'autres négociations salariales. Si donc on découpe les commissions paritaires nationales en commissions (sous-)régionales, on doit s'attendre à un effet de comparaison très puissant entre les ex-membres de la même commission nationale. Une régionalisation des négociations est alors moins efficace du point de vue de l'emploi qu'une négociation nationale qui prend en compte les spécificités régionales. Ceci est vrai tant pour la Flandre que pour les autres régions. Sans être le seul facteur pertinent (voir notamment le numéro 41 de Regards économiques relatif à la fiscalité), le coût du travail est un facteur central pour les régions belges. Outre le ciblage inadéquat des allégements structurels (fédéraux) de cotisations patronales de sécurité sociale, nous rappelons que des subventions temporaires à l'embauche présentent une efficacité du point de vue de l'insertion en emploi pour autant que le ciblage soit adéquat et la durée de subvention courte (un an devrait être un ordre de grandeur). La région wallonne a de longue date privilégié une autre option : les créations directes et/ou la subvention forte et durable d'emplois réservés aux chômeurs. Le "plan" prolonge cette option par le subventionnement de 2000 emplois supplémentaires (voir point b ci-dessus). Les secteurs bénéficiaires – dans une large mesure les secteurs publics et non-marchand – reçoivent ainsi un soutien parfois essentiel. Il nous apparaît que cette dernière motivation domine en pratique. Nous ne voyons donc pas les raisons de réserver ces emplois à des personnes disposant de statuts spécifiques – souvent complexes à définir. Que faut-il faire et, surtout, ne pas faire en matière d’évaluation des politiques d’emploi ? L'enjeu de l'évaluation est proclamé de plus en plus souvent, en particulier par le "plan". Mais est-on bien conscient de ce que "évaluer" veut dire ? Nous sommes convaincus du contraire. Le «nombre de contrats signés», le «nombre de bénéficiaires», le «parcours des bénéficiaires sur le marché du travail» et même une comparaison grossière entre ces parcours et ceux d'un vague groupe de contrôle sont autant d’indicateurs descriptifs intéressants. Ils ne permettent cependant pas de se prononcer sur l’effet du dispositif sur les chances d’insertion des demandeurs d’emploi. Des méthodes plus sophistiquées et plus fiables existent mais elles ne s'improvisent pas. Elles requièrent du temps et un savoir-faire pointu. Nous préconisons donc ceci : Il y a lieu de penser l’évaluation d’un programme avant même son lancement. Il faudrait interdire le lancement d'une nouvelle politique avant que le processus d'évaluation n'ait été défini et reconnu pertinent par une instance indépendante. L'Institut Wallon de l'Evaluation, de la Prospective et de la Statistique (IWEPS) doit être doté de moyens substantiellement plus importants pour qu'il puisse notamment mener à bien ses missions d'évaluation.

Les acides gras à chaîne courte (AGCC) sont des métabolites produits principalement par le microbiote intestinal. Ils jouent un rôle important dans la régulation des réponses immunitaires et inflammatoires. L'acétate, le principal AGCC, est décrit pour disséminer dans l’organisme et réguler la fonction d’organes distaux tels que les poumons. Des travaux récents indiquent une fonction dans le contrôle des agents pathogènes, notamment d’origine bactérienne. Notre groupe a précédemment démontré que l'acétate augmente l’élimination de Streptococcus pneumoniae dans le cadre d'une infection secondaire post-virale. Cette protection est médiée par les macrophages alvéolaires, la première ligne de défense pulmonaire. Ainsi, notre objectif était d'évaluer l'effet de l'acétate sur l’activité bactéricide des macrophages alvéolaires et d’identifier les mécanismes impliqués dans cette réponse. Nous montrons ici que la supplémentation en acétate dans l'eau de boisson module la sécrétion de protéines de défense par les cellules pulmonaires murines et conduit à une réduction de la charge de S. pneumoniae. Nous montrons par analyse transcriptomique (RNAseq) que l’acétate induit une signature spécifique de défense de l’hôte au sein des macrophages alvéolaires conditionnés en présence de S. pneumoniae. Cet effet s’accompagne par l’augmentation de l’activité bactéricide des macrophages mediée pour l'oxyde nitrique (NO). L’augmentation de NO induit par acétate dépendait de l'augmentation des niveaux d'IL-1β. De manière surprenante, la production d'IL-1β déclenchée par l'acétate est indépendante de son récepteur de surface (Free-Fatty Acid Receptor 2) et des enzymes responsables de son métabolisme (Acetyl-CoA Synthetases 1/2). En contrepartie, l'acétate a modulé le profil glycolytique des macrophages induisant l’activation de HIF-1α, qui aboutit à la transcription de l’IL-1β. De plus, l'augmentation de la sécrétion de l’IL-1β déclenchée par l'acétate reposait sur l'activation de l'inflammasome NLRP3. En conclusion, nous avons identifié un nouveau mécanisme conduisant à l’élimination des bactéries par les macrophages alvéolaires traité avec l’acétate. L'acétate augmente la production et la sécrétion d'IL-1β selon un mécanisme dépendant de l'axe glycolyse/HIF-1α et de NLRP3, respectivement. Par conséquent, des niveaux plus élevés d'IL-1β conduit à une augmentation de la production de NO et une meilleure activité bactéricide des macrophages
Short chain fatty acids (SCFAs) are metabolites produced mainly by the gut microbiota with a known role in immune regulation. Acetate, the major SCFA, is described to disseminate to distal organs such as the lungs. Moreover, the literature supports that acetate modulates inflammation and improves bacterial clearance. Our group has previously demonstrated that acetate improves Streptococcus pneumoniae clearance in the context of a secondary post-viral infection. This protection is mediated by alveolar macrophages, the first line of pulmonary immune defense. Thus, our aim was to evaluate the effect of acetate on the killing ability of alveolar macrophages and to delineate the mechanisms involved in this response. Here we show that acetate supplementation in drinking water modulated the secretion of host defense proteins by murine pulmonary cells and led to reduced S. pneumoniae loads in the lungs. To understand the mechanisms of bacterial clearance, alveolar macrophages were used. Transcriptomic analysis (RNAseq) revealed that acetate induced a specific signature of host defense in S. pneumoniae conditioned macrophages. This associates with the improved killing ability of acetate treated macrophages mediated by nitric oxide (NO) production. Increased NO concentration triggered by acetate was dependent on augmentation of IL-1β levels. Surprisingly, IL-1β production led by acetate was neither dependent on its cell surface receptor (Free-Fatty Acid Receptor 2), nor on the enzymes responsible for its metabolism (Acetyl-CoA Synthetase 1 and 2). Alternatively, acetate enhanced the glycolytic profile of macrophages resulting in greater HIF-1α activity which culminated in higher transcription of IL-1β. Moreover, the increased secretion of IL-1β triggered by acetate relied on NLRP3 inflammasome activation. In conclusion, we unravel a new mechanism of bacterial killing by acetate-activated macrophages. We show that acetate increased IL-1β production and secretion in a mechanism dependent on the axis glycolysis/HIF-1α and NLRP3, respectively. Consequently, higher levels of IL-1β resulted in augmented NO production and improved killing ability of alveolar macrophages

La famille ets est un ensemble de gènes codant des facteurs de transcription, dont on trouve des représentants chez tous les eucaryotes métazoaires. Ses membres jouent des rôles fondamentaux dans la multiplication et la différenciation cellulaire. Certains d'entre eux sont des proto-oncogènes dont l'altération peut conduire au cancer. Nous avons cloné un nouveau membre de la famille ets, erm. Avec pea3 et er81, deux gènes fort proches identifiés auparavant, il appartient au groupe pea3 au sein des gènes ets. Nous avons étudié les mécanismes par lesquels erm assure sa fonction de régulateur transcriptionnel. Son domaine ets de 85 acides aminés suffit à assurer la liaison spécifique à l'ADN. Cette activité est inhibée de façon intramoléculaire par deux régions d'erm. Nous avons identifié deux domaines transactivateurs au sein d'erm. Ad1, situé côté n-terminal, est riche en résidus acides. Des tests d'interférence transcriptionnelle montrent qu'il est fonctionnellement apparenté aux domaines de transactivation acides comme celui de la protéine virale vp16. Le deuxième domaine transactivateur, ad2, est situé dans la queue c-terminale et se superpose à une région inhibitrice de la liaison à l'ADN. Ad2 n'appartient pas à la classe des activateurs acides, et exerce un effet coopératif avec ad1. Nous montrons que le transactivateur acide ad1 contient une hélice alpha d'une quinzaine d'acides aminés nécessaire à sa fonction. Il apparaît qu'une partie des domaines de transactivation acides contiennent une hélice alpha potentielle. Nous proposons que l'hétérogénéité fonctionnelle des transactivateurs acides reflète leur hétérogénéité structurale. Enfin, l'activité de ad1 et ad2 est soumise à une inhibition intramoléculaire ; nous suggérons qu'erm peut présenter une conformation fermée dans laquelle il est inactif, et une conformation ouverte ou les domaines fonctionnels sont accessibles. La transition entre ces états pourrait être modulée par modification post-traductionnelle ou interaction avec un cofacteur

Arf 1 appartient à la grande famille des petites protéines G. Ces protéines sont impliquées dans un grand nombre de processus cellulaires fondamentaux tels que la transduction du signal, le réarrangement du cytosquelette et la formation des vésicules de transport. Elles ont la caractéristique d'alterner dans la cellule entre une forme inactive liée au GDP et une forme active liée au GTP. L'activation de Arf 1 nécessite l'éjection du GDP au profit de la fixation du GTP. Elle est catalysée par les facteurs d'échanges (GEFs) alors que l'inactivation est régulée par les protéines GAP. Notre étude porte sur l'utilisation de simulations de dynamique moléculaire pour comprendre le mécanisme d'activation de Arf1 et plus précisément le rôle du facteur d'échange dans le mécanisme d'éjection du nucléotide. Pour cela, des simulations de dynamique moléculaire sous contraintes RMSD puis sous contraintes de distance du complexe Arfl-GDP-GEF ont été établies. Ainsi, nous avons mis en évidence que certains résidus et changements conformationnels du facteur d'échange étaient impliqués dans le mécanisme d'activation. Un autre volet de cette thèse a consisté à étudier le rôle du magnésium dans le mécanisme d'activation de Arfl. Les résultats que nous avons obtenus montrent que cet ion bivalent stabilise les phosphates du GDP dans leur site de fixation, De plus, il empêcherait par déstabilisation électrostatique le rapprochement de certains résidus du facteur d'échange impliqués dans l'éjection du nucléotide. Ce cation semblerait donc devoir s'éloigner du nucléotide pour permettre au facteur d'échange déjouer son rôle catalytique
Arf1 is a member of the small-G-protein superfamily. Small G proteins are involved in various cellular functions such as signal transduction, cytoskeletal rearrangement and formation of transport vesicles. Small G proteins cycle in the cell between an inactive GDP-bound form and an active GTP-bound form. Activation of Arf1 occurs by GDP/GTP exchange. The activation reaction is catalyzed by exchange factors (GEFs) whereas inactivation is regulated by proteins of the GAP family. In our work, we used molecular dynamics simulations to better understand the mechanism of activation of Arf1 and the role of exchange factors in GDP ejection. We developed restrained molecular dynamics approaches to study GDP extraction from the Arf 1-GDP-GEF complex as well as the related conformational transition. We identified key residues and conformational changes involved during in the activation process. These methods also permitted a better understanding of the role of the magnesium ion in the mecanism of Arf1 activation. Our results showed that Mg ion stabilizes the GDP phosphates in the Arf1 binding site. In addition, it seemed to prevent the approach of critical residues in the exchange factor necessary for nucleotide ejection because of electrostatic destabilisation. It would seem to be necessary that this cation dissociate in order to permit the exchange factor to play its catalytic role in nucleotide ejection

La sclérose en plaques (SEP) est une maladie neuro-inflammatoire chronique, première cause de handicap chez le jeune adulte. Actuellement, aucun traitement ne freine l'aggravation des symptômes liée aux formes progressives. Bien que connue, l'implication des macrophages et de la microglie dans la démyélinisation et l'atteinte axonale doit être plus finement caractérisée. Ce d'autant plus que la plasticité fonctionnelle de ces cellules suggère une réponse spécifique selon la pathologie, la localisation des lésions et le stade évolutif de la maladie. Ce travail de thèse a consisté en une caractérisation moléculaire des programmes d'activation macrophagique/ microgliale dans deux types d'altérations tissulaires du système nerveux central des patients SEP : les zones partiellement démyélinisées bordant les plaques de la moelle épinière et les lésions corticales. Cette étude a été réalisée sur des tissus post-mortem de patients atteints de formes progressives, formes dans lesquelles les lésions médullaires et corticales sont nombreuses et impliquées dans le handicap progressif et irréversible. Nous avons identifié des spécificités moléculaires caractérisant l'activation macrophagique/microgliale au cours de la SEP en comparant, par une approche in silico, les profils caractérisés à ceux observés dans des pathologies neuro-dégénératives à composantes inflammatoires, la maladie d'Alzheimer et de Parkinson notamment. Dans l'ensemble, ces résultats suggèrent que l'activation chronique des macrophages/cellules microgliales contribue à l'extension à bas bruit des lésions médullaires et corticales pendant la phase progressive de la SEP et proposent de nouvelles cibles thérapeutiques

Le complexe nadph-oxydase producteur d'ions superoxyde des neutrophiles est compose de sous-unites cytosoliques et membranaires qui s'assemblent au cours du processus d'activation de l'enzyme. La proteine g monomerique rac stimule considerablement l'activation. Nous avons produit des anticorps monoclonaux, polyclonaux et anti-peptides contre les constituants cytosoliques de ce complexe (facteurs cytosoliques), et contre le systeme des proteine g monomeriques associees au complexe. Les anticorps nous ont permis de mettre au point une technique elisa hypersensible de detection et de dosage des deux facteurs cytosoliques p47 et p67, applicable au suivi de ces facteurs au cours de leur purification. Un anticorps monoclonal anti-p67 nous a permis d'immunoprecipiter a partir du cytosol un complexe contenant p47 et p67, fonctionnel dans l'activation de l'oxydase. Nous avons montre que la proteine g monomerique rac n'est pas associee a ce complexe dans le cytosol ce qui suggere qu'elle joue un role au niveau membranaire. Nous avons enfin suivi l'apparition des differents constituants du complexe nadph-oxydase au cours de la differenciation de cellules hl60 de promyelocytes immatures en neutrophiles et correle cette apparition moleculaire a celle de l'activite oxydase. Les constituants qui apparaissent le plus tardivement sont les facteurs cytosoliques p47 et p67. Leur expression maximale est necessaire pour l'activite oxydase optimale