Academic literature on the topic 'Facteur de nécrose tumorale (TNF)'

Les pathologies cardio-vasculalres peuvent être en partie liées à des variations de paramètres biologiques très étudiés, comme les taux circulants de lipides, de lipoprotéines, et la répartition du cholestérol entre les lipoprotéines de basse et de haute densité. Cependant les études épidémiologiques montrent de plus en plus que les anomalies lipidiques ne sauraient expliquer à elles seules le risque de développer ces pathologies. De nombreux processus biologiques complexes sont mis en cause, en particulier le processus inflammatoire qui participe au développement et à la progression de l'athérosclérose. Dans ce travail, nous nous sommes intéressés au gène et au produit du gène de l'apolipoprotéine E (apoE) impliquée dans le métabolisme lipidique et éventuellement dans le processus inflammatoire et à deux marqueurs de l'inflammation qui sont le facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-a) et l'interleukine 6 (IL-6). Auprès d'une large population issue de cinq pays européens, nous avons montré que la variabilité interindividuelle des concentrations en cholestérol et triglycérides est davantage expliquée en prenant en compte non seulement le polymorphisme de l'apoE mais également sa concentration. Dans un deuxième temps et dans une sous population de la cohorte STANISLAS, cohorte familiale longitudinale, nous avons mis en évidence un aspect inflammatoire de l'apoE. Nous avons montré d'une part, que l'allèle-308A du TNF-a était associé à une diminution de la concentration de l'apoE chez les hommes, association qui pourrait être masquée par l'effet du polymorphisme commun de l'apoE, et d'autre part, nous avons observé que le polymorphisme et/ou la concentration de l'apoE sont liés à la concentration en CRP. Une autre sous population familiale nous a; permis de rechercher les facteurs de variation de l'IL-6 et du TNF-a, d'étudier leur ressemblances familiales et d'analyser la relation entre les polymorphismes du gène TNF-a : -308G/A et -238G/A et ceux du gène IL-6 : -174G/C et -572G/C avec les concentrations plasmatiques des protéines circulantes correspondantes. Nous avons mis en évidence dans cette population supposée saine de fortes relations entre TNF-a et IL-6 et les marqueurs classiques de l'inflammation tels que la CRP,les molécules d'adhésion cellulaire comme ICAM-l, E-Sélectine et L-Sélectine et des marqueurs lipidiques comme HDL cholestérol et apoAI. L'ensemble de ces résultats souligne l'importance des trois constituants étudiés (TNF-a, IL-6 et apoE) en tant que marqueurs potentiels précoces des pathologies cardio-vasculaires.

Le facteur activateur des plaquettes (PAF) est un médiateur lipidique de l'inflammation qui exerce, par l'intermédiaire de son récepteur (PAF-R) une action immunomodulatrice puissante sur les monocytes. Nous nous sommes intéressés à la modulation de l'expression génique du PAF-R chez les monocytes humains ex vivo, en réponse a un puissant médiateur cytokinique de l'inflammation le facteur de nécrose tumorale alpha (TNFα ;"tumor necrosis factor α"). Nous avons trouvé que le TNFα exerçait une modulation à la hausse de l'expression du PAF-R chez les monocytes humains et les cellules de la lignée monocytaire humaine Mono Mac 1. Nous avons observé une augmentation significative de l'expression transcriptionnelle de l'ARNm du PAF-R en réponse à des concentrations patho-physiologiques de TNFα (6 pg/ml). Cette augmentation n'était pas attribuable à un phénomène de stabilisation post-transcriptionnelle de l'ARNm du PAF-R. Des études de liaison à l'aide de l'antagoniste spécifique du PAF-R WEB 2086 tritié, ont montré une augmentation significative, du nombre de sites de liaison de 40%, chez les cellules stimulées au TNFα. Les conséquences physiologiques de cette augmentation ont pu être confirmées par l'augmentation importante de production d'IL-6 en réponse au PAF chez les monocytes incubées en présence de TNFα par rapport aux cellules témoins. Nous avons exploré les différentes voies transductionnelles du récepteur du TNFα (TNF-R) impliquées dans l'augmentation d'expression génique du PAF-R par le TNFα. Nous avons constaté qu'il y avait préactivation des voies transductionnelles du TNF-R passant par le facteur de transcription AP-1. Les études par gel de retardation à l'aide de sondes AP-1 radioactives montraient de plus, l'absence de modulation de ce facteur de transcription par le TNFα. Chez les cellules Mono mac 1, le traitement avec les antioxydants dimétylsulfoxide (DMSO) et pyrrolidine dithiocarbamate (PDTC) n'avait aucune conséquence sur cette activité et cela, en présence ou non de TNFα. L'étude des voies transductionnelles du TNF-R passant par le facteur de transcription NFκB a permis de constater une augmentation d'activation s'effectuant de façon parallèle à l'augmentation expressionnelle du PAF-R en réponse au TNFα. De plus, le traitement des cellules Mono mac 1 à l'aide des antioxydants DMSO et PDTC diminuait le niveau constitutif d'expression de NFκB et bloquait l'augmentation d'activité de ce facteur en réponse à la monokine."--Résumé abrégé par UMI

La dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) est une maladie liée à l'X caractérisée par la détérioration progressive des muscles en raison de l'absence de la protéine dystrophine. Les muscles atteints chez l'homme ou dans des modèles animaux (souris mdx) présentent une fibrose, accumulation excessive de protéines de la matrice extracellulaire. Parmi les facteurs induisant la fibrose se trouvent le Facteur de Croissance de Transformation de type β (TGF-β) et le Facteur de Croissance du Tissu Conjonctif (CTGF). Ce dernier est une cible de la voie de signalisation médiée par TGF-β/SMAD et est responsable des effets profibrotiques de TGF-β. La régulation de l'expression de CTGF médiée par TGF-β dans les cellules musculaires est peu connue. Nous décrivons ici un nouvel élément de liaison SMAD situé dans la région 5’UTR du gène de CTGF, important pour l'expression de CTGF médiée par le TGF-β dans des myoblastes. De plus, nos résultats suggèrent que d'autres sites de liaison du facteur de transcription présents dans le 5’UTR du gène de CTGF sont importants pour cette expression.Par ailleurs, le Facteur de Nécrose Tumorale (TNF) est une cytokine inflammatoire présente dans les muscles atteints de DMD et est responsable de la nécrose du muscle et de l'infiltration de cellules inflammatoires. Nous montrons que l’expression du récepteur soluble TNFRI par électrotransfert (ET) dans le muscle tibialis anterior de la souris atténue l'inflammation, les dommages et la fibrose dans le muscle squelettique des souris mdx, et provoque une augmentation de la force musculaire. Par conséquent, nous proposons l'ET comme thérapie efficace anti-TNF pour le traitement de dystrophies musculaires
The Duchenne Muscular Dystrophy (DMD) is an X-linked disease characterized by progressive damage in the muscle due to the absence of the dystrophin protein. Fibrosis, the excessive accumulation of extracellular matrix (ECM) proteins, is also present in the muscle of DMD patients and several animal models (such as the mdx mice). Among the factors that induce fibrosis are Transforming Growth Factor type β (TGF-β) and Connective Tissue Growth Factor (CTGF), the latter being a target of the TGF-β/SMAD signaling pathway and is the responsible for the profibrotic effects of TGF-β and are augmented in fibrosis tissues. Little is known about the regulation of the expression of CTGF mediated by TGF-β in muscle cells. In here, we described a novel SMAD Binding Element (SBE) located in the 5’ UTR region of the CTGF gene important for the TGF-β mediated expression of CTGF in myoblasts. In addition, our results suggest that additional transcription factor binding sites present in the 5’ UTR of the CTGF gene are important for this expression. On the other hand, the Tumor Necrosis Factor (TNF) is an inflammatory cytokine that is present in DMD muscles and is responsible for muscle necrosis and inflammatory cell infiltration. In this study, we show that the increased expression of the soluble TNF Receptor I by electrotransfer (ET) in the tibialis anterior muscle attenuates inflammation, damage and fibrosis in the skeletal muscle of the mdx mice. In addition, we found increased muscle strength in the mdx mice. Therefore, we propose that ET could be used as an efficient anti-TNF therapy for treating muscle dystrophies

Il existe une variabilité interindividuelle de la relation dose - effet chez les patients atteints de maladies inflammatoires rhumatismales traités par les inhibiteurs du Tumor Necrosis Factor-alpha (TNF-a). Dans la première partie de cette thèse, la physiopathologie du TNF-a dans le processus inflammatoire est présentée. Ensuite, le travail se concentre sur la relation concentration-effet en utilisant la modélisation pharmacocinétique-pharmacodynamique (PK-PD) modèles. À la fin, après une discussion sur les biomarqueurs d'imagerie, la thèse traite de l'utilité d'une nouvelle technique permettant de détecter la réponse précoce au traitement, à savoir la tomographie par émission de positons (TEP). En résumé, ce travail décrit la relation PK-PD dans les maladies inflammatoires rhumatismales traitées par anticorps monoclonaux en utilisant les marqueurs cliniques et biologiques, et démontre également l'influence de fortes concentrations d'anticorps monoclonaux pour la maintenance au traitement. La TEP est une technique prometteuse pour identifier la réponse précoce aux antagoistes du TNF-a
There is an interindividual variability of the dose - response relationship in patients with inflammatory rheumatic diseases treated by Tumor Necrosis Factor-alpha (TNF-a) inhibitors. In the first part of this thesis, the pathophysiology of TNF-a in inflammatory processes is presented. Then, the work focuses on the concentration-effect relationship using pharmacokinetic-pharmacodynamic (PK-PD) models. At the end, after discussion on imaging biomarkers, the thesis discusses the usefulness of a new technique to detect the early response to treatment, namely the positron emission tomography (PET). In summary, this work describes the PK-PD relationship in rheumatic inflammatory diseases treated by monoclonal antibodies using clinical and biological markers and demonstrates also the influence of high concentrations of monoclonal antibodies on maintenance to treatment. PET is a promising technique to identify early response to TNF-a antagonists

Le stress oxydant participe au développement de plusieurs maladies (cancer, cataracte, vieillissement accéléré. . ,), Il résulte d'un déséquilibre entre les systèmes de défense antioxydants et la production de radicaux libres oxygénés. Pour y faire face l'organisme dispose d'enzymes antioxydantes dont la superoxyde dismutase (SOD) et la NAD(P)H, De nombreuses expériences ont permis de déterminer la fonction protectrice du gène de la SODl contre les dommages oxydants dans diverses conditions pathologiques. Il est bien connu que le TNF-α induit lui-même la production de RLO dans tous les types cellulaires. D'autre part, le stress oxydant est un facteur d'amplification de la synthèse de TNF-α, et un des mécanismes d'action de cette cytokme. De faibles concentrations de RLO agissent comme des seconds messagers pour induire les voies de transduction activées par le TNF-α. Peu de choses sont connues sur la façon dont le TNF-α et l'hormone thyroïdienne T3 régulent la transcription du gène de la SODL C'est pourquoi le but de ce travail a été d'étudier les effets de ces deux facteurs sur la régulation du promoteur SODl humain dans la lignée monocytaire humaine U937, et de déterminer les mécanismes cellulaires et moléculaires impliquées. Nous montrons ainsi, dans la première partie de ce travail, que, le traitement de la lignée U937 par le TNF-α régule négativement les transcrits de la SODl, et que cette diminution de PARNm est associée à une baisse de la protéine. Ces effets ne sont pas associés à une production de RLO dans nos conditions de culture. De plus, la synthèse d'une nouvelle protéine n'est pas indispensable pour l'inhibition de la transcription du gène de la SODl par le TNF-α et suppose dès lors des modifications post-traductionnelles de facteurs de transcription impliqués dans cette régulation. L'analyse du promoteur SODl, a permis de montrer que Egr-1 est la protéine clé pour la formation du complexe transcriptionel nécessaire pour l'initiation de la transcription et que ce complexe I est impliqué dans l'activité basale de la SODL Enfin, la protéine AP-1 joue un rôle négatif (corépresseur) dans la régulation de la transcription en interférant avec la liaison de facteurs activateurs. Il semblerait donc que le TNF-a agirait à deux niveaux, tout d'abord en augmentant la fixation du facteur de transcription AP-1 (activation de la voie inhibitrice) et en diminuant celle de Spl (inhibition de la voie activatrice) pour réprimer le gène SOD1. Enfin, la voie de signalisation intracellulaire JNK située en amont d'AP-1 est impliquée dans la répression du promoteur de la SODl par le TNF-α. Dans la seconde partie de ce travail, nous montrons que le TRpl, de façon dose dépendante, active le promoteur de la SODl et qu'en présence de la T3 cet effet est diminué. Nous avons localisé l'élément de réponse à la T3 (TRE) entre les nucléotides -157 et +17 du promoteur de la SOD1. Le DBD est essentiel 'pour réprimer l'activité du promoteur de la SODl en présence de T3 mais n'intervient pas dans l'activation du promoteur. Contrairement au schéma classique de régulation des gènes, ces résultats laissent penser que le récepteur TRpl, active le promoteur de la SODl en liant préférentiellement des protéines corépresseurs. Ce travail a permis de montrer in vitro, que le promoteur SODl est sensible à l'action du TNF-α et à celle de l'hormone thyroïdienne, et que cet effet n'est pas médié par une augmentation de radicaux libres. Il montre également que le TNF-α réprime la SODl par le biais d'AP-1 et non NF-kB, via la voie de transduction JNK. Nous montrons également que la SODl est un gène cible de la T3 et que cet effet, passe par le domaine de liaison à l'ADN (DBD). Enfin la SODl pourrait être une cible thérapeutique dans les situations inflammatoires associées à une augmentation du TNF-α ou de l'hormone thyroïdienne (T3)
Oxidative stress is involved m the development of several diseases (cancer, cataract, speeded up ageing). It results from an unbalance between the antioxidant Systems of defense and production of free radicals. To face the situation the organism has antioxidizing enzymes like superoxide dismutase (SOD) and NAD (P) H. Numerous experiments allowed to determine the protective fonction of SODl gene against oxidative damages in various pathological conditions. It is well known that TNF-a leads to the production of RLO in ail cell types. On the other hand, oxidative stress is a factor of amplification of TNF-α synthesis and one of the mechanisms of action of this cytokine. Weak concentration of RLO acts as second messengers to induce transduction pathways activated by TNF-α. Few things are known on the manner how TNF-a and the thyroid hormone T3 regulate SODl gene transcription. That's why the purpose of this thesis was to study the effects of these two factors on the regulation of human SODl promoter in the human monocytic cell line U937, and to determine the cellular and molecular mechanisms implicated. We show, m the first part this work that, the treatment of the U937 cell line by TNF-a regulates negatively SOD1 transcription, and as this reduction of mRNA is associated with a fall of the protein. These effects are not linked to a production of RLO in our culture conditions. Furthermore, the synthesis of a new protein is not necessary for the inhibition of SOD1 gene transcription by TNF-α and suggests post translational modifications of the transcription factors involved in this regulation. The analysis of SOD1 promoter, allowed to show that Egr-1 is the key protein for the formation of the transcriptional complex necessary for the initiation of transcription, and that this complex I is involved in the basal activity of SOD1. Finally, AP-1 protein plays a negative role (co-repressor) in the regulation of transcription by interfering with the binding of activating factors. It would seem therefore that TNF-α would act at two levels, first of ail by increasing the binding of AP-1 protein (activation of the inhibitory pathway) and by diminishing that of Spl (inhibition of the activating pathway) to suppress SOD1 gene. Finally, the intracellular JNK signaling pathway located upstream of AP-1 is involved in the suppression of SOD1 promoter by TNF-α. In second part of this work, we show that TRpl, in dose dependant manner activates SOD1 promoter and that in the presence of T3 this effect is diminished. We located the T3 responsible element (TRE) between nucléotides-157 and -t-17 of SOD1 promoter. The DBD is essential to suppress the activity of SOD1 promoter in the presence of T3 but does not intervene in the activation of the promoter. Contrary to the classical skim schema of gene regulation, these results let think that TRpl, activates SOD1 promoter by linking preferentially co-repressor proteins. This work allowed to show in vitro, that SOD1 promoter is sensitive to the action of TNF-a and to that of thyroid hormone, and that this effect is not mediated by an increase of free radicals. It also shows that TNF-α suppresses SOD1 through AP-1 and not NF-kB, via JNK transduction pathway. We also show that SOD1 is a target gene of T3 and that this effect, involved the DNA binding domain (DBD). Finally SOD1 could be a therapeutic target in the inflammatory situations linked to an increase of TNF-α or thyroid hormone (T3)

LE FACTEUR DE NECROSE TUMORALE ALPHA (TNFalpha) A MONTRE UN EFFET RADIOSENSIBILISANT DANS PLUSIEURS MODELES IN VITRO ET IN VIVO. EN CLINIQUE, SON UTILISATION SYSTEMIQUE A ETE MARQUEE PAR UNE TOXICITE MAJEURE. NOTRE METHODE DE CIBLAGE PAR LES ANTICORPS BISPECIFIQUES (AcBs) A PERMIS DE DELIVRER LE TNFalpha AU SEIN DE LA TUMEUR EN CIBLANT L'ANTIGENE CARCINOEMBRYONNAIRE (ACE). LE PREMIER OBJECTIF A ETE DE MONTRER L'EFFET RADIOSENSIBILISANT DU TNFalpha IN VITRO DANS DIFFERENTS MODELES DE CANCERS DIGESTIFS EXPRIMANT L'ACE EN ESSAYANT D'ANALYSER LE MECANISME IMPLIQUE, EN PARTICULIER, CONCERNANT LE CYCLE CELLULAIRE. LE SECOND OBJECTIF A ETE DE TRANSPOSER CES RESULATS IN VIVO DANS DIFFERENTS MODELES PRE-CLINIQUES EN UTILISANT UN AcBs ANTI-ACE/ANTI-TNFalpha. IN VITRO, NOUS AVONS MONTRE UN EFFET ADDITIF DE L'ASSOCIATION RADIOTHERAPIE (RT) + TNFalpha DANS DEUX MODELES DE TUMEUR HUMAINE EXPRIMANT L'ACE : LES LIGNEES COLIQUE LS174T ET PANCREATIQUE BxPC-3. APRES TRAITEMENT PAR LE TNFalpha, L'ETUDE DU CYCLE CELLULAIRE A MIS EN EVIDENCE UNE DIMINUTION DE L'ARRET EN G2 RADIO-INDUIT ET DE LA PHASE S AU DEPEND D'UNE AUGMENTATION DU NOMBRE DE CELLULES DANS LA PHASE G1. IN VIVO, DES SOURIS NUES GREFFEES ONT RECU DIFFERENTS TRAITEMENTS : SERUM PHYSIOLOGIQUE (NaCI), TNFalpha, AcBs, TNFalpha + AcBs, RT + NaCI, RT + TNFalpha + AcBs. UNE DIFFERENCE SIGNIFICATIVE DU DELAI DE PROGRESSION TUMORALE A ETE MISE EN EVIDENCE ENTRE LE GROUPE RT + NaCI ET LE GROUPE RT + AcBs + TNFalpha. DES EXPERIENCES AVEC DES SOURIS TRANSGENIQUES POUR L'ACE GREFFEES AVEC DES TUMEURS COLIQUES MURINES TRANSFECTEES AVEC LE GENE DE L'ACE ONT MONTRE UN DELAI DE PROGRESSION TUMORALE NETTEMENT INFERIEUR DANS LE GROUPE RT + TNFalpha HUMAIN + AcBS DONT DEUX GUERISONS. DES EXPERIENCES UTILISANT UN TNFalpha MURIN SONT EGALEMENT EN COURS AFIN D'EVALUER TOUT LE POTENTIEL THERAPEUTIQUE ET LES TOXICITES LIMITANTES DE CETTE STRATEGIE DANS UN MODELE ANIMAL IMMUNOCOMPETENT AVANT L'OUVERTURE D'UNE ETUDE CLINIQUE DE PHASE I.