Academic literature on the topic 'Exposition aux perturbateurs endocriniens'

Depuis 30 ans, le recours à la procréation médicale assistée (PMA) a progressé de manière remarquablement linéaire, avec désormais 1 enfant sur 29 conçu par PMA. Le poids de la PMA dans la natalité française pourrait encore progresser dans les prochaines décennies avec une augmentation de l’infertilité dans la population sous l’effet combiné de l’augmentation de l’âge à la parentalité et d’une exposition grandissante aux perturbateurs endocriniens qui pourraient altérer la fertilité. Face à ces enjeux, de premières propositions ont été faites pour développer une stratégie nationale de lutte contre l’infertilité.

Résumé Il existe une relation entre exposition aux perturbateurs endocriniens (PE) et carcinogenèse animale. Cependant, les données épidémiologiques sont insuffisantes. Le bisphénol A (BPA) est un PE ubiquitaire présent dans l’eau potable. Ses dérivés chlorés (Clx-BPA) sont suspectés d’avoir une action PE 100 fois supérieure. L’objectif de ce travail était d’évaluer la faisabilité d’une étude d’exposition hydrique au BPA et aux Clx-BPA dans une population de patientes opérées du sein. L’étude a été menée au CHU de Poitiers auprès de trois populations de femmes opérées du sein classées selon la gravité de leur lésion. Trois façons d’évaluer l’exposition hydrique ont été explorées : dosage dans des matrices biologiques, dans l’eau du robinet et administration d’un questionnaire sociodémographique validé. Le critère de jugement principal était la concentration en composés dans l’eau ou les matrices biologiques et les quantités d’eau apportées par voie orale et cutanée selon le questionnaire. Dans l’eau de boisson analysée, le BPA a été quantifié chez la totalité des patientes (116 ± 162 ng∙L‑1). Les concentrations en Clx-BPA étaient de 1,85 ± 0,70 ng∙L‑1. Les concentrations urinaires en BPA étaient de 2,6 ng∙mL‑1 en préopératoire et 3,8 ± 5,5 ng∙mL‑1 en postopératoire, les Clx-BPA n’ayant pas été quantifiés. Dans le tissu adipeux mammaire, le BPA a été retrouvé à 1,265 ± 0,058 ng∙g‑1, le BPA et le Clx-BPA n’ayant été détectés qu’à deux reprises. Cette étude a montré la faisabilité des dosages du BPA et des Clx-BPA dans les matrices biologiques et l’eau du robinet. La mise en place d’une cohorte multicentrique permettra d’étudier la relation entre exposition à ces PE et cancer du sein.

L'eau potable comme source d'exposition aux perturbateurs endocriniens (PE) est peu étudiée, notamment chez les personnes vulnérables comme les femmes enceintes, dont les modes de consommation d'eau évoluent pendant la grossesse. Les objectifs de la thèse étaient i) déterminer s'il existe une relation entre l'exposition prénatale hydrique aux PE, et la prévalence d'enfants ayant un petit poids de naissance pour leur âge gestationnel (PPAG) ou prématurés tenant compte des facteurs socio-économiques ; ii) estimer pour la première fois en France les usages de l'eau potable pendant la grossesse.Trois études épidémiologiques issues d'une cohorte rétrospective, ont été réalisées auprès de 13654 femmes enceintes ayant accouché dans les Deux-Sèvres entre 2005 et 2010. Une exposition hydrique aux doses moyennes de nitrates au deuxième trimestre augmentait le risque de PPAG, particulièrement chez les femmes résidant dans des quartiers favorisés. En revanche, aucune relation significative entre une exposition prénatale hydrique à la 2-hydroxyatrazine et le risque de prématurité n'a été montrée.Les usages de l'eau potable ont été évalués par un questionnaire administré en face-à-face auprès de 132 femmes enceintes françaises de la cohorte prospective EDDS. La consommation d'eau pendant la grossesse était stable et comprenait plus d'eau du robinet que d'eau embouteillée. Afin de reconstituer la dose absorbée en PE, ces résultats devront être couplés à des dosages environnementaux et dans les matrices biologiques.Ces travaux confirment l'intérêt de l'approche interdisciplinaire en santé environnementale et celui de l'éducation relative à la santé environnementale
Drinking-water as a source of exposure to endocrine disruptors, particularly in pregnant women whose water-use habits change during pregnancy, has seldom been studied. Our objectives were i) to study the possible relationship between prenatal exposure to endocrine disruptors in drinking water, socioeconomic factors and prevalence of neonates born small-for-gestational-age (SGA) or preterm birth ; ii) to estimate for the first time in France the water-use habits of pregnant women throughout pregnancy.Three epidemiologic studies from a retrospective cohort were carried out on 13,654 pregnant women who gave birth in Deux-Sèvres (France) between 2005 and 2010. An exposure to moderate dose of nitrates in drinking-water increased SGM risk, particularly for women living in less deprived areas. No relationship between prenatal exposure to 2-hydroxyatrazin in drinking-water and preterm birth risk was found.Water-use habits during pregnancy were assessed with a questionnaire on 132 women from the EDDS prospective cohort. Water ingestion was stable during pregnancy and tap water predominated over bottled water. In order to reconstitute the dose of pollutant intake from water, the results of this estimation by questionnaire will need to be merged with analytical dosages in waters and biological matrices.Our study confirms the interest of an interdisciplinary approach to environmental health and the key importance of education in that field

Les maladies chroniques de l’adulte (maladies cardiovasculaires, cancers, maladies respiratoires et diabète) tuent chaque année dans le monde 38 millions de personnes dont 16 millions avant l’âge de 70 ans. Jusqu’aux années 1990, l’origine de ces pathologies étaient associée au style de vie de l’individu : consommation de tabac, d’alcool, l’inactivité physique et un régime alimentaire déséquilibré. Depuis l’élaboration du concept de DOHaD, identifiant les origines développementales de la santé et des maladies, de nombreuses données montrent que les maladies chroniques de l’adulte ont, en partie, une origine très précoce pendant la période péri conceptionnelle (in utero, premières années de la vie). L’exposition, à cette période, à des déséquilibres alimentaires, des toxiques, des produits chimiques synthétiques perturbant les hormones endogènes (perturbateurs endocriniens, PEs) pourra impacter l’organisme en développement via des modifications épigénétiques qui retiennent la mémoire des facteurs environnementaux auxquels sont soumis les individus. Toutefois, les phénotypes et les mécanismes impliqués sont encore loin d’être décryptés. Au cours de ce travail de thèse, nous nous sommes intéressée aux effets développementaux sur la prostate. En effet, le cancer de la prostate (CaP) est la deuxième cause de cancer et la 5° cause de mort par cancer dans le monde. Les données de la littérature montrent que les déséquilibres alimentaires (régime riche en graisse, HFD) et les PEs œstrogèno-mimétiques sont des facteurs de risque pour ce cancer. Nous avons développé un modèle expérimental de rats (jeunes adultes, 90 jours post-natal) exposés pendant la gestation jusqu’au sevrage à un HFD (60% de graisses), ou à un estrogène (estradiol benzoate, EB) pendant la période néonatale, ou bien à la combinaison des deux, pour explorer les effets sur la prostate (lobe ventral). L’exposition péri natale à l’EB ou à la combinaison EB+HFD diminue le poids de la prostate adulte. Cette anomalie est associée à une inflammation de la prostate modérée (HFD), importante (EB) ou massive (EB+HFD). L’infiltrat est composé essentiellement de macrophages et de lymphocytes T. Cette inflammation est associée à une augmentation dans la prostate du taux de cytokines pro-inflammatoires TNFa, CCL2/MCP1 (EB) mais aussi IL-6 (EB+HFD) ainsi qu’à une dérégulation de l’inflammasome NLRP3. NLRP3 est activé de façon chronique puisque l’on observe une sur expression de ses substrats IL-1b et IL-18. En conclusion, nous montrons que l’exposition péri conception à un estrogène ou à la combinaison RRG+EB programme des lésions prostatiques chez l’animal adulte. Chez l’homme, il est suggéré que des lésions inflammatoires chroniques (atrophie proliférative inflammatoire) seraient, comme pour d’autres organes, une première étape vers le début de la carcinogenèse. Ainsi, notre modèle expérimental permettrait l’étude des étapes précoces de la tumorigenèse prostatique
Non-communicable diseases (NCDs) including cardiovascular diseases, cancers, respiratory diseases and diabetes kill 38 million people worldwide every year, 16 million of them before the age of 70. Until the 1990s, the origin of these pathologies was associated with the lifestyle of the individual: consumption of tobacco, alcohol, physical inactivity and an unbalanced diet. Since the development of the concept of DOHaD, identifying the developmental origins of health and disease, number of evidence showed that NCDs have, in part, an early origin during the peri-conception period (in utero, first years of life). Exposure during this period to food imbalances, toxic chemicals, synthetic chemicals disrupting endogenous hormones (endocrine disruptors, EDCs) may impact the developing body through epigenetic changes imprinted by the environmental factors to which individuals are exposed. However, the phenotypes and mechanisms involved are still far from being decrypted. During this thesis, we focused on developmental effects on the prostate. In fact, prostate cancer (PCa) is the second leading cause of cancer and the fifth leading cause of death by cancer in the world. Data from the literature shows that dietary imbalances (High Fat Diet, HFD) and estrogen-like EDCs are risk factors for this cancer. We developed an experimental model of rats (young adults, 90 days postnatal) exposed during pregnancy until weaning to HFD (60% fat), or estrogen (estradiol benzoate, EB) during the neonatal period, or a combination of both, to explore the effects on the prostate (ventral lobe). Peri-natal exposure to EB or EB + HFD reduces the weight of the adult prostate. This abnormality is associated with low (HFD), moderate (EB) or massive (EB + HFD) prostate inflammation. The infiltrate is composed mainly of macrophages and T lymphocytes. This inflammation is associated with an increase in the prostate of pro-inflammatory cytokine TNFa, CCL2 / MCP1 (EB) but also IL-6 (EB + HFD) as well as a deregulation of the NLRP3 inflammasome. NLRP3 is chronically activated since its substrates IL1b and IL-18 were over expressed. In conclusion, we show that peri-conception exposure to an estrogen or HFD + EB combination programs prostatic lesions in adult animals. In men, it is suggested that chronic inflammatory lesions (proliferative inflammatory atrophy) would, as for other organs, be a first step towards the onset of carcinogenesis. Thus, our experimental model is relevant for the study of the early stages of prostatic tumorigenesis

Contexte: L'augmentation rapide de la prévalence de certains troubles du neurodéveloppement nécessite une meilleure compréhension des facteurs de risque modifiables de ces troubles. Les femmes enceinte sont constamment exposés à plusieurs des phénols et les phtalates qui sont des perturbateurs endocriniens liés à divers effets neurotoxiques dans les études toxicologiques. L'un des mécanismes sous-jacents à ces effets pourrait être une action de ces composés sur l’axe thyroïdien.Objectifs: 1) De documenter si l'utilisation de produits de soin personnel pourrait influencer les concentrations urinaires de biomarqueurs d’exposition aux phénols chez les femmes enceintes; 2) d’évaluer les associations entre l'exposition prénatale aux phénols et aux phtalates et le neurodéveloppement des enfants; et 3) d’évaluer les associations entre l'exposition prénatale aux phénols et aux phtalates et les concentrations d'hormones thyroïdiennes chez la femme enceinte et le nouveau-né.Méthodes: Ce travail s’appuie sur trois cohortes françaises complémentaires; l’étude SEPAGES-faisabilité pour lesquelles nous disposions de multiples échantillons d'urine et d'informations détaillées sur leurs utilisations de produits de soin, la cohorte EDEN avec les concentrations urinaires maternelles de phénols et phtalates et, l’information sur la neurodéveloppement des enfants et la cohorte SEPAGES avec les concentrations urinaires maternelles de phénols et phtalates et le taux d'hormones thyroïdiennes pendant la grossesse et à la naissance.Résultats: Le nombre total d'utilisation de produits de soin était associé à une augmentation des concentrations urinaires de bisphénol S et des parabènes mais pas des autres phénols.Aucun des composés étudiés n’était associé négativement aux scores de quotient intellectuel. Les concentrations urinaires maternelles de bisphénol A étaient associées à plus de symptômes de type troubles relationnels à 3 ans et de comportements de type hyperactif à 5 ans. Le MnBP était associé à une augmentation des scores liés aux troubles émotionnels et relationnels à 3 ans, tandis que le MBzP était lui associé à une augmentation des scores liés aux troubles internalisés et les troubles relationnels. Enfin lorsque les scores de comportement étaient étudiés en tant que variables binaires, une association entre le triclosan et les scores liés aux troubles émotionnels était observée à 3 et 5 ans.Les concentrations urinaires de bisphénol A étaient négativement associées aux concentrations de thyréostimuline (TSH) maternelles tandis que le MBzP, était lui positivement associé aux Z-scores de thyroxine totale et le triclosan négativement associé au ratio TT3/TT4. Lorsque les expositions étaient étudiées en terciles, des relations non linéaires ont aussi été observées entre le triclosan et la TSH (relation en U) et le MnBP et la TSH (U inversé). Pour les nouveau-nés, après stratification sur le sexe, les concentrations urinaires maternelles de bisphénol A étaient positivement associées au niveau de TT4 chez les garçons tandis que le triclosan était négativement associé à cette hormone chez les filles.Conclusion: Les associations positives entre l’utilisation de produits de soin et les concentrations urinaires de parabènes étaient en accord avec les études précédentes sur le sujet. Notre étude était la première à mettre en évidence de telles associations avec le bisphénol S. Les associations observées entre les expositions prénatales au bisphénol A et au DBP et le comportement avaient déjà été mis en évidence dans des études précédentes chez de jeunes garçons. Pour ce qui est du triclosan notre étude était la première à s’intéresser aux associations avec le comportement. Les composés associés au comportement dans la cohorte EDEN ont tous été associés à au moins une hormone thyroidienne dans la cohorte SEPAGES, suggérant une possible perturbation de l'homéostasie des hormones thyroïdiennes
Context: The increase in the prevalence of neurodevelopmental disorders warrants identification of the possible underlying modifiable risk factors. Pregnant women are constantly exposed to several phenols and phthalates that are endocrine disrupting chemicals and have been linked to various adverse neurodevelopmental outcomes in toxicological studies. One of the suggested mechanisms of neurotoxicity of these compounds is by disruption of the thyroid hormone pathway.Aims: 1) To document if the use of personal care products (PCP) could influence phenols biomarkers concentrations during pregnancy; 2) to assess associations between prenatal exposure to phenols and phthalates and child neurodevelopment; and 3) to assess associations between prenatal exposure to phenols and phthalates on the thyroid hormone levels of pregnant women and their newborns.Methods: We relied on three complementary cohorts; the SEPAGES-feasibility study with multiple urine samples and detailed, time-resolved information on PCP use, the EDEN cohort with maternal urinary concentrations of phenols, phthalates and information on child neurodevelopment and the SEPAGES cohort with information on gestational exposure to phenols and phthalates (assessed in 2 pools of 21 urine sample per participant) and levels of thyroid hormones levels during pregnancy and at birth.Results: The total number of PCP applications (without distinction) was positively associated with the parabens’ and bisphenol S urinary concentrations during pregnancy but not with other phenols assessed (benzophenone-3, triclosan and bisphenol A).No phenol or phthalate metabolite pregnancy concentration was negatively associated with IQ of boys at 5 years. Some associations with child behavior were observed at 3 and 5 years: Bisphenol A was positively associated with the relationship problems subscale at 3 years and the hyperactivity–inattention subscale scores at 5 years. Mono-n-butyl phthalate (MnBP) was positively associated with internalizing behavior, relationship problems, and emotional symptom scores at 3 years. Monobenzyl phthalate (MBzP) was positively associated with internalizing behavior and relationship problems scores at 3 years. After dichotomizing behavioral scores, triclosan tended to be positively associated with emotional symptom subscales at both 3 and 5 years.Regarding the associations with maternal hormones, bisphenol A was negatively associated with the Ln (TSH) z-score; MBzP, a metabolite of benzylbutyl phthalate (BBP), was positively associated with the TT4 z-score and triclosan was negatively associated with the TT3/TT4 ratio z-score. When biomarker concentrations were categorized in tertiles, we observed non-monotonic associations between TSH and triclosan (U-shape) and MnBP, a metabolite of di-n-butyl phthalate (DBP) (inverse U-shape). In newborns, only sex-specific effects were observed: bisphenol A was positively associated with the TT4 z-score in male newborns while triclosan was negatively associated with the TT4 z-score in females.Conclusion: Findings in this study concur with previous literature that PCPs use may contribute to exposure to parabens. Our study was the first to report associations between PCP use and bisphenol S, a substitute of bisphenol A. In line with previous studies, bisphenol A and various phthalates, including DBP and BBP exposure during pregnancy, were associated adverse behavioral symptoms among boys. Our study was the first to report adverse neurobehavioral effects in relation to triclosan exposure. The four compounds associated with adverse behavioral effects in EDEN were also associated with one or more thyroid hormone levels of mothers or newborns in the SEPAGES cohort, suggesting possible disruption of thyroid hormones homeostasis

Durant ma thèse, j’ai étudié l’implication d’un variant du récepteur aux œstrogènes α, ERα36, dans l’initiation et la progression du cancer du sein. Au laboratoire, son expression dans les cancers testiculaires avait été montrée comme étant inductrice de la prolifération cellulaire in vitro et in vivo après une exposition à un mélange de polluants environnementaux, considérés comme perturbateurs endocriniens oestrogéno-mimétique : les alkylphénols. Une analyse rétrospective d’échantillons de tumeurs mammaires a montré, par la modélisation de réseaux d’interactions géniques, que l’expression d’ERα36 était corrélée avec l’expression de marqueurs de migration cellulaire, caractéristiques de la progression tumorale. La surexpression d’ERα36 par transfection in vitro et dans un modèle unique de souris Knocked In exprimant ERalpha36 dans la glande mammaire ont montré qu’ERα36 est suffisant pour altérer le phénotype épithélial des cellules mammaires saines. Une exposition aux alkylphénols qui stimulent son expression endogène accentue les altérations cellulaires observées et contribue à l’acquisition transgénérationnelle de propriétés relatives à une transformation tumorale. Les analyses de ce projet pluridisciplinaire se sont appuyées sur des expertises biologiques, mathématiques et bioinformatiques et ont permis de mettre en évidence pour la première fois le rôle potentiel d’ERα36 dans l’initiation tumorale et de confirmer son implication dans la progression du cancer du sein. Enfin, nous avons montré que l’exposition à des doses environnementales d’alkylphénols lors de la période de périnatalité peut conduire à une modification transgénérationnelle de la différenciation de la glande mammaire sous le contrôle d’ERα36 et ainsi augmenter le risque de cancer mammaire
This work was dedicated to study how a variant of estrogen receptor α, ERα36, acts in initiation and progression of breast cancer. In the laboratory, his expression in testicular cancer was shown to stimulate cell proliferation in vitro and in vivo after environmental pollutant exposure. The compounds studied, the alkylphenols, are endocrine disruptors, interfering with normal estrogen signaling. Gene interaction network modelling from retrospective analysis of breast cancer samples showed that ERα36 expression was correlated with the expression of cell migration markers, typical of tumor progression. In vitro ERα36 overexpression and in a unique mouse Knocked In model, expressing ERα36 in the mammary gland, showed that ERα36 is sufficient to alter epithelial phenotype of normal breast cells. Alkylphenols exposure, that stimulated ERα36 endogenous expression, increased cellular alterations and contributed to transgenerational acquisition of properties related to neoplastic transformation. Analysis of this multidisciplinary project were based on biological expertise, mathematics and bioinformatic tools. These results enabled to highlight for the first time the potential role of ERα36 in tumor initiation and confirmed his involvement in breast cancer progression. Finally, we showed that exposure to environmental doses of alkylphenols during the perinatal period can lead to transgenerational modification of mammary gland differentiation under ERα36 control and eventually may increase breast cancer risk

L’objectif de ce projet a été de développer une approche bio-analytique permettant l’évaluation du danger inhérent à la multi-contamination de l’air intérieur en Ile-de-France. Des méthodes d’analyse chromatographique couplée à la spectrométrie de masse ont été développées et validées pour 62 composés d’intérêt présentant un potentiel perturbateur endocrinien (PE) avéré ou suspecté. Le potentiel PE a été évalué sur des bio-essais cellulaires de mesure de perturbation d’activité transcriptionnelle. Les résultats montrent que les familles de composés majoritaires dans l’air intérieur sont, par ordre décroissant : phtalates > muscs synthétiques > alkylphénols > parabènes. En outre, les composés sont prédominants en phase gazeuse, et les habitats les plus contaminés sont la crèche et la maison. L’air intérieur présente un potentiel PE de type œstrogénique, thyroïdien et anti-androgénique. En accord avec son profil de contamination, l’activité biologique de ce dernier se concentre majoritairement dans la phase gazeuse, et tend à être plus élevée dans la crèche et la maison. Une analyse dirigée par les bio-essais, ou effect-directed analysis (EDA), a été mise en œuvre pour identifier les composés cibles à l’origine des effets PE de l’air intérieur. Les composés suivants ont été identifiés comme étant potentiellement à l’origine d’effets PE observés : les phtalates, le méthyl-parabène, les alkylphénols, la cyperméthrine et les muscs synthétiques. Ce travail apporte des connaissances sur le danger inhérent à la multi-contamination de l’air intérieur ainsi que des données d’exposition utiles à une évaluation des risques sanitaires
The objective of this project was to develop a bio-analytical approach leading to the assessment of the inherent hazard of the indoor air multi-contamination. Chromatographic methods combined with mass spectrometry were developed and validated for 62 target molecules known or suspected as endocrine-disrupting (ED) compounds. The ED potential was assessed by cellular bioassays measuring perturbations of transcriptional activity. The data showed that the predominant families of compounds in indoor air were in the following descendant order: phthalates > musks > alkylphenols > parabens. The ED contaminants were mainly present in gaseous phase, and the most contaminated locations were the day nursery and the house. An estrogenic, thyroid and anti-androgenic potential was attributed to indoor air. In agreement with its contamination profile, the biological activity of the latter was concentrated predominantly in the gaseous phase, and tended to be higher in the day nursery and the house. An effect-directed analysis (EDA) was carried out to identify the target chemicals responsible for the ED effects of indoor air. The following chemicals were identified as being potentially responsible for the observed ED effects: phthalates, methyl-paraben, alkylphenols, cypermethrin and synthetic musks. This work provides both knowledge about the inherent hazard of the indoor air multi-contamination and exposure data useful in health risk assessment

Contexte : Les phtalates et les phénols sont des perturbateurs endocriniens. Les données concernant leurs effets sur la croissance fœtale et durant l'enfance sont limitées et suggèrent un effet dépendant du sexe de certains phénols sur le poids de naissance. Une des limites de ces études est l'estimation de l'exposition, basée sur la mesure de leurs concentrations dans un petit nombre d'échantillons d'urine maternelle. En raison de la faible persistance de ces composés chimiques dans l'organisme, les concentrations urinaires varient dans le temps. Les concentrations dosées dans d'autres matrices comme le liquide amniotique pourraient être pertinentes pour estimer l'exposition fœtale.Objectifs : Les objectifs de la thèse étaient : 1) d'étudier les impacts potentiels de l'exposition prénatale aux phénols et aux phtalates sur la croissance du fœtus et de l'enfant ; 2) de caractériser la variabilité des concentrations urinaires de phénols au long de la grossesse et de comparer les concentrations de phénols dosées dans le liquide amniotique et l'urine maternelle recueillis le même jour ; 3) de caractériser le biais et l'impact sur la puissance statistique de l'utilisation d'un faible nombre d'échantillons urinaires pour estimer les expositions. Méthodes : Les associations entre les phénols, les phtalates et la croissance ont été étudiées parmi un sous-effectif de la cohorte mère-enfant EDEN ayant accouché de garçons (n =520). La croissance fœtale a été estimée à l'aide d'échographies réalisées pendant la grossesse et de mesures à la naissance. La croissance postnatale a été modélisée à partir de mesures répétées normalisées, réalisées entre la naissance et 3 ans. Les biomarqueurs d'exposition aux phtalates et phénols ont été dosés dans les urines maternelles recueillies une fois pendant la grossesse. La variabilité des concentrations urinaires de phénols et la correspondance avec les concentrations mesurées dans le liquide amniotique ont été étudiées chez 71 femmes enceintes recevant une amniocentèse au centre médical Mount Sinaï (NY, États-Unis). Un échantillon d'urine maternelle a été recueilli le jour de l'amniocentèse, et à deux autres reprises pendant la grossesse. L'étude concernant les biais est basée sur des données simulées. Résultats : Les concentrations de triclosan étaient négativement associées à tous les paramètres de croissance mesurés à la troisième échographie (p ≤ 0,16) et avec la périmètre crânien à la naissance (β = - 1,4 mm, IC 95%; -2.8; 0.0). Les parabènes étaient associés positivement avec le poids à la naissance (p < 0,05). Le méthyle et propyle parabènes étaient aussi positivement associés au poids et à la circonférence abdominale à 3 ans (p-valeurs comprises entre 0,02 et 0,14). En ce qui concerne la variabilité des concentrations urinaires pendant la grossesse, les coefficients de corrélation intra-classe (ICC) variaient entre 0,48 et 0,62 pour l'ensemble des phénols sauf le bisphénol A (ICC = 0,11). Seuls la benzophénone-3 et le propyle parabène ont été détectés dans au moins 50 % des échantillons de liquide amniotique. Pour ces composés les concentrations dosées dans l'urine maternelle et le liquide amniotique, recueillis le même jour, étaient positivement associés. Dans le cadre d'une simulation, nous avons estimé que 5 échantillons d’urine étaient nécessaires pour estimer correctement l’exposition aux produits chimiques ayant un ICC de 0,6, tandis que pour des produits chimiques avec un ICC de 0,15, environ 25 échantillons étaient nécessaires.Conclusion : Un seul échantillon d'urine était disponible pour évaluer les expositions des femmes de la cohorte EDEN et nos résultats peuvent être affectés d'un biais résultant d'erreurs de classification des expositions, notamment pour le bisphenol A pour lequel nous avons observé une variabilité importante des concentrations. Néanmoins, notre étude suggérait un effet de l'exposition prénatale à certains phénols sur la croissance pré- et post-natale
Background: Phthalates and phenols belong to the family of short half-life endocrine disruptors. Data regarding their effects on fetal and early post-natal growth in Human are sparse and suggest a sex-specific effect of some phenols on birth weight. One of the limitations of these studies is exposure assessment usually based on the measurement of their concentrations in a small number of maternal urine samples collected during pregnancy. Because of their low persistence in the organisms and the likely episodic nature of the exposures, urinary concentrations of these chemicals are likely to vary. Chemical concentrations measured in alternative matrix, such as amniotic fluid, might be a relevant dosimeter of fetal exposure.Objectives: Objectives of the thesis were: to study the potential effects of prenatal exposures to phenols and phthalates on pre- and early post-natal growth; to characterize variability in maternal urine concentrations of phenols throughout pregnancy and to compare phenol concentrations in amniotic fluid to those measured in maternal urine collected same day; to characterize the impact of increasing the number of measurements to estimate exposure on bias and statistical power of epidemiological studies.Methods: Associations between phenols, phthalates and growth were studied among a subsample of pregnant women of the French EDEN cohort delivered boys (n =520). We measured fetal growth with ultrasound (three times during pregnancy) and birth measurements. We used standardized measures acquired between birth and 3 years of age to model postnatal growth. We measured biomarkers of phthalates and phenols in maternal urines collected once during pregnancy: 191 women were assessed in 2008 and 410 other women in 2012 (ntot = 601). Variability in phenol urine concentrations and relationship between concentrations measured in amniotic fluid and maternal urine collected on the same day were studied among 71 pregnant women presenting for an amniocentesis at the Mount Sinai Medical Center (NY, USA). Maternal urine was collected at the time of the amniocentesis appointment, and on two subsequent occasions. Urine and amniotic fluid were analyzed for nine phenols.The study aiming at characterizing bias was based on simulated data. Results: Among the subsample of 191 pregnant women from the EDEN cohort, we observed a negative association between dichlorophenols and birth weight and a positive association between benzophenone-3 and birth weight. The associations with dichlorophenols were not replicated in the larger subsample of the EDEN cohort (n = 520). Triclosan concentration was negatively associated with all of the growth parameters measured at the third ultrasound examination (p ≤ 0.16) and with head circumference measured at birth (β = - 1.4 mm, 95% CI; -2.8; 0.0). All of the parabens were positively associated with weight at birth (p < 0.05). These associations remained in childhood for methyl- and propyl-parabens. Regarding the variability in phenol urinary concentrations during pregnancy, the intraclass correlation coefficients (ICC) ranged between 0.48 and 0.62 for all phenols except bisphenol A (ICC = 0.11). Only benzophenone-3 and propylparaben were detectable in at least half of the amniotic fluid samples; for these phenols, concentrations in maternal urine and amniotic fluid were positively associated. In a simulation study, we estimated that 5 samples will be needed to correctly estimate exposure to chemicals with ICC of 0.6, while for chemicals with ICC of 0.15 around 25 samples would be needed.Conclusion: We only had spot urine sample to assess exposure in the EDEN cohort and findings may be affected by exposure misclassification, especially for bisphenol A for which we observed high variability in urine concentrations. Nevertheless, our study lends support to a potential effect of prenatal exposure to some phenols on pre- and early post-natal growth

Les maladies chroniques de l’adulte (maladies cardiovasculaires, cancers, maladies respiratoires et diabète) tuent chaque année dans le monde 38 millions de personnes dont 16 millions avant l’âge de 70 ans. Jusqu’aux années 1990, l’origine de ces pathologies étaient associée au style de vie de l’individu : consommation de tabac, d’alcool, l’inactivité physique et un régime alimentaire déséquilibré. Depuis l’élaboration du concept de DOHaD, identifiant les origines développementales de la santé et des maladies, de nombreuses données montrent que les maladies chroniques de l’adulte ont, en partie, une origine très précoce pendant la période péri conceptionnelle (in utero, premières années de la vie). L’exposition, à cette période, à des déséquilibres alimentaires, des toxiques, des produits chimiques synthétiques perturbant les hormones endogènes (perturbateurs endocriniens, PEs) pourra impacter l’organisme en développement via des modifications épigénétiques qui retiennent la mémoire des facteurs environnementaux auxquels sont soumis les individus. Toutefois, les phénotypes et les mécanismes impliqués sont encore loin d’être décryptés. Au cours de ce travail de thèse, nous nous sommes intéressée aux effets développementaux sur la prostate. En effet, le cancer de la prostate (CaP) est la deuxième cause de cancer et la 5° cause de mort par cancer dans le monde. Les données de la littérature montrent que les déséquilibres alimentaires (régime riche en graisse, HFD) et les PEs œstrogèno-mimétiques sont des facteurs de risque pour ce cancer. Nous avons développé un modèle expérimental de rats (jeunes adultes, 90 jours post-natal) exposés pendant la gestation jusqu’au sevrage à un HFD (60% de graisses), ou à un estrogène (estradiol benzoate, EB) pendant la période néonatale, ou bien à la combinaison des deux, pour explorer les effets sur la prostate (lobe ventral). L’exposition péri natale à l’EB ou à la combinaison EB+HFD diminue le poids de la prostate adulte. Cette anomalie est associée à une inflammation de la prostate modérée (HFD), importante (EB) ou massive (EB+HFD). L’infiltrat est composé essentiellement de macrophages et de lymphocytes T. Cette inflammation est associée à une augmentation dans la prostate du taux de cytokines pro-inflammatoires TNFa, CCL2/MCP1 (EB) mais aussi IL-6 (EB+HFD) ainsi qu’à une dérégulation de l’inflammasome NLRP3. NLRP3 est activé de façon chronique puisque l’on observe une sur expression de ses substrats IL-1b et IL-18. En conclusion, nous montrons que l’exposition péri conception à un estrogène ou à la combinaison RRG+EB programme des lésions prostatiques chez l’animal adulte. Chez l’homme, il est suggéré que des lésions inflammatoires chroniques (atrophie proliférative inflammatoire) seraient, comme pour d’autres organes, une première étape vers le début de la carcinogenèse. Ainsi, notre modèle expérimental permettrait l’étude des étapes précoces de la tumorigenèse prostatique
Non-communicable diseases (NCDs) including cardiovascular diseases, cancers, respiratory diseases and diabetes kill 38 million people worldwide every year, 16 million of them before the age of 70. Until the 1990s, the origin of these pathologies was associated with the lifestyle of the individual: consumption of tobacco, alcohol, physical inactivity and an unbalanced diet. Since the development of the concept of DOHaD, identifying the developmental origins of health and disease, number of evidence showed that NCDs have, in part, an early origin during the peri-conception period (in utero, first years of life). Exposure during this period to food imbalances, toxic chemicals, synthetic chemicals disrupting endogenous hormones (endocrine disruptors, EDCs) may impact the developing body through epigenetic changes imprinted by the environmental factors to which individuals are exposed. However, the phenotypes and mechanisms involved are still far from being decrypted. During this thesis, we focused on developmental effects on the prostate. In fact, prostate cancer (PCa) is the second leading cause of cancer and the fifth leading cause of death by cancer in the world. Data from the literature shows that dietary imbalances (High Fat Diet, HFD) and estrogen-like EDCs are risk factors for this cancer. We developed an experimental model of rats (young adults, 90 days postnatal) exposed during pregnancy until weaning to HFD (60% fat), or estrogen (estradiol benzoate, EB) during the neonatal period, or a combination of both, to explore the effects on the prostate (ventral lobe). Peri-natal exposure to EB or EB + HFD reduces the weight of the adult prostate. This abnormality is associated with low (HFD), moderate (EB) or massive (EB + HFD) prostate inflammation. The infiltrate is composed mainly of macrophages and T lymphocytes. This inflammation is associated with an increase in the prostate of pro-inflammatory cytokine TNFa, CCL2 / MCP1 (EB) but also IL-6 (EB + HFD) as well as a deregulation of the NLRP3 inflammasome. NLRP3 is chronically activated since its substrates IL1b and IL-18 were over expressed. In conclusion, we show that peri-conception exposure to an estrogen or HFD + EB combination programs prostatic lesions in adult animals. In men, it is suggested that chronic inflammatory lesions (proliferative inflammatory atrophy) would, as for other organs, be a first step towards the onset of carcinogenesis. Thus, our experimental model is relevant for the study of the early stages of prostatic tumorigenesis

À l'ère du plastique, la production massive et la gestion insuffisante de ces polymères ont entraîné leur accumulation dans de nombreux écosystèmes. Les plastiques sont constitués d'une grande diversité d'additifs qui, pour la plupart, ne sont pas liés chimiquement au polymère de plastique, menant à leur libération dans l'environnement.Dans ce travail, nous nous sommes focalisés sur le Bisphénol A (BPA) et le Di(2-éthylhexyle) phtalate (DEHP). Ces composés se sont accumulés dans de nombreux compartiments environnementaux et agroécosystèmes, exposant les organismes qui y sont présents.Le BPA et le DEHP sont des Perturbateurs Endocriniens (PE) avérés chez l'Homme et les vertébrés. Cependant, la littérature s'est moins intéressée aux potentiels effets PE de ces molécules sur les invertébrés terrestres, malgré leur diversité et importance écologique. Quelques articles montrent des effets sur le système endocrinien, la physiologie et le développement des invertébrés. Toutefois, peu d'entre eux ont étudié l'impact des PE à des doses environnementales sur les invertébrés, et un nombre de travaux encore plus restreint a exploré l'impact de la mixture de BPA et de DEHP sur la biologie et l'écologie des invertébrés. De surcroît, la plupart des connaissances portent sur les invertébrés aquatiques alors que peu de choses sont connues pour les invertébrés terrestres et notamment ceux des agroécosystèmes.Dans ce contexte, cette thèse avait pour objectif principal d'étudier l'impact de l'exposition à des doses environnementales de BPA et de DEHP, seuls ou en mélange, sur la noctuelle du coton Spodoptera littoralis, un ravageur connu en agriculture.Nous avons tout d'abord développé une méthode chimique pour extraire et quantifier le BPA, le DEHP et son métabolite, le Mono(2-éthylhexyle) phtalate (MEHP), dans les feuilles de plants de tomates. Nos premiers résultats ont montré que le DEHP était ubiquitaire, contrairement au BPA et MEHP. De plus, les niveaux de MEHP étaient plus bas dans les plantes exposées au BPA et au DEHP.Ensuite, nous avons étudié les effets de ces PE sur les larves de S. littoralis exposées. Deux modes d'exposition ont été testés : par ingestion de feuilles issues de plantes contaminées par arrosage racinaire au BPA et/ou DEHP, ou par ingestion de nourriture de laboratoire contaminées au BPA et/ou DEHP. Le développement post-embryonnaire et le profil métabolomique a été étudié pour les deux modes d'exposition. L'impact sur le système endocrinien et la glycolyse de S. littoralis a été investigué pour les individus élevés avec de la nourriture de laboratoire.Nos résultats montrent des différences d'effets en fonction du mode d'ingestion, et des différences entre mono-exposition et co-exposition du BPA et du DEHP avec des interactions complexes, parfois antagonistes ou additifs.Enfin, nous avons pu démontrer que l'impact du BPA et/ou du DEHP pouvait être sexe spécifique, quel que soit le mode d'exposition et le stade de vie de l'insecte. Nous recommandons d'inclure ce paramètre dans de futures études portant sur des PE chez les invertébrés, notamment pour l'étude de potentiels effets transgénérationnels
In the plastic era, the massive production along with the inadequate management of these polymers led to their accumulation in numerous ecosystems. Plastics are composed of a large diversity of additives which are not chemically bound to the plastic polymer, leading to their release into the environment.In this work, we focused on Bisphenol A (BPA) and Di(2-ethylhexyl) phthalate (DEHP). These compounds have accumulated in various environmental compartments and agroecosystems, and were also reported from living organisms.BPA and DEHP are proven Endocrine Disrupting Chemicals (EDCs) in humans and vertebrates. Surprisingly, few studies examined the effects of these potential EDCs on terrestrial invertebrates, despite their ecological significance. Some works reported the effects of EDCs on the endocrine system, physiology, and development of invertebrates. Yet, few articles investigated the impacts at environmental doses on invertebrates, or explored the impacts of the BPA and DEHP mixture on invertebrates. Moreover, much of the knowledge is focused on aquatic invertebrates and there is little information on the effects of EDC on terrestrial invertebrates, notably in agroecosystems.In this context, this PhD thesis focused on the impact of environmental doses of BPA and DEHP, alone or in mixture, on the cotton leafworm Spodoptera littoralis, a crop pest known in agriculture.First, we developed a chemical method to extract and quantify BPA, DEHP, and its metabolite, Mono(2-ethylhexyl) phthalate (MEHP), from the leaves of tomato plants. Our first results showed that DEHP was ubiquitous, unlike BPA and MEHP. Additionally, MEHP levels were lower in plants exposed to BPA and DEHP.Next, S. littoralis larvae were experimentally exposed to EDCs, either by being provided tomato leaves from plants contaminated by root watering with BPA and/or DEHP, or by being provided contaminated laboratory food with BPA and/or DEHP. Post-embryonic development and metabolic profiling were studied for both exposure types. The impacts on the endocrine system and glycolysis of S. littoralis were investigated for individuals fed with laboratory food.Our results showed differences of alterations depending on the ingestion mode, and differences between mono-exposures and mixture with complex interactions, sometimes antagonistic or additive.Finally, we demonstrated that the impact of BPA and/or DEHP could be sex-specific, regardless of the exposure mode and life stage of the insect. We recommend to include this parameter in future studies on EDCs in invertebrates, particularly for the study of potential transgenerational effects

Le développement fœtal est une période particulièrement vulnérable aux déséquilibres du milieu dans lequel il se déroule. Le testicule fœtal joue un rôle capital dans la masculinisation des organes reproducteurs via sa fonction endocrine, et toute altération peut engendrer un spectre de malformations pouvant impacter la fertilité future de l’homme. Au cours du développement, l’embryon puis le fœtus va être exposé à un l’environnement chimique complexe qu’est l’exposome maternel. Parmi les familles de substances constituant l’exposome se trouvent les médicaments que la femme enceinte consomme pour soigner une pathologie chronique ou de façon aigue pour traiter un symptôme lié à la grossesse. Nous nous sommes intéressés à deux classes de médicament : les antiépileptiques (AEs) d’une part, et les antalgiques d’autre part car des études épidémiologiques ont rapporté un risque accru d’hypospadias chez les nouveau-nés exposés in utero à l’acide valproïque, un AE, et de malformations de l’appareil reproducteur chez ceux exposés au paracétamol et à l’ibuprofène notamment. Or la survenue de ces altérations pourrait être liée à des perturbations de l’équilibre hormonal. Nous avons utilisé un modèle de culture organotypique d’explants testiculaires fœtaux humains afin de comparer les profils de perturbation générés par une exposition courte, de 3 jours, aux antalgiques et une exposition courte et longue - 28 jours - pour les AEs. Pour cela, nous avons adapté et optimisé notre modèle pour nous rapprocher de la chronicité du traitement in vivo. Ces études utilisant des cultures organotypiques de testicules fœtaux humains ont permis de démontrer que trois AEs pouvaient à plus ou moins longue échéance induire une altération de la fonction endocrine de cet organe, ce qui laisse ouverte la possibilité qu’avec un traitement chronique, l’imprégnation androgénique du fœtus puisse être affectée, et que cela puisse avoir des conséquences sur les organes cibles. Pour les antalgiques de la famille des AINS étudiés, s’ils semblent avoir des effets moins spectaculaires sur la fonction endocrine du testicule fœtal humain en développement, leur utilisation pendant la grossesse continue de présenter un risque sur d’autres organes dont le développement est sensible ou dépend des prostaglandines
Fetal development is a period that is particularly vulnerable to imbalances in the environment in which it takes place. The fetal testis plays a crucial role in the masculinization of the reproductive organs via its endocrine function, and any alteration can give rise to a range of malformations that can have an impact on a man's future fertility. During development, the embryo and then the fetus are exposed to a complex chemical environment known as the maternal exposome. Among the families of substances that make up the exposome are the medicines that pregnant women take to treat a chronic pathology or acutely to treat a pregnancy-related symptom. We are interested in two classes of drugs: anti-epileptics (AEs) on the one hand, and analgesics on the other, because epidemiological studies have reported an increased risk of hypospadias in newborns exposed in utero to valproic acid, an AE, and of malformations of the reproductive system in those exposed to paracetamol and ibuprofen in particular. The occurrence of these alterations could be linked to disturbances in hormonal balance. We used an organotypic culture model of human fetal testicular explants to compare the disruption profiles generated by a short exposure - 3 days - to analgesics and a short and long exposure - 28 days - to AEs. To do this, we adapted and optimized our model to approximate the chronicity of treatment in vivo. These studies, using organotypic cultures of human fetal testes, showed that three AEs could, over a more or less long period, induce an alteration in the endocrine function of this organ, leaving open the possibility that with chronic treatment, the androgenic impregnation of the fetus could be affected, and that this could have consequences for the target organs. Although the NSAID analgesics studied appear to have less spectacular effects on the endocrine function of the developing human fetal testis, their use during pregnancy continues to present a risk for other organs whose development is sensitive to or dependent on prostaglandins

Un certain nombre d'études ont étudié le lien entre cancer du sein et exposition aux dioxines et au cadmium. Toutefois, les résultats de ces études ne sont pas concluants et présentent des limites méthodologiques. L'objectif principal de cette thèse était de développer un indicateur spatial permettant d'estimer les expositions atmosphériques chroniques aux dioxines et au cadmium des femmes issues de la cohorte E3N en France, entre 1990 et 2008. Nous avons créé une base de données de 2620 sources de dioxines et 2700 sources de cadmium et estimé et géolocalisé leurs émissions. L'estimation des émissions à la source et leur localisation ont servi de base pour la construction de l'indicateur spatial. Nous avons identifié une sélection de paramètres permettant d'obtenir un accord « substantiel » entre les classifications des expositions des femmes de la cohorte E3N, localisées à l'adresse de résidence, estimées avec l'indicateur, et avec le modèle gaussien SIRANE. En utilisant le modèle SIRANE, nous avons également étudié la variabilité spatio-temporelle (1990-2008) des concentrations de dioxines et de cadmium sur la métropole de Lyon. Pour la première fois des concentrations modélisées ont été comparées à des mesures de concentrations de dioxines en air ambiant. L'indicateur développé dans cette thèse a été utilisé pour estimer le risque de cancer du sein associé à l'exposition atmosphérique aux dioxines dans une étude cas-témoins niché au sein de la cohorte E3N. Il est utilisé actuellement dans une étude sur le lien entre exposition au cadmium et risque de cancer du sein, et pourra être appliqué dans de futures études portant sur d'autres polluants ou d'autres pathologies
A number of studies have examined the link between breast cancer and exposure to air pollution, including dioxins and cadmium. However, the results of these studies are inconclusive and present a number of methodological limitations. The main objective of this thesis was to develop a spatial indicator to assess chronic atmospheric exposure to dioxins and cadmium of women from the E3N cohort in France between 1990 and 2008. We first performed an inventory and created a database of 2620 dioxins and 2700 cadmium emitting sources in France between 1990 and 2008 and estimated and geolocated their annual emissions. The location of the sources and their estimated emissions were used as the basis for the construction of the indicator. Combination of additional spatial parameters, allowed us to obtain a "substantial" agreement between the dioxin and cadmium exposure classifications of the E3N subjects geolocalised at their residential address, using the estimated bythe indicator and exposures estimates derived from the Gaussian model. We also evaluated the spatial-temporal variability of dioxin and cadmium concentrations over nearly two decades in the Lyon metropolitan area, taking into account a wide variety of source types. This is the first study comparing concentrations predicted by a dispersion model to dioxin concentrations measured in ambient air. The exposure indicator was used in a case-control study within the E3N cohort to estimate the risk of breast cancer associated with atmospheric exposure to dioxins. It is currently being used in another study on cadmium exposure and breast cancer risk and may be applied in future studies on other pollutants or pathologies