Academic literature on the topic 'Etudes phénotypiques'

Les poux sont de véritables marqueurs pour l'étude de l'évolution humaine car ils ont été associés à l’homme depuis nos ancêtres et se sont dispersés à travers le monde avec ses différentes migrations. Les poux de tête et les poux de corps ont été étudiés morphologiquement depuis longtemps. Les poux de tête vivent et pondent leurs lentes dans les cheveux tandis que les poux de corps vivent et pondent leurs lentes dans les vêtements. Ces derniers sont associés à une mauvaise hygiène de vie et sont responsables de la transmission du typhus épidémique, de la fièvre des tranchées et de la fièvre récurrente. L’un des objectifs de ma thèse était d'accroître les connaissances sur les poux de tête et les poux de corps de l’homme afin d’assurer un meilleur contrôle. Il est essentiel de déterminer si les poux de tête et les poux de corps sont allopatriques ou s’ils pourraient exister en sympatrie. Ainsi, les études d'ADN mitochondrial ont montré qu'il y a trois clades clairement divergents des poux de tête (A, B et C) et un seul clade des poux de corps qui est partagé avec les poux de tête (clade A). Chaque clade a une répartition géographique bien déterminée
Lice are effective markers for studying human evolution because they have been parasitizing humans since the emergence of our hominid ancestors and have been dispersed throughout the world by early human migrations. Human head and body lice have been studied morphologically for a long time. Head lice live and lay their eggs in human hair. Body lice live and lay their eggs in clothes, are associated with poor hygiene in clothing and are responsible for the transmission of epidemic typhus, trench fever and relapsing fever. One aim of my thesis was to increase the knowledge of human head lice and body lice for a better control. It is critical to determine if head lice and body lice are allopatric, with distinct epidemiology, or if they might exist in sympatry. Then, mitochondrial DNA studies have shown that there are three clearly divergent clades of head lice (A, B and C) and that only one clade of body lice is shared with head lice (clade A). Each clade has a unique geographic distribution. During the thesis work, extensive literature survey was done to write a review. Then we aimed to establish a molecular tool in order to distinguish between head and body lice. We found that only one gene (Phum_PHUM540560 gene) was able to differentiate the two ecotypes of Pediculus humanus. Moreover, we aimed to estimate the correlation between phenotypes and genotypes among human lice, and we found that the lice phylogeny (based on intergenic spacers) was correlated to the geographic origin of lice, but no correlation between the color and the phylogeny

Au cours de ma thèse, j'ai montré que CD45RC permet de séparer les lymphocytes T humains en sous-populations fonctionnellement distinctes. Dans la cadre des pathologies auto-immunes, nous avons montré que les patients atteints de vascularités à ANCA possèdent une plus forte proportion de lymphocytes T exprimant faiblement CD45RC (CD45RClow), population productrices de cytokines impliquées dans cette pathologie, en particulier l'IL-17. Par contre, dans le cadre de transplantation rénale, nous avons montré que l'incidence de rejet se révèle plus importante chez les receveurs possédant une forte proportion de lymphocytes T CD45RChigh avant la greffe montrant ainsi que les lymphocytes T CD45RChigh contiennent les cellules responsables du rejet. Ces résultats suggèrent que CD45RC pourrait être utilisé comme un outil diagnostique permettant de prédire le rejet de greffe afin de limiter l'utilisation des traitements immunosuppresseurs
During my PhD, I have shown that CD45RC expression allows the segregation of human CD4 and CD8 T cells in functionally different subsets. In the context of autoimmune diseases, we have shown that patients affected by ANCA vasculitis have a higher proportion of T cells expressing low amount of CD45RC (CD45RClow). Interestingly, this population produce cytokines involved in this pathology, in particular IL-17. However, in the context of kidney transplantation, we have shown that the rejection incidence is higher in recipients with a high proportion of CD45RChigh CD8 T cells before transplantation. These results suggest that CD45RChigh T cells contain cells responsible for graft rejection. Therefore, the expression level of CD45RC can be used as a diagnostic tool to predict graft rejection in order to decrease the immunosuppressive treatments

L'endométriose concerne 8 à 10% des femmes en âge de procréer et est responsable de douleurs pelviennes chroniques et d'infertilité. Seule l'exérèse chirurgicale des lésions permet un traitement curatif de la maladie. Dans le cas de l'endométriose profonde avec atteinte rectale la chirurgie est extensive et associée à une morbidité significative. Les traitements médicaux reposent sur une hormonothérapie visant à bloquer la fonction ovarienne dont l'effet n'est que suspensif et transitoire. Il n'existe à ce jour aucun traitement ciblant les mécanismes à l'origine de la maladie. L'objectif de notre travail était d'explorer différents mécanismes potentiellement impliqués dans le développement de la maladie et d'identifier des molécules capables d'intervenir sur ces mécanismes. Dans un premier temps nous avons exploré le phénotype hyperprolifératif des cellules endométriosiques profondes et cherché un lien avec différentes voies métaboliques impliquées dans la prolifération cellulaire telles que le stress oxydant, la voie ERK et la voie Akt. Dans un deuxième temps, nous avons exploré le recrutement des cellules endométriales au sein de la cavité péritonéale au travers de l'interaction CXCR4-CXCL12. Des cultures cellulaires ont été réalisées à partir de prélèvements humains de nodules endométriosiques profonds, d'endomètre eutopique et d'endomètre sain. Des lames histologiques ont été préparées à partir de nodules endométriosiques profonds. Des prélèvements de liquide péritonéal de femmes endométriosiques et de témoins ont été congelés. La prolifération cellulaire a été étudiée par incorporation de thymidine tritiée. La production des FRO a été évaluée par spectrofluorimétrie. La voie ERK a été évaluée par western blot, ELISA et immunohistochimie. La voie Akt été évaluée par western blot et immunohistochimie. Nous avons montré un phénotype hyperprolifératif des cellules endométriosiques profondes en rapport avec une activation de la voie ERK par le biais du stress oxydant et à une activation de la voie Akt. Nous avons montré qu'un anti-oxydant (NAC), un inhibiteur de protéines kinases (A771726), un inhibiteur de Raf (sorafenib), un inhibiteur de mTOR (temsirolimus), un agoniste des cannabinoïdes (WIN 55212-2) et un anti-métabolite (5-FU) pouvaient contôler la prolifération des cellules endométriosiques profondes in vitro et la progression de nodules endométriosiques profonds implantés dans des souris Nudes. L'interaction CXCR4-CXCL12 a été étudiée par western blot, analyse de migration, cytométrie de flux et ELISA. Nous avons montré une attraction spécifique des cellules endométriosiques profondes sur-exprimant le CXCR4 par la chimiokine CXCL12 présente en quantité accrue dans le liquide péritonéal des femmes endométriosiques. En conclusion, nous avons montré que le traitement médical de l'endométriose pouvait être non hormonal et que le stress oxydant, la voie ERK et la voie Akt constituaient de nouvelles pistes thérapeutiques à évaluer dans le cadre d'essais cliniques. Nous avons également montré comment la modification constitutive des cellules de l'endomètre eutopique pouvait favoriser leur recrutement dans la cavité péritonéale.

Bisifusarium domesticum est une moisissure associée uniquement aux fromages. Elle est utilisée pour un apport organoleptique dans les Saint-Nectaire et Reblochon et/ou pour sa propriété “anticollanti”, pour prévenir l’apparition de morges collantes. Malgré une utilisation fréquente en production et sa mise en évidence sur divers fromages, il n’y avait, jusqu’à ce jour, que très peu de connaissances scientifiques sur cette espèce. L’objectif de cette thèse était donc de combler ce déficit. Pour ce faire, une collection d’isolats de B. domesticum (n=25) a été réalisée et a conduit à l’observation d’une diversité inattendue de Fusarium sensu lato et à la description de quatre nouvelles espèces fongiques (B. allantoides, B. penicilloides, Longinectria lagenoides et L. verticilliforme), dont deux appartenant à un nouveau genre. Une faible diversité génétique intraspécifique de B. domesticum a été notée. Puis, l’adaptation de B. domesticum au fromage, mais aussi des nouvelles espèces a été observée, avec des conditions de croissances compatibles avec les conditions fromagères (température, aw, NaCl, croissance sur fromage), des capacités lipolytiques et protéolytiques dont certaines étaient favorisées par une température similaire à celle des caves d’affinage, une production de composés volatils d’intérêt et la mise en évidence de certains gènes qu’il conviendrait d’étudier plus finement (e.g. sidérophore, transporteur du sodium, transporteur de sucres). Enfin, aucune production de mycotoxine connue ou présence de clusters de gènes associés n’a été observée suggérant l’innocuité des espèces
Bisifusarium domesticum is a cheese associated mold used for its organoleptic properties during Saint-Nectaire and Reblochon production and/or for its “anticollanti” property to prevent cheese stickiness. Despite this frequent use during cheese-making and its prevalence on various cheeses, there is a major lack of scientific knowledge about this species. This PhD project aimed at filling this gap. To do so, a B. domesticum collection (n=25) was created and an unexpected diversity of Fusarium sensu lato isolates was observed which led to the description of four new fungal species (B.allantoides, B. penicilloides, Longinectria lagenoides and L. verticilliforme), including two belonging to a new genus. Low intraspecific genetic diversity among B. domesticum isolates was noted. Then, the adaptation of B. domesticum as well as the novel species to cheese was studied and growth characteristics compatible with cheese-making conditions (temperature, aw, NaCl, growth on cheese), lipolytic and proteolytic abilities of some isolates were favored by temperatures similar to those of ripening cellars. Also, volatile compound productions of interest were highlighted as well as several genes (e.g. siderophore, sodium transporter, sugar transported) potentially linked to adaptation to a cheese environment although further in-depth studies are needed.Finally, no known mycotoxins production or mycotoxin gene clusters were identified, reinforcing the safety status of B. domesticum

Le syndrome oro-facio-digital de type I (OFD I) ou syndrome de Papillon-Léage-Psaume appartient au groupe très hétérogène des syndromes oro-facio-digitaux (OFD). Le syndrome OFD I se différentie des autres types par son mode d’hérédité dominant lié à l’X, avec létalité chez le garçon et la fréquence des manifestations rénales et cérébrales. Les patients atteints, quasi exclusivement des filles, présentent des signes cliniques hétérogènes, avec des anomalies orales, faciales et digitales. Des malformations viscérales (polykystose rénale) et cérébrales (agénésie du corps calleux) et un retard mental peuvent également être associés. Le gène OFD1 responsable de cette affection est localisé en Xp22. 2-p22. 3. La protéine joue un rôle dans la formation du cil primitif de la cellule, à l’origine de la classification du syndrome OFD I parmi les ciliopathies. Les différents modes de transmission impliqués dans les syndromes OFD suggèrent que le gène OFD1 n’est pas le seul impliqué puisque les gènes responsables des autres types de syndrome OFD ne sont actuellement pas connus. A partir d’une cohorte internationale de patientes atteintes d’un syndrome OFD I, le but de cette thèse est d’améliorer les connaissances cliniques, cytogénétiques et moléculaires du syndrome OFD I. Plusieurs aspects sont étudiés et présentés : 1) une description détaillée du phénotype et notamment de l’atteinte rénale à partir d’une grande cohorte, 2) une étude moléculaire du gène OFD1 de cette cohorte par séquençage direct sur ADN génomique à la recherche de mutations ponctuelles pour contribuer à la description de l’hétérogénéité allélique de la pathologie et élaborer des corrélations phénotype-génotype 3) une recherche de grands réarrangements génomiques du gène OFD1 afin d’expliquer le taux de dépistage insuffisant des mutations ponctuelles et d’améliorer des corrélations phénotype-génotype 4) la recherche de microremaniements chromosomiques par puce à ADN (CGH-array) afin de contribuer à expliquer l’hétérogénéité génétique et tenter d’identifier d’autres régions pouvant comprendre des gènes candidats à l’origine des autres formes de syndrome oro-facio-digital. Certaines études actuellement en cours et futurs projets visant à élargir le spectre clinique lié au gène OFD1 et à identifier d’autres gènes impliqués dans les syndromes OFD seront également détaillées
The oral-facial-digital type I syndrome (OFD I) or Papillon-Léage-Psaume syndrome belongs to the heterogeneous group of the oral-facial-digital syndromes. The OFD type I syndrome is characterised by the dominant X-linked mode of inheritance, the lethality in males and the elevated frequency of renal and cerebral abnormalities. Affected cases, mainly females, present with heretogeneous clinical features including oral, facial and digital abnormalities. Visceral (polycystic kidney disease) and cerebral (corpus callosum agenesis) malformations and mental retardation can be also associated. The gène OFD1 responsible of this affection is located at Xp22. 2-p22. 3. The protein play a role in primary cilia formation in the cells, leading to the classification of the OFD I syndrome in the group of the “ciliopathies”. The different modes of inheritance described in the OFD syndromes in the literature suggest that OFD1 is not the only one implicated because the other genes responsible of the other forms of oral-facial-digital syndromes, often following an autosomal recessive mode of inheritance, have not been yet identified. From an international large cohort of patients affected by OFD I syndrome, the aim of this work is to better describe the clinical, chromosomal and molecular data of the OFD I syndrome. Several studies will be presented: 1) a detailed clinical description of the phenotype, including particularly the renal disease from a large cohort, 2) a molecular study of the OFD1 gene by sequencing analysis on genomic DNA in this cohort, to contribute to the description of the allelic heterogeneity of the pathology and to perform phenotype-gentotype correlations, 3) a search for large genomic rearrangements of the OFD1 gene to explain the insufficient mutation detection rate by direct sequencing and to better approach the phenotype-genotype correlation, 4) a search for chromosomal imbalance by array-CGH to contribute to explain genetic heterogeneity and to try to identify new loci including potentially candidate genes for the other forms of oral-facial-digital syndromes. Some studies in process to enlarge the clinical spectrum of the OFD1 gene and to identify new genes implicated in the other oral-facial-digital syndromes will also be presented

Notre travail a consiste, a etudier le spectre phenotypique associe a la deletion 22q11 et a analyser sur le plan moleculaire la region 22q11 dans le but de definir le ou les gene(s) impliques dans ce spectre phenotypique. Nous avons pu analyser la grande variabilite de ce spectre phenotypique et substituer a la definition classique du syndrome de digeorge une definition moleculaire de la microdeletion 22q11. Nous avons montre qu'il n'y avait aucune correlation entre la taille de la deletion et la severite des signes cliniques. Par contre un exces de meres porteuses de la deletion nous a amene a rechercher un mecanisme d'empreinte parentale pouvant expliquer une variabilite phenotypique. Cette etude a montre un exces de chromosome delete d'origine maternelle dans les cas de novo. Sur le plan moleculaire, notre approche systematisee d'analyse de la region a l'aide d'au minimum deux sondes, par technique d'hybridation in situ, a permis de decrire le patient g. Porteur d'une deletion dont la borne proximale etait a 100 kb du point de translocation adu, habituellement inclu dans la region deletee. Nous avons ainsi defini la nouvelle region minimale critique. Nous pouvons considerer les genes localises dans la nouvelle region minimale critique comme des genes candidats potentiels. Ce resultat permet egalement de confirmer l'hypothese avancee par certains auteurs concernant l'effet de position possible de la translocation adu sur les genes situes dans la region minimale critique. Ces donnees, doivent nous amener a considerer la region 22q11 non pas comme une region moleculaire mais comme un fragment chromosomique caracterise par de nombreuses sequences repetees favorisant les rearrangement a la meiose. La proximite du centromere, region riche en heterochromatine est egalement a prendre en consideration, car une modification de la jonction heterochromatine-euchromatime peut masquer la transcription de certain gene de la region.