Academic literature on the topic 'Epreuve orale n°3'

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Journal articles on the topic "Epreuve orale n°3"

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Iglesias, Rebeca Méndez, and Daniel Núñez Arias. "65 A Retrospective Study of Aripiprazole Long-acting Once-Monthly Introduction Patterns in Galicia." CNS Spectrums 24, no. 1 (February 2019): 210. http://dx.doi.org/10.1017/s1092852919000518.

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Abstract:
AbstractBackgroundAntipsychotic drug treatment is a key component of multiple psychiatric treatment algorithms. Second-generation long-acting injectable antipsychotics (LAIs) have been shown to improve adherence in numerous clinical trials. Patients who can benefit from LAIs therapy can be treated with aripiprazole long acting once-monthly (AOM). However the nature of the introduction patterns of AOM is not well characterized in clinical practice.MethodsA retrospective observational study of AOM introduction was conducted on 157 patients aged 18–75 years-old (95 males, 62 females) who were initiated on AOM treatment between January 2017 – December 2017 in two independent Mental Health Units in the autonomous region of Galicia (Spain). An analysis of the different trends in switching strategies and its adaptation to the prescribing information was carried out. Results were compared between different dose treatment plans and a comparison between inpatients and outpatients’ outcomes was also undertaken. Additional data regarding off-label use was obtained from the sample.ResultsThe sample was composed of 157 patients: 31% diagnosed of Schizophrenia (n=48), 14% Schizoaffective Disorder (n=22), 21% Delusional Disorder (n=33), 17% Bipolar Disorder (n=27), 10% Brief Psychotic Disorder (n=15), 4% Psychotic Disorder Not Specified (n=6), 2% Obsessive-Compulsive Disorder (n=3), 2% Paranoid Personality Disorder (n=3). Regarding the location of the first dose administration: 44% (n=69) were administered in an Acute Psychiatric Inpatient Unit, 44% (n=65) were administered in Mental Health Outpatient Clinics, 11% (n=18) in Psychiatric Day Hospitals and 3% (n=5), in Assertive Community Treatment Programs. 74% (n=116) of patients received an initial dose of 400mg of AOM whereas 26% (n=41) were given 300mg of AOM. The previous antipsychotic was aripiprazole orale (OA) in 61% (n=96) of the cases. The most frequent switch between LAIs was “immediate switch” and in the switch between orale antipsychotics and AOM “tapering and overlap” was found to be the most common pattern. The average dose was 20mg/day in all groups except for patients diagnosed with Delusional Disorder (15mg/day). The average duration of treatment with OA after the first dose was: 32days for patients with Schizophrenia, 23days for Delusional Disorder, 30days for Bipolar Disorder and 19days in Schizoaffective Disorder.ConclusionsOur analysis identified two main patterns of drug switching, the most frequent being “tapering and overlap” in oral treatment, followed by “immediate switch” in patients treated with LAIs.Although our patients are unlike many of those enrolled in clinical trials, the present study indicates that the predominant switching strategies conforms with the Safety Data Sheet.
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Sachs, M. "Die Methoden der Blutstillung in ihrer historischen Entwicklung." Hämostaseologie 20, no. 02 (2000): 83–89. http://dx.doi.org/10.1055/s-0037-1619480.

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Abstract:
ZusammenfassungDie historische Entwicklung der chirurgischen Methoden der Blutstillung wird dargestellt. Die digitale Kompression und der Kompressionsverband dürften in der schriftlosen Früh- und Vorgeschichte die ältesten Maßnahmen zur Blutstillung bei Verletzungen gewesen sein. Aus der Zeit, als man noch an krankheitsauslösende Geister glaubte, stammten das »Besprechen« von blutenden Wunden und andere magische Handlungen. Im Zeitalter der Humoralpathologie (von der Antike bis in das 19. Jh. hinein) wurde die lokale oder orale Applikation von »Haematostyptica« pflanzlicher oder tierischer Herkunft bevorzugt (z.B. von Harz des Drachenblut-Baumes oder Mastix). Anfänge einer chirurgischen Blutstillung durch Gefäßumstechung lassen sich zuerst bei Celsus im 1. Jh. n. Chr. und bei Antyllos (3./4. Jh. n. Chr.) nachweisen. Aber erst im 16. Jh. wurde die Gefäßligatur nach Fassen des blutenden Gefäßes mit einer speziellen Klemme zum Standardverfahren bei blutenden Amputationswunden (Ambroise Paré 1585). Erste erfolgreiche Versuche von rekonstruktiven Gefäßnähten unter Erhalt des Blutflusses stammen aus dem 18. Jh. (Hallowell 1759). Reproduzierbare Gefäßnahttechniken wurden erst um die letzte Jahrhundertwende publiziert (Max Nitze 1897, Alexis Carrel 1902).
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ALMADORI, G., M. RIGANTE, F. BUSSU, C. PARRILLA, R. GALLUS, L. BARONE ADESI, J. GALLI, G. PALUDETTI, and M. SALGARELLO. "L’impatto della ricostruzione mediante lembo microvascolare nei tumori del cavo orale: la nostra esperienza su 130 casi." Acta Otorhinolaryngologica Italica 35, no. 6 (December 2015): 386–93. http://dx.doi.org/10.14639/0392-100x-919.

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Abstract:
Obiettivo del presente studio è stato valutare i risultati oncologici della nostra casistica di pazienti affetti da tumore del cavo orale trattati mediante chirurgia compartimentale radicale seguita da ricostruzione mediante lembo microvascolare. Abbiamo condotto un’analisi retrospettiva su 130 casi. Tutti i pazienti sono stati sottoposti ad una resezione chirurgica della neoformazione seguita da una ricostruzione immediata mediante lembo libero e, quando necessario, in accordo con la valutazione espressa dal nostro tumor board e con le linee guida internazionali, ad un trattamento chemioradioterapico adjuvante. Le curve di sopravvivenza specifica per malattia (DSS) sono state ottenute mediante il metodo di Kaplan-Meier. Il test Long Rank e il Wilcoxon sono stati utilizzati per investigare i più importanti fattori influenzanti la sopravvivenza specifica per malattia a 5 anni. Per calcolare l’HR e il RR per le singole variabili è stato utilizzato un modello di Cox. L’88,5% dei pazienti è risultato affetto da una neoplasia a istologia squamocellulare. Il campione è risultato essere composto da 46 (35,4%) donne e 84 (64,6%) uomini con un età media di 58,5 anni. Al termine del periodo di follow up, 36 pazienti (27,7%) erano deceduti, 3 dei quali per altre cause. Il DSS è stato del 67,8% (S.E. = 4,9%). All’analisi univariata secondo Kaplan-Meier ed alla analisi multivariata con regressione di Cox sono state individuate sette differenti variabili aventi una relazione significativa con il DSS: T (p = 0,026) ed N (p = 0,0001), lo staging clinico (UICC TNM Sixth Edition) (p = 0,007), i margini di resezione (p = 0,001), l’extracapsular spread (p = 0.005), la recidiva di malattia (p = 0,00002) e la modalità di trattamento (sola chirurgia o chirurgia + RT/CHT) (p = 0,004). In nostri risultati sono risultati in linea con le osservazioni in letteratura, e ci permettono di sottolineare come la chirurgia ricostruttiva mediante lembo libero microvascolare possa incrementare la sopravvivenza nei pazienti con tumore del cavo orale.
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Borel, Stéphanie, Willy Serniclaes, Olivier Sterkers, and Jacqueline Vaissière. "L’identification des consonnes et voyelles nasales par les adultes implantés cochléaires francophones." Audiology Direct, no. 3 (2019): 1. http://dx.doi.org/10.1051/audiodir/201903001.

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Abstract:
Les scores de reconnaissance des 11 voyelles /i,e,ɛ,a,y,ø,o,u,ã,ɛ̃,ɔ̃/ et 16 consonnes /p,t,k,b,d,g,f,s,ʃ,v,z,ʒ,l,m,n,ʁ/ du français, prononcées par 3 orthophonistes, à voix directe, sans répétition, ont été analysés à un délai post-implant précoce (entre 1 et 4 mois post-IC) et tardif (entre 12 et 120 mois). Les résultats montrent qu’après implantation cochléaire, les trois voyelles nasales /ɑ̃,ɛ̃,ɔ̃/ sont significativement moins bien reconnues que les huit voyelles orales, aussi bien au stade précoce (36% vs. 77%, p < 0.05), qu’au stade tardif (57% vs. 87%, p < 0.05). Dans 98% des cas de confusions au stade précoce et 94% au stade tardif, les voyelles nasales ont été confondues non pas entre-elles, mais avec une voyelle orale. Les confusions mises en évidence dans cette étude sont très différentes de celles habituellement observées chez les personnes avec un appareillage auditif ou même chez les normo-entendants, chez qui les voyelles nasales sont en général confondues entre elles. Dans la catégorie des consonnes, le trait de nasalité est bien reconnu, mais /n/ a tendance à être reconnu comme /m/.
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Aeberhard, Carla, Mirjam Abt, Olga Endrich, Emilie Aubry, Michèle Leuenberger, Philipp Schütz, Anna-Barbara Sterchi, and Zeno Stanga. "Auswirkung der Kodierung der Mangelernährung im SwissDRG-System." Aktuelle Ernährungsmedizin 43, no. 02 (April 2018): 92–100. http://dx.doi.org/10.1055/a-0595-2481.

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Abstract:
Zusammenfassung Hintergrund Die krankheitsassoziierte Mangelernährung (KAM) ist in Krankenhäusern ein häufiges Problem mit medizinischen und ökonomischen Folgen. Die vorliegende Vier-Jahres-Analyse soll zeigen, ob die Aufwände für die Ernährungstherapien der mangelernährten Patienten durch den Mehrertrag, der durch die Kodierung der KAM im SwissDRG-System erreicht wird, gedeckt werden. Material und Methodik In dieser Datenerhebung (2013 – 2016) wurden alle stationären Patienten mit einer E4-Diagnose im Universitätsspital Bern analysiert. Betrachtet wurden die E-Diagnose, Hauptdiagnose, Spitalaufenthaltsdauer, Alter, Art der Ernährungstherapie, Mehrertrag und Kosten, welche durch die ernährungstherapeutischen Behandlungen generiert wurden. Der Aufwand für die Ernährungsberatung, daas Pflegefachpersonal und die Ernährungstherapien wurde hochgerechnet. Zudem wurden die Patienten aufgrund ihrer Hauptdiagnose in 12 Gruppen eingeteilt (beruhend auf der WHO ICD-10-Klassifikation). Ergebnisse Von den stationären Patienten (n = 169 515) wurden insgesamt 5442 Fälle (3,2 %) in den betrachteten 4 Jahren mit einer KAM kodiert. Davon waren 462 Fälle (8,5 %) erlösrelevant. Von den 5442 Patienten erhielten 3211 (59 %) orale Trinknahrungen, 1578 (29 %) eine enterale Ernährung per Sonde und 653 (12 %) eine parenterale Ernährung. Die Kodierung der KAM ergab einen Mehrertrag von insgesamt CHF 3 494 081 und einen Aufwand von hochgerechnet CHF 2 803 432. Am häufigsten wurden onkologische Patienten mit einer KAM kodiert (n = 1708; 31,4 %), gefolgt von Patienten mit Krankheiten des Verdauungssystems (n = 671; 12,3 %) und des Kreislaufsystems (n = 609; 11,2 %). Schlussfolgerung Diese Analyse zeigt, dass der Mehrertrag durch die Kodierung der KAM im SwissDRG-System den finanziellen Aufwand für die Ernährungstherapien deckt. Die konsequente und frühzeitige Erfassung, Behandlung und Kodierung der KAM führt zu einer hohen Behandlungsqualität und -sicherheit für die Patienten und ist kostendeckend für das Krankenhaus.
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Latournerie, M., E. Assenat, S. Thézénas, C. Janiszewski, L. Vercambre, A. Serre, and P. Senesse. "P050 Essai de phase II, non randomisé, prospectif, évaluant l’impact d’une solution orale riche en acides gras n-3, L-arginine et anti-oxydants pendant la radio-chimiothérapie concomitante dans les cancers de la tête et du cou." Nutrition Clinique et Métabolisme 21 (November 2007): 70–71. http://dx.doi.org/10.1016/s0985-0562(07)78852-0.

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"Diritto italiano. Espulsioni." DIRITTO, IMMIGRAZIONE E CITTADINANZA, no. 1 (May 2011): 157–67. http://dx.doi.org/10.3280/diri2011-001013.

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Abstract:
1. Corte di cassazione 29.10.2010 n. 22230 - divieto di espulsione - convivenza coniugale - interruzione transitoria per motivi economici - legittimitŕ - annullamento espulsione.2. Corte di cassazione 4.1.2011 n. 111 - divieto di espulsione per convivenza con parente italiano - prova della convivenza - regime ordinario - ammissibilitŕ della prova orale.3. Corte appello di Milano 3.2.2011 - allontanamento cittadina comunitaria - motivazione - mancata iscrizione anagrafica - illegittimitŕ - ricorso al sistema di welfare nazionale - eccessiva onerositŕ - vincolo di proporzionalitŕ e divieto di automatismo nella decisione di allontanamento.4. Giudice di pace di Torino 10.2.2011 - espulsione ex art. 14, co. 5 ter e quater TU immigrazione - bilanciamento esigenze ordine pubblico e unitŕ familiare - genitore straniero di minori italiani - inespellibilitŕ, salve ragioni di ordine pubblico o pubblica sicurezza.RASSEGNA DI GIURISPRUDENZA5. Giudice di pace di Terni 30.10.2010 - espulsione - scadenza permesso - automatismo - esclusione.6. Giudice di pace di Ferrara 17.12.2010 - espulsione - motivazione - nullitŕ.
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Gebauer, Katrin, Kerstin Wintersohl, Rike Kraska, Katja Kortendick, Ulrike Fahrland, Eva Freisinger, Matthias Meyborg, et al. "Medikamentöse Sekundärprävention bei Patienten mit peripherer arterieller Verschlusskrankheit." Herz, November 18, 2020. http://dx.doi.org/10.1007/s00059-020-04998-w.

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Abstract:
Zusammenfassung Hintergrund Die periphere arterielle Verschlusskrankheit (pAVK) ist eine atherosklerotische Gefäßerkrankung mit hoher Morbidität und Mortalität. Eine konsequente medikamentöse Sekundärprävention gehört zur essenziellen und evidenzbasierten Therapie der pAVK. Das Ziel der vorliegenden Studie war es, den Status quo der medikamentösen Sekundärprävention anhand von Rezepteinlösungen zu ermitteln. Methoden Basierend auf Sekundärdaten der Kassenärztlichen Vereinigung Westfalen-Lippe (KVWL), wurden im Zeitraum von 2014 bis 2017 Patienten mit einer gesicherten pAVK-Kodierung (I70.2-/I73.9-) identifiziert und deren Rezepteinlösung bezüglich Thrombozytenaggregationshemmern (TAH), oralen Antikoagulanzien, lipidmodifizierender Medikation (LLT) sowie ACE(„angiotensin-converting enzyme“)-Hemmer im 4. Quartal nach der Diagnosekodierung erfasst. Ergebnisse Im Diagnosezeitraum 2014/2015 hatten im Einzugsgebiet KVWL 238.397 Patienten eine pAVK. Der Anteil an eingelösten Rezepten betrug im 4. Quartal nach der Diagnosestellung 25,9 % für LLT, 13,6 % für Acetylsalicylsäure, 4,5 % für Clopidogrel, 5,5 % für Vitamin-K-Antagonisten (VKA), 3,5 % für nicht-Vitamin-K-abhängige orale Antikoagulanzien (NOAK) und 26,8 % für ACE-Hemmer. Im Verlauf von 3 Jahren (n = 241.375 Patienten mit pAVK 2016/2017) stieg der Anteil an eingelösten Rezepten bis auf VKA für alle anderen Substanzen an (p < 0,001), wobei der größte relative Anstieg bei NOAK zu verzeichnen war (relativer Anstieg um 81,7 %). Schlussfolgerung Die leitliniengerechte medikamentöse Sekundärprävention bei pAVK-Patienten in Deutschland ist weiterhin verbesserungswürdig. Eine konsequente Umsetzung evidenzbasierter medikamentöser Sekundärprävention beherbergt ein großes Potenzial zur Verbesserung der Gesamtprognose der pAVK-Patienten.
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Kone, S., S. Keita, M. Sako, M. Camara, A. Sangare, A. Maiga, B. Diallo, et al. "Utilisation des cubes alimentaires dans l'embouche des bovins : évaluation des effets potentiels sur la libido des taureaux." Mali Santé Publique, June 30, 2014, 38–43. http://dx.doi.org/10.53318/msp.v4i01.1453.

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Abstract:
Suite à l"étude réalisée sur les ovins en 2007 dont les résultats du test ont montré que les cubes Jumbo n"ont eu aucun effet négatif sur la libido des moutons, le Comité Scientifique et Technique de l"ANSSA a recommandé de reprendre l"étude sur les bovins. La présente étude avait pour objectif de contribuer à une meilleure connaissance de l"effet des cubes alimentaires sur les bovins en embouche intensive. Pour cela une étude d"observation a été réalisée sur 20 taureaux zébu de race peuls du Macina âgés de 4-7 ans et 6 vaches maures vides de 4 à 7 ans. Les taureaux ont été répartis en 7 lots de 3 têtes chacun correspondant à 7 régimes alimentaires. Les taureaux de l"étude étaient de race peulh et les vaches de race maures. Les 6 vaches ont été utilisées pour inciter les mâles à la monte afin de mesurer la libido des taureaux et collecter leurs spermes pour analyse de sa qualité. Des prélèvements de sang sur la veine jugulaire ont été effectués pour une analyse de l"hormone sexuelle des animaux (la testostérone). Le lot I représentait le témoin sans cube alimentaire et les lots II, III et IV ont reçu respectivement 120 g de cubes alimentaires vedan, Magi poulet et Jumbo dissouts dans l"eau et administrés par voie orale aux taureaux une seule fois pendant toute la durée de l"étude. Les lots V, VI et VII ont reçu respectivement tous les jours 120 g de cubes alimentaires vedan, Magi poulet et Jumbo mis en poudre et mélangés aux 4 kg de concentré composé. Les animaux avaient libre accès à l"eau d"abreuvement. Le suivi sanitaire a eu lieu tous les jours. L"essai a duré 185 jours, il y a eu 30 jours de dressage des taureaux, 15 jours de mise en régime des taureaux et 140 jours de mesure de la libido. Pendant toute la durée de l"étude les taureaux des 7 lots ont tous gardé leur libido (moyenne inférieure à 15 mn). Elles ont varié entre 9,5 mn et 10 mn. Il n"y a pas eu de différence statistiquement significative au seuil des 5 % entre la moyenne de libido enregistrée par les lots II, III, IV et les lots V, VI et VII. Au départ de l"étude sans consommation des cubes alimentaires, les moyennes de libidos enregistrées au niveau des 7 lots n"ont pas été aussi statistiquement différentes au seuil des 5 %. Par la suite les moyennes de libido enregistrées au cours des périodes (P1 à P6 correspondant aux valeurs moyenne des libidos des lots pendant 6 répétitions) ont été statistiquement différentes à celles enregistrées à la fin de l"étude. Elles ont été de 5,6 et 6,0 mn contre 9,2 et 9,6 mn. Les résultats de la consommation des cubes alimentaires vedan, Magi poulet et Jumbo ont amélioré la libido et n"ont eu aucun effet négatif sur la libido des taureaux.
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Dissertations / Theses on the topic "Epreuve orale n°3"

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Bolatre, Aude. "Enjeux de la vidéo dans une formation d'élite : le cas de l'agrégation externe d'éducation physique et sportive." Thesis, Lille 3, 2012. http://www.theses.fr/2012LIL30055.

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Abstract:
Le thème de notre recherche porte sur l'oral 3 de l'épreuve d'agrégation externe d'éducation physique et sportive, à travers laquelle nous avons étudié le statut et la place de la vidéo dans la formation des agrégés. Nous avons choisi d'utiliser le cadre de la sociologie des sciences et techniques développée par Madeleine Akrich, Bruno Latour et Michel Callon (1992), afin de répondre à notre question de départ. Une des hypothèses principales est qu'il y aurait une chaîne de traduction constituée par un réseau permettant d'engager un changement dans la façon d'utiliser l'outil vidéo en fonction des compétences attendues pour enseigner l'EPS. Ce changement serait initié par un traducteur. Afin de reconstituer le réseau existant permettant de réaliser la traduction, c'est-à-dire la conduite du changement, nous avons réalisé des entretiens auprès des membres de jury de l'oral 3, du président de jury de l'agrégation en poste entre 2003 et 2006, d'un inspecteur général en éducation physique et sportive, des directeurs de l'ENS Cachan section EPS, des agrégatifs en EPS de l'ENS Cachan, ainsi que des enseignants formateurs à cette épreuve. Ces entretiens ont été complétés par la passation d'un questionnaire sur place à Fontainebleau, entre 2004 et 2007 afin de comprendre comment ces futurs agrégés utilisent la vidéo et la place qu'ils lui accordent durant cette épreuve. Ainsi l'analyse de ces données permet d'exposer les différentes étapes pour comprendre comment s'élabore la traduction
Our research deals with one of the oral examinations of the Physical Education "agrégation externe" studying the status and importance of video in the trainee teachers's training. We have chosen to use the Science and Technology studies framework developed by Madeleine Akrich, Bruno Latour and Michel Callon (1992) in order to answer our initial question. One of the main hypothesis being the fact that there would be translation links constitutes by a network which enables to start a change in the way of using the video tool according to the skills which are expected in the teaching of Physical Education. This change would be initiated by a translator. In order to piece together the way the translation is being carried out by the translation, that is to say to chieve to change, we interviewed the Oral 3 jury, the president of the jury from 2003 to 2006, a chief Education Officer in Physical Education, headmasters and students of the Cachan Ecole Normale Supérieure in Physical education. These people were interviewed in Fontainebleau from 2004 to 2007 thanks to a questionnaire in order to know how the students used the video and how important the video was to them during this roal examination. Therefore, the analysis of these data enable us to present the different steps leading to a better understanding of how the translation is achieved
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Vianello, Sara. "N-Butyryl arginine and 3-Hydroxybutyrate arginine, for the treatment of DMD through oral administration." Thesis, Paris 11, 2013. http://www.theses.fr/2013PA11T046/document.

Full text
Abstract:
La dystrophie musculaire de Duchenne est une maladie neuromusculaire qui touche 1 enfant sur 3500, liée au chromosome X, caractérisée par l’absence de dystrophine, protéine située sous le sarcolemme qui confère stabilité à la membrane cellulaire en connectant l’actine du cytosquelette avec la matrice extracellulaire. Elle fait partie d’un complexe multi protéique, nommé « dystrophin associated protein complex (DAPC)», qui contient, entre autre, le -dystroglycane et l’oxyde nitrique synthase (NOS). Son absence cause la dérégulation de l’homéostasie calcique, la nécrose tissulaire, l’accumulation de tissu graisseux et fibreux, l’incapacité de mouvement et des déficits cardiaques et respiratoires qui aboutissent au décès des patients. Mon travail avait comme objectif l’amélioration de différents aspects du phénotype dystrophique. J’ai utilisé des molécules capables d’activer deux voies de signalisations (la voie du NO et l’inhibition des histones deacetylase (HDAC)), connues pour induire l’amélioration du phénotype dystrophique chez la souris mdx, modèle de la maladie. Plus particulièrement, j’ai testé chez la souris, deux mode d’administration du butyrate d’arginine (AB), la drogue de référence car déjà utilisée en clinique sur des jeunes patients pour une autre indication, par gavage et par injection intrapéritonéale. J’ai étudié aussi deux nouvelles molécules dérivées du AB, qui pourraient être administrées par voie orale et être efficace à faible dose : le 3-Hydroxybutyrate arginate (ABE) et le N-butyril arginine (ABA). AB, ABE et ABA ont été testés in vitro sur les myotubes de patients dystrophiques et in vivo sur des souris mdx. L’administration orale du AB a les mêmes effets positifs que l’injection intrapéritonéale chez les souris mdx. Ces résultats démontrent que l’administration par voie orale doit être prise en considération lors des futurs essais cliniques. Dans un deuxième temps, je me suis focalisée sur les défauts cardiaques. Un suivi par échocardiographie mensuelle a été réalisé sur des souris de 8 mois traitées avec du AB. En parallèle nous avons analysé les effets de l’administration par voie orale du AB sur les déformations de la colonne vertébrale. Enfin, les altérations des signaux de l’électromyogramme (réalisé avec une méthode non invasive développée en clinique et appliquée pour les animaux) ont été également analysées. L’ensemble des résultats obtenus montre que le AB est capable de préserver l’activité cardiaque, d’empêcher la déformation de la colonne vertébrale et de rétablir les paramètres d’excitabilité axonale mesurés chez les souris traitées.Différentes concentrations des ABE et ABA ont été testé in vivo et observé à des faibles doses les mêmes résultats bénéfiques sur de nombreux paramètres structuraux et fonctionnels, que ceux obtenu avec une dose importante de AB (800mg/kg/j). Les deux nouvelles drogues peuvent être administrées à une dose 10 fois inferieur que la dose de AB pour obtenir les mêmes effets. J’ai testé aussi in vitro, sur des cellules musculaires humaines, la capacité des deux produits à induire une augmentation des niveaux intracellulaires d’utrophine et des protéines associées (β-dystroglycan et la myosine embryonnaire). J’ai aussi démontré qu’une augmentation de l’expression de l’utrophine et des protéines associées pouvait être induite par les inhibiteurs d’HDAC (le butyrate, la trichostatine A, l’acide valproique et l’isobutyramide). Enfin, une étude portant sur l’homéostasie calcique a été réalisé car des altérations de cet équilibre sont en partie responsables de la nécrose/dégénérescence du tissue musculaire. En particulier, l’activité spontanée du Ca2+, enregistrée sur le myotubes humaine, été fortement réduite après un traitement agissant sur la voie d’activation du NO et/ou par des inhibiteurs des HDAC. L’ensemble des résultats obtenus apportent la preuve des effets bénéfiques du AB et de ses dérivés sur la DMD, a travers la voie du NO et en inhibant les HDAC
Duchenne muscular dystrophy is a X-linked progressive neuromuscular disease affecting 1:3500 boys at birth. It is caused by the absence of dystrophin, a subsarcolemmal protein that confers membrane stability linking cytoskeletal actin to the extracellular matrix. It is part of a multi-protein complex called dystrophin associated protein complex (DAPC), which contains, among the other components, -dystroglycan and nitric oxide synthase (NOS).The consequences of the absence of dystrophin are: deregulation of calcium homeostasis, tissues necrosis, progressive accumulation of fat and fibrosis, inability of the movements and cardiac and respiratory failures that lead to patient’s death, around the age of 20-30 years.The objective of my PhD work is to ameliorate different aspects of dystrophic phenotype. In particular I have tested two different ways of administration of arginine butyrate (AB), the reference drug, through feeding-force and intraperitoneal injection. Meanwhile I have studied two new pharmacological molecules, AB derived, which could be administered orally to DMD patients. These compounds are: 3-Hydroxybutyrate arginate (refer as ABE) and N-butyryl arginine (refer as ABA). All of these molecules partially restore dystrophic phenotype activating two independent pathways (both the nitric oxide pathway and the inhibition of the histone deacetilase), which are known to be beneficent for mdx mice.AB, ABE and ABA have been tested in vitro on human DMD myotubes and in vivo on the mdx mice. The first goal of my project is the observation that the positive effects obtained after intraperitoneal injections of AB can be detected also after oral protocol, promoting the idea that the oral way has to be developed for future clinical trials. I have focused my attention on heart defaults; in particular, starting from the 8th month, a monthly study on heart activity based on echocardiography has been performed on mdx mice treated with AB. We addressed the potential profits of the oral administration of arginine butyrate on vertebral column deformation and electromyogram defaults, with a non-invasive automatized method developed in clinic and then applied to animals. The results collected from these experiments show that AB preserve heart activity, reverse vertebral column deformity and all the axonal excitability parameters that were modified in saline-treated mdx mice.In complement, I have tested different concentrations of ABE and ABA in vivo. The positive effects on many structural and functional dystrophic parameters, previously obtained with high dose of AB administered per os (800 mg/kg/d), has been observed with doses 10 times lower with both new compounds.In parallel, both products were tested in vitro on human muscular cells cultures to investigate their capacity to increase utrophin level. Moreover, the potential ability of histone deacetylase inhibitors (byturate, valproic acid, trichostatin A and isobutyramide) to increase the expression of utrophin and related proteins (-dystroglycan and embryonic myosin) has been studied. Finally, the alteration of calcium homeostasis, largely implicated in the cascades resulting in muscle necrosis/degeneration, was investigated. The spontaneous Ca2+ activity recorded in patient myotubes, i.e. without sarcolemmal integrity was strongly reduced after treatment acting on the NO-pathway activation and/or with HDAC inhibitors. All together, these data constitute a proof of principle of the beneficial effects of arginine butyrate and its derivates on muscular dystrophy, by enhancing NO pathway and inhibiting HDAC
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