Academic literature on the topic 'Epine dendritiques'

Pour transmettre une information d'un neurone à un autre, les neurones utilisent des jonctions communicantes spécialisées : les synapses. Dans l'hippocampe, une bonne proportion des synapses excitatrices se situent dans de petites protrusions membranaires : les épines dendritiques. La dynamique et la morphologie des épines évoluent au cours du temps de façon dépendante de l'activité synaptique. Les zones synaptiques, pré et post, sont sujettes à un trafic intracellulaire dense et actif. Parmi les protéines qui régulent ce trafic, on trouve les protéines SNAREs (Soluble N-ethylmaleimide-sensitive-factor Attachment protein REceptor) qui assurent la fusion de vésicules avec la membrane cible et permettent la libération de neurotransmetteurs (pré-synaptique) ou de récepteurs synaptiques (post-synaptique). Les protéines SNAREs se regroupent en deux grandes catégories, les v-SNAREs que l'on trouve à la membrane des vésicules et les t-SNAREs que l'on trouve sur la membrane cible. v- et t-SNAREs interagissent entre elles pour rapprocher les deux membranes et déclencher la fusion membranaire. L'objectif de ma thèse a été de déterminer le rôle du trafic intracellulaire dans le remodelage membranaire des zones synaptiques dendritiques au cours de l'apprentissage et de la mémoire. Mon travail s'est focalisé sur la v-SNARE VAMP7 qui s'exprime dans les neurones, des stades développementaux aux stades matures bien que son rôle reste peu connu dans les dendrites. Précédemment au laboratoire, il a été montré que les souris VAMP7 KO présentent de meilleures performances mnésiques lors de tests comportementaux impliquant la mémoire et l'apprentissage. Dans un premier temps, j'ai montré que VAMP7 se localise préférentiellement dans les dendrites et que les souris VAMP7 KO présentent une augmentation des épines dendritiques matures, confirmant un rôle de VAMP7 dans les phénomènes d'apprentissage et de mémoire. Avec une approche de microscopie, j'ai montré que VAMP7 se localise à une très forte proximité des synapses et que VAMP7 se trouvait dans une grande majorité des épines dendritiques, plus particulièrement dans la tête de celles-ci. Afin de déterminer sa fonction, j'ai évalué la distribution de VAMP7 et de compartiments intracellulaires classiques (endosomes précoces et de recyclage, endolysosomes, etc...) dans les dendrites. Mes résultats indiquent que VAMP7 n'est pas majoritairement localisé dans ces compartiments suggérant l'existence d'un compartiment encore non caractérisé dans les dendrites. Grâce à l'imagerie vivante et super-résolutive, STED et STORM, j'ai montré que VAMP7 se localise dans des extensions golgiennes dans les dendritiques (Golgi sattelite). Finalement, mes résultats montrent que VAMP7 et certains récepteurs au glutamate de type NMDA sont dans les mêmes compartiments dans le tronc et les épines dendritiques. En complément de l'étude du rôle de VAMP7 dans les processus de remodelage membranaire j'ai, en collaboration avec des chimistes spécialisés dans la synthèse de sondes fluorescentes, mis au point l'utilisation de sondes organiques photoconvertibles en microscopie conventionnelle et super-résolutive. Plus précisément, nous avons découvert des propriétés physico-chimiques de sondes fluorescentes photoconvertibles que j'ai utilisées pour reconstruire la membrane plasmique en imagerie STORM sur cellules vivantes. Ceci permettra à l'avenir de suivre la dynamique des épines lors de la plasticité synaptique en imagerie STORM. Mes résultats suggèrent qu'il existerait des compartiments dendritiques VAMP7-positif, encore non caractérisés, qui agirait comme une station de stockage de récepteurs synaptiques. Il serait intéressant d'investiguer si l'activité et le trafic des récepteurs synaptiques se ferait alors sous le contrôle de VAMP7 et dépendrait du niveau d'activité synaptique. Ainsi à l'avenir on pourrait étudier l'exocytose de VAMP7 et comment son activité est modulée pendant la plasticité synaptique (LTD et LTP)
To transmit information from one neuron to another, neuronal cells use specialized communicating junctions called synapses. In the hippocampus, a large proportion of excitatory synapses are located in tiny membrane protrusions called dendritic spines. The dynamics and morphology of the spines change over time, depending on the activity to which the synapse is subjected. The pre- and post-synaptic zones are subject to a dense and active intracellular traffic. Among the proteins that regulate this traffic, we can find SNAREs (Soluble N-ethylmaleimide-sensitive-factor Attachment protein REceptor) which are mediating membrane fusion. This process allows vesicles to fuse with targeted membrane and enable the release of: neurotransmitters (pre-synaptic) or synaptic receptors (post-synaptic). SNARE proteins are classified into two main categories: v-SNAREs, found on the vesicle membrane, and t-SNAREs, found on targeted membrane. v- and t-SNAREs interact with each other to bring the two membranes together and trigger membrane fusion. The aim of my thesis was to determinate the role of intracellular trafficking in the membrane remodeling during learning and memory. My work focused on the v-SNARE VAMP7, which is expressed in neurons from developmental to mature stages, although little is known about its role in dendrites. Previously in the laboratory, it has been shown that VAMP7 KO mice show improved memory performance in behavioral tests involving learning and memory. First, I showed that VAMP7 is localized preferentially in dendrites. Then, I quantified on electron microscopy that VAMP7 KO mice show an increase in mature dendritic spines, confirming a role for VAMP7 in learning and memory processes. Using microscopy, I showed that VAMP7 is localized in close proximity to synapses and that VAMP7 is found in a large majority of dendritic spines, particularly in the head of these. To determinate its function, I assessed the distribution of VAMP7 and classical intracellular compartments (early and recycling endosomes, endolysosomes, etc.) in dendrites. My results indicate that VAMP7 is not predominantly localized in these compartments, suggesting the existence of an uncharacterized dendritic compartment. Using live imaging and super-resolution imaging, STED and STORM, I show that VAMP7 is localized in dendritic golgi extensions (Golgi sattelite). Finally, my results show that VAMP7 and some type of NMDA receptors are in the same compartments in both dendritic shaft and spines. In addition to studying the role of VAMP7 in membrane remodeling processes, I have, in collaboration with chemists specializing in the synthesis of fluorescent probes, discovered and developed the use of photoconvertible organic probes in conventional and super-resolution microscopy. More specifically, we discovered the physico-chemical properties of photoconvertible fluorescent probes, which I used to reconstruct the plasma membrane in STORM imaging on living cells. In the future, this will make it possible to follow the dynamics of spines during synaptic plasticity in STORM imaging. My results suggest the existence of an uncharacterized VAMP7-positive dendritic compartments, whose function would be to act as a storage station for synaptic proteins and receptors. It would be interesting to investigate whether the activity and trafficking of synaptic receptors would then be under the control of VAMP7 which could also be dependent on the level of synaptic activity. In this way, we could study VAMP7 exocytosis and how its activity is modulated during synaptic plasticity (LTP - LTD)

CHMP2B est une sous-unité du complexe ESCRT-III, un complexe cytosolique très conservé, responsable du remodelage des membranes biologique, dans divers processus cellulaires. Des mutations de CHMP2B sont associées à une forme familiale de démence frontotemporale. Une étude précédente a mis en évidence que les mutants pathogènes de CHMP2B altèrent la morphologie des épines dendritiques, un phénomène potentiellement à l'origine de la maladie. Ce travail de recherche a pour objectif de décrire le rôle de CHMP2B, et du complexe ESCRT-III, dans la structure et le fonctionnement des épines dendritiques. Dans des lignées cellulaires, nous avons démontré que CHMP2B a la propriété de s'associer préférentiellement à la membrane plasmique, de se polymériser en filaments hélicoïdaux et de former de longs et fins tubes membranaires. Ce résultat indique que CHMP2B est directement impliqué dans le remodelage de la membrane plasmique. Dans les neurones, CHMP2B se concentre dans des régions sous-membranaires proches de la PSD. Une analyse biochimique a montré que CHMP2B et CHMP4B sont associées à d'autres sous-unités, pour former un complexe ESCRT-III postsynaptique particulièrement stable. Nous avons identifié par spectrométrie de masse que ce complexe interagit également avec des protéines d'échafaudage postsynaptiques et des protéines de remodelage du cytosquelette d'actine. La déplétion de CHMP2B par RNAi, dans des neurones en culture, affecte la complexité de l'arborisation dendritique, la morphologie des épines dendritiques et empêche le gonflement des épines associé à la LTP. Des expériences de récupération, avec des mutants pontuels, indiquent que le rôle de CHMP2B dans le maintien de l'arborisation dendritique est dépendant à la fois de de son association avec ESCRT-III et la bicouche phospholipidique. Nous proposons une nouvelle fonctionnalité pour un complexe ESCRT-III contenant CHMP2B, dans les processus de remodelage de la membrane postsynaptique associés à la maturation et à la plasticité des épines dendritiques
CHMP2B is a subunit of ESCRT-III, a highly conserved cytosolic protein machinery, responsible for membrane remodeling in diverse cellular mechanisms. Mutations in CHMP2B are responsible for a familial form of frontotemporal dementia. A previous study highlighted that FTD-related mutants of CHMP2B impair the morphological maturation of dendritic spines, a process that may underlie neurodegeneration in this disease. The goal of this research work id directed towards understanding the role of CHMP2B and ESCRT-III in dendritic spines structure and function. In cell lines, we demonstrated that CHMP2B associates preferentially with the plasma membrane, polymerizes in helical filaments and forms long and thin membrane protrusions. This result indicates that CHMP2B is directly involved in plasma membrane remodeling. In neurons, CHMP2B concentrates in specific sub-membrane microdomains close to the PSD. Biochemical analysis revealed that CHMP2B and CHMP4B associate with other subunits to form a remarkably stable postsynaptic ESCRT-III complex. Mass-spectrometry indicated that this complex also interacts with postsynaptic scaffolds and proteins involved in actin cytoskeleton remodelling. RNAi depletion of CHMP2B, in cultured neurons, alters stability of dendrite branching and morphology of dendritic spines, and impairs spine head growth, normally associated with LTP. Rescue experiments, with point mutants, indicated that CHMP2B activity in dendrite branching is dependent on its capacity to both bind phospholipids and oligomerization with ESCRT-III. We propose a novel functionality for an ESCRT-III complex containing CHMP2B, in maturation-dependent and plasticity-dependent processes of dendritic spine morphogenesis

Les épines dendritiques sont des petites protubérances remarquablement dynamiques à la surface des dendrites correspondant à la partie postsynaptique des synapses excitatrices. En réponse à l'activité neuronale, leur géométrie leur composition biochimique changent, modulant ainsi la force synaptique. Entres autres, la synthèse locale de nouvelles protéines et une modification de la composition protéique membranaire assurent ces changements. Nous avons montré que la ribonucléoprotéine Sam68 régule la traduction de l'ARNm du facteur d'élongation de la traduc1 eEFlA ; et que TLS, d'ordinaire nucléaire, est localisée dans les dendrites, près des synapses. Nous avons montré qu les mutants de CHMP2B (membre du complexe endosomial ESCRT III et mutée dans une maladie neurodégénérati\ affectent la morphologie des épines dendritiques, leur taille est réduite, et diminuent la proportion des courants synaptiques de grande amplitude
Dendritic spines are highly dynamic small protusions of dendrites corresponding to the post-synaptic parts of excitatory synapses. Ln response to activity, spine shape and biochemical properties change, underling synaptic strength. These changes can be allowed by de novo synthesis from local RNAs and differential traffic of endocytosed synaptic receptors. We found that, in the brain, the ribonucleoprotein SaI regulate the translation of elongation factor eEF1A mRNA; and both in culture and in situ TLS can be relocalized from the nucleus to synapses. Using cultured hippocampal neurons, we found that CHMP2B mutants (member of endosomial complex ESCRT III and mutated in a neurodegenerative disease) affect dendritic spine morphology in that the proportion of large spines was reduced and reduce the amount of le: amplitude synaptic currents

Les épines dendritiques sont des petites protubérances remarquablement dynamiques à la surface des dendrites, correspondant à la partie postsynaptique des synapses excitatrices. En réponse à l'activité neuronale, leur géométrie et leur composition biochimique changent, modulant ainsi la force synaptique. Entres autres, la synthèse locale de nouvelles protéines et une modification de la composition protéique membranaire assurent ces changements. Nous avons montré que la ribonucléoprotéine Sam68 régule la traduction de l'ARNm du facteur d'élongation de la traduction eEF1A ; et que TLS, d'ordinaire nucléaire, est localisée dans les dendrites, près des synapses. Nous avons montré que les mutants de CHMP2B (membre du complexe endosomial ESCRT III et mutée dans une maladie neurodégénérative) affectent la morphologie des épines dendritiques, leur taille est réduite, et diminuent la proportion des courants synaptiques de grande amplitude.

L'efficacité de la transmission synaptique GABAergique est influencée par la concentration intracellulaire en ions chlorure. Dans les neurones matures, l'extrusion de ces ions par le transporteur neuronal potassium chlore de type 2 (KCC2) permet l'influx d'ions chlorure lors de l'activation des récepteurs du GABA de type A. Néanmoins, KCC2 est aussi enrichi à proximité des synapses excitatrices portées par les épines dendritiques qui correspondent à des protrusions dendritiques enrichies en actine. Alors que l'effet d'une suppression de KCC2 sur l'homéostasie des ions chlorure et la transmission GABAergique est largement documenté, peu de choses sont connues sur l'impact qu'une telle suppression peut avoir sur la transmission glutamatergique. Lors de ma thèse, j'ai exploré le rôle de KCC2 dans la potentialisation à long terme (LTP) de la transmission glutamatergique à l'origine des phénomènes d'apprentissage et de mémorisation. Ce travail a révélé que la suppression de KCC2 compromet les modifications fonctionnelles et structurales sous-tendant la LTP. Cet effet est associé à une inhibition de la cofilin, protéine responsable de la dépolymérisation de l'actine, qui corrèle avec une augmentation de la quantité d'actine filamenteuse dans les épines dendritiques. En empêchant l'inhibition de la cofilin liée à l'absence de KCC2, il m'a alors été possible de restaurer la LTP suggérant que KCC2 pourrait influencer cette forme de plasticité en régulant la dynamique de polymérisation du cytosquelette d'actine. Mes résultats démontrent que la fonction de KCC2 va au-delà du contrôle de l'homéostasie des ions chlorure et influence les mécanismes de plasticité de la synapse excitatrice
The polarity and efficacy of GABAergic synaptic transmission are both influenced by the intra-neuronal chloride concentration. In mature neurons, chloride extrusion through the neuronal K/Cl cotransporter KCC2 allows an inhibitory influx of chloride upon activation of GABAA receptors. Nevertheless, KCC2 is enriched in the vicinity of excitatory synapses within the dendritic spines that are actin-rich protrusions emerging from dendritic shafts. While it has become clear that KCC2 suppression alters chloride homeostasis and GABA signaling, little is known on its impact on glutamatergic transmission. In the laboratory, we have previously demonstrated that KCC2 suppression in mature neurons leads to decreased glutamatergic transmission efficacy through an ion-transport independent function of KCC2. During my PhD, I have explored how KCC2 may also impact LTP of glutamatergic synapses. My work reveals that KCC2 suppression compromises both functional and structural LTP at these synapses. This effect is associated with inhibition of the actin-severing protein cofilin and enhanced mobilization of F-actin in dendritic spines. Since LTP can be rescued by preventing cofilin inhibition upon KCC2 suppression, I suggest KCC2 might influence LTP through altered actin cytoskeleton dynamics. My results demonstrate that KCC2 function extends beyond the mere control of neuronal chloride homoeostasis and suggest regulation of KCC2 membrane stability may act as a metaplastic switch to gate long term plasticity at excitatory synapses in cortical neurons

La cellule microgliale, seule cellule du système immunitaire résidant en permanence dansle système nerveux central, a un rôle important dans le développement cérébral. Elle participe à l’élagage des neurones en développement, via le marquage des épines dendritiques à éliminer par les facteurs du complément. Certaines régions cérébrales continuent à produire des neurones à l’âge adulte. Chez le rongeur, des néo-neurones sont ainsi générés dans la zone sous-ventriculaire tout au long de la vie et migrent vers le bulbe olfactif où ils s’intègrent au réseau pré-existant. Le but de ce travail est de caractériser l’implication de la microglie dans le développement et l’élagage des neurones nés dans le système olfactif de la souris à l’âge adulte. Pour ce faire, nous avons combiné des méthodes d’étude du comportement, d’immunohistochimie, de microscopie confocale et d’analyse d’images pour explorer les interactions entre microglie et neurones bulbaires dans un contexte normal ou pathologique : déafférentation olfactive, inflammation par les lipopolysaccharides (LPS) bactériens, dérégulation de l’axe hypothalamus-pituitaire-adrénal ou déficience génétique en complément C3 (C3−/−). Nous avons découvert que la microglie phagocyte préférentiellement les néo-neurones nés à l’âge adulte par rapport aux neurones néonataux, et que cette tendance s’accentue encore en cas de déafférentation sensorielle. Ainsi, la microglie façonne le réseau neuronal du bulbe en fonction des expériences sensorielles. La densité d’épines dendritiques est peu impactée par l’activation microgliale, et n’est pas modifiée par l’absence de complément C3. Cela suggère que l’élagage des néo-neurones du bulbe olfactif pourrait ne pas mettre en jeu la microglie et le complément C3. En conclusion, ce travail de thèse montre l’importance de la microglie dans la régulation du taux de neurogenèse bulbaire en fonction de l’activité sensorielle. L’implication de la microglie dans les mécanismes de plasticité neuronale ouvre des perspectives de recherche pour des thérapies ciblées sur les cellules microgliales
Microglia are resident immune cells in the central nervous system. They participate in the pruning of developing neurons. Complement factors are key markers of the dendritic spines to eliminate

La maladie d'Alzheimer (AD) est une pathologie neurodégénérative caractérisée par une atrophie cérébrale progressive associée à une mort neuronale. Plus récemment, il a été suggéré que la perte des fonctions cognitives survenant pendant la maladie s'explique principalement par une atteinte au niveau synaptique préalable à la mort neuronale. Ainsi il a été observé que le peptide β-amyloïde ou Aβ constituant des plaques séniles, l'un des deux marqueurs histologiques de la maladie, existe sous une forme soluble/oligomérique (Aβo), et cette conformation lui confère des propriétés synaptotoxiques. L'Aβo agit préférentiellement sur le compartiment post-synaptique des synapses excitatrices également appelées épines dendritiques, structures sub-cellulaires dont la forme est régie par un cytosquelette d'actine riche et dynamique. Parmi les nombreuses hypothèses émises pour expliquer la synaptotoxicité de l'Aβo, il a été suggéré que la disparition des épines était due à une dépolymérisation anormale des filaments d'actine par une enzyme : la cofiline. Pourtant des données récentes ont montré à l'inverse une phosphorylation/inactivation de la cofiline dans le cortex frontal de patients AD, mais aussi dans le cerveau de la lignée de souris APP/PS-1, modèle de AD. De plus, des analyses morphologiques des synapses de la région CA1 chez la souris APP/PS-1 ont montré une réduction de la densité d'épines, associée à une augmentation du volume des épines survivantes. Les variations de volume de la tête de l'épine sont des phénomènes très fréquents lors d'une induction de potentialisation à long terme, le corrélat électrophysiologique de la mémoire.. Au cours de ma thèse, nous avons cherché dans un premier temps à caractériser les altérations morphologiques des épines dendritiques chez la souris APP/PS-1 par microscopie électronique. Nous avons pu confirmer que dès 3 mois, les synapses excitatrices sont moins nombreuses, que les épines restantes sont plus larges, mais surtout, que l'épaisseur de la densité post-synaptique n'est plus proportionnelle à la surface de l'épine, ce qui suggère un découplage entre modifications morphologiques et fonctionnelles. Nous avons également mis en évidence la présence de spinules anormales sur les épines.En utilisant des cultures primaires de neurones corticaux, nous avons pu montrer qu'un traitement aigu avec de l'Aβo induit la formation de protrusions riches en actine filamenteuse ressemblant aux spinules observés chez les animaux transgéniques. En purifiant la fraction post-synaptique, nous avons montré que cette formation de protrusions est concomitante à une phosphorylation anormale de la cofiline induite par l'Aβo. Ainsi l'inactivation de la cofiline qui en résulte pourrait être à l'origine d'une stabilisation et donc d'un allongement des filaments d'actine synaptique conduisant à la formation des protrusions. Cette inactivation de la cofiline a également été retrouvée chez la souris APP/PS-1 et chez l'humain. En conclusion, l'ensemble des résultats de cette thèse montre que l'Aβo induit des déformations morphologiques des épines, qui se caractérisent par la formation de protrusions membranaires ressemblant à des spinules. Ces protrusions ne sont pas activité-dépendantes, mais proviennent plutôt d'une dérégulation de l'activité enzymatique de la cofiline par l'Aβo
Alzheimer's disease (AD) is a neurodegenerative pathology associated with progressive cerebral atrophy linked to neuronal death. It has been recently suggested that loss of cognitive functions occurring during the disease was a consequence of synapse dysfunction and prior to neuronal death. Thus, it has been observed that Amyloïd-β peptide (Aβ), the main component of senile plaques, one histological marker of the disease, also exists as soluble/oligomeric Aβ (Aβo). This Aβ conformation is known to be synaptotoxic. Aβo acts preferentially on the post-synaptic compartment of excitatory synapses, also named dendritic spines, sub-cellular micro-domains containing dynamic and filamentous actin as their main cytoskeleton component. Among numerous theories explaining Aβo synaptotoxicity, it has been suggested that spine collapsing was due to an abnormal actin depolymerisation through Cofilin enzyme. Yet, recent evidences inversely showed Cofilin phosphorylation/inactivation in frontal cortex of AD patients and in the APP/PS-1 transgenic mice brain, an AD animal model. Moreover, synapse morphological analysis in the CA1 region of APP/PS-1 mice showed a reduction in spine density and an increase in spine head volume of remaining ones. Spine head volume variations are commonly occurring during induction of Long Term Potentiation, the electrophysiological correlate of memory.During my thesis, we firstly characterized APP/PS-1 mice dendritic spine morphological alterations using electron microscopy. We confirmed that even at 3 month-old, excitatory synapses are fewer, but also that remaining ones display larger surfaces. In addition, PSD thickness is not proportional to spine surface anymore, which suggests an uncoupling between functional and morphological modifications. We also demonstrated the presence of abnormal shaped spinules onto spines.Using primary cortical neuron cultures, we demonstrated that acute Aβo treatment induces the formation of filamentous actin enriched protrusions, resembling spinules observed in transgenic mice. By purifying post-synaptic protein fraction, we showed that protrusions formation is correlated to an abnormal Cofilin phosphorylation/inactivation by Aβo. Thus, resulting Cofilin inactivation could trigger actin filament stabilization, leading to protrusion formation. We also found Cofilin phosphorylation in APP/PS-1 mice and in AD brains. Taken together, these results show that Aβo triggers dendritic spine abnormal alterations, characterized by the formation of membrane protrusions ressembling spinules. These protrusions are not activity-dependant, but may instead originate from a disregulation of Cofilin enzymatic activity by Aβo

Une des principales caractéristiques de la maladie d'Alzheimer (MA) est l'accumulation intracérébrale du peptide neurotoxique Amyloïde β (Aβ) sous forme oligomérique et sous forme agrégée en plaques amyloïdes. Ce peptide est le produit du clivage de l'Amyloid Precursor Protein (APP) selon la voie amyloïdogène, voie pathologique suractivée dans la MA. La majorité des recherches, au cours des 25 dernières années, se sont concentrées sur les conséquences pathologiques de cette dérégulation, mettant au second plan la compréhension des fonctions physiologiques de l’APP. Cependant, de nombreuses études montrent que ses fonctions physiologiques pourraient être médiées par ses formes solubles (APPs). Dans la voie de clivage physiologique, la voie non-amyloïdogène, l’APP est clivé par l’α secrétase pour libérer l’APPsα, peptide disposant de propriétés neuroprotectrices et synaptotrophiques, essentielles au bon fonctionnement cérébral. Dans le contexte de la MA, la suractivation de la voie amyloïdogène va aboutir à la production de l’APPsβ au détriment de celle d’APPsα. Les conséquences fonctionnelles associées à la maladie d’Alzheimer pourraient ainsi être dues à la diminution de la production d’APPsα associée à une augmentation de la production d’APPsβ. Mon projet de thèse porta sur les conséquences mnésiques et fonctionnelles de la surexpression de ces deux formes et à leur potentiel thérapeutique dans la maladie d’Alzheimer. Nous avons tout d’abord surexprimé l’APPsα dans les neurones de l’hippocampe de souris transgéniques APP/PS1ΔE9, modèle de la MA, qui présentent des déficits cognitifs et synaptiques. L’expression continue d’APPsα, à l’aide de vecteurs AAV, permet la restauration des performances mnésiques des souris, de la potentialisation à long terme (LTP) ainsi que du nombre d’épines dendritiques dans l’hippocampe. Ce sauvetage phénotypique s’accompagne de la diminution conjointe des niveaux d’Aβ et des plaques amyloïdes. Ceci serait en partie la conséquence de l’activation de la microglie, type cellulaire ayant la capacité d’internaliser et de dégrader l’Aβ. Mon second axe de recherche a consisté à étudier l’APPsβ dont l’implication dans la MA reste méconnue. Sa surexpression dans le modèle murin APP/PS1ΔE9 n’induit pas de restauration de la LTP ni de la mémoire spatiale. Néanmoins, l’injection d’APPsβ aboutit à la diminution de la concentration en Aβ solubles sans cependant réduire le nombre de plaques amyloïdes. Ce défaut pourrait-être la conséquence de l’absence d’activation microgliale. En résumé, mon travail de thèse montre que, contrairement à l’APPsβ, la surexpression d’APPsα pourrait contrecarrer l’évolution inéluctable de la maladie et en particulier en réduisant l’atteinte synaptique et mnésique caractéristique de la MA. Ces résultats renforcent une nouvelle voie d’action pour lutter contre la progression de la MA. L’utilisation de l’APPsα en tant qu’agent thérapeutique pourrait ainsi s’avérer être un élément important dans l’arsenal clinique de ces prochaines années
One of the main characteristic of Alzheimer’s Disease (AD) is the intracerebral accumulation of the neurotoxic Amyloid β peptide (Aβ) either as oligomeric or aggregated forms known as the amyloid plaques. This peptide is produced via the Amyloid Precursor Protein (APP) processing following the amyloidogenic pathway, pathological pathway overactivated in AD. Most of the research performed during the last 25 years focused on pathogenic consequences of this dysregulation, deprioritizing the understanding of the APP physiological functions. Nonetheless, numerous studies show that these physiological functions might be mediated via APP soluble forms (APPs). In the physiological APP processing pathway, the non-amyloidogenic pathway, APP is cleaved by the α secretase, releasing the APPsα which display neuroprotective and synaptotrophic properties, essential for brain normal functions. In the context of AD, the amyloidogenic pathway overactivation leads to APPsβ overproduction at the expense of APPsα. Therefore, AD harmful consequences could be due to the decrease of APPsα concentration associated with an increase of APPsβ. My thesis project aimed to characterize mnemonic and functional properties following the overexpression of these two soluble forms of APP and their therapeutic potential in AD. We firstly overexpressed APPsα in hippocampal neurons of APP/PS1ΔE9 mice, animal model of AD, which display cognitive and synaptic deficits. The continual expression of APPsα, mediated via AAV viruses, enabled restoration of spatial memory, long-term potentiation and dendritic spines density in the hippocampus. This phenotypic rescue was accompanied with the decrease of both Aβ levels and amyloid plaques. This might be due to the activation of microglia, cell type able to internalize and degrade Aβ. In a second hand, I studied the involvement of APPsβ in AD, which remains poorly known. Its overexpression in APP/PS1ΔE9 did not induce neither LTP nor spatial memory restoration. However, APPsβ injection lead to the decrease of Aβ levels without reducing amyloid plaques. This default might be due to the lack of microglial activation. In conclusion, my thesis work show that, unlike APPsβ, APPsα overexpression might overcome the AD inevitable evolution by reducing synaptic and memory alterations, typical of AD. These results reinforce a new way of treatment to cope with AD progression. The use of APPsα as therapeutic agent might be an important tool for future AD therapies