Academic literature on the topic 'Données rares'

Cette étude vise la connaissance et la recherche des plantes endémiques, rares et menacées de l’atlas tellien occidental de Tiaret. Les recherches ont été guidées par les données existantes dans la littérature afin de retrouver les plantes endémiques et rares citées pour la région de Tiaret. Nous avons exploité nos données de terrain (287 relevés floristiques) ainsi que d’autres recherches ciblées afin de localiser les taxons endémiques. Cela nous a permis d’identifier 32 plantes endémiques (7 endémiques strictes Algérie; 11 Algérie-Maroc; 4 Algérie-Tunisie; 10 Afrique du Nord). Les recherches ont permis également de reconnaitre 36 taxons rares, 4 Trigger species et 17 taxons menacées (protégés). Plusieurs taxons cités dans la bibliographie pour la région n’ont pas été retrouvés ce qui laisse à s’interroger quant à l’état de conservation et l’existence de ces taxons dans un environnement très fortement perturbé par l’action anthropique dévastatrice.

L’accès aux données financières locales est devenu beaucoup plus facile avec le développement de l’open data ces dernières années. Pour autant, l’utilisation de ces données reste délicate sur le plan technique et les analyses basées sur l’ensemble des données disponibles sont très rares. « Profil dataviz », plateforme de recherche universitaire, propose de répondre à ce double défi en permettant d’utiliser et d’analyser les données financières locales grâce à un logiciel novateur et une équipe de recherche spécialisée. Les fortes potentialités de l’outil sont illustrées ici à travers les calculs qui ouvrent de nouvelles perspectives en matière de recherche sur l’autonomie financière.

Les données de consommation en acides gras polyinsaturés (AGPI) de la femme allaitante sont rares bien qu’essentielles pour évaluer le niveau d’apport en acides gras du nourrisson et éventuellement orienter la mère vers une alimentation adaptée voire vers une supplémentation en acides gras essentiels. Les données INCA 2 concernant les femmes allaitantes ont été combinées aux données de composition nutritionnelle des aliments de la base de données Ciqual 2013 pour évaluer leurs apports en acides gras. Bien qu’il s’agisse d’un échantillon limité d’individus enquêtés il y a 12 ans, ces données restent malgré tout intéressantes à analyser et à comparer aux recommandations actuelles de l’Anses. Elles montrent que la consommation en AGPI n-3 n’est pas suffisante au regard des recommandations. Par ailleurs, il a été démontré que la composition en acides gras du lait maternel est un marqueur reconnu de la consommation des lipides alimentaires et un bon reflet du niveau de consommation des AGPI n-6 et n-3. Or, les données épidémiologiques relatives à la quantité et à la qualité des lipides consommés en France sont rares. Dans le cadre de différentes études cliniques conduites sur le lait maternel, l’ITERG a pu ainsi estimer l’évolution des habitudes alimentaires des Français depuis près de 17 ans. Un travail de synthèse a repris l’ensemble des données acquises au cours de 4 études cliniques menées entre 1997 et 2014. Cette synthèse a mis en évidence une évolution positive des proportions en AGPI n-3 en 17 ans (1997–2014). Toutefois, les proportions d’acide alpha-linolénique (ALA) et d’acide docosahexaénoïque (DHA) dans le lait maternel restent en deçà des recommandations nutritionnelles pour le nouveau-né.

Les effets indésirables médicamenteux sont à l'origine d'une importante morbidité. Parmi les causes possibles d'effets indésirables, certaines, telles les interactions médicamenteuses, peuvent être prévenues en recourant à des outils informatiques. Il existe de nombreuses bases de données d'interactions médicamenteuses mais rares sont les comparaisons de leurs mérites et de leurs limites. Nous évaluons dans cet article sept programmes d'interactions médicamenteuses dans le but d'aider le médecin et le pharmacien dans son choix d'une base de données pour un recours régulier. Aucun des programmes évalués n'est parfait, certains sont cependant plus complets.

Cette étude se fonde sur l’observation filmée de six enfants handicapés mentaux. Dans le club d’équitation, les enfants handicapés exécutent moins souvent les consignes données que dans l’institut spécialisé pour l’accueil de ces enfants. Les comportements de crainte sont également plus nombreux. En revanche, les stéréotypés sont plus rares en club. Les comportements sociaux sont similaires dans les deux situations.

Cette notice dresse un état des lieux de la recherche archéologique concernant les routes antiques en Périgord. Les indices archéologiques sont rares et malheureusement peu enrichis par les apports de l’archéologie préventive ces vingt dernières années. La totalité des données est en cours de compilation et de pondération. Elle sera cartographiée sous SIG et permettra d’émettre de nouvelles hypothèses sur le réseau viaire des Pétrucores.

Les classements ethno-raciaux sont si répandus dans nos sociétés qu’ils ont selon toute probabilité une incidence scolaire, surtout si rien n’est fait pour lutter contre leur influence. Le problème est de caractériser cette incidence correctement, dans un contexte où les données quantitatives disponibles tendent à lisser la variation locale, tandis que les travaux empiriques qui prennent en charge la catégorisation ethnique restent rares.

RÉSUMÉ Haïti est l'un des rares pays à s'être dotés de plusieurs enquêtes contraceptives. L'abondance des données nous permet d'étudier l'évolution de la connaissance des méthodes contraceptives et de la pratique de la planification familiale sur une période allant de 1977 à 1995. Malgré un taux de prévalence contraceptive à In. hausse, l'impact de la pratique contraceptive demeure faible par rapport à celui des autres déterminants proches de la fécondité.

Un foin de graminées naturelles a été distribué à 2 lots de dromadaires Dankali en Ethiopie. La consommation de matière sèche a été de 51 g/kg P0,75, équivalant à une quantité de matière organique digestible comprise entre 22 et 28 g/kg P0,75 suivant différentes équations de prévision de la digestibilité de la matière organique. Ces résultats sont comparés aux rares données de consommation figurant dans la littérature.

Cet article a pour objectif de documenter la navigation de croisières touristiques dans les eaux arctiques canadiennes. Rares sont les sources qui quantifient ce domaine d’activité, pourtant en plein essor. Ainsi, l’analyse de la fréquentation des eaux arctiques canadiennes par les navires de croisière depuis 1974 cherche à combler cette lacune. Ces données tangibles permettent par ailleurs d’étudier les types de lieux concernés par cette pratique et, de manière plus conceptuelle, de réfléchir sur l’appropriation du territoire arctique.

Le recueil des données issues des technologies de haut débit, et en particulier le séquençage de nouvelle génération (NGS) a largement contribué à la compréhension de la biologie des tumeurs et leurs classifications moléculaires, par notamment la caractérisation d’anomalies génétiques diagnostiques, pronostiques, ou ciblant les patients éligibles à certaines thérapeutiques (théranostique). Ces marqueurs du cancer ont intégré les panels d’analyses médicales existantes et promeuvent une médecine davantage personnalisée en oncologie.La compréhension de la contribution du microenvironnement tumoral (MET) dans la progression tumorale, et l’identification de mécanismes de résistance aux traitements, a révolutionné la biologie du cancer et la prise en charge des patients en oncologie. A l’ère des immunothérapies, la classification des tumeurs sur la base de la composition de leur MET a identifié des groupes de patients qui corrèlent avec la survie et la réponse à certains traitements. Ainsi, pour une majorité des cancers, une classification immunologique des tumeurs a été établie, complétant les classifications histologiques et moléculaires précédemment érigées. Malgré de considérables efforts, ces classifications immunologiques et moléculaires demeurent incomplètes. En particulier, certaines entités tumorales rares et agressives nécessitent une caractérisation approfondie. En outre, la majorité des études portant sur le MET se sont davantage concentrées sur l’étude de la composition cellulaire et semblent avoir négligé la cartographie des réseaux d’interactions intercellulaires des cancers. L’avènement des technologies basées sur la cellule unique répond à cet impair, mais se focalise essentiellement sur les cancers fréquents.Dans ma thèse, j’ai intégré différentes méthodes d’analyse de données et j’ai développé une nouvelle approche inférant des réseaux d’interactions ligand – récepteur, s’appuyant sur une base de données (LRdb), développée par l’équipe du Pr Colinge, pour caractériser le MET de deux tumeurs rares, les carcinomes canalaires de la glande salivaire et les lymphomes B diffus à grandes cellules B primitifs du SNC.La combinaison de méthodes bioinformatiques et d’analyses statistiques multivariées classiques et avancées, m’a permis d’intégrer des données de transcriptomique totale et de protéomique provenant d’échantillons frais et de données TCGA. Les techniques informatiques utilisées ont été complétées par des technologies d’immunomarquage couplées à de l’analyse d’images digitales afin de recueillir des validations expérimentales.D’importants efforts ont été déployés pour placer nos résultats dans une perspective clinique. En particulier, cette approche a permis d’identifier des groupes de MET d’intérêt clinique, des mécanismes d’évasion immune et de résistance à certains traitements, de nouveaux axes thérapeutiques, et des biomarqueurs
The development of high-throughput technologies, especially Next Generation Sequencing, has triggered considerable advances in tumor understanding and molecular classification. Patient subgroups for a same tumor have been defined and characterized. Those subgroups are typically associated with a particular prognosis or eligible to a specific targeted therapy. These progresses paved the way towards personalized medicine.The understanding of the contribution of the tumor microenvironment (TME) to disease aggressiveness, progression, and therapy resistance is another revolution in cancer biology and patient care. The contribution of the aforementioned high-throughput technologies was essential. At the era of immunotherapy, the sub-classification of tumors based on their TME composition identified patient subgroups correlated to survival and to their response to this particular class of drugs. Despite a formidable community effort, the molecular and immunological classification of tumors has not been completed for every cancer, some rare and aggressive entities still require thorough characterization. Moreover, most TME studies have focused on the cellular composition and they neglected the mapping of the intercellular communications networks occurring in neoplasms. The advent of single-cell technologies is filling this gap, but with a strong focus on the most frequent cancers.In my thesis, I have both deployed advanced data integration methods and a novel approach to infer ligand-receptor networks relied on a database (LRdb), which is developed by the Colinge Lab, to characterize the TME of two rare tumors, Salivary Duct Carcinoma (SDC) and Primary Central Nervous System Diffuse Large B-Cell Lymphoma (PCNSL). I have combined classical – yet advanced – bioinformatic and multivariate statistics methods integrating bulk transcriptomics and proteomics data, including fresh and TCGA data. Those computational techniques were supplemented with immunofluorescence and immunohistochemistry coupled with digital imaging to obtain experimental validations. To accommodate limited patient cohorts, I have searched for highly coherent messages at all the levels of my analyses. I also devoted important efforts relating our findings with the literature to put them in a clinical perspective. In particular, our approach revealed TME groups of tumors with particular prognosis, immune evasion and therapy resistance mechanisms, several clinical biomarkers, and new therapeutic perspectives

L'exploitation, a posteriori, des données médicales accumulées par les praticiens représente un enjeu majeur pour la recherche clinique comme pour le suivi personnalisé du patient. Toutefois les professionnels de santé manquent d'outils adaptés leur permettant d'explorer, comprendre et manipuler aisément leur données. Dans ce but, nous proposons un algorithme de structuration d'éléments par similarité et représentativité. Cette méthode permet de regrouper les individus d'un jeu de données autour de membres représentatifs et génériques aptes à subsumer les éléments et résumer les données. Cette méthode, procédant dimension par dimension avant d'agréger les résultats, est adaptée aux données en haute dimension et propose de plus des résultats transparents, interprétables et explicables. Les résultats obtenus favorisent l'analyse exploratoire et le raisonnement par analogie via une navigation de proche en proche : la structure obtenue est en effet similaire à l'organisation des connaissances utilisée par les experts lors du processus décisionnel qu'ils emploient. Nous proposons ensuite un algorithme de détection d'anomalies qui permet de détecter des anomalies complexes et en haute dimensionnalité en analysant des projections sur deux dimensions. Cette approche propose elle aussi des résultats interprétables. Nous évaluons ensuite ces deux algorithmes sur des données réelles et simulées dont les éléments sont décrits par de nombreuses variables : de quelques dizaines à plusieurs milliers. Nous analysant particulièrement les propriétés du graphe résultant de la structuration des éléments. Nous décrivons par la suite un outil de prétraitement de données médicales ainsi qu'une plateforme web destinée aux médecins. Via cet outil à l'utilisation intuitif nous proposons de structurer de manière visuelle les éléments pour faciliter leur exploration. Ce prototype fournit une aide à la décision et au diagnostique médical en permettant au médecin de naviguer au sein des données et d'explorer des patients similaires. Cela peut aussi permettre de vérifier des hypothèses cliniques sur une cohorte de patients
A posteriori use of medical data accumulated by practitioners represents a major challenge for clinical research as well as for personalized patient follow-up. However, health professionals lack the appropriate tools to easily explore, understand and manipulate their data. To solve this, we propose an algorithm to structure elements by similarity and representativeness. This method allows individuals in a dataset to be grouped around representative and generic members who are able to subsume the elements and summarize the data. This approach processes each dimension individually before aggregating the results and is adapted to high-dimensional data and also offers transparent, interpretable and explainable results. The results we obtain are suitable for exploratory analysis and reasoning by analogy: the structure is similar to the organization of knowledge and decision-making process used by experts. We then propose an anomaly detection algorithm that allows complex and high-dimensional anomalies to be detected by analyzing two-dimensional projections. This approach also provides interpretable results. We evaluate these two algorithms on real and simulated high-dimensional data with up to thousands of dimensions. We analyze the properties of graphs resulting from the structuring of elements. We then describe a medical data pre-processing tool and a web application for physicians. Through this intuitive tool, we propose a visual structure of the elements to ease the exploration. This decision support prototype assists medical diagnosis by allowing the physician to navigate through the data and explore similar patients. It can also be used to test clinical hypotheses on a cohort of patients

La santé se digitalise et de multiples projets d’e-santé se développent. Dans le contexte des maladies rares (MR), un champ qui est devenu parmi les priorités de la stratégie de santé publique en France, l’e-santé pourrait constituer une solution pour améliorer les connaissances sur l’épidémiologie des MR. La Banque Nationale de Données Maladies Rares (BNDMR) propose de centraliser la conduite de ces études épidémiologiques pour toutes les MR et tous les patients, atteints de ces maladies, suivis dans le système de soin français. La BNDMR doit se développer au sein d’un paysage numérique dense et hétérogène. Développer l’interopérabilité de la BNDMR constitue l’objectif des travaux de cette thèse. Comment identifier les patients, incluant les fœtus ? Comment fédérer les identités des patients? Comment chainer des données pour permettre la conduite des études ? En réponse à ces questions, nous proposons une méthode universelle d’identification des patients qui respecte les contraintes de protection des données de santé. Quelles données recueillir dans la BNDMR ? Comment améliorer l’interopérabilité entre ces données et celles issues du large éventail des systèmes existants ? En réponse à ces questions, nous proposons de standardiser le recueil d’un set minimal de données pour toutes les MR. L’implémentation de standards internationaux assure un premier pas vers l’interopérabilité. Nous proposons aussi d’aller à la découverte de correspondances. Minimiser l’intervention humaine en adoptant des techniques d’alignement automatisé et rendre fiables et exploitables les résultats de ces alignements ont constitué les principales motivations de notre proposition
The digitalization of healthcare is on and multiple e-health projects are unceasingly coming up. In the rare diseases context, a field that has become a public health policy priority in France, e-health could be a solution to improve rare diseases epidemiology and to propose a better care for patients. The national data bank for rare diseases (BNDMR) offers the centralization of these epidemiological studies conduction for all rare diseases and all affected patients followed in the French healthcare system. The BNDMR must grow in a dense and heterogeneous digital landscape. Developing the BNDMR interoperability is the objective of this thesis’ work. How to identify patients, including fetuses? How to federate patients’ identities to avoid duplicates creation? How to link patients’ data to allow studies’ conduction? In response to these questions, we propose a universal method for patients’ identification that meets the requirements of health data protection. Which data should be collected in the national data bank? How to improve and facilitate the development of interoperability between these data and those from the wide range of the existing systems? In response to these questions, we first propose the collection of a standardized minimum data set for all rare diseases. The implementation of international standards provides a first step toward interoperability. We then propose to move towards the discovery of mappings between heterogeneous data sources. Minimizing human intervention by adopting automated alignment techniques and making these alignments’ results reliable and exploitable were the main motivations of our proposal

La réutilisation des données de soins pour la recherche s’est largement répandue avec le développement d’entrepôts de données cliniques. Ces entrepôts de données sont modélisés pour intégrer et explorer des données structurées liées à des thesaurus. Ces données proviennent principalement d’automates (biologie, génétique, cardiologie, etc) mais aussi de formulaires de données structurées saisies manuellement. La production de soins est aussi largement pourvoyeuse de données textuelles provenant des comptes rendus hospitaliers (hospitalisation, opératoire, imagerie, anatomopathologie etc.), des zones de texte libre dans les formulaires électroniques. Cette masse de données, peu ou pas utilisée par les entrepôts classiques, est une source d’information indispensable dans le contexte des maladies rares. En effet, le texte libre permet de décrire le tableau clinique d’un patient avec davantage de précisions et en exprimant l’absence de signes et l’incertitude. Particulièrement pour les patients encore non diagnostiqués, le médecin décrit l’histoire médicale du patient en dehors de tout cadre nosologique. Cette richesse d’information fait du texte clinique une source précieuse pour la recherche translationnelle. Cela nécessite toutefois des algorithmes et des outils adaptés pour en permettre une réutilisation optimisée par les médecins et les chercheurs. Nous présentons dans cette thèse l'entrepôt de données centré sur le document clinique, que nous avons modélisé, implémenté et évalué. À travers trois cas d’usage pour la recherche translationnelle dans le contexte des maladies rares, nous avons tenté d’adresser les problématiques inhérentes aux données textuelles: (i) le recrutement de patients à travers un moteur de recherche adapté aux données textuelles (traitement de la négation et des antécédents familiaux), (ii) le phénotypage automatisé à partir des données textuelles et (iii) l’aide au diagnostic par similarité entre patients basés sur le phénotypage. Nous avons pu évaluer ces méthodes sur l’entrepôt de données de Necker-Enfants Malades créé et alimenté pendant cette thèse, intégrant environ 490 000 patients et 4 millions de comptes rendus. Ces méthodes et algorithmes ont été intégrés dans le logiciel Dr Warehouse développé pendant la thèse et diffusé en Open source depuis septembre 2017
The repurposing of clinical data for research has become widespread with the development of clinical data warehouses. These data warehouses are modeled to integrate and explore structured data related to thesauri. These data come mainly from machine (biology, genetics, cardiology, etc.) but also from manual data input forms. The production of care is also largely providing textual data from hospital reports (hospitalization, surgery, imaging, anatomopathologic etc.), free text areas in electronic forms. This mass of data, little used by conventional warehouses, is an indispensable source of information in the context of rare diseases. Indeed, the free text makes it possible to describe the clinical picture of a patient with more precision and expressing the absence of signs and uncertainty. Particularly for patients still undiagnosed, the doctor describes the patient's medical history outside any nosological framework. This wealth of information makes clinical text a valuable source for translational research. However, this requires appropriate algorithms and tools to enable optimized re-use by doctors and researchers. We present in this thesis the data warehouse centered on the clinical document, which we have modeled, implemented and evaluated. In three cases of use for translational research in the context of rare diseases, we attempted to address the problems inherent in textual data: (i) recruitment of patients through a search engine adapted to textual (data negation and family history detection), (ii) automated phenotyping from textual data, and (iii) diagnosis by similarity between patients based on phenotyping. We were able to evaluate these methods on the data warehouse of Necker-Enfants Malades created and fed during this thesis, integrating about 490,000 patients and 4 million reports. These methods and algorithms were integrated into the software Dr Warehouse developed during the thesis and distributed in Open source since September 2017

L’avènement du séquençage haut débit d’exome (SHD-E) en diagnostic et en recherche ces dernières années a conduit à l’identification des bases génétiques de nombreuses pathologies mendéliennes, permettant de résoudre de nombreuses situations d’errance diagnostique. Néanmoins, l’analyse des données de SHD-E permet uniquement d’identifier des variations pathogènes ou probablement pathogènes dans 30 à 45 % des situations sans diagnostic. En effet, certaines limites existent, tant au niveau clinique, moléculaire et bioinformatique. L’évolution constante des connaissances cliniques, du nombre de nouveaux gènes impliqués en pathologie humaine, et des corrélations clinico-biologique a un impact important sur l’analyse des données, entraînant une amélioration progressive de la recherche diagnostique. Des limites techniques inhérentes à la technologie, avec en particulier des régions non couvertes, existent, mais se sont également significativement réduites ces dernières années. Enfin, au-delà de l’analyse de SNV et de CNV, d’autres anomalies génétiques peuvent être responsables de maladies rares, nécessitant un développement bioinformatique pour optimiser les résultats. Bien que le séquençage à haut débit du génome permette de résoudre des observations, en particulier en cas de variations dans les régions non codantes ou les variants de structure, il existe encore de nombreuses informations à extraire et à exploiter à partir des données de SHD-E.L’objectif de cette thèse a donc été de participer à l’amélioration des approches bioinformatiques d’analyse de données de SHD-E pour l’identification de nouveaux gènes ou mécanismes moléculaires impliqués dans des maladies génétiques rares afin de réduire l’errance diagnostique des patients.Plusieurs stratégies ont ainsi été mises en place. La première stratégie a consisté en une réanalyse recherche de données de 80 patients ayant bénéficié d’un SHD-E au laboratoire CERBA (thèse CIFRE) dont la lecture diagnostique était négative. Elle a conduit à la mise en évidence deux nouveaux gènes candidats dans la déficience intellectuelle syndromique, dont le gène OTUD7A (article 1). La deuxième stratégie a consisté en la mise au point d’un pipeline bioinformatique pour extraire les données du génome mitochondrial à partir des données de SHD-E. L’ADN mitochondrial n’est pas ciblé par les kits de capture d’exome mais peut être extrait des données capturées indirectement rendant son analyse possible à partir de données de SHD-E préexistantes. A partir de la collection GAD d’exomes de patients sans diagnostic, deux variations causales ont été identifiées chez deux individus atteints de troubles neuro-développementaux sur 928 personnes étudiées, et ainsi résoudre une errance diagnostique dans 0,2 % des patients sans diagnostic (article 2). La troisième stratégie a consisté en la mise en place d’un pipeline bioinformatique d’identification des éléments mobiles au sein des données d’exome, étant attendu qu’environ 0,3 % des variations pathogènes du génome humain ont pour origine l’insertion de novo d’un élément mobile. A partir de la collection GAD d’exomes de 3322 patients sans diagnostic, cette étape a permis d’identifier deux cas en lien avec l’insertion d’un élément Alu au sein d’un exon du gène FERMT1 et du gène GRIN2B (article 3 en cours d’écriture).Cette thèse a permis de repousser certaines limites de la technologie d’exome. D’autres perspectives existent, et sont explorées par l’équipe, en lien avec le projet Européen Solve-RD
In the last years, the advent of exome sequencing (ES) in diagnosis and in research led to the identification of the genetic bases of many Mendelian disorders, allowing many diagnostic wavering cases to be solved. Nevertheless, ES data analysis only leads to the identification of pathogenic or likely pathogenic variants in 30 to 45 % of the undiagnosed cases. Indeed, some limits exist, both at clinical, molecular and bioinformatic levels. The constant evolution of the clinical knowledge, of the number of genes involved in human diseases, and of the clinical-biological correlations, has a significant impact on data analysis, leading to a progressive improvement in diagnostic research. Limits of the current technologies, especially not covered regions, exist, but have been significantly reduced in the recent years. Although genome sequencing will solve some undiagnosed cases, especially in case of non-coding or structural variants, there is still a lot of information to be extracted and analyzed from ES data. Finally, beyond SNV and CNV analyzes, other genetic events can be involved in rare disorders, requiring a bioinformatic development to optimize results.The aim of the project was therefore to improve bioinformatic approaches of ES data analysis in order to identify new molecular mechanisms involved in rare genetic disorders and reduce diagnostic wavering.Several strategies were established. The first one consisted in reanalysing ES data from 80 undiagnosed patients, who were sequenced by the Laboratoire CERBA (CIFRE thesis). It led to the identification of 2 new candidate genes involved in ID, especially OTUD7A gene (article 1). The second strategy was the development of a bioinformatic pipeline in order to extract mitochondrial DNA data from ES data. The mitochondrial genome is not targeted by exome capture kits but can be extracted from off-target data, giving the opportunity to analyze it from preexisting ES data. From the GAD exomes cohort of undiagnosed patients, 2 causal variations were identified in 2 individuals out of 928, affected with neuro-developmental disorder. It thus solved the diagnostic wavering in 0.2 % of patients without diagnosis (article 2). The third strategy consisted in the development of a bioinformatic pipeline to identify mobile elements insertion within ES data, with the expectation that about 0.03 % of the pathogenic variants originate from de novo mobile element insertion. From the GAD exomes cohort of 3322 undiagnosed patients, this step led to the identification of two Alu element insertions in FERMT1 and GRIN2B gene exons (article 3, in process).This PhD permitted to push out some ES limits. Other perspectives exist, and are explored by the GAD team, in connection with the European Solve-RD project

Ce travail est consacre a l'etude du transport des ions et a la determination des donnees de bases des ions necessaires a la modelisation des decharges electriques. Un rappel bibliographique est d'abord effectue sur les methodes de determination theoriques et experimentales des parametres de transport et des sections efficaces des ions afin de montrer les lacunes et les limitations concernant la precision et les intervalles d'energie ou de champ electrique reduit e/n. Puis, les equations cinetiques, permettant la simulation des experiences de mesure des parametres de transport des ions, sont decrites en insistant sur la difficulte specifique a l'operateur de collision ion-atome. Ensuite, un algorithme monte carlo s'affranchissant de cette difficulte et considerant correctement la cinematique de la collision a ete developpe pour etudier le transport des ions dans leurs gaz parents, non parents et dans les melanges de gaz. Une etude bibliographique sur les donnees de base des ions a montre la necessite de completer ou de determiner, a l'aide d'une methode de deconvolution des parametres de transport, les sections efficaces de collision ion-atome des ions dans les gaz rares surtout aux faibles valeurs de l'energie relative ou les mesures sont quasi inexistantes. Apres avoir analyse et montre la non-validite des lois macroscopiques habituelles (loi de blanc ou relation de viehland et mason,. . . ), l'ensemble des sections efficaces ainsi obtenues a permis de determiner, a l'aide de la methode de monte carlo, les parametres de transport pour un large intervalle de champs e/n (jusqu'a 10 000 td) des ions (h#+, he#+, ne#+, ar#+, xe#+) dans les gaz rares et leurs melanges (he-xe, ar-ne)

Titre : Exploration pangénomique des anomalies du développement de causes raresMots clés : anomalies du développement, séquençage d’exome, paratage de données, phénotypage inverseLes anomalies du développement sont un groupe de maladies hétérogènes, tant sur le plan clinique que moléculaire. Elles comprennent plus de 3.000 maladies monogéniques, mais seulement un tiers d’entre elles ont actuellement une cause moléculaire connue. Bien que les progrès des techniques de séquençage aient permis d’identifier des centaines de nouveaux gènes ces dernières années, de nombreux patients restent encore sans diagnostic. La grande hétérogénéité génétique de ces pathologies met à l’épreuve la démarche diagnostique classique comprenant une expertise clinique, une étude pan-génomique par puce à ADN et/ou l’analyse ciblée de gènes connus et, depuis peu, le séquençage haut débit d’exome ciblé sur les gènes associés à une pathologie humaine. En attendant que le séquençage du génome soit économiquement plus accessible et l’interprétaion des ses données mieux appréhendée pour une utilisation diagnostique, nous avons choisi d’explorer de nouvelles stratégies afin d’optimiser le séquençage d’exome dans l’identification de nouvelles bases moléculaires.Le premier article a pour objectif de démontrer la faisabilité et l’efficacité de la réanalyse annuelle des données de séquençage d’exome négatif dans un cadre diagnostique. Les patients éligibles à l’étude présentaient une anomalie du développement sans cause moléculaire établie après une démarche diagnostique classique incluant une analyse chromosomique sur puce à ADN et une analyse d’exome diagnostique. Cette première étude a permis de réaliser un nombre significatif de diagnostics supplémentaires, mais aussi d’identifier des variations candidates pour lesquelles nous avons utilisé le partage international de données et l’approche de phénotypage inverse pour établir des corrélations phénotype-génotype et des cohortes de réplication génotypique et/ou phénotypique. Ces stratégies nous ont permis de remplir les critères ACMG nécessaires pour établir la pathogénicité de ces variations.Fort de cette expérience et souhaitant aller plus loin dans l’identification de nouvelles bases moléculaires pour nos patients, nous avons poursuivi cet effort de réanalyse dans un cadre de recherche. Ce travail fait l’objet du second article de cette thèse et a conduit à l’identification de 17 nouveaux gènes d’anomalies du développement. Le partage de données a conduit à l’élaboration de nombreuses collaborations internationales et de plusieurs études fonctionnelles par des équipes spécialisées.L’application de ces outils dans une forme syndromique de déficience intellectuelle ultra-rare est illustrée à travers le troisieme article. Suite à un effort collaboratif important, nous avons pu décrire de manière précise le phénotype de 25 patients jamais rapportés dans la littérature porteurs de variations pathogènes au sein du gène TBR1, gène candidat dans les troubles du spectre autistique associés à une déficience intellectuelle.Ces différents travaux démontrent l’efficacité de stratégies innovantes dans l’identification de nouvelles bases moléculaires chez les patients atteints d’anomalies du développement, à savoir la réanalyse des données d’exome, le phénotypage inverse et le partage international de données. Pour les patients et leur famille, cela permet de comprendre l’origine de leur pathologie, de mettre fin à l’errance diagnostique, de préciser le pronostic et l’évolution développementale probable, et la mise en place d’une prise en charge adaptés. Il est aussi indispensable pour fournir un conseil génétique fiable, et éventuellement proposer un diagnostic prénatal voire pré-implantatoire. Pour les généticiens, cela permet la compréhension de nouveaux processus physiopathologiques, l’élaboration de nouveaux tests diagnostiques et la découverte de nouvelles cibles thérapeutiques
Title : Genome-wide exploration of congenital anomalies of rare causesKey words : congenital anomalies, exome sequencing, data-sharing, reverse phenotypingCongenital anomalies are a group of diseases that are both clinically and molecularly heterogeneous. They include more than 3,000 monogenic diseases, but only a third of them have a known molecular cause. Although advances in sequencing techniques have identified hundreds of new genes in recent years, many patients remain undiagnosed. The vast genetic heterogeneity of these conditions challenges the conventional diagnostic approach that typically includes clinical expertise, a pan-genomic microarray study and/or targeted analysis of known genes and, recently, exome sequencing targeting the genes already associated with human disease. Until genome sequencing becomes more affordable and the interpretation of its data for diagnostic use is better perceived, we have chosen to explore new strategies to optimize the identification of new molecular bases through exome sequencing.The first article aimed to demonstrate the feasibility and effectiveness of annual reanalysis of negative exome sequencing data in a diagnostic setting. Patients eligible for the study had developmental anomalies, but no molecular cause was established after a standard diagnostic procedure including DNA chromosome analysis and diagnostic exome analysis. This first study yielded a significant number of additional diagnoses, but also identified candidate variants for which we used international data-sharing and reverse phenotyping to establish cohorts of genotypic and/or phenotypic replication and genotype-phenotype correlations. These strategies allowed us to meet the ACMG criteria necessary to establish the pathogenicity of these variants.With this experience, and because we wished to go further in identifying new molecular bases for our patients, we continued the reanalysis project within a research framework. This was the focus of the second article of this thesis. The reanalysis project led to the identification of 17 new genes associated with congenital anomalies. Data-sharing has led to the development of numerous international collaborations and functional studies carried out by specialized teams.The third article illustrated the application of these tools in a syndromic form of ultra-rare intellectual disability. Following a considerable collaborative effort, we were able to accurately describe the phenotype of 25 unreported patients in the literature with pathogenic variants in the TBR1 gene, a candidate gene in autism spectrum disorders associated to intellectual disability.These various studies demonstrate how innovative strategies can be effective for identifying new molecular bases in patients with congenital anomalies. These strategies include exome data reanalysis, reverse phenotyping, and international data-sharing. For patients and their families, knowing the molecular basis of the disease makes it possible to understand the origin of the condition and to put an end to diagnostic wandering. In addition, they are able to learn more about the prognosis and developmental progression, and they can obtain appropriate care management. This information is also essential for reliable genetic counseling, and may offer the possibility of prenatal or even pre-implantation diagnosis. These new diagnoses also give geneticists a chance to understand new physiopathological processes, to develop new diagnostic tests and even to discover new therapeutic targets

Au cours de la dernière décennie, la recherche biomédicale et la pratique médicale ont été révolutionné par l'ère post-génomique et l'émergence des « Big Data » en biologie. Il existe toutefois, le cas particulier des maladies rares caractérisées par la rareté, allant de l’effectif des patients jusqu'aux connaissances sur le domaine. Néanmoins, les maladies rares représentent un réel intérêt, car les connaissances fondamentales accumulées en temps que modèle d'études et les solutions thérapeutique qui en découlent peuvent également bénéficier à des maladies plus communes. Cette thèse porte sur le développement de nouvelles solutions bioinformatiques, intégrant des données Big Data et des approches guidées par la connaissance pour améliorer l'étude des maladies rares. En particulier, mon travail a permis (i) la création de PubAthena, un outil de criblage de la littérature pour la recommandation de nouvelles publications pertinentes, (ii) le développement d'un outil pour l'analyse de données exomique, VarScrut, qui combine des connaissance multiniveaux pour améliorer le taux de résolution
Over the last decade, biomedical research and medical practice have been revolutionized by the post-genomic era and the emergence of Big Data in biology. The field of rare diseases, are characterized by scarcity from the patient to the domain knowledge. Nevertheless, rare diseases represent a real interest as the fundamental knowledge accumulated as well as the developed therapeutic solutions can also benefit to common underlying disorders. This thesis focuses on the development of new bioinformatics solutions, integrating Big Data and Big Data associated approaches to improve the study of rare diseases. In particular, my work resulted in (i) the creation of PubAthena, a tool for the recommendation of relevant literature updates, (ii) the development of a tool for the analysis of exome datasets, VarScrut, which combines multi-level knowledge to improve the resolution rate

L'approche Bayésienne permet d’enrichir l'information apportée par l'essai clinique, en intégrant des informations externes à l'essai. De plus, elle permet d’exprimer les résultats directement en termes de probabilité d’un certain effet du traitement, plus informative et interprétable qu’une p-valeur et un intervalle de confiance. Par ailleurs, la réduction fréquente d’une analyse à une interprétation binaire des résultats (significatif ou non) est particulièrement dommageable dans les maladies rares. L’objectif de mon travail était d'explorer la faisabilité, les contraintes et l'apport de l'approche Bayésienne dans les essais cliniques portant sur des cancers rares lorsque le critère principal est censuré. Tout d’abord, une revue de la littérature a confirmé la faible implémentation actuelle des méthodes Bayésiennes dans l'analyse des essais cliniques avec critère de survie.Le second axe de ce travail a porté sur le développement d’un essai Bayésien avec critère de survie, intégrant des données historiques, dans le cadre d’un essai réel portant sur une pathologie rare (ostéosarcome). Le prior intégrait des données historiques individuelles sur le bras contrôle et des données agrégées sur l’effet relatif du traitement. Une large étude de simulations a permis d’évaluer les caractéristiques opératoires du design proposé, de calibrer le modèle, tout en explorant la problématique de la commensurabilité entre les données historiques et actuelles. Enfin, la ré-analyse de trois essais cliniques publiés a permis d’illustrer l'apport de l'approche Bayésienne dans l'expression des résultats et la manière dont cette approche permet d’enrichir l’analyse fréquentiste d’un essai
Bayesian approach augments the information provided by the trial itself by incorporating external information into the trial analysis. In addition, this approach allows the results to be expressed in terms of probability of some treatment effect, which is more informative and interpretable than a p-value and a confidence interval. In addition, the frequent reduction of an analysis to a binary interpretation of the results (significant versus non-significant) is particularly harmful in rare diseases.In this context, the objective of my work was to explore the feasibility, constraints and contribution of the Bayesian approach in clinical trials in rare cancers with a primary censored endpoint. A review of the literature confirmed that the implementation of Bayesian methods is still limited in the analysis of clinical trials with a censored endpoint.In the second part of our work, we developed a Bayesian design, integrating historical data in the setting of a real clinical trial with a survival endpoint in a rare disease (osteosarcoma). The prior incorporated individual historical data on the control arm and aggregate historical data on the relative treatment effect. Through a large simulation study, we evaluated the operating characteristics of the proposed design and calibrated the model while exploring the issue of commensurability between historical and current data. Finally, the re-analysis of three clinical trials allowed us to illustrate the contribution of Bayesian approach to the expression of the results, and how this approach enriches the frequentist analysis of a trial

La méthode solide-liquide en milieu alliage fondu à base de lithium a permis ces dernières années la synthèse de plusieurs composés d'intercalation du graphite (CIG) insérés à coeur au sein des systèmes graphite-lithium-alcalino-terreux. Dans le cadre de cette thèse, cette méthode de synthèse a été étendue aux systèmes graphite-lithium-lanthanoïde, avec une difficulté supplémentaire qui est la méconnaissance des diagrammes de phases binaires lithium-lanthanoïde dont les données sont capitales pour déterminer les domaines de température et de composition chimique des alliages susceptibles de conduire à des CIG. L'immersion de plaquettes de pyrographite dans certains alliages lithium-europium judicieusement choisis a mené à un composé binaire EuC6 ainsi qu'à un composé ternaire graphite-lithium-europium de premier stade.La cinétique de formation de EuC6 a été suivie par diffraction des rayons X ex situ afin de comprendre les différentes étapes de la réaction et d'identifier les phases intermédiaires menant au composé final thermodynamiquement stable. Ce mécanisme révèle un processus réactionnel plus « coopératif » que celui menant au composé CaC6 et a été décrit par une succession d'étapes contribuant à l'insertion à coeur de l'europium.La composition élémentaire du composé ternaire a été déterminée grâce à une analyse par faisceau d'ions qui a permis de doser simultanément les trois éléments lithium, carbone et europium. Le résultat de cette analyse a conduit à la formule chimique Li0,25Eu1,95C6. EuC6 a également été étudié par microsonde nucléaire, le rapport atomique C/Eu de 6 a ainsi notamment pu être confirmé.Des études structurales ont été menées pour les composés binaires et ternaires. D'une part, il a été possible d'effectuer la résolution structurale complète du binaire EuC6, qui cristallise dans une maille hexagonale de groupe d'espace P63/mmc. D'autre part pour le ternaire Li0,25Eu1,95C6, la séquence d'empilement poly-couche selon l'axe c du feuillet inséré a été modélisée, par combinaison des données structurales avec les informations issues de l'analyse par faisceau d'ions.Les composés d'intercalation du graphite sont des solides de basse dimensionnalité qui se prêtent idéalement à l'étude des relations structure-propriétés. Ainsi dans le système graphite-lithium-calcium, le caractère supraconducteur des composés CaC6 et Li3Ca2C6 a été étudié par spectroscopie de spin de muon ([mu]SR). Pour le système graphite-lithium-europium, des mesures magnétiques réalisées préalablement à ce travail ont été poursuivies et complétées par des analyses [mu]SR (pour Li0,25Eu1,95C6 et EuC6) ainsi que par spectrométrie Mössbauer de 151Eu (pour Li0,25Eu1,95C6) à basse température
The molten alloy solid-liquid method containing lithium has recently enabled the synthesis of several bulk graphite intercalation compounds (GICs) in graphite-lithium-alkaline earth metal systems. As part of this thesis, this synthesis method was extended to graphite-lithium-lanthanide systems, with an additional difficulty which is the lack of knowledge of lithium-lanthanide binary phase diagrams whose data are crucial for determining the temperature range and chemical composition of alloys that may lead to GICs.The immersion of pyrographite platelets in some europium-lithium alloys wisely chosen led to a binary EuC6 compound as well as a graphite-lithium-europium first stage ternary compound.Kinetics study of EuC6 compound was followed by ex situ X-ray diffraction in order to understand the different reaction steps and identify intermediate phases leading to the thermodynamically stable final compound. This mechanism revealed a reaction process more "cooperative" than that leading to CaC6 binary compound and was described by a succession of steps that contribute to the bulk insertion of europium.The elementary composition of the ternary compound was determined by ions beam analysis allowing the simultaneous quantification of the three elements lithium, carbon and europium. The refinement of these analyses led to the chemical formula Li0,25Eu1,95C6 for the ternary compound. EuC6 has also been studied by nuclear microprobe analysis, and especially the C/Eu atomic ratio equal to 6 has been confirmed.Structural studies have been undertaken for binary and ternary compounds. On one hand, it was possible to fully resolve the three-dimensional structure of the binary EuC6, which crystallizes in a hexagonal unit cell with P63/mmc space group. On the other hand, the c axis stacking sequence of the poly-layered intercalated sheet of the ternary compound was modeled by combining structural data with information from the ions beam analysis. The graphite intercalation compounds are low-dimensional solids that are ideal for the study of structure-properties relations. Thus in graphite-lithium-calcium system, superconducting character has been studied for CaC6 and Li3Ca2C6 compounds by muons spin spectroscopy ([mu]SR). For the graphite-lithium-europium system, previous magnetic measurements have been continued and supplemented by [mu]SR analysis (for Li0,25Eu1,95C6 and EuC6) and by low temperature 151Eu Mössbauer spectroscopy (for Li0,25Eu1,95C6)

Manuscript Matters illuminates responses to some of John Donne’s most elusive texts by his contemporary audiences. Since examples of seventeenth-century literary criticism prove somewhat rare and frequently ambiguous, this book emphasizes a critical framework rarely used for exhibiting early readers’ exegeses of literary texts: the complete manuscripts containing them. Many literary manuscripts that include poems by Donne and his contemporaries were compiled during their lifetimes, often by members of their circles. For this reason, and because various early modern poems and prose works satirize topical events and prominent figures in highly coded language, attempting to understand early literary interpretations proves challenging but highly valuable. Compilers, scribes, owners, and other readers—men and women who shared in Donne’s political, religious, and social contexts—offer clues to their literary responses within a range of features related to the construction and subsequent use of the manuscripts. This study’s findings call us to investigate more extensively and systematically how certain early manuscripts were constructed through analysis of such features as scripts, titles, sequence of contents, ascriptions, and variant diction. While such studies can throw light on many early modern texts, exploring artifacts containing Donne’s works proves particularly useful because more of his poetry circulated in manuscript than did that of any other early modern poet. Manuscript Matters engages Donne’s satiric, lyric, and religious poetry, as well as his prose paradoxes and problems—refocusing modern interpretation through an early modern lens.

Ce volume donne la parole à toutes les voix qui représentent les patois de Suisse romande aujourd’hui. Elles proviennent de trois groupes, qui, habituellement, évoluent sans se croiser. Tout d’abord, les associations de locutrices et de locuteurs incarnent la parole vivante, qui devient de plus en plus rare et menace de disparaitre faute de transmission. Les responsables politiques, fédéraux et cantonaux, relaient ensuite la parole officielle : celle des institutions qui encadrent et protègent les langues minoritaires en Suisse, pays officiellement plurilingue. La parole scientifique, finalement, est portée par des linguistes, des sociolinguistes et des dialectologues, qui présentent leurs projets de recherche autour de ces langues. Rassemblées dans un même ouvrage, ces voix, complémentaires, offrent un panorama de la situation actuelle des langues francoprovençale et oïlique de la Suisse romande. L’avenir de ces langues historiques repose, en grande partie, sur les actrices et les acteurs qui s’expriment ici. Leur témoignage décrit les rencontres, les spectacles, les projets culturels, scientifiques et pédagogiques qui se déploient, en Suisse et dans les régions voisines de France et d’Italie. Les patois investissent aussi la sphère numérique, impératif de notre siècle. Conscientes de la richesse et de la diversité des patois romands, ces voix, à l’unisson, cherchent à donner une juste place à tout un pan, encore sous-estimé, du patrimoine linguistique et culturel de la Suisse.

Wildlife sanctuaries rescue, rehabilitate, reintroduce and provide life-long care for orphaned and injured animals. Understanding a sanctuary’s population dynamics—patterns in arrival, mortality and projected changes in population size—allows careful planning for future needs. Building on previous work on the population dynamics of chimpanzees (Pan troglodytes) in sanctuaries of the Pan African Sanctuary Alliance (PASA; Faust et al. 2011), this chapter extends analyses to the only PASA bonobo sanctuary. Its authors analysed historic demographic patterns and projected future population dynamics using an individual-based demographic model. The population has been growing at 6.7 per cent per year, driven by arrivals of new individuals (mean = 5.5 arrivals per year). Several model scenarios projecting varying arrival rates, releases and breeding scenarios clarify potential future growth trajectories for the sanctuary. This research illustrates how data on historic dynamics can be modelled to inform future sanctuary capacity and management needs. Les sanctuaires de faune secourent, réhabilitent, réintroduisent, et fournissent des soins pour toute la vie aux animaux orphelins et blessés. Comprendre les dynamiques de la population d’un sanctuaire—les motifs d’arrivée, mortalité, et de changements projetés de la taille de la population—permet une planification prudente pour les nécessités du futur. En se basant sur le travail déjà fait sur les dynamiques de la population chimpanzé (Pan troglodytes) dans les sanctuaires du Pan African Sanctuary Alliance (PASA; Faust et al. 2011), nous étendons notre analyse au seul sanctuaire bonobo par PASA. Nous avons analysé les motifs démographiques historiques et avons projeté les futures dynamiques de la population en utilisant un modèle démographique basé sur l’individu. La population augmente de 6.7 per cent par an, poussée par l’arrivée de nouveaux individus (moyenne = 5.5 arrivées par an). Plusieurs scénarios modèles montrent une trajectoire de potentielle croissance pour le sanctuaire. Cette recherche illustre comment modeler les données sur les dynamiques historiques pour informer la capacité future du sanctuaire et les besoins gestionnaires.

Depuis quelques décennies, plusieurs œuvres littéraires africaines sont rendues disponibles aux autres communautés africaines ne partageant pas la même langue seconde que les auteurs au moyen de la traduction. Cette trouvaille, bien que salutaire dans une Afrique malheureusement divisée par les langues européennes, présente quelques insuffisances qui méritent réflexion. C’est l’objectif que se donne cet article qui part de l’importance de la traduction des œuvres littéraires africaines, souligne les difficultés rencontrées par les traducteurs de ces œuvres pour aboutir à des propositions pour une meilleure traduction de celles-ci.

Depuis quelques décennies, plusieurs œuvres littéraires africaines sont rendues disponibles aux autres communautés africaines ne partageant pas la même langue seconde que les auteurs au moyen de la traduction. Cette trouvaille, bien que salutaire dans une Afrique malheureusement divisée par les langues européennes, présente quelques insuffisances qui méritent réflexion. C’est l’objectif que se donne cet article qui part de l’importance de la traduction des œuvres littéraires africaines, souligne les difficultés rencontrées par les traducteurs de ces œuvres pour aboutir à des propositions pour une meilleure traduction de celles-ci.

Abstract In Northern European literature before 1700, representations of sodomy and expressions of male–male desire are extremely rare. English sermon-writers and moralists, castigating all manner of sins, seldom refer to it. A few satirical poets (Marston, Donne) allude to it briefly, imitating classical writers. The modern view that boy actors in the London theatres were commonly used for sex is highly questionable, as is the claim that the parts they played typically rendered them objects of homoerotic desire. Such desire was directly expressed by a very few English Renaissance poets (Marlowe, Barnfield). Later, English writers in a libertine tradition, which originated in France, produced a small amount of explicitly sodomitical verse (above all, Rochester). Some modern literary historians have confused matters by expanding the term ‘homoeroticism’ to include all kinds of male–male affectivity; by misunderstanding the early modern use of metaphor; or by reading arbitrary sexual meanings into non-sexual texts.

L’expérience de l’européanisme, du dialogue international, de l’accord et de l’intégration européenne constituent une part essentielle de la biographie de Karol Wojtyła dans sa période cracovienne (années 1938–1978). Parmi les nombreux évènements qui ont influencé sa perception de l’Europe comme centre culturel et civilisationnel, il convient d’abord de mentionner ses études de philologie polonaise à l’Université Jagellonne. Ce sont ces études qui lui ont donné des bases solides en littérature et en art dramatique. Les années de la Seconde guerre mondiale : l’occupation, l’anéantissement de la population juive et son sort après la guerre ont également renforcé la valeur de l’unité européenne. Par contre, son voyage dans la Ville éternelle, la préparation de son doctorat et la possibilité de visiter les pays de l’Europe de l’Ouest ont renforcé l’importance du christianisme en tant qu’élément durable de consolidation de l’Europe. Son expérience du concile Vatican II qui lui permit de rencontrer les représentants de nations, de cultures et de races du monde entier fut exceptionnelle. Ce fut également un moment clé dans l’histoire du dialogue germano-polonais, dont le point culminant fut la visite en République fédérale allemande en 1978.

Abstract Attitudes to suicide changed profoundly in the century and a half following the English Revolution. Judicial and ecclesiastical severity gave way to official leniency and public sympathy for most people who killed themselves. This transformation was a complex phenomenon. The views of particular classes and groups altered at different times and for different reasons; the actions of officials and institutions did not simply reflect public opinion. The signs of change were apparent even before the Restoration. Freed temporarily from crown supervision during the civil war, juries began to return higher numbers of non compos mentis and ambiguous verdicts, and although the governments of the 1650s reestablished the effectiveness of King’s Bench, its challenges did not halt the upward trend in acquittals. John Donne’s Biathanatos was belatedly published in 1647, after censorship had collapsed. The trend toward more lenient responses and more liberal attitudes to suicide accelerated after 1660. By the last three decades of the eighteenth century,/e/o de se verdicts had become as rare as non compos mentis ones had been two centuries earlier. And although there were persistent calls to retain the old punishments and protests against tolerance, the weight of lay opinion swung back against severity. Classical philosophy and medical science, which had been the basis for dissenting opinions in the sixteenth and seventeenth centuries, dominated Georgian thinking about suicide. Radical defenses of self-killing were published and widely read; admiration for classical suicides became more general and more unapologetic than ever before; upper-class laymen came to regard suicide as a rational choice or a medical calamity.

Le travail de recherche sur les analyses et les perceptions chinoises, notamment des universitaires et experts, de l’évolution de la compétition stratégique sino-américaine reste peu développé. Celui-ci permet de souligner une cohérence et une continuité dans les analyses chinoises depuis l’élection de Barack Obama jusqu’à aujourd’hui, évitant l’argument que les analyses chinoises seraient conjoncturelles et varieraient fortement d’une administration américaine à l’autre. Un corpus de près de cinquante articles académiques a été sélectionné, parmi les revues chinoises les plus influentes et reconnues. Si ces publications ne permettent pas toujours de décrypter en détail la politique étrangère chinoise, elles permettent toutefois de donner un aperçu des perceptions majoritaires, voire consensuelles, sur la relation sino-américaine dans le pays. On peut notamment souligner une critique continue de l’hégémonie américaine, l’analyse d’une détérioration sans précédent des relations bilatérales, le constat d’une « nouvelle Guerre froide » difficile à caractériser et le consensus sur une stratégie américaine d’hégémonie technologique.

Abstract If a flat Map be but pasted upon a Globe, the farthest East, and the farthest West meet, and are all one. John Donne, letter to Sir Robert Ker (1623)Like other years 1592 had its ups and downs. On Bankside a new play, Rarey the vi, in which the up-and-corning Shakespeare is thought .to have had a major hand, was enjoying a good run till bubonic plague closed the London theatres in June. Before the year was out the epidemic had spread into Kent, and in Jenkins’s birthplace, Maidstone, the authorities had to try to combat ‘diverse infectious and dangerous savours and noisome airs’ around the town. English troops, sent to aid the Huguenot king Henri IV against the forces of the Catholic league, were constantly corning and going through Kentish ports during the year, while for the music-loving Sir Henry Unton (whose famous memorial picture of four years later (Plate 1) shows him playing the bass in a domestic consort of five viols) recall from his embassy to France meant relief from a particularly trying diplomatic posting. In September Queen Elizabeth was received at Ditchley in Oxfordshire by her retired champion Sir Henry Lee with a gallant. entertainment in which music contributed to the atmosphere of flattering enchantment, before going on to the University of Oxford to be regaled with Latin disputations and Christ Church choir singing the Te Deum. Thomas Morley was sworn in as a Gentleman of the Chapel Royal, and in October the orphaned Alfonso Ferrabosco the younger was taken on to the books of the English court at a yearly pension of £26. 13s. 4d.

La granulomatoses oro-faciale (GOF) est une entité rare regroupant toutes les pathologies caractérisées par une inflammation granulomateuse non caséeuse de la région oro-faciale. Le diagnostic est histologique. L’étiologie n’est pas connue. L’oedème labial d’abord intermittent, pouvant s’installer de manière permanente, est un symptôme classique de la GOF. D’autres signes cliniques, extra-oraux, peuvent être associées lorsque la GOF s’inscrit dans le cadre d’une pathologie systémique : maladie de Crohn, Sarcoïdose, maladie de Wegener. Nous présentons le cas d’un patient pour qui l’exploration de sa GOF a conduit au diagnostic de maladie de Crohn (MC). Un patient de 29 ans consultait pour une tuméfaction labiale évoluant depuis an après échec de traitement locaux (dermocorticoïdes). On notait des diarrhées chroniques étiquetées maladie coeliaque et un épisode d’hyperplasie gingivale à l’âge de 14 ans (gingivectomie réalisée par un parodontiste mais sans analyse anatomopathologique). L’examen clinique montrait un oedème labial supérieur et inférieur associé à un érythème, une hyperplasie gingivale, une ulcération vestibulaire et une langue géographique associée à une langue plicaturée. On ne notait pas de paralysie faciale. Des biopsies étaient réalisées. La biopsie labiale montrait une muqueuse normokératosique, avec des remaniements spongiotiques, sans micro-abcès. Le chorion sous-jacent était oedémateux avec des vaisseaux dilatés. On observait plus en profondeur un vaisseau altéré avec un granulome lympho-épithéioïde sans cellule géante et sans nécrose. La biopsie gingivale montrait une muqueuse oedémateuse sans granulome. L’examen biologique (NFS, VS, CRP, bilan martial, dosage enzyme conversion angiotensine, sérologie VIH, VHC, VHB) et la radiologie thoracique était sans particularité. Compte tenu de la présente d’une pathologie intestinale et à la vue de ces nouvelles données, un avis gastro-entérologique était demandé. L’examen proctologique montrait des marisques anales. L’entero-IRM confirmait le diagnostic de MC. La macrochéilie a été traité par injection de triamcinolone retard 40ml. Un traitement par anti- TNF était instauré. La MC est une maladie inflammatoire chronique de l’intestin pouvant atteindre le tube digestif de la bouche à l’anus. Les manifestations oro-faciales (macrochéilie, ulcérations buccales, hyperplasie gingivale, pseudo-polypes, erythèmes muqueux, fissures gingivales ou pyostomatite végétante) de la maladie de Crohn peuvent précéder l’atteinte intestinale. Des atteintes extra-intestinales peuvent exister : érythème noueux, uvéite, arthralgie, arthrite entéropathique. Le diagnostic de GOF doit faire rechercher des signes extra-oraux afin de déterminer si elle est isolée ou associée à une MC, à une sarcoidose ou un Wegener. En cas de GOF isolé, la question du suivi de dépistage d’une MC reste non élucidée.

La rhétorique du point de vue du monde de la vie La rhétorique de l’image dont parlait Barthes, reprise d’une manière beaucoup plus systématique dans les travaux du Groupe µ, n’est qu’une partie de la rhétorique classique, l’elocutio, mais c’est aussi celle qui a dominé dans l’Occident pendant ces derniers 500 ans. À l’extérieur de la sémiotique, cependant, le renouveau de la rhétorique à l’époque contemporaine tend à concevoir cette dernière comme la science qu’étudie la communication. Or, nous savons que la sémiotique a souvent été identifiée comme étant la science de la communication, et un autre candidat à ce titre est sans doute l’herméneutique. Alors que ces trois disciplines ont toutes trait au processus entier, elles le conçoivent dans une perspective chaque fois différente. La rhétorique prend le point de vue du créateur du message : il demande comment il faut s’exprimer pour obtenir l’adhérence de l’autre. L’herméneutique prend le point de vue du récepteur : sa question porte sur les moyens pour comprendre le message de l'autre. La sémiotique prend une position intermédiaire aux deux autres, c’est-à-dire au sein de la phase allant de l’artefact à sa concrétisation : elle demande quelles sont les ressources disponibles pour faire se produire le processus. À une telle rhétorique informée par la sémiotique la contribution du Groupe µ a été de toute première importance. Cependant, l’investigation des ressources disponibles, qui sont différentes dans le cas de l’image que dans celui de la langue, peut recevoir une base plus certaine en partant du monde de la vie, dans le sens de la phénoménologie, qui est aussi celui de l’écologie dans le sens de Gibson et le monde naturel tel que le comprend Greimas. Si l’on veut comprendre la manière dont la divergence est produite dans les images, il faut commencer par considérer ce qui est donné pour acquis, dans le sens à la fois de ce qui est normal, et de ce qui est normatif. Dans le monde de la vie, il y a certaines choses qui ont tendance à se présenter ensemble, en contiguïté ou comme des parties d’un tout (désormais, la factorialité). C’est la dimension indicielle. Mais le sens commun s'attend également à ce que les choses qui apparaissent ensemble soient suffisamment différentes pour pouvoir être distinguées, sans aller à l'extrême opposé de s’exclure mutuellement (une observation qui peut être entendue comme une généralisation de ce que le Groupe µ dit sur la norme de l’image, la homomatérialité et la hétéroformalité). En ce sens, il y a une rhétorique de trop de ressemblance ainsi que de trop de différence. Nous appellerons ceci la dimension iconique. Une troisième rhétorique prend son point de départ dans le caractère de signe de l'image. Nos attentes sont déçues tant en trouvant une trop grande partie de la réalité dans l'image qu’en rencontrant des niveaux supplémentaires de fiction au sein du contenu pictural. On peut appeler ceci la dimension symbolique. Enfin, les images remplissent des fonctions différentes dans une société donnée et sont, en raison de ce fait, imputables à diverses catégories, donnant ainsi lieu à une quatrième rhétorique dans laquelle nos attentes, en ce qui concerne les catégories sociales auxquelles les images sont assignées, ne sont pas remplies. On peut parler ici d’une dimension de catégorisation socioculturelle. Avant d’aborder les figures rhétoriques, ou ce qui en tient lieu, il est cependant nécessaire de discuter dans quelle mesure les ressources des images comprennent une part de dispositio, dans d’autres termes, une structure argumentative. Si nous définissons une affirmation comme étant une construction verbale, alors il est trivialement vrai que les images ne peuvent rien affirmer. Toutefois, si nous définissons une affirmation plus simplement comme une opération, au moyen de laquelle une propriété particulière est assignée à une entité particulière, alors il est possible pour l'image de faire des affirmations à la façon des images. Or, même ceci peut sembler impossible, s’il est vrai que les images, comme on l’a souvent dit, ne font que reproduire le monde de notre expérience. Au contraire, il faut admettre que les images peuvent se servir des arguments qui, dans le sens de Perelman, s’appuient sur la structure de la réalité ou servent à changer cette structure-là. Il s’ensuit que les transformations homogènes, contrairement à ce que suggère le Groupe µ, font aussi partie de la rhétorique, mais de la rhétorique de la dispositio. Considérée comme l’une des transformations possibles à partir du monde de la vie, la première dimension de la rhétorique correspond plus directement à la rhétorique telle qu’elle a été conçue par le Groupe µ, mais en retournant aux fondements jetés par la sémiotique phénoménologique proposée dans Pictorial concepts (1989). Contrairement au Groupe µ, nous proposons de distinguer les transformations portant sur la factorialité (la relation des parties au tout) et celles concernant la contiguïté. C’est « l’objet indépendant », dans le sens de James Gibson, qui fait la différence entre la contiguïté et la factorialité : il s’agit d’un degré d’intégration plus ou moins poussée. En fait, il y a sans doute des cas intermédiaires entre l’objet indépendant avec ses parties et la constellation arbitraire, mais ces cas-là sont aussi qualitativement vécus : le jeu, la série, l’ensemble. La rhétorique, de ce point de vue, relève de la méréologie, la science des parties et du tout, formalisée par Lesniewski en tirant son inspiration de Husserl et de Twardowski. Notre deuxième observation concerne la nature de l’opération nous faisant passer du monde de la vie à l’image. Dans la majorité de cas, l’opération rhétorique, pour fonctionner, à besoin non pas d’une absence de ce qui est attendu ou de la présence de quelque chose qui n’est pas attendu, mais des deux à la fois. Rares sont les cas (surtout s’agissant de la contiguïté) où une simple absence peut créer un effet de rhétorique. Dans les termes de la rhétorique générale d’abord conçue par le Groupe µ, la substitution est une opération rhétorique plus sûre que l’addition ou la suppression. D’autre part, dans le cas de la factorialité, l’effet est tellement différent selon les relations entre le tout et les parties qu’il faut spécifier la nature du rapport de la partie au tout. Il faut surtout distinguer le cas où quelque chose est ajouté à un tout qui est déjà en soi un objet indépendant, et le cas où les parties font partie d’un autre objet indépendant que le tout qui est perçu. Nos attentes peuvent être déçues par d’autres opérations que l’absence ou la présence d’un élément. Il peut y avoir une contradiction entre l’élément attendu et l’élément réellement présent. C’est la dimension iconique de la rhétorique. Les images, il est vrai, ne peuvent pas présenter des contradictions proprement dites, mais elles peuvent comporter toute sorte de manifestations d’une ressemblance ou d’une différence plus grande que ce que l’on a anticipé. Cet effet est présent dans plusieurs exemples considérés par le Groupe µ, sans que la spécificité de l’opération soit prise en compte. S’agissant d’un signe, en l’occurrence d’une image, il y a toujours un risque de confusion entre le signe et ce qui est signifié, et il est possible d’en tirer une rhétorique. À un extrême, le signe peut incorporer des objets réels ; à l’autre extrême, il peut contenir d’autres signes, notamment d’autres images, comme c’est le cas avec les images représentant d’autres images. Il s’agit donc de la dimension symbolique de la rhétorique. Finalement, la catégorisation des signes, dans ce cas les images, peut donner lieu à une rhétorique plus clairement socioculturelle. Les images peuvent être catégorisées en tenant compte de leur manière de construction, de la fonction qu’elles sont censées remplir dans la société, ou de leur manière de circuler à l’intérieur de la société. Les attentes qui peuvent être déçues dans ces cas ne concernent pas seulement l’appartenance de certaines images à des catégories particulières, mais surtout la combinaison de certaines catégories de construction avec certaines catégories de fonction et certaines catégories de circulation. Toute l’aventure du modernisme dans l’art plastique peut être conçue comme un vaste geste rhétorique à partir de la notion d’art à la fin du 18e siècle : une peinture à l’huile (construction) circulant dans des salons, des galeries et des musées (circulation) ayant pour but de produire un effet de plaisir esthétique (fonction). Dans le présent texte, j'ai suggéré que, contrairement aux signes verbaux, les images sont immédiatement rhétoriques, parce qu'elles nous offrent en même temps leur similitude et leur différence par rapport au monde de la perception. Par conséquent, j'ai fait observer que la rhétorique des images doit être fondée sur les structures de perception telles qu’elles apparaissent au sens commun, surdéterminées par le monde de la vie socioculturel spécifique. La dimension primaire de la rhétorique de l’image, l’indexicalité, dérive sa signification d'un écart par rapport à l'intégration relative des voisinages, des objets indépendants et des totalités de niveaux supérieurs. Elle peut concerner la contiguïté ou la factorialité, mais elle suppose d'habitude à la fois la présence de quelque chose d’inattendu et l'absence de quelque chose de prévu. L’iconicité, qui détermine la deuxième dimension, est fondée sur l'expectative d'une différenciation relative des objets du monde, qui ne suppose pas trop de similitude, ni trop de dissimilitude. La troisième dimension dépend du caractère fictif de l’image comme signe, dont les niveaux peuvent être confondus soit par une expérience trop directe, soit par des degrés de fiction trop nombreux. Finalement, la quatrième dimension concerne l'image en tant qu’objet social, faisant partie de certaines catégories de construction, de circulation, et de fonction. L'avantage de cette conception, par rapport au modèle de Groupe µ auquel il est endetté, consiste en son attention plus proche aux structures de la perception du sens commun.