Academic literature on the topic 'Diidropirimidine'

Introdução: O 5-Fluoruracil (5-FU) é um antimetabólito amplamente utilizado no tratamento do câncer colorretal, com significativa variabilidade na resposta terapêutica e na ocorrência de toxicidade associada à sua farmacocinética variável. Objetivo: Revisar os aspectos clínicos e laboratoriais da individualização farmacocinética dos tratamentos com 5-FU em pacientes com cáncer colorretal. Método: Realizou-se uma revisão de literatura nas bases de dados PubMed, Periódicos Capes, SciElo, Medline e Bireme. Foram incluídos estudos publicados a partir de 1997, com as palavras-chave: 5-Fluoruracil; Individualização farmacocinética; Câncer colorretal; Monitoramento terapêutico de fármacos. Resultados: Existem evidências de uma relação entre a exposição sistêmica ao 5-FU e as respostas terapêuticas no tratamento, sendo que áreas sob a curva concentração- tempo entre 20 a 25 mg. h/L permitem um adequado balanço entre maximização da eficacia e redução da toxicidade. Também é possível avaliar a atividade da enzima diidropirimidina desidrogenase (DPD) previamente ao tratamento com 5-FU através de metodos fenotípicos, identificando os pacientes em risco de toxicidade grave. Métodos analíticos baseados em cromatografia líquida de alta eficiência estão disponíveis para determinar 5-FU em plasma de forma confiável, permitindo a disseminação do monitoramento terapêutico desse fármaco. Conclusão: Através da individualização farmacocinética é possível desenvolver regimes terapêuticos de 5-FU personalizados no câncer colorretal, com impactos significativos nos resultados terapêuticos.

2013/2014
Le proteasi aspartiche svolgono un ruolo fondamentale in molti processi patologici ed è per questo che vengono considerati degli ottimi target terapeutici verso cui dirigere la ricerca per la cura delle malattie. Sia l’AIDS (Sindrome da Immunodeficienza Acquisita) che il morbo di Alzheimer sono regolate da una proteasi aspartica la cui inibizione rappresenta, quindi, un importante obiettivo farmacologico, che coinvolge diverse discipline. Nel campo della chimica organica, la ricerca di efficaci inibitori peptidomimetici ha dato impulso allo sviluppo di nuove metodologie per la sintesi stereoselettiva di composti contenenti più centri chirali in forma enantiomericamente pura, da usarsi come isosteri dipeptidici per la sintesi di inibitori reversibili. Di recente vengono sviluppate sempre di più nuove molecole di tipo non peptidico, che siano in grado di massimizzare le interazoni nel sito attivo della proteasi, che abbiano una migliore biodisponibilità, ma soprattutto che siano semplici da sintetizzare. La prima parte di questa tesi di dottorato è stata rivolta alla sintesi di inibitori peptidomimetici dell’HIV-proteasi. Nel capitolo 2 viene descritta la sintesi di un isostere diamminodiolico del dipeptide Phe-Pro con stereochimica (S,R,R,S). Oggetto del capitolo 3 sono invece gli isosteri diamminoalcolici del dipeptide Phe-Pro: nella prima parte del capitolo è descritta la sintesi di un isostere in cui l’anello della prolina è sostituito da un triazolo ed è presentata la valutazione della sua attività biologica attraverso un saggio fluorimetrico; la seconda parte del capitolo è invece dedicata ad una metodologia per l’ottenimento di isosteri monoidrossietilenici Phe-Pro mediante l’utilizzo della ciclizzazione intramolecolare di aza-Michael organocatalizzata diastereoselettiva. Il capitolo 4 è dedicato alla sintesi di allilammine chirali derivate da aminoacidi, utili nella sintesi di isosteri dipeptidici con l’ausilio della reazione di Ring Closing Metathesis (RCM). L’ultima parte della tesi è invece rivolta alla sintesi di inibitori non peptidici della β-secretasi, proteasi aspartica coinvolta nei processi degenerativi che portano al Morbo di Alzheimer. Nel capitolo 5 è presentata la sintesi e la valutazione dell’attività biologica di una serie di diidropirimidine ottenute tramite la reazione multicomponente di Biginelli e che presentano valori di IC50 dell’ordine del micromolare.
XXVI Ciclo
1982

Introdução: A partir da descoberta da reação de Biginelli, diidropirimidinonas/tionas funcionalizadas têm se destacado como protótipos no desenvolvimento de fármacos, considerando diferentes alvos. O primeiro representante deste grupo de moléculas, com ação inibitória sobre a divisão celular, foi o monastrol, o qual é caracterizado como um inibidor alostérico da cinesina mitótica 5 (Eg5). Este mecanismo de ação representa um alvo promissor para a terapia antineoplásica, considerando que a Eg5 é uma proteína motora envolvida no movimento dos microtúbulos durante a divisão celular. Recentes investigações mostraram que a inserção de um anel aromático no N-1 do núcleo diidrotiopirimidínico seria capaz de otimizar a interação do ligante com a Eg5. Objetivos: Nesse sentido, a presente pesquisa teve por objetivo obter diidropirimidin-2-tionas N-1 aril substituídas, e avaliar seu potencial antiproliferativo em células de glioma. Métodos: Foi sintetizada uma quimioteca de 26 diidropirimidin-2-tionas N-aril substituídas, através da reação de Biginelli promovida por cloreto de trimetilsilano, utilizando uma série de ariltioureias previamente obtidas. A partir da análise do docking destes compostos com a Eg5, foram selecionados 4 deles para avaliação da atividade citotóxica em linhagem celular de glioma, utilizando o ensaio MTS. Resultados: Os derivados do monastrol substituídos em N-1 com 4NO2-Ar (LaSOM 301) e 4OMe-Ar (LaSOM 309) foram mais ativos que o monastrol na linhagem celular investigada. Enquanto o monastrol apresentou valor de IC50 superior à 100 μM, os compostos LaSOM 301 e LaSOM 309 apresentaram valores de IC50 de respectivamente 54,69 ± 4,92 μM e 57,74 ± 2,78 μM. Adicionalmente, o composto LaSOM 308, embora isento da hidroxila em meta, presente no monastrol, e N-1 substituído com 4OMe-Ar apresentou valor de IC50 inferior ao monastrol (78,26 ± 4,18 μM). Conclusões: As condições reacionais utilizadas, permitiram a funcionalização do N-1 de diidropirimidin- 2-tionas com diferentes substituintes. A inserção de um anel aromático substituído no N-1, do núcleo diidrotiopirimidínico consistiu em uma modificação estrutural capaz de gerar compostos com atividade antineoplásica, superior ao monastrol.
Introduction: Since the Biginelli reaction discovery, functionalized dihydropyrimidinones/ thiones have been emerged as prototypes for drug design in different targets. Monastrol was the first representative molecule of this group with inhibitory effect on cell division, which produces kinesin-5 (Eg5) inhibition. This action of mechanism is a promising target for anticancer therapy, whereas the motor protein Eg5 is involved in microtubule movement during the cell division. Recent results showed that the aromatic ring at N-1 position of dihydrothiopyrimidinic core would be able to optimize the interaction of the ligand with the Eg5. Objectives: In this context, this study aimed to obtain dihydropyrimidin-2-thiones N-1 aryl substituted, and to evaluate their antiproliferative activity on glioma cells. Methods: A chemical library of 26 dihydropyrimidin-2-thiones N-1 aryl substituted were synthetized employing the Biginelli reaction promoted by trimethylchlorosilane. Considering the results of docking analysis of these compounds with Eg5, four of them were selected for cytotoxic activity assessment on glioma cells, employing MTS assay. Results: The monastrol derivatives N-1 substituted with 4NO2-Ph (LaSOM 301) and 4OMe-Ph (LaSOM 309) showed higher activity than monastrol, in cell line studied. While monastrol showed IC50 value higher than 100 μM, LaSOM 301 and LaSOM 309 compounds showed IC50 values of 54.69 ± 4.92 μM and 57.74 ± 2.78 μM, respectively. Nevertheless, the LaSOM 309 compound, without hydroxyl group present in monastrol, and with N-1 4OMe-Ph substituted also showed IC50 value lower than monastrol (78.26 ± 4.18 μM). Conclusions: Reactional conditions employed in these research, allowed the N-1 functionalization of dihydropyrimidin-2-thiones, with several substituents. The insertion of a substituted aromatic ring at N-1 position, of dihydrothiopyrimidinic core, was a structural change able to generate compounds with antineoplasic activity, higher than monastrol.

Os tumores cerebrais primários mais comuns são os gliomas. Os gliomas representam 31% de todos os tumores cerebrais diagnosticados nos Estados Unidos sendo 81% destes tumores malignos. O glioblastoma (GBM) é o tumor mais comum entre os gliomas, sua taxa de incidência varia de 0,59 a 3,69 a cada 100.000 pessoas, dependendo da idade e do país. A ecto-5’-nucleotidase regula os níveis extracelulares de AMP e adenosina, a qual tem sido amplamente descrita como fator indutor de proliferação celular. Estudos demonstraram que a atividade da enzima ecto-5’-nucleotidase foi aumentada em linhagens de células de glioma, quando comparada aos astrócitos. Também, o tratamento com 1 μM de APCP, um inibidor competitivo da ecto-5'-nucleotidase, causou uma redução significativa de 30% na proliferação das células de glioma. Através de estudos de modelagem molecular foi possível planejar três compostos com perfil farmacológico adaptado para o tratamento do glioblastoma. As moléculas LaSOM 281, LaSOM 282 e LaSOM 287, apresentaram um baixo risco toxicológico, capacidade de atravessar a barreira hematoencefálica e afinidade ao alvo pela predição realizada. Os compostos planejados foram sintetizados com bom rendimento e grau de pureza. No entanto os testes de atividade enzimática realizados para a enzima ecto-5’-nucleotidase das células de glioma, mostraram que os três compostos sintetizados não apresentaram ação inibitória, possivelmente por sua pouca solubilidade em meio aquoso.
The most common primary brain tumors are gliomas. Gliomas represent 31% of all brain tumors diagnosed in the United States and 81% of these tumors are malignant. Glioblastoma (GBM) is the most common tumor among gliomas, with an incidence rate ranging from 0.59 to 3.69 per 100,000 people, depending on the age and country. The ecto-5'-nucleotidase regulates the extracellular levels of AMP and adenosine, which has been widely described as a cell proliferation inducing factor. Studies have shown that the activity of the enzyme ecto-5'-nucleotidase was increased in glioma cell lines when compared to astrocytes. Also, treatment with 1 μM APCP, a competitive inhibitor of ecto-5'-nucleotidase, caused a significant 30% reduction in glioma cell proliferation. Through molecular modeling studies it was possible to plan three compounds with pharmacological profile adapted for the treatment of glioblastoma. The molecules LaSOM 281, LaSOM 282 and LaSOM 287 showed a low toxicological risk, ability to cross the blood brain barrier and affinity to the target by the prediction. The planned compounds were synthesized in good yield and purity. However, the enzymatic activity tests performed for the ecto-5'-nucleotidase enzyme of glioma cells showed that the three compounds did not present an inhibitory action, possibly due to their low solubility in aqueous medium.

Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico
This work reports a simple and versatile new strategy for the regiosselective synthesis of N3-substituted 6-alkyl(aryl or heteroaryl)-4-trifluoromethyl-2-(methylthio)-3,4-dihydropyrimidin-4-ols, which enabled to establish the regiochemistry of the cyclocondensation reaction between trifluoromethylated enones and N-substituted 2-methylisothioureas. The N3-substituted 6-alkyl(aryl or heteroaryl)-4-trifluoromethyl-2-(methylthio)-3,4-dihydropyrimidin-4-ols were obtained from the cyclocondensation reaction of 4-alkoxy-1,1,1-trifluoromethyl-3-alken-2-ones (enones) of general formula CF3C(O)CHCR(OCH3), where R = Me, Et, Pr, C6H5, 4-MeC6H4, 4-OMeC6H4, 4-FC6H4, 4-BrC6H4 and fur-2-yl, with different N-substituted 2-methylisothiourea sulfates of general formula [R1NHC(SCH3)NH]2.H2SO4, where R1 = Me, Et, Allyl and C6H5 in basic medium. The methodology used provided the synthesis of 18 novel dihydropyrimidinols in excellent yields (85-98%) and with high regioselectivity, because only the N3-substituted compounds were obtained. The inhibitory effect of the obtained products on the activity of the enzymes acetylcholinesterase, NTPDase and 5 -nucleotidase were evaluated, showing promising results, mainly for acetylcholinesterase. For this last study was carried out molecular modeling compound that showed a higher inhibitory effect on AChE.
Este trabalho apresenta uma nova estratégia simples e versátil para a síntese regiosseletiva de 6-alquil(aril ou heteroaril)-4-trifluormetil-2-(metiltio)-3,4-diidro pirimidin-4-óis N3-substituídos, a qual possibilitou a comprovação da regioquímica da reação de ciclocondensação entre enonas trifluormetiladas e 2-metilisotioureias N-substituídas. As 6-alquil(aril ou heteroaril)-4-trifluormetil-2-metiltio-3,4-diidropirimidin-4-óis N3-substituídos foram obtidos a partir da reação de ciclocondensação das 4-alcóxi-1,1,1-trifluormetil-3-alquen-2-onas (enonas) de fórmula geral CF3C(O)CHCR(OCH3), onde R= Me, Et, Pr, C6H5, 4-MeC6H4, 4-OMeC6H4, 4-FC6H4, 4-BrC6H4 e fur-2-il, com diferentes sulfatos de 2-metilisotioureias N-substituídas, de fórmula geral [R1NHC(SCH3)NH]2.H2SO4, onde R1= Me, Et, Alil e C6H5 em meio básico. A metodologia empregada proporcionou a síntese de 18 diidropirimidinóis inéditos em excelentes rendimentos (85-98%) e com alta regiosseletividade, pois apenas os compostos N3-substituídos foram obtidos. O efeito inibitório dos produtos obtidos sobre a atividade das enzimas acetilcolinesterase (AChE), NTPDases e 5 -nucleotidase foram avaliados, demonstrando resultados promissores, principalmente para a acetilcolinesterase. Para essa última foi realizado o estudo de modelagem molecular com composto que apresentou maior efeito inibitório sobre a AChE.

Base teórica: As fluoropirimidinas possuem significativa variabilidade na resposta terapêutica e na ocorrência de toxicidade, o que tem sido relacionado à deficiência na depuração metabólica mediada pela enzima diidropirimidina desidrogenase (DPD). Mutações nos genes codificadores da enzima, bem como fatores ambientais podem levar à baixa ou nula expressão enzimática, provocando efeitos adversos graves devido ao acúmulo destes fármacos. Até o presente, nenhum teste reconhecidamente valido para a identificação de indivíduos em risco de toxicidade severa está estabelecido na prática oncológica. A genotipagem para o gene DPYD apresenta poder preditivo limitado, pois é capaz de rastrear somente as mutações já conhecidas, que apresentam baixa frequência populacional. Por esta razão, ensaios funcionais baseados na avaliação da redução fisiológica do uracil (U) para diidrouracil (UH2), igualmente medidada pela DPD, têm sido propostos na identificação de pacientes predispostos à toxicidade. Nesta abordagem são estimadas as razões plasmáticas [UH2]/[U] em níveis basais ou após uma dose oral do U. Recentemente, foi sugerida a realização do teste funcional em saliva como amostra alternativa ao plasma, com maior estabilidade dos analitos. Entretanto, a associação entre as razões metabólicas nesta matriz e a toxicidade não foi validada em amostras clínicas. Objetivos: Avaliar a efetividade dos métodos de determinação da razão metabólica [UH2]/[U] em plasma e saliva e a genotipagem para o gene DPYD como preditores de toxicidade por fluoropirimidinas em pacientes com neoplasias gastrointestinais. Adicionalmente, o trabalho propôs o desenvolvimento de um método bioanalítico para a determinação de U e UH2 por cromatografia líquida de alta eficiência. Métodos: Foram obtidas amostras pareadas de plasma e saliva de 60 pacientes diagnosticados com neoplasia gastrointestinal e com indicação de tratamento com fluoropirimidinas. As concentrações de U e UH2 foram determinadas nas duas matrizes através de LC-MS/MS. Os efeitos adversos do primeiro ciclo de quimioterapia foram classificados de acordo com o NCI-CTCAE versão 4. A genotipagem da DYDP foi realizada por PCR tempo real e incluiu os alelos *2A; *13, Y186C; I560S, *7 Y186C. Resultados: 35% dos pacientes apresentaram toxicidade severa (graus 3/4), sendo a neutropenia a mais frequente (n=11). A genotipagem da DYDP não foi capaz de identificar pacientes em risco de toxicidade, uma vez que não foram encontrados portadores de alelos variáveis. As razões [UH2]/[U] variaram amplamente entre os pacientes, de 0,09 a 26,73 no plasma e de 0,08 a 24 na saliva. As razões [UH2]/[U] no plasma e na saliva demonstraram correlação elevada (rs=-0,575; P<0,01), porém, a saliva demonstrou maior correlação com o grau de toxicidade quando comparada ao plasma (rs=-0,515; P<0,01 vs rs=-0,282 P<0,05). Pacientes com grau de toxicidade 3/4 (n=21) apresentaram menor razão metabólica em comparação a pacientes com grau 1/2 (n=26) ou com ausência de toxicidade (n=13) (média 0.59 vs 2.22 e 2.83 no plasma e 1.62 vs 6.88 e 6.75 na saliva, P<0.01). A partir de curva ROC foi determinado o valor de corte de 1,16 para a razão em saliva com 86% de sensibilidade e 77% de especificidade para a identificação de pacientes com toxicidade severa. Nas amostras de plasma o valor de corte foi 4.0 com 71% de sensibilidade e 76% de especificidade. Adicionalmente, foi desenvolvido e validado um método bioanalítico para a dosagem de U e UH2 com exatidão (98.4–105.3%) e precisão precisão intra-ensaio (5.1–12.1%) e inter-ensaios (5.3–10.1%) satisfatórios. Conclusão: Neste grupo de pacientes a genotipagem dos alelos *2A; Y186C; I560S, Y186C e *7 da DPYD não mostrou-se útil na identificação de indivíduos com deficiência severa da DPD. Entretanto, as razões metabólicas [UH2]/[U] demonstraram ser um promissor teste para avaliar a funcionalidade da enzima e identificar a maioria dos casos de pacientes com sujeitos a toxicidade grave à fluoropirimidinas, com sensibilidade superior da saliva.
Background: Variation on therapeutic response to fluoropirimidines and toxicity have been related to impaired dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD) mediated metabolism. Mutations in genes encoding the enzyme as well as environmental factors can lead to reduced or absent enzyme expression, causing serious adverse effects due to the accumulation of these drugs. To date, there is no clinically recognized valid assay, for the identification of individuals at risk of severe toxicity in oncological practice. DPYD genotyping has a limited prediction power, since it is able to identify only the already known mutations, which have low frequency in population. Therefore, functional DPD assays based on the assessment of uracil (U) to dihydrouracil (UH2) metabolism, which is also dependent on DPD, have been proposed to identify patients prone to toxicity. Thus, endogenous metabolic ratios of [UH2]/[U] or after an oral dose of U are determined in plasma. Recently, the use of saliva has been suggested as alternative matrix to plasma, with higher stability of analytes. However, the association between salivary metabolic ratios and toxicity has not been validated in clinical samples. Objective: To evaluate the use of plasma and saliva uracil (U) to dihydrouracil (UH2) metabolic ratios and DPYD genotyping, as a means to identify patients with dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD) deficiency and fluoropyrimidine toxicity. Additionally, the work proposed the development of a bioanalytical method for the determination of U and UH2 by high-performance liquid chromatography. Methods: Paired plasma and saliva samples were obtained from 60 patients with gastrointestinal cancer before fluoropyrimidine treatment. U and UH2 concentrations were measured by LC-MS/MS. DPYD was genotyped for alleles *2A; Y186C; I560S, Y186C and *7. Results: 35% of the patients had severe toxicity. There was no variant allele carrier for DPYD. The [UH2]/[U] metabolic ratios were 0.09-26.73 in plasma and 0.08-24.0 in saliva, with higher correlation with toxicity grade in saliva compared to plasma (rs=-0.515 vs rs=-0.282). Median metabolic ratios were lower in patients with severe toxicity as compared to those with absence of toxicity (0.59 vs 2.83 plasma; 1.62 vs 6.75 saliva, P<0.01). A cut-off of 1.16 for salivary ratio was set with 86% sensitivity and 77% specificity for the identification of patients with severe toxicity. Similarly, a plasma cut-off of 4.0 revealed a 71% sensitivity and 76% specificity. Additionally, a bioanalytical method for the quantification of U and UH2, with adequate accuracy (98.4–105.3%) and precision (intra-assay CV 5.1–12.1% and inter-assay CV 5.3–10.1%) was develop and validated. Conclusions: DPYD genotyping for alleles *2A; Y186C; I560S, Y186C and *7 was not helpful in the identification of patients with severe DPD deficiency in this series of patients. The [UH2]/[U] metabolic ratios, however, proved to be a promising functional test to identify the majority of cases of severe DPD activity, with saliva performing better than plasma.

Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Departamento de Biologia Celular, Programa de Pós-Graduação em Patologia Molecular, 2014.
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As leishmanioses são doenças infecto-parasitárias que acometem o ser humano e são causadas por várias espécies de protozoários pertencentes ao gênero Leishmania. A quimioterapia é o único tratamento efetivo para a doença. No entanto, efeitos adversos, administração parenteral, tratamentos não responsivos, regimes de tratamento com altas doses por longos períodos e custos elevados dos esquemas de tratamento são fatores limitantes do uso destas drogas. Neste contexto, a prospecção de novos fármacos contra as leishmanioses possui uma grande importância para a saúde pública em muitos países em desenvolvimento, incluindo o Brasil. No presente estudo foi avaliado a atividade leishmanicida da 5-Etoxicarbonil-4-(2-hidroxifenil)-6-metil-3,4-diidropirimidin-2(1H)-tiona (codificado como 4p) sobre formas promastigotas e amastigotas de L.(L.) amazonensis. Este composto pertence a classe de heterocíclicos conhecidos como DHPMs (3,4dihidropirimidin-2(1H)-ona ou -tiona). O composto 4p apresentou efeito citotóxico contra as formas promastigotas, sendo a concentração inibitória (50%) dos parasitos é de 50 μM. O efeito antiproliferativo de 4p foi observado pela modificação dos índices celulares presentes nas diferentes fases da curva de crescimento das formas promastigotas tratadas. O tratamento com 4p induziu alterações morfológicas importantes em formas promastigotas e amastigotas avaliadas por microscopia eletrônica de varredura e microscopia eletrônica de transmissão. Os resultados sugerem que o composto 4p na concentração de 50 μM interfere com os microtúbulos destes protozoários, produzindo várias alterações na membrana celular. E ainda promoveu alterações estruturais nas mitocôndrias. Ensaios de infecção experimental in vitro demonstraram que este composto é eficiente na eliminação dos parasitos intracelulares quando aplicados em regime de pré-tratamento, sendo também eficiente quando aplicados com a infecção já em curso. Assim, a classe das DHPMs pode representar uma arquitetura molecular promissora para o desenvolvimento de novos agentes leishmanicidas alvo dirigido. ______________________________________________________________________________ ABSTRACT
The leishmaniasis is an infectious and parasitic diseases that affects humans and is caused by several species of protozoa belonging to the Leishmania genus. Chemotherapy is the only effective treatment for this disease. Adverse effects, parenteral administration route, unresponsive treatments, treatment regimens with high doses for long periods and high costs of treatment are however limiting factors for a wide use of these drugs. In this context, the search for new drugs against leishmaniasis has a huge importance for the public health policy on many developing countries, including Brazil. In this present study it was evaluated the antileishmanial activity of 5-ethoxycarbonyl-4-(2-hydroxyphenyl)-6-methyl-3,4-diidropirimidin-2(1H)-thione (codified as 4p) against promastigotes and amastigotes forms of L. (L.) amazonensis. This compound belongs to a class of heterocyclic known as DHPMs (3,4dihidropirimidin-2 (1H)-one and thione). Compound 4p showed cytotoxic effects against the promastigote forms of L. (L.) amazonensis, with a half minimal (50%) inhibitory concentration (IC50) of 50 μM. Compound 4p caused an antiproliferative effect against this parasite significantly reducing the parasite cells number throughout all stages of the growth curve. Treatment with 4p also produced several ultrastructural changes on the promastigotes and amastigotes forms as depicted from scanning electron microscopy and transmission electron microscopy analyses. Our results suggest that compound 4p concentration of 50 μM appears to interfere with the protozoan microtubules affording several cellular membrane alterations. It was also showed ultrastructural disruption of the mitochondria. Experimental in vitro infection showed that this compound is effective to eliminate intracellular parasites when applied under pre-treatment schedule, as well, when applied during the ongoing infection. In this context, the class of DHPMs may represent a promising molecular architecture for the development of new antileishmanial target-directed agents.