Academic literature on the topic 'Diagnostic et pronostic'

L’infection à cytomégalovirus est bénigne pour la femme enceinte, mais en cas de transmission verticale, les conséquences fœtales peuvent être désastreuses. Les diagnostics de primo-infection maternelle et d’infection fœtale sont réalisables par des tests performants et accessibles. Le pronostic est principalement conditionné par le trimestre de contamination fœtal et l’imagerie prénatale. Le traitement par valaciclovir est efficace à la fois pour réduire le risque de transmission verticale mais aussi pour réduire le risque de séquelles. L’ensemble des données récentes concernant le diagnostic, le pronostic, et la prise en charge prénatale est ici abordée.

Six différentes formes de résorption des tissus dentaires minéralisés sont associées à des dents permanentes incluses ou impactées. Ces processus pathologiques diffèrent par leur origine étiologique, leur traitement et leur pronostic. Pour plusieurs d’entre eux, la pérennité de la dent est mise en question alors que, pour d’autres, un traitement conservateur va arrêter le processus de résorption et déboucher sur une issue favorable. L’approche thérapeutique est spécifique pour chaque forme de résorption et dépend donc entièrement du diagnostic. Cet article présente, pour chaque type de résorption, la prévalence, l’étiologie, les symptômes et les signes cliniques et radiologiques, l’histopathologie, le diagnostic différentiel, le traitement et le pronostic.

Le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SARS-CoV-2) a été responsable d'une pandémie mondiale entachée d'une morbi-mortalité élevée et a eu un impact socio-économique, ainsi que sur le système de santé, majeur. La maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) possède un spectre clinique très large, allant de la forme asymptomatique au Syndrome de Détresse Respiratoire Aigu et à la défaillance multiviscérale pouvant tous deux conduire au décès, reflet d'une physiopathologie complexe, dont la connaissance progresse encore actuellement. Dans ce contexte, l'enjeu pour le clinicien est de pouvoir identifier rapidement les patients atteints de COVID-19 et de stratifier le risque de mauvaise évolution clinique. La métabolomique est une approche omique permettant une analyse dynamique des changements moléculaires en réponse à une maladie à l'échelle de l'individu. Elle permet, par le biais d'un profilage métabolique, un phénotypage, une identification de biomarqueurs et des voies métaboliques impactées. L'objectif de ce travail était d'identifier des signatures métabolomiques plasmatiques et urinaires diagnostiques et pronostiques de la COVID-19 et d'analyser les voies métaboliques impactées.Dans notre première étude, basée sur une approche d'analyse en métabolomique non ciblée sur échantillons plasmatiques de sujets atteints de la COVID-19 et de volontaires sains, nous avons identifié des signatures métabolomiques plasmatiques diagnostiques et pronostiques robustes, impliquant principalement des modifications des taux plasmatiques de lipides et d'acides aminés. Nous avons retrouvé notamment des niveaux élevés de lipides insaturés et des niveaux faibles de lipides saturés dans le plasma des sujets infectés. Nous avons également identifié de nouveaux biomarqueurs plasmatiques putatifs pour l'infection par le SARSCoV-2 et la sévérité de la maladie comme des désoxy-fructosyl-aminoacides et confirmé également l'impact de la voie de la kynurénine dans ces signatures. Dans notre seconde étude, s'intéressant à l'analyse métabolomique d'échantillons urinaires, nous retrouvons également des signatures métabolomiques urinaires diagnostiques et pronostiques performantes, objectivant l'impact du métabolisme urinaire des acides aminés, des purines, du métabolisme énergétique et de la voie de la kynurenine.Nos résultats confirment l'apport de la métabolomique dans la compréhension de la physiopathologie de la COVID-19 et son intérêt dans la découverte de nouveaux biomarqueurs diagnostiques et pronostiques de la maladie. L'identification et surtout la validation des différents « métabotypes » spécifiques de la maladie, de son évolution et de sa gravité pourrait permettre, en plus de développer des tests diagnostiques robustes et moins invasifs, de prédire le risque de mauvaise évolution clinique d'une infection comme le COVID-19
Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) has been the source of a global pandemic with high morbidity and mortality, and has had a major socio-economic impact, as well as on the healthcare system. Coronavirus 2019 disease (COVID-19) has a very broad clinical spectrum, from the asymptomatic form to Acute Respiratory Distress Syndrome and multivisceral failure, both of which can lead to death, reflecting a complex pathophysiology, the understanding of which is still improving. In this context, the challenge for clinicians is to be able to quickly identify patients with COVID-19 and stratify the risk of poor clinical outcome. Metabolomics is a omic approach that enables dynamic analysis of molecular changes in response to disease at the individual level. Through metabolic profiling and phenotyping, it enables the identification of biomarkers and the metabolic pathways impacted. The aim of this work was to identify diagnostic and prognostic plasma and urine metabolomic signatures of COVID-19 and to analyze the metabolic pathways affected.In our first study, based on a non-targeted metabolomics analysis approach on plasma samples from COVID-19-infected subjects and healthy volunteers, we identified robust diagnostic and prognostic plasma metabolomic signatures, mainly involving changes in plasma lipid and amino acid levels. Especially, we found high levels of unsaturated lipids and low levels of saturated lipids in the plasma of infected subjects. We also identified novel plasma biomarkers for SARSCoV-2 infection and disease severity as deoxy-fructosyl-amino acids, and confirmed the impact of the kynurenine pathway in these signatures.In our second study, based on non-targeted metabolomic analysis of urinary samples, we also found robust diagnostic and prognostic urinary metabolomic signatures, highlighting the impact of urinary amino acid metabolism, purine metabolism, energy metabolism and the kynurenine pathway.Our results confirm the contribution of metabolomics to understanding the pathophysiology of COVID-19, and its interest in finding new diagnostic and prognostic biomarkers for the condition. The identification and, above all, validation of different “metabotypes” specific to the disease, its course and severity could enable us, in addition to developing robust and less invasive diagnostic tests, to predict the risk of poor clinical outcome of an infection such as COVID-19

L’acquisition par MDCT et la reconstruction en coupes épaisses de 1.25 mm permettent l’analyse des artères pulmonaires jusqu’à leur 5ème ordre. L’angiographie thoracique par TDM permet de proposer des critères pronostiques de survie des patients atteints d’EP sévère. Le VD/VGd et le diamètre de la veine azygos en sont les meilleurs prédicteurs. En tenant compte de Dmax, de tmax, de l’homogénéité de l’opacification vasculaire et de la différence minimale nécessaire, le délai optimal pour l’acquisition de la vénographie par TDM se situe entre 210 et 240 sec. pour les veines infrapoplitées et entre 180 et 300 sec. pour les veines supra-poplitées. Pour une vénographie par TDM en mode séquentiel, une acquisition caudo-craniale débutant 210 sec. après l’injection du produit de contraste iodé pourrait permettre la détection optimale des caillots. En mode hélicoïdal, le sens de l’acquisition n’est pas déterminant. Malgré la possible amélioration de la détection des caillots artériels pulmonaires par MDCT, cette technique n’a pas permis de déceler plus d’EP sans TVP que le SDCT. En revanche, puisque le MDCT a permis de détecter plus de TVP sans EP que le SDCT, la vénographie par TDM en MDCT apporte une valeur ajoutée au SDCT. Par ailleurs, en MDCT, la vénographie par TDM diminue de 29% la proportion d’examens indéterminés obtenus par la seule réalisation de l’angiographie thoracique par TDM. Que ce soit en SDCT ou en MDCT, cette étude suggère l’utilité de combiner les deux examens. Chez les patients suspects d’EP, la vénographie par TDM doit s’étendre des mollets aux crêtes iliaques. Bien qu’une EP existe chez une majorité de patients atteints de TVP et vice versa, la charge en caillots dans un compartiment n’indique pas nécessairement la charge en caillots dans l’autre.
Doctorat en Sciences médicales
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Le diagnostic de défaillances dans le domaine de l'aéronautique est un problème critique à cause des enjeux économiques mais surtout de sûreté des passagers. Dans l'avion les moteurs et ses équipements, régulateurs, périphériques, ... sont les systèmes les plus importants car l'ensemble fournit la puissance nécessaire pour soutenir l'appareil en vol. Une étude préliminaire basée sur les données de maintenance des équipements montre deux systèmes critiques : les vérins du système hydraulique et le système d'huile. Dans les systèmes périphériques du moteur nous trouvons le système hydraulique qui a comme objectif adapter la géométrie du moteur aux nécessités particulières de puissance dans chaque phase de vol. Le système hydraulique est composé d'un certain nombre de vérins inclus dans le circuit du carburant, qui est le fluide qui les actionne. Le vérin VSV (Variable stator Valve), avec sa boucle de régulation, est l'objet de notre étude. Cet actionneur modifie la géométrie de la turbine haute pression pour réussir à avoir une puissance optimale notamment dans le décollage et l'atterrissage. Ces actionneurs sont installés dans la plupart de turbines CFM56-7 fournies par l'entreprise motoriste Hispano-Suiza du Groupe Safran. En ce qui concerne le système d'huile, la lubrification correcte des parties mécaniques mobiles du moteur de l'avion devient critique à cause des vitesses de rotation des éléments mobiles du moteur. Le diagnostic du système décrit est donc le but premier. En complément, là où la maintenance est une partie importante de la vie du système, le pronostic de défaillances et la surveillance du vieillissement est un sujet de plus en plus important. C'est le cas des moteurs aéronautiques dont la maintenance périodique est fondamentale pour la sûreté de fonctionnement du système. En conséquence, le deuxième objectif de cette étude est de coordonner la détection des défaillances avec le pronostic pour réaliser une maintenance adaptative des moteurs. Dans une première partie, on expose les concepts et outils théoriques, basés sur l'analyse de données et la modélisation du système. Ensuite les applications ont été développées en grandeur réelle sur le moteur choisi par l'entreprise, dans le cadre du projet européen TATEM.

Contexte Malgré le développement des connaissances physiopathologiques et la généralisation des techniques de biologie moléculaire, l'étiologie des encéphalites reste inconnue dans la majorité des cas. Leur incidence, le pronostic des patients à moyen et court terme et la persistance et la gravité des séquelles sont inconnus. Les objectifs de ce projet étaient d'améliorer les connaissances sur l'étiologie des encéphalites en France et dedécrire les patients hospitalisés en France pour encéphalites en terme cliniques, biologiques, démographiques, épidémiologiques et pronostiques Matériel et méthode Les patients de plus de 28 jours répondant à la définition de cas étaient inclus au cours de l'année 2007. Une exploration des étiologies possibles était effectuée selon une stratégie pré-définie. Des informations épidémiologiques, cliniques, paracliniques et biologiques étaient recueillies à l'aide de questionnaires standardisés à l'admission, 5 jours après et à la sortie de l'hôpital. Cette étude était réalisée selon la règlementation en vigueur. Le devenir à long terme des patients a été évalué au cours de l'année 2010 à l'aide de questionnaires standardisés. Les données recueillies concernaient les symptômes persistants, la reprise des activités de loisirs, la reprise du travail ou de la scolarité et la qualité de vie. Le déclin cognitif était évalué auprès de la famille des patients à l'aide du test QIDECO. La mesure principale de l'issue de l'encéphalite était le Glasgow outcome scale (GOS). Résultats 253 patients atteints d'encéphalites aiguës ont été inclus. Un agent étiologique a été identifié pour 131 (52%) d'entre eux. Les agents étiologiques les plus fréquemment identifiés étaient le virus Herpes simplex (HSV, n=55), le virus Varicella Zoster (VZV, n=20), Mycobacterium tuberculosis (n=20) et Listeria monocytogenes (n=13). Vingt-six patients (10%) sont décédés durant l'hospitalisation. En 2010, 176 patients ont pu être inclus et évalués. L'issue de l'encéphalite était favorable pour 61% des patients et défavorable pour 39%. Parmi les patients qui travaillaient avant l'encéphalite, 24% n'avaient pas repris le travail au moment de l'évaluation. Les patients qui avaient présenté une encéphalite herpétique en 2007, avaient un GOS étaient moins bon que les autres patients. Discussion Notre travail a permis une amélioration significative de la proportion d'encéphalites pour lesquelles un diagnostic étiologique est établi. Nous avons montré que les bactéries occupent une place non négligeable dans les causes de ce syndrome, et sont responsables de la majorité des décès survenant durant la phase aigue des encéphalites. A long terme, une proportion importante de patients présente des séquelles significatives ce qui témoigne de la transformation de l'encéphalite en maladie neurologique et neuropsychologique chronique une fois l'épisode infectieux aigu résolu. La fréquence importante des séquelles d'encéphalite herpétique relativise le succès obtenu en terme de létalité avec la généralisation de l'aciclovir. Conclusion Notre travail permet de définir des recommandations utilisables en routine pour le diagnostic étiologique des encéphalites, et le suivi à long terme des patients qui devrait être généralisé. Les encéphalites herpétiques doivent faire l'objet de recherche physiopathologique pour expliciter lagravité résiduelle de la maladie en dépit d'un traitement spécifique, et proposer une meilleureprévention et une meilleure prise en charge des séquelles
Abstract Background Despite a better knowledge about pathophysiological mechanisms and the generalisation of molecular biological Tools, the aetiology of encephalitis is still undetermined in most cases. Their incidence, the short-term and long-term prognosis of the disease and the persistence of sequelae are unknown. The objectives of this work were to improve the knowledge about the aetiology of encephalitis in France and to describe the patients hospitalized in France with encephalitis according to clinical, biological, demographic, epidemiological and outcome data. Methods Patients aged 28 days or more, who fitted the case definition, were enrolled in 2007. The investigation of aetiological diagnosis was carried out according to a previously defined diagnosis strategy. Epidemiological, clinical and biological data were collected using standardised questionnaires on admission, on day 5 of hospitalisation and on discharge. The study was carried out in accordance with French regulations. The long-term outcome of patients was assessed in 2010. Data collected encompassed persisting symptoms, resuming leisure activities, return to wok or resuming education and quality of life. Cognitive decline was assessed with patients' relatives using IQCODE. The main outcome measure was the Glasgow outcome scale (GOS). Results 253 patients presenting with acute encephalitis were included. A causative agent was identified for 131 (52%) of them. Most frequent causative agents were Herpes simplex virus (HSV, n=55), Varicella Zoster virus (VZV, n=20), Mycobacterium tuberculosis (n=20) and Listeria monocytogenes (n=13). Twenty-six patients (10%), died during hospitalisation. In 2010, 176 patients could be included and assessed. The outcome of encephalitis was favourable for 61% of patients and 39% had a poor outcome. Among patient employed before onset of encephalitis, 24% had not returned to work at the time of evaluation. Patients who presented with herpes encephalitis in 2007 had a lower score on GOS than other patients. Discussion Our study resulted in a important improvement of the proportion of encephalitis with a causative agent identified. We demonstrated that bacteria play a significant role as causes of encephalitis, and are responsible for most death occurring during the acute stage of encephalitis. An important proportion of patients presented long-term sequelae, illustrating the evolution of encephalitis from an acute infectious disease toward a chronic neurological disease. The high frequency of sequelae following herpes encephalitis is a shadow on the success of aciclovir. Conclusion Considering our results, we can propose recommendation for the everyday management of encephalitis patients, both to achieve aetiological diagnosis and a long-term follow-up that should be extended to all encephalitis patients. Herpes encephalitis should be more studied on pathophysiological aspects to explicate the severity of the disease despite the existence of a specific treatment, and to propose better prevention and management of sequelae

Dans l'avion les moteurs et ses équipements, régulateurs, périphériques,. . . Sont les systèmes les plus importants. Une étude préliminaire montre deux systèmes critiques : les vérins du système hydraulique et le système d'huile. Le système hydraulique (turbines CFM56-7 Hispano-Suiza, Groupe Safran) est composé d'un certain nombre de vérins inclus dans le circuit du carburant, qui est le fluide qui les actionne. Le vérin VSV (Variable stator Valve), avec sa boucle de régulation est l'actionneur qui modifie la géométrie de la turbine haute pression. La lubrification correcte des parties mécaniques mobiles du moteur de l'avion devient critique à cause des vitesses de rotation des éléments mobiles du moteur. Le diagnostic est le but premier. En complément, le pronostic de défaillances et la surveillance du vieillissement est de plus importants dans les moteurs aéronautiques dont la maintenance périodique est fondamentale pour la sûreté de fonctionnement. Le deuxième objectif de cette étude est de coordonner la détection des défaillances avec le pronostic pour réaliser une maintenance adaptative des moteurs. Les applications ont été développées en grandeur réelle dans le cadre du projet européen TATEM
In Aeronautics engines and complementary equipments as regulators, actuators, sensors,. . . Are the most important. A preliminary study has shown that hydraulic actuators and lubrication system are among the most critical components. In the hydraulic system (turbines CFM56-7 Hispano-Suiza, Groupe Safran), the VSV actuator (Variable Stator Valve) and its regulation loop adapts the geometry of the engine to the particular situation with respect to the power demand during each flight phase. Another point of interest is the oil circuit for lubrication, this subsystem is critical. Diagnosis of the system is the main objective of our work, nevertheless prognostic is also proposed whenever periodic maintenance takes an important place for the full life of the system. The second objective of our study is to coordinate fault detection with prognostic, in order to propose an adaptive maintenance schedule for aircraft engines. The application of the tools developed, are applied on real size, in the framework of TATEM project

Cette thèse développe des approches pour le diagnostic et le pronostic de systèmes dynamiques incertains en utilisant la technique de modélisation Bond Graph (BG). Tout d'abord, une représentation par intervalles des incertitudes paramétriques et de mesures est intégrée à un modèle BG-LFT (Linear Fractional Transformation). Une méthode de détection robuste de défaut est développée en utilisant les règles de l'arithmétique d'intervalle pour la génération de seuils robustes et adaptatifs sur les résidus nominaux. La méthode est validée en temps réel sur un système de générateur de vapeur.Deuxièmement, une nouvelle méthodologie de pronostic hybride est développée en utilisant les Relations de Redondance Analytique déduites d'un modèle BG et les Filtres Particulaires. Une estimation de l'état courant du paramètre candidat pour le pronostic est obtenue en termes probabilistes. La prédiction de la durée de vie résiduelle est atteinte en termes probabilistes. Les incertitudes associées aux mesures bruitées, les conditions environnementales, etc. sont gérées efficacement. La méthode est validée en temps réel sur un système mécatronique incertain.Enfin, la méthodologie de pronostic développée est mise en œuvre et validée pour le suivi efficace de la santé d'un sous-système électrochimique d’une pile à combustible à membrane échangeuse de protons (PEMFC) industrielle à l’aide de données de dégradation réelles
This thesis develops the approaches for diagnostics and prognostics of uncertain dynamic systems in Bond Graph (BG) modeling framework. Firstly, properties of Interval Arithmetic (IA) and BG in Linear Fractional Transformation, are integrated for representation of parametric and measurement uncertainties on an uncertain BG model. Robust fault detection methodology is developed by utilizing the rules of IA for the generation of adaptive interval valued thresholds over the nominal residuals. The method is validated in real time on an uncertain and highly complex steam generator system.Secondly, a novel hybrid prognostic methodology is developed using BG derived Analytical Redundancy Relationships and Particle Filtering algorithms. Estimations of the current state of health of a system parameter and the associated hidden parameters are achieved in probabilistic terms. Prediction of the Remaining Useful Life (RUL) of the system parameter is also achieved in probabilistic terms. The associated uncertainties arising out of noisy measurements, environmental conditions etc. are effectively managed to produce a reliable prediction of RUL with suitable confidence bounds. The method is validated in real time on an uncertain mechatronic system.Thirdly, the prognostic methodology is validated and implemented on the electrical electro-chemical subsystem of an industrial Proton Exchange Membrane Fuel Cell. A BG of the latter is utilized which is suited for diagnostics and prognostics. The hybrid prognostic methodology is validated, involving real degradation data sets

Le but de notre étude était d'évaluer si les marqueurs moléculaire pourrait détecter de façon sensible et pour aider à un diagnostic précoce et améliorer la survie des patients avec CCR. Dans ce travail, nous avons utilisé les méthodes courantes telles que la spectrométrie, la PCR, l'ELISA et PicoGreen® pour évaluer l'ADN circulant, l'intégrité de l'ADN circulante, l'ARN circulant, l'ARNm CA9 sérique, et la protéine CA9 circulant pour le diagnostic ou le suivi des CCR. Le niveau d'ARN sérique et celui d'ARNm CA9 sérique chez les patients atteints de CRCC sont plus élevés que chez les témoins sains. Chez les patients atteints de CRCC, le niveau de l'ARN circulant est indépendant de l'âge, du sexe, du stade TNM, du grade Fuhrman, et de la taille de la tumeur. Le niveau de l'ARNm CA9 sérique est indépendant de l'âge, du sexe et du grade Fuhrman, mais est corrélé au stade TNM, à la présence de métastases et à la taille de la tumeur. Selon nos résultats, l'ARN circulant et l'ARNm CA9 sérique peuvent être utilisés comme biomarqueurs diagnostiques du CRCC. Par spectrométrie et par la méthode PicoGreen®, la moyenne de l'ADN sérique chez les patients atteints de CRCC était plus élevée que chez les témoins sains, mais cette différence n'était pas significative. Nos résultats indiquent que la sensibilité et la spécificité de l'ADN sérique ne sont pas satisfaisantes pour le diagnostic de CCR. En outre, l'intégrité de l'ADN sérique chez les patients atteints de CRCC était meilleure que chez les patients atteints d'oncocytome rénal et que chez les témoins sains. L'intégrité de l'ADN dans le sérum pourrait constituer un marqueur pour le diagnostic de CRCC. Le niveau de la protéine CA9 chez les patients atteints de CRCC métastatique était plus élevé que chez les patients atteints de CRCC localisé et que chez les témoins sains. Le niveau élevé de la protéine CA9 suggère un risque élevé de récidive. La protéine CA9 sérique pourrait être utilisé pour guider le suivi post opératoire et peut être dans l'avenir indiquer un traitement adjuvant précoce des patients du groupe à haut risque de récidive

La sclérose en plaques (SEP) est la maladie chronique la plus fréquente parmi les pathologies neurologiques invalidantes non-traumatiques de l’adulte jeune en France. Le phénotype le plus fréquent est la SEP récurrente-rémittente (SEP-RR). Le diagnostic de SEP-RR est fondé sur la démonstration de la dissémination des lésions dans l'espace et dans le temps après un premier événement clinique démyélinisant dénommé syndrome clinique isolé (SCI). Les 2 principaux objectifs de cette thèse étaient de déterminer des marqueurs prédictifs d'un diagnostic précoce de la SEP après un SCI typique, et de démontrer que l’atteinte cognitive pouvait être utilisée comme un marqueur pronostique dès les stades précoces de la maladie. Le premier article décrit les résultats d’une étude rétrospective de 114 patients atteints d'un SCI médullaire. Le diagnostic de la SEP a été prédit par 3 facteurs indépendants: âge ≤40 ans, présence de bandes oligoclonales surnuméraires dans le liquide céphalo-rachidien ou une élévation de l’index IgG, et ≥3 lésions périventriculaires lors du SCI. Ces 3 facteurs prédictifs ont été validés dans une étude prospective de 652 patients avec différentes topographies de SCI (article 2). Il a été retrouvé des performances égales ou supérieures à celles des critères de dissémination spatiale proposés par McDonald et coll. pour la prédiction du diagnostic de la SEP après un SCI. Une fois le diagnostic de SEP établi, le principal défi consiste à évaluer la gravité de la maladie. Il manque de marqueurs prédictifs du handicap à long-terme. La perte axonale représente le substrat anatomique du handicap accumulé dans la SEP. Par ailleurs, les troubles cognitifs sont fréquents dans la SEP, ont été détectés dès les stades précoces de la maladie, et ont été associés à des marqueurs d’imagerie reflétant l’atteinte diffuse cérébrale. Par conséquent, l’atteinte cognitive semble être un candidat intéressant comme marqueur pronostique aux stades précoces de la SEP. Dans le troisième article, la relation entre les troubles cognitifs et les paramètres d’IRM reflétant l’atteinte diffuse cérébrale a été confirmé dans une étude longitudinale sur 7 ans de 44 patients ayant une SEP-RR nouvellement diagnostiquée. Dans le quatrième article, il a été montré la capacité de l’atteinte cognitive détectée après le diagnostic de SEP-RR à prédire la progression du handicap physique au cours du temps, étayant la valeur pronostique des déficits cognitifs dans la SEP. Dans le cinquième article, les évaluations cognitives ont été effectuées chez des patients présentant 2 phénotypes cliniques de SEP aux pronostics différents: SEP-RR et SEP progressive primaire (SEP-PP). L'étendue et la sévérité des déficits cognitifs étaient plus élevées chez les 41 patients ayant une SEP-PP par rapport aux 60 patients atteints de SEP-RR. Dans le sixième article, la valeur pronostique de l’atteinte cognitive dans la SEP a été illustrée par les effets négatifs des déficits cognitifs sur la qualité de la vie et les statuts professionnels de 48 patients atteints de SEP suivis pendant 7 ans. Après avoir montré que les déficits cognitifs pouvaient prédire l'invalidité précoce chez les patients atteints de SEP, et sachant que le handicap précoce est un marqueur prédictif de l’invalidité à long terme, la détection des déficits cognitifs apparaît comme une priorité dans la gestion des patients ayant une SEP. Par ailleurs, la vitesse de traitement de l'information (VTI) est le principal domaine cognitif altéré dans la SEP. Dans le septième article, un nouvel outil cognitif développé dans notre unité de recherche appelé «computerised speed cognitive test» a été utilisé pour détecter un ralentissement de la VTI dans un échantillon de 101 patients atteints de SEP et 415 sujets sains. Ce test a été associé à une excellente fiabilité, une bonne validité écologique, et de bonnes performances pour détecter un ralentissement de la VTI chez les patients atteints de SEP
Multiple sclerosis (MS) is the most frequent chronic, disabling, non-traumatic neurologic disease of young adults in France. Relapsing-remitting MS (RRMS) is the most frequent phenotype of this disease. The diagnosis of RRMS is based on the demonstration of the dissemination of lesions in space and time after a first typical clinical event, which is called a clinically isolated syndrome (CIS). The 2 main objectives of this thesis were, first, to investigate predictors of an early diagnosis of MS after a typical CIS and, second, to provide support for cognitive impairment as a potentially useful prognostic marker in the early stages of MS. The first article reported the results obtained in a retrospective study that included a homogeneous sample of 114 patients with a spinal cord CIS. The diagnosis of MS was predicted by 3 independent factors: ≤40 years of age, positive for oligoclonal bands in the cerebrospinal fluid or a raised IgG index, and ≥3 periventricular lesions at the time of the CIS. In the second article, a confirmation of the validity of these 3 predictive factors was provided through a large prospective study that included 652 patients with a CIS, regardless of the anatomical location of the lesions. Notably, these predictive factors achieved the same accuracy as the dissemination in space criteria which were proposed in the McDonald criteria for the prediction of the diagnosis of MS. Once an MS diagnosis is established, the main challenge is to assess the severity of the disease, and early clinical predictors of long-term disability are still lacking. The anatomical substrate of the disabilities that are accumulated in MS appears primarily to be cumulative axonal loss. Cognitive impairment is frequent in MS, even at the early stages of the disease, and has been associated with MRI markers of diffuse brain damage. Therefore, cognitive impairment appears to be an interesting candidate as a prognostic factor in the early stages of MS. In the third article, the relationship between cognitive impairment and MRI parameters reflecting early diffuse brain damage was confirmed in a 7-year longitudinal study of 44 newly diagnosed RRMS patients. In the fourth article, the ability of the cognitive impairment detected after RRMS diagnosis in this sample of patients to predict the progression of disability over time supported the prognostic value of cognitive deficits in early MS. In the fifth article, cognitive assessments were performed on patients with 2 clinical phenotypes of MS with different prognoses: RRMS and primary progressive MS (PPMS). The extent and the severity of cognitive deficits were greater in the 41 PPMS patients compared to the 60 RRMS patients; this finding supports the relationship between cognitive impairment and widespread brain damage. In the sixth article, the prognostic value of cognitive dysfunction in MS was illustrated through the negative impacts of cognitive deficits on the qualities of life and vocational statuses of 48 patients living with MS who were followed for 7 years. Finally, as cognitive deficits were shown to have the potential to predict early disability in patients with MS, and early disability is known to be relevant to predict long-term disability in MS, the detection of cognitive deficits appears to be a priority in managing patients with MS and adapting early-stage therapeutic strategies. Information processing speed (IPS) is the main cognitive domain impaired in MS that has clinical implications. In the seventh article, the ability of a new, in-house cognitive tool called the computerised speed cognitive test to detect lowered processing speed was assessed in a validation study using samples obtained from 101 patients with MS and 415 healthy subjects. This test was clinically relevant, and had excellent reliability, ecological validity, and predictive value for detecting IPS impairment in patients with MS

De nombreuses initiatives ont été mises en places pour caractériser d'un point de vue moléculaire de grandes cohortes de cancers à partir de diverses sources biologiques dans l'espoir de comprendre les altérations majeures impliquées durant la tumorogénèse. Les données mesurées incluent l'expression des gènes, les mutations et variations de copy-number, ainsi que des signaux épigénétiques tel que la méthylation de l'ADN. De grands consortium tels que “The Cancer Genome Atlas” (TCGA) ont déjà permis de rassembler plusieurs milliers d'échantillons cancéreux mis à la disposition du public. Nous contribuons dans cette thèse à analyser d'un point de vue mathématique les relations existant entre les différentes sources biologiques, valider et/ou généraliser des phénomènes biologiques à grande échelle par une analyse intégrative de données épigénétiques et génétiques.En effet, nous avons montré dans un premier temps que la méthylation de l'ADN était un marqueur substitutif intéressant pour jauger du caractère clonal entre deux cellules et permettait ainsi de mettre en place un outil clinique des récurrences de cancer du sein plus précis et plus stable que les outils actuels, afin de permettre une meilleure prise en charge des patients.D'autre part, nous avons dans un second temps permis de quantifier d'un point de vue statistique l'impact de la méthylation sur la transcription. Nous montrons l'importance d'incorporer des hypothèses biologiques afin de pallier au faible nombre d'échantillons par rapport aux nombre de variables.Enfin, nous montrons l'existence d'un phénomène biologique lié à l'apparition d'un phénotype d'hyperméthylation dans plusieurs cancers. Pour cela, nous adaptons des méthodes de régression en utilisant la similarité entre les différentes tâches de prédictions afin d'obtenir des signatures génétiques communes prédictives du phénotypes plus précises.En conclusion, nous montrons l'importance d'une collaboration biologique et statistique afin d'établir des méthodes adaptées aux problématiques actuelles en bioinformatique
Several initiatives have been launched recently to investigate the molecular characterisation of large cohorts of human cancers with various high-throughput technologies in order to understanding the major biological alterations related to tumorogenesis. The information measured include gene expression, mutations, copy-number variations, as well as epigenetic signals such as DNA methylation. Large consortiums such as “The Cancer Genome Atlas” (TCGA) have already gathered publicly thousands of cancerous and non-cancerous samples. We contribute in this thesis in the statistical analysis of the relationship between the different biological sources, the validation and/or large scale generalisation of biological phenomenon using an integrative analysis of genetic and epigenetic data.Firstly, we show the role of DNA methylation as a surrogate biomarker of clonality between cells which would allow for a powerful clinical tool for to elaborate appropriate treatments for specific patients with breast cancer relapses.In addition, we developed systematic statistical analyses to assess the significance of DNA methylation variations on gene expression regulation. We highlight the importance of adding prior knowledge to tackle the small number of samples in comparison with the number of variables. In return, we show the potential of bioinformatics to infer new interesting biological hypotheses.Finally, we tackle the existence of the universal biological phenomenon related to the hypermethylator phenotype. Here, we adapt regression techniques using the similarity between the different prediction tasks to obtain robust genetic predictive signatures common to all cancers and that allow for a better prediction accuracy.In conclusion, we highlight the importance of a biological and computational collaboration in order to establish appropriate methods to the current issues in bioinformatics that will in turn provide new biological insights

Les avancées technologiques ont rendu possible l’observation directe du cerveau de manière non invasive grâce au développement de l’imagerie cérébrale. Cette révolution scientifique a placé le cerveau au centre des débats, suscitant à la fois un fort engouement et des craintes. En explorant l’invisible, aux limites de l’intime, l’imagerie cérébrale soulève de nombreuses questions. Utilisée pour le diagnostic et le pronostic clinique, elle modifie la représentation de la maladie et du malade.

Les abcès intracrâniens constituent la complication la plus redoutable des foyers infectieux ORL et dentaires. Si leur incidence actuelle est faible, 1,3/100 000/an, toutes causes confondues, leur pronostic demeure sombre. Les auteurs rapportent huit ans d’expérience oto-neurochirugicale diagnostique et thérapeutique des patients porteurs d’abcès cérébraux d’origine pétro mastoïdienne. La présentation clinique initiale générale et neurologique, la topographie et les signes radiologiques de la collection, la bactériologie, les données per-opératoires ainsi que l’évolution clinique post-opératoire ont été évalués. De janvier 2005 à octobre 2013, 59 patients ont été traités pour un abcès cérébral dans notre service. Dans cette série, un foyer oto-gène a été découvert pour cinq hommes et deux femmes [Sex-ratio 2,5 :1]. L’âge médian au moment du diagnostic était de 56 ans [21-76]. Tous les patients ont bénéficié d’une prise en charge neurochirurgicale et oto-chirurgicale en urgence. La durée moyenne d’hospitalisation était de 33,7 jours [19-50 ; Écart-type = 13,4]. La durée moyenne de suivi était de 40,6 mois [2-98]. Aucun patient n’est décédé au cours du suivi. L’orientation clinique est difficile en contexte d’urgence, ce qui justifie le recours au scanner cérébral sans et avec injection au moindre doute devant l’association de signes neurologiques focaux et infectieux. La prise en charge oto-neurochirurgicale, urgente, est indispensable. Cette association de compétences améliore le pronostic.

Introduction : Récemment, de nombreuses techniques d’aide au diagnostic des lésions potentiellement malignes ou malignes de la cavité orale ont vu le jour (autofluorescence, spectroscopie, analyse cytologique microscopique, Narrow Band Imaging ...) sans jamais apporter la preuve scientifique de leurs intérêts, en complément ou en remplacement de l’examen histologique. De nombreuses études ont également été menées afin de comparer ces nouvelles techniques en comparaison avec l’examen visuel direct dans la détection précoce des transformations malignes. L’objectif principal de ce travail est de présenter les résultats préliminaires d’une revue systématique réalisée afin d’évaluer la performance diagnostique de ces nouvelles techniques en comparaison à la biopsie dans le diagnostic des lésions pré-cancéreuses et cancéreuses de la cavité orale. Matériels et méthodes : En novembre 2017, une revue systématique de la littérature portant sur les nouvelles techniques d’aide au diagnostic des lésions de la muqueuse buccale a été réalisée, basée sur la méthode PRISMA et dont la méthodologie du protocole a été déposé pour enregistrement sur la plateforme Prospero. Les bases de données Pubmed et Science Direct, la collection Web of Science et la librairie Cochrane ont été consultées (2000-2017). Après le retrait des doublons, les titres et les résumés d’articles potentiellement pertinents seront examinés par deux évaluateurs indépendants selon les critères d’inclusion suivants : articles en anglais, articles originaux ou suivies de cas clinique sur la cavité orale. Les ≪ lettres aux éditeurs ≫ et les études chez l’animal seront exclues. Résultats attendus : De par leurs hétérogénéités, biais, faibles puissances et niveaux de preuves insuffisants, aucune recherche n’a pu à ce jour être jugée suffisamment acceptable pour mettre en évidence un réel intérêt de ces techniques en comparaison à l’examen histologique ou visuel, que ce soit dans le dépistage ou le diagnostic des lésions potentiellement cancéreuses ou cancéreuses de la cavité orale. En revanche, certaines techniques prometteuses, comme le Narrow Band Imaging, paraissent prometteuses comme aide dans l’identification de zones cibles à la biopsie et des marges chirurgicales. Discussion et conclusion : De par leurs manques de spécificités et sensibilités, les dernières techniques d’aide au diagnostic ne permettent remplacer l’examen visuel direct et la palpation digitale, référence de l’inspection de la muqueuse buccale dans le dépistage des lésions potentiellement maligne de la cavité orale ni la biopsie, gold standard de l’établissement de diagnostic d’une pathologie de la muqueuse buccale. De nouvelles études, aux méthodologies appropriées sont encore nécessaires pour affirmer l’intérêt réel de ces techniques dans l’identification de zones cibles à la biopsie et des marges chirurgicales. Les cancers de la cavité orale, de mauvais pronostic et dont la détection précoce est insuffisante, est une priorité de santé publique qui devrait amener à voir l’émergence de nouvelles techniques plus performantes.

Introduction : Les Chirurgiens-dentistes (CD) ont pour rôle d’identifier et de diagnostiquer les pathologies de la muqueuse orale (PMO), de les prendre en charge ou d’orienter les patients vers les spécialistes adéquats. Une importante errance diagnostique des patients atteints de PMO a été mise en évidence, pouvant être à l’origine d’une perte de chance notamment dans les cas de carcinomes épidermödes ou d’hémopathies malignes (Scully et al 1999, Albisetti et al, 2016). Ce constat s’accompagne d’études internationales portant sur le comportement des CD face aux PMO (Ergun et al 2009, Sardella et al, 2007), analysant les difficultés rencontrées et mettant en évidence un manque de connaissance que les praticiens attribuent à une formation universitaire insuffisante, mais également à un manque d’intérêt face aux PMO. Compte tenu de l’absence de données francaises, nous avons souhaité estimer la capacité des CD exercant en France, à identifier, diagnostiquer et prendre en charge les PMO. Méthode - Nous avons réalisé en collaboration avec l’UFSBD (Union Francaise pour la Santé Bucco-Dentaire), une enquête nationale par questionnaire qui comprenait des items sur le diagnostic et la prise en charge des PMO. Sa diffusion s’est faite en ligne du 19 mai au 13 juillet 2017, 15 000 adhérents ont été sollicités. Résultats - Le taux de réponses obtenu a été de 3.8 %, majoritairement des praticiens libéraux d’Ile de France, ayant en moyenne 20 ans d’exercice. Plus de 80% d’entre eux avaient participé à un congrès dans les 5 dernières années et 41% de ces formations concernaient les PMO. En revanche, les jeunes diplômés étaient moins nombreux à suivre ces formations. La quasi-totalité des praticiens (97%) déclarait observer des lésions. Une majorité (65.5%) effectuait un examen complet de la cavité orale lors de la 1èreconsultation, mais seulement 30% à chaque rendez-vous de suivi. Les CD déclaraient ne pas avoir de difficultés globales importantes à diagnostiquer et prendre en charge les lésions orales. Des différences significatives ont été notées selon les pathologies considérées et les caractéristiques du praticien : sexe, année de diplôme, mode d’exercice ou encore formations continues suivies ces 5 dernières années. La majorité des CD (77%) expliquait leurs difficultés diagnostiques par un manque de patients présentant ce type de pathologies, 2/3 par un manque de confiance en leur diagnostic et leur connaissance sur ce thème et la moitié par une formation insuffisante. Conclusion - Notre enquête, a révélé des difficultés similaires à celles internationales : pas de réalisation systématique d’un examen oral complet, des difficultés élevées pour le diagnostic des carcinomes épidermödes, ce qui est inquiétant compte tenu du rôle des CD dans le dépistage des lésions. La mise en place de réseaux de soins facilitant la communication entre les différents acteurs de santé, spécialistes des lésions orales et praticiens libéraux, permettrait d’accélérer la prise en charge multidisciplinaire des patients et ainsi améliorerait le pronostic de certaines pathologies.

Introduction : Les kystes et tumeurs des maxillaires représentent une multitude d’entités pour lesquelles le diagnostic est parfois difficile. L’examen anatomopathologique permet dans la majorité des cas de donner un diagnostic de certitude mais il est parfois nécessaire de confronter ces résultats à l’imagerie voir de réaliser des marquages d’immunohistochimie pour mieux caractériser la lésion. Le diagnostic différentiel apparaît comme primordial devant certaines entités dont l’évolution guide une prise en charge très différente. Cas clinique : Il s’agissait d’une jeune patiente de 25 ans sans antécédent médical, adressée par son chirurgien-dentiste à la suite de la découverte fortuite d’une lésion osseuse au niveau de l’angle mandibulaire droit. Une exploration radiographique de type CBCT ainsi qu’une biopsie osseuse ont été réalisées. La confrontation de l’imagerie et du diagnostic histologique ne permettait pas de dissocier deux diagnostics possibles, la lésion pouvant correspondre à une tumeur à cellules géantes (TCG) ou à un kyste osseux anévrismal (KOA). Devant cette incertitude, un marquage par immunohistochimie de la protéine p63 ainsi qu’une imagerie par résonance magnétique ont été demandés. Un marquage négatif à la p63 ainsi que l’analyse de l’ensemble des images radiologiques nous a permis de poser le diagnostic de kyste anévrismal. Devant le caractère asymptomatique de la lésion et de l’absence d’évolution à 9 mois, une attitude de surveillance a été décidée. Discussion : Les deux entités que sont le KOA et la TCG sont des lésions dont le diagnostic différentiel est complexe mais impératif du fait de leurs évolutions très différentes. Le KOA correspond à une dystrophie osseuse bénigne qui forme une lésion cavitaire constituée d’un réseau riche en fibroblastes et cellules géantes plurinucléés parfois bordées par un endothélium. Cette lésion est bénigne d’évolution lente. Le traitement consiste le plus souvent en un curetage de la cavité kystique lorsque la lésion entraîne déformation et/ou symptomatologie. La TCG présente de nombreuses caractéristiques histologiques en commun avec le kyste osseux anévrismal, avec un nombre de cellules géantes plus important. Toutefois la TCG présente un risque de récidive de l’ordre de 50% ainsi qu’un risque de transformation maligne (sarcome) de 10 à 20 %. Son évolution peut également être rapide. Le traitement doit être radical et consiste en une exérèse chirurgicale avec marges. Il a été montré par plusieurs auteurs que le marquage de p63, une protéine nucléaire de la famille du gène suppresseur p53, retrouvée dans différents tissus permettait de distinguer ces deux entités dans plusieurs localisations. Conclusion : Le marquage de la protéine p63 peut apparaît donc très utile dans le diagnostic différentiel de ces lésions dont les pronostics sont très différents lorsque l’imagerie et le marquage en HES ne sont pas suffisants.