Dissertations / Theses on the topic 'Diabètes – Génétique'
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Dubois-Laforgue, Danièle. "Déterminisme génétique de l'expression phénotypique du diabète de type 1." Paris 5, 2002. http://www.theses.fr/2002PA05N112.
Abstract:
La composante génétique du diabète de type 1(DT1) reste largement inconnue. Les études du génome entier ont localisé une vingtaine de régions de susceptibilité, dont seule une minorité semble confirmée et les gènes en cause restent à caractériser. Les études d'association ont été plus contributives : elles ont montré l'implication des gènes HLA et du VNTR de l'insuline et suggéré celle de CTL et d'ILI2B. Une des difficultés de l'étude génétique du DT1 réside dans l'hétógénéité du phénotype de la maladie. Nous avons abordé le déterminisme génétique du diabète de type 1 et de son expression phénotypique à travers l'étude de trois gènes, SDF-1, PARP et NOTCH4 qui constituent des candidats potentiels.The genetics of type 1 diabetes (DT1) remains elusive. About twenty susceptibility regions have been localized by genome scans, of wich a minority have been confirmed. Moreover, causal genes remain to be characterized. Association studies have been more contributive, since they demonstrated the implication of HLA genes and of the insulin VNTR and suggested that of CTLA4 and IL-12B. One of the difficulties in studying genetics of DT1 relies in the phenotypic heterogeneity of the disease. We studied the genetics of type 1 diabetes and of its phenotypic expression through the study of three genes, SDF-1, PARP and NOTC, which constitue putative candidates because of their function and their localization in regions. .
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Prevost, Gaëtan. "L'implication du Récepteur des Produits Avancés de Glycation (RAGE) dans les complications du diabète : approches génétique et pharmacologique." Lille 2, 2006. http://www.theses.fr/2006LIL2S040.
Abstract:
Les produits avancés de la glycation (AGE) sont impliqués dans les complications micro et macro vasculaires du diabète. Leur toxicité est partiellement médiée par une interaction avec des récepteurs dont le mieux caractérisé est appelé RAGE (Receptor for Advanced Glycation Endproducts). Notre travail évalue l'implication de RAGE dans les complications du diabète tout particulièrement dans la néphropathie diabétique via une approche génétique et dans la dysfonction endothéliale via une approche mécanistique et pharmacologique. Premièrement, nos résultats ont confirmé l'existence de polymorphismes sur l'exon 3 du gène en soulignat l'intérêt de l'utilisation de la technique Denaturant gradient Gel Electrophoresis. Deuxièmement, en dépit d'un déséquilibre de liaison avec certains haplotypes HLA de classe II, nous n'avons pas observé d'association entre le polymorphisme du gène RAGE et la susceptibilité au diabète de type I (DT1). Troisièmement, sur une large étude de type " cas-témoins ", nous rapportons une association entre le variant allélique 82 Sérine et le stade d'insuffisance rénale dans la néphropathie diabétique suggérant que le polymorphisme du gène RAGE pourrait influencer la progression de la néphropathie chez les patients caucasiens DT1. L'implication des AGE et de RAGE dans les anomalies de vasomotricité est peu documentée et fait l'objet de résultats contradictoires. Sur des souris C57Black rendues diabétiques par injection de streptozotocine, nous avons décrit la cinétique de la dysfonction endothéliale par analyse de la vasomotricité aortique en chambre d'organe isolé. Conjointement, nous avons pratiqué des dosages d'AGE sériques (ELISA) et avons évalué l'expression de RAGE (Western Blot) sur des broyats aortiques. La diminution de la vasorelaxation endothélium dépendante observée après 4 semaines de diabète (-24% vs contrôles, p<0,01), est associée à une augmentation significative des AGE sériques et de l'expression de RAGE. Les anomalies fonctionnelles vasculaires liées au diabète sont associées à des anomalies histologiques significatives : augmentation de l'épaisseur intima-média, désorganisation des fibres élastiques, accentuation du collagène de type III, désorganisation du réseau de l'actine lisse. L'utilisation de l'aminoguanidine, puissant inhibiteur des AGE, permet d'une part de prévenir les anomalies de vasomotricité observées chez les souris diabétiques de 4 semaines en réduisant l'expression de RAGE et d'autre part améliore significativement les anomalies histologiques vasculaires. L'ensemble de ces résultats suggère une forte implication de la voie des AGE et de RAGE dans les complications du diabète. L'utilisation de molécules anti AGE ou inhibiteurs de l'interaction AGE-RAGE ouvre des perspectives thérapeutiques intéressantesAdvanced glycation endproducts (AGE) are implicated in diabetic micro- but also macrovascular complications of diabetes mellitus. AGE toxicity is partially mediated via receptor dependant pathway especially via the RAGE (Receptor for Advanced Glycation Endproducts). The RAGE implication in the genetic of diabetic nephropathy and in the endothelial dysfunction has been investigated. First, the polymorphisms of exon 3 has been analysed by Denaturant Gradient Gel Electrophoresis. Although no association of this RAGE gene polymorphisms with type 1 diabetes susceptibility was found, we reported a strong linkage disequilibrium between the variant carrying the serine amino acid at position 82 and HLA class II genes. Finally, in a case control study, we reported an association between the 82 serine variant and advanced nephropathy in type I diabetic patients. This suggests that some RAGE gene polymorphisms may be associated with progression to diabetic advanced nephropathy in Caucasian type 1 diabetic patients. Thus, AGE have been implicated in diabetic endothelial dysfunction as vascular hyperpermeability and procoagulant and inflammatory states. However, the link between AGE and the endothelium dependent vasorelaxation impairment is still controversial. Vascular relaxation response to acetylcholine was tested in isolated segments of phenylephrine precontracted mice aorta at several stages of streptozotocin-induced diabetes. Blood levels of AGE (ELISA) and aortic tissue RAGE expression (Western Blot) were simultaneously quantified. Compared to control mice, significant impairment of endothelium dependant relaxation occurred four weeks after diabetes induction (-24% vs control, P<0,01) and was more severe eight weeks later. Simultaneously, blood AGE concentrations and RAGE aortic expression were significantly increased. Moreover, vasorelaxation impairment was associated with induced diabetic structural changes in the wall of aorta : intima-media thickening, disorganization of elastin lamina and actin network, increased amount and disorganization of the type III collagen. Four weeks after diabetes induction, aminoguanidine, AGE inhibitor, completely prevented the diabetes-induced decrease of relaxation to acetylcholine by decreasing AGE blood levels and RAGE expression. Moreover, aminoguanidine treatment significantly improves the induced diabetic structural changes. In conclusion, our work is in favour of a strong implication of the AGE pathway both in diabetic complications as nephropathy and vasorelaxation impairment. The use of anti AGE or AGE-RAGE inhibitors could be attractive therapeutics
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Boulard, Olivier. "Contrôle génétique de l'auto-immunité chez la souris Nonobese Diabetic (NOD). Les locus IDD5 et IDD 16 de susceptibilité au diabète." Paris 5, 2002. http://www.theses.fr/2002PA05N119.
Abstract:
La souris NOD (nonobese diabetic) est un modèle de référence pour le diabète autoimmun de type 1. Nous avons cherché à mieux caractériser l'un des locus de susceptibilité au diabète chez cette souris, IDD5 situé sur le chromosome 1. Ce locus est particulièrement interessant car la région génétique correspondante inclus des gènes candidats tels que Ctla4 et Icos. De plus, la synténie équivalente chez l'homme, sur le chromosome 2q, est également impliquée dans le diabète humain (locus IDDM12) et contient le gène CTLA4. Le locus Idd5 a été précisé à l'aide de lignées congéniques recombinantes. Nous avons également analysé le contrôle génétique de phénotypes auto-immunsNonobese diabetic (NOD) mice is a reference strain for autoimmue diabetes. We have analized more precisely one of the susceptibility loci, Idd5 on chromosome 1. This locus is of special interest because the corresponding genetic region include candidate genes like Ctla4 or Icos. Moreover, the human synteny on chromosome 2q is also a susceptibility region for human diabetes (IDDM 12 locus) and include CTLA4. The Idd5 locus has been investigated using congenic recombinant strains of mice. We have also characterized the genetic control of autoimmune phenotypes associated to NOD mice diabetes, like the inducible thyroi͏̈ditis of chronic evolution and spontaneous infiltration of salivary glands
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Ghoussaini, Maya. "Utilisation des approches de gènes candidats positionnels et physiologiques dans l'identification des variants de susceptibilité à l'obésité et au diabète de type 2." Lille 2, 2006. http://www.theses.fr/2006LIL2S024.
Abstract:
Une étude génome entier de l'obésité infantile a précédemment identifié dans la population française une forte liaison génétique au locus 6q16-q23. Les gènes ENPP1, MCHR2 et SIM1 situés dans cet intervalle de liaison ont fait l'objet de cette thèse en tant que gènes candidats positionnels. Le gène ENPP1 code pour un inhibiteur du récepteur de l'insuline. L'analyse de ce gène chez 6,147 individus nous a permis d'identifier un haplotype à risque composé des allèles rares des variants K121Q, IVS20delT-11 et A>G +1044 TGA, qui est associé à l'obésité infantile (Odd Ratio (OR)=1,69, p=0,0006), à l'obésité adulte dans ses formes modérées et sévères (OR=1,37, p=0,02; OR=1,50, P=0,006 respectivement) et au DT2 (OR=1,56, p=0,00002). Cet haplotype est également associé à des niveaux plasmatiques élevés de la forme circulante de ENPP1. Contrairement aux autres isoformes de ENPP1 à expression ubiquitaire, l'isoforme long contenant le variant A>G +1044 TGA de l'haplotype, est spécifique du foie, du tissu adipeux et du pancréas, 3 organes à effet capital dans l'homéostasie glucidique. Enfin, l'haplotype à risque explique partiellement la liaison à l'obésité infantile observée au locus 6q. Ces résultats sont en faveur d'un rôle causatif de l'haplotype QdelTG dans la résistance à l'insuline dès l'enfance favorisant ainsi l'installation de l'obésité et du DT2. Le gène MCHR2 code pour un récepteur de la MCH (Melanin Concentrating Hormone), un neuropeptide orexigène jouant un rôle clé dans le contrôle de la prise alimentaire et l'homéostasie énergétique. Les analyses cas/témoins ont montré une association modeste des variants –38,245 ATG A/G et A76A T/C à l'obésité infantile. Les analyses d'association familiale effectuées dans 645 trios d'enfants obèses et leurs parents ont montré une sur-transmission de l'allèle à risque T du variant A76A T/C chez les enfants obèses particulièrement chez les plus gros (67,0%, p=0,003) ainsi que chez les enfants grignoteurs (60,0%, p=0,03) et " gros mangeurs " pendant les repas (62,0%, p=0,01). Ces deux variants n'ont pas montré d'association avec l'obésité adulte de classe III, bien que l'allèle T du variant A76A a montré une tendance d'association avec une sensation de faim accrue (p=0,09) et de déshinibition (p=0,06). Ces deux variants n'ont pas expliqué la liaison à l'obésité infantile observée au locus 6q. L'ensemble de nos résultats suggèrent que le gène MCHR2 n'est pas un gène majeur de susceptibilité à l'obésité et que le variant A76A semble affecter modestement les troubles du comportment alimentaire notamment chez les enfants obèses. Le gène SIM1 code pour un facteur de transcription requis pour la différenciation des neurones du noyau paraventriculaire (PVN). Le séquençage direct de SIM1 a identifié 38 SNP (Single Nucleotide polymorphism). L'étude des variants fréquents (>5%) chez 2. 474 sujets a montré l'association des trois variants P352T, +2004 -/ins TGA A/G aux formes sévères d'obésité infantile et/ou adulte (1,19We recently conducted a genome-wide scan for childhood obesity in the French population, the strongest evidence of linkage was detected on chromosome 6q16-23. The study of the positional candidate genes, ENPP, MCHR2 and SIM1 was the purpose of this PhD work. The ENPP1 gene encodes an inhibitor of the insulin receptor. The genetic study for the ENPP1 gene in 6,147 subjects, showed significant association of the allele risk haplotype of the variants (K121Q, IVS20delT-11 et A>G +1044 TGA, QdelTG) with childhood obesity (Odd Ratio (OR)=1. 69, p=0. 0006), moderate or morbid obesity in adults (OR=1. 37, p=0. 02; OR=1. 50, P=0. 006 respectively) and type 2 diabetes (T2D) (OR=1. 56, p=0. 00002). This haplotype is also associated with higher levels of the circulating forms of ENPP1. In contrast to other isoforms of ENPP1 that show ubiquitary expression, the long isoform of ENPP1 including the SNP A>G +1044 TGA had a specific expression in liver, adipocytes and pancreas, three key organs involved in glucose homeostasis. This haplotype also partially contributed to observed linkage with childhood obesity on chromosome 6q. Our results suggest a causative role of the ANPP1 haplotype in the insulin resistance in children which could further predisposes to the development of obesity and T2D. The MCHR2 encodes a receptor for the MCH (Melanin Concentrating Hormone), an orexigenic neuropeptide. Case/control analysis performed in 1,993 subjects showed an association between A76A T/C variant (p0. 03, OR=0. 75) and childhood obesity. Analysis of 645 trios with childhood obesity supproted the association and showed an over-transmission of the at risk T allele to obese children (59. 0%, p=0. 01), especially with severe obesity (67. 0%, p=0. 003). The risk allele was also over-transmitted in children with higher appetite during meals (62. 0%,p=0. 01) and with snacking habits (60. 0%, p=0. 03). None of the MCHR2 variants, including the A76A T/C SNP, showed association with adult class III obesity (BMI>40), although there was a trend for association of the T allele of this variant with disinhibition for food (p=0. 06) and with higher hunger (p=0. 09). Moreover, the A76A T/C SNP did not provide any evidence for participation to the linkage observed on the 6q locus. Our results altogether suggest that MCHR2 gene is not a major contributor to polygenic forms of obesity but supported a modest effect of the A76A T/C SNP on food intake abnormalities particularly in childhood. These results should be confirmed in additional populations. The SIM1 encodes a transcription factor highly expressed in the paraventricular nucleus (PVN). Sim1 (+/-) mice develop early onset of obesity and hyperphagia. Using direct sequencing, we identified 38 polymorphisms in the human gene SIM1. Case/control studies of frequent variants (>5%) in 2,474 French Caucasians showed significant association of three polymorphisms P352T, +2004 -/insT TGA, et +2215 TGA A/G with severe forms of childhood and/or adulthood obesity (1,19A. Functional analysis of the –767delGG deletion showed an alteration of the expression of the SIM1 gene. Our data suggest that severe hyperphagia could be a consequence of the dysfunction of the PVN which could be the result of mutations that affect the function and the expression of the SIM1 gene. Finally, we studied the Pro12A1a variant of the physiological candidate gene PPAR2. PPAR2 encodes a transcription factor essential for the diferenciation of adipocytes. Case/control studies encompassing 3,479 subjects found significant association between the Pro12A1a polymorphism and T2D (p=0. 04, OR=1. 37), which was stronger when the T2D cohort was stratified according to the obesity status (p=0. 03, OR=1. 81 in obese T2D subjects). In contrast, there was no association between the Pro12A1a and childhood and adulthood abesity. In normal glucose tolerant obese adults, allele Pro12 was associated with a significant increase in fasting insulin levels (p=0. 01) and insullin resistance (p=0. 003). We also found a borderline interaction of the Pro12A1a variant and obesity status on insulin resistance (p=0. 06) in normal glucose tolerant adults. In the study, we confirmed a contribution of the Pro12 allele in the genetic risk for T2D, especially in obese subjects, where this allele worsens insulin resistance and increases fasting insulin levels. These studies bring new insights into the implication of the feeding behaviour central patways and insulin pathways in the regulation of energy homeostasis
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Populaire, Céline. "Etude des déterminants génétiques du diabète de type 2 de la fonction bêta pancréatique : combinaison des approches de la génétique inverse dans deux populations, japonaise et française." Lille 2, 2004. http://www.theses.fr/2004LIL2S031.
Abstract:
Le diabète de type 2 (DT2) est une maladie multifactorielle, influencée par des facteurs génétiques et environnementaux, dont la physiopathologie associe plusieurs défauts de l'insulino-sécrétion et de l'action de l'insuline dans les tissus cibles. Afin d'identifier certains des déterminants génétiques du DT2, nous avons utilisé 2 types d'approches: - suite à une exploration systématique du génome de fratries diabétiques japonaises, l'étude de 2 gènes candidats positionnels, APM1 au locus 3q26-q28 et CX36 au locus 15q13-q21 ; - l'analyse détaillée des séquences et variants géniques dans différents groupes de sujets diabétiques français des gènes KCNJ11 codant la sous-unité Kir6. 2 du canal KATP et PDX-1, spécifiques de la cellule b pancréatique. Ces études nous ont permis d'identifier et de valider à la fois des mutations impliquées dans une forme de diabète néonatal permanent, et des variants fréquents de susceptibilité au DT2 dans un contexte polygéniqueThe pathogenesis of type 2 diabetes (T2D) is complex, with two distinct mechanisms: insulin resistance and insulin deficiency. These abnormalities are due to genetic and environmental factors. To allow a better understanding of T2D aetiology, we have undertaken the identification of genetic variants implied in the development of the disease, using 2 approaches: - a genome wide scan for T2D in diabetic Japanese sib-pairs revealed 2 linked regions at loci 3q26-q28 and 15q13-q21 where are located respectively APM1 and CX36 genes - genetic studies of KCNJ11, encoding the sub-unit of the channel Kir6. 2, and PDX-1, b cell pancreatic specific transcription factor were investigated in different French diabetic groups. We found activating mutations responsible for a neonatal form of diabetes and frequent variants implicated in mechanisms leading to an ordinary T2D
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Abderrahmani, Amar. "Le diabète de type MODY : rôle des facteurs nucléaires hépatiques HNF1 alpha et HNF bêta." Lille 1, 1999. https://pepite-depot.univ-lille.fr/LIBRE/Th_Num/1999/50376-1999-393.pdf.
Abstract:
Le diabète de type MODY (Maturity Onset Diabetes of the Young) est une classe hétérogène et monogénique du diabète de type 2. Ce diabète d'apparition précoce se caractérise par un défaut sévère de l'insulino-sécrétion en réponse au glucose et par un mode de transmission autosomique dominant. En France, parmi les 5 sous-types du MODY, celui du MODY3 est l'un des plus prévalent. Actuellement, plus de 60 mutations hétérozygotes différentes, identifiées dans le gène HNF1alpha, sont associées au phénotype MODY3. Il était donc important de déterminer le mécanisme moléculaire par lequel ces mutations peuvent affecter l'activité de la protéine. Des études fonctionnelles ont montré que chaque mutation de la partie codante, diminue ou abolie la capacité transactivatrice de la protéine HNF1A, ou concernant les mutations du promoteur, conduisent à une réduction de son activité. Au regard de ces résultats, le mode dominant de la transmission du phénotype MODY3 peut s'expliquer par l'altération de l'activité de la protéine HNF1A à différents niveaux et par différents mécanismes. Suite à ces résultats, nous avons étudié les effets de l'hyperglycémie chronique (glucotoxicité) sur l'expression du gène HNF1alpha et/ ou sur l'activité de sa protéine dans les cellules du pancréas. En effet, l'hyperglycémie chronique qui accentue le défaut de l'insulino-sécrétion chez les patients diabétiques pourrait affecter la fonction HNF1A. Cependant, ni la quantité nucléaire de la protéine, ni sa capacité de transactivation et son activité de fixation à l'ADN ne sont altérées dans les cellules bêta-pancréatiques cultivées à de fortes concentrations de glucose. Il existe d'autres formes du MODY dont le ou les gène (s) n'ont pas encore été identifiés (MODYX). Une altération de l'activité d'un facteur qui régule l'expression du gène HNF1alpha, pourrait également entraîner un phénotype de type MODY. Le facteur HNF3bêta, en dérégulant la transcription du gène HNF1alpha, est un gène candidat au phénotype MODYX. Cependant, les études de liaison, de ségrégation et d'association ont montré que le gène HNF3bêta n'est pas responsable du diabète dans les familles diabétiques de notre cohorte. Nos travaux soulignent désormais le rôle crucial de l'activité et du niveau d'expression du gène HNF1alpha dans le mécanisme de l'insulino-sécrétion en réponse au glucose. La compréhension des mécanismes moléculaires par lesquels les gènes du MODY sont impliqués dans l'insulino-sécrétion permettra de mieux cerner la physiopathologie du diabète du type 2.
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Cheyssac, Claire. "Etude de deux gènes candidats du DT2 : EIF4A2 : candidat positionnel au locus 3Q27 et PTPN1/PTP1B : cible pharmacologique dans la sensibilité à l'insuline." Lille 2, 2006. http://www.theses.fr/2006LIL2S009.
Abstract:
Le diabète de type 2 (DT2) représente la forme la plus commune de diabète touchant plus de 170 millions de personnes dans le monde. Les mécanismes physiopathologiques à l'origine de l'hyperglycémie chronique associent des défauts de sécrétion de l'insuline et de son action sur des organes cibles déterminés par des interactions entre des facteurs de risuqe génétiques et environnementaux. Plusieurs gènes responsables de formes monogéniques de diabète ont été identifiés; toutefois, les déterminants génétiques influençant la prédisposition aux formes communes du DT2 sont encore peu connus. Afin d'identifier de nouveaux variants de susceptibilité, nous avons utilisé deux types d'approches: - une analyse d'association familiale de variants de gènes candidats positionnels au locus 3q27 au sein de familles présentant une liaison génétique avec le DT2 apparaissant avant 45 ans; - et l'exploration d'un gène candidat physiologique , PTPN1, par une étude cas-contrôlés dans plusieurs cohortes de sujets diabétiques et obèses. L'étude du locus 3q27 dans les 148 familles françaises à forte agrégation de DT2 (432 sujets diabétiques et 129 sujets normoglycémiques) a permis de confirmer la liaison génétique ave cl'âge d'apparition du diabète. Deux gènes ont été explorés: KNG1 codant pour kininogène, le précurseur de la bradykinine, et EIF4A2, un facteur d'initiation de la synthèse protéique négativement régulé par le glucose dans des cellules -pancréatiques de rat (INS832/13). Un variant (SNP rs266714 C/T), localisé en amont du gène EIF4A2, a montré une association au DT2 et à l'âge de survenue du diabète au sein des familles. Les paires d'atteints porteuses d'au moins un allèle T à risque montrent un lod-score de 5. 24 pouvant expliquer la liaison au DT2. De plus, ce variant explique en partie la liaison génétique avec l'âge de survenue du diabète. Le SNP rs266714 pourrait modifier le niveau d'expression du facteur EIF4A2 qui module la traduction de certains ARN messagers ainsi que le taux de synthèse protéique notamment dans les cellules -pancréatiques. Le gène PTPN1 code pour la protéine tyrosine phosphatase 1B, régulateur négatif des voies de signalisation de l'insuline et de la leptine. Une association au DT2 et à l'obésité modérée est observée pour un variant au locus du gène PTPN1. Chez 736 sujets normoglycémiques non obèses, 2 SNP introniques sont associés à des variations de traits quantitatifs du métabolisme glucido-lipidique : augmentation du HOMA-B et des triglycérides, diminution du HDL-cholestérol suggérant un rôle possible dans la survenue du syndrome métabolique. Ce type d'approche génétique permet d'améliorer nos connaissances des voies de signalisation pouvant être impliquées dans le développement du DT2 et de proposer de nouvelles cibles thérapeutiquesType 2 diabetes (T2D) is the most common form of diabetes affecting more than 170 million people worldwide. The T2D pathophysiological mechanisms are characterized by defects of insulin secretion and insulin action leading to chronic hyperglycaemia determined by interactions between genetic and environmental risk factors. Although many genes responsible for monogenic forms of diabetes were identified, genetic determinants influencing T2D predisposition are still largely unknown. To identify new susceptibility variants, we used two approaches : - a familial association study of positional candidate gene variants at the 3q27 locus in falilies showing linkage to T2D with onset before 45 years ; and the exploration of a physiological candidate gene, PTPN1, through case-control analyses in different groups of subjects with type 2 diabetes or obesity. The analysis of the 3q27 locus in French families with strong T2D aggregation (432 diabetes subjects and 129 normoglycaemic subjects) confirmed of a genetic linkage with T2D age-of-onset. Two genes were investigated : KNG1, coding for kininogen, the bradykinin precursor, and EIF4A2 coding for the Eukaryotic Translation Initiation Factor 4 alpha 2, a translation initiation factor involved in protein synthesis which is down-regulated by glucose in rat pancreatic beta cells (INS832/13). A variant (rs266714), located upstream of the EIF4A2 gene showed association with T2D and T2D age-of-onset in the families. Affected sib-pairs sharing at least one at risk T allele showed a LOD-score of 5. 24 which could explain the T2D linkage. Moreover, this variant partly explains the age-of-onset linkage. The rs266714 SNP could modify the expression level of the eIF4A2 factor which modulates mRNA translation and protein synthesis rates in pancreatic beta cells. The PTPN1 gene codes for the protein tyrosine phosphatase 1B, a negative regulator of the insulin and leptin signalling pathways. An association with T2D and moderate obesity is observed for a variant at the PTPN1 gene locus. In 736 normoglycaemic non obese subjects, 2 intronic SNPs associate with variations of quantitative traits of glucose and lipid metabolism : increased HOMA-B and triglycerides, decreased HDL-cholesterol, which suggests a possible role in metabolic syndrome. This genetics approach contributes to an improved understanding of the pathways involved in the development of T2D and to propose new therapeutic targets
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Dupont, Sophie. "Etude des déterminants génétiques du diabète de type 2 dans la population française." Lille 1, 2000. https://pepite-depot.univ-lille.fr/RESTREINT/Th_Num/2000/50376-2000-308.pdf.
Abstract:
Le diabete de type 2 (dmt2), affecte pres de 5% de la population occidentale. Les mecanismes physiopathologiques responsables de l'hyperglycemie associent un trouble de l'insulino-secretion et une insulino-resistance, sans que l'on sache exactement quelle est l'anomalie primitive. Le dmt2 est une maladie multifactorielle ou de multiples facteurs genetiques et facteurs d'environnement sont etroitement associes. Afin de mieux comprendre l'etiologie du dmt2, nous avons entrepris de localiser puis d'identifier les genes impliques dans son developpement par clonage positionnel, dans une grande collection de familles francaises diabetiques. L'expansion du triplet gaa au sein du gene frda, responsable de l'ataxie de friedreich (maladie associee au developpement de certaines formes d'hyperglycemie) a ete recherchee chez des patients diabetiques. Nous avons egalement etudie les genes codant des facteurs de developpement pancreatique, pax4, neurod1, acvr2b, ainsi que le gene mc3r, codant le recepteur a la melanocortine 3, implique dans le metabolisme des carbohydrates. L'etude de ces differents genes candidats a montre qu'ils n'etaient pas des determinants majeurs du dmt2 dans la population francaise. En parallele, nous avons entrepris l'etude systematique du genome ( genome screen ) de 143 familles diabetiques. Il nous a ainsi ete possible d'identifier des regions du genome liees au dmt2, particulierement sur les chromosomes 3q27-ter, 1q21-q24, 2p21-p16, 20p et 20q. Une etude plus fine de ces regions nous a permis de confirmer la liaison entre ces loci et le dmt2. Dans chaque region chromosomique d'interet, il faut maintenant caracteriser les genes responsables de la maladie. L'identification de ces genes permettra de mieux apprehender les mecanismes physiopathologiques de ce desordre metabolique, de realiser un depistage precoce des sujets porteurs de la susceptibilite genetique et de developper de nouvelles therapeutiques plus etiologiques.
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Bouatia, Naji Nabila. "Implication des voies métaboliques associées à l'insuline dans la susceptibilité aux formes polygéniques d'obésité : études des gènes candidats ACDC/Adiponectine et ENPP1/PC-1." Lille 2, 2006. http://www.theses.fr/2006LIL2S001.
Abstract:
L'obésité est une réaction naturelle à l'environnement obésogène actuel caractérisé par l'excès d'apport calorique et le manque de dépense énergétique. L'obésité est aussi un trouble métabolique grave qui prédispose au diabète de type 2 (DT2) et aux complications cardiovasculaires. Ces maladies concernent de plus en plus les adolescents et les jeunes adultes à cause de l'augmentation de la prévalence de l'obésité chez les enfants. Le fond génétique explique une part importante de la capacité des individus à stocker la graisse et à développer la résistance à l'insuline et le DT2. Nous avons ainsi évalué l'effet des variants génétiques situés dans les gènes ENPP1/ PC-1 et ACDC / adiponectine, imppliqués dans les voies métaboliques associées à l'insuline, sur la prédisposition aux formes polygéniques d'obésité. Une étude " génome entier " a permis d'identifier un locus de susceptibilité à l'obésité infantile sur le chromosome 6q16-q23. L'étude du gène candidat positionnel ENPP1/ PC-1, situé dans ce locus, chez 6147 sujets a montré que l'haplotype QdelTG composé par les allèles rares des SNP (Single Nucleotide Polymorphisms) K121Q, IVS20delT-11 et A>G+1044TGA est associé à l'obésité infantile (OR=1,69 ; p=0,0006), à l'obésité morbide de l'adulte (IMC ≥ 40) (OR=1 50 ; p=0,0006), à l'obésité modérée (30 ≤ IMC < 40) (OR=1,37 ; p=0,02), au DT2 (OR=1,56 ; p=0,00002) et explique partiellement la liaison en 6q. Chez les enfants, QdelTG a été associé à des niveaux circulants plus élevés de ENPP1/ PC-1. L'isoforme longue de l'ARNm de ENPP1/ PC-1 qui comprend le variant A>G+1044TGA présente un profil d'expression spécifique de 3 tissus clefs de l'homéostasie énergétique à savoir, le foie, le pancréas et le tissu adipeux. L'ensemble de ces résultats attribue un rôle causatif aux polymorphismes du gène ENPP1/ PC-1 dans l'établissement de la résistance à l'insuline et le développement conséquent de l'obésité et du DT2. La deuxième partie de ce travail a été consacrée à l'étude du gène candidat ACDC/ adiponectine. Des polymorphismes de ACDC/ adiponectine ont été associés à la résistance à l'insuline et au DT2. Dans ce travail, nous avons étudié le rôle des SNP-11377C>g, -11391G>A, +45T>G et +276G>T du locus ACDC dans la susceptibilité aux formes sévères de l'obésité, représentées par l'obésité infantile et l'obésité morbide de l'adulte. Les analyses cas/ témoins, ainsi que les analyses d'associations familiales (TDT), ont montré des associations individuelles et sous forme d'haplotype des allèles -11377C et +276T avec l'obésité sévère (0,001 ≤p< 0,10 ; 1,19 ≤ OR ≤ 1,24). Dans des études précédentes, les allèles complémentaires de ces 2 SNP (-11377G et +276G) ont été associés à l'hypoadiponectinémie et au DT2. L'analyse familiale de l'adiponectinémie (QTDT) dans une population générale a signalé une association entre des niveaux plasmatiques élevés d'adiponectine et l'haplotype à risque pour l'obésité sévère (p=0,03). Nos résultats suggèrent que l'adiponectine puisse jouer un rôle primaire dans le gain de poids. En effet, plusieurs travaux physiologiques et moléculaires ont montré que le maintien de la sensibilité à l'insuline est essentiel pour la fonction de stockage de l'adipocyte. Les SNP de l'adiponectine seraient des facteurs de risque pour l'obésité sévère qui, par le maintient de niveaux plasmatiques élevés d'adiponectine et, par conséquent, de la sensibilité à l'insuline, confèrent une protection contre le développement de la résistance à l'insuline et du DT2 chez les sujets obèses. En résumé, nos résultats reflètent la complexité des rôles que joue l'insuline dans le maintien de l'homéostasie énergétique. Ainsi, selon le tissu cible, autant la résistance que la sensibilité à l'insuline peuvent induire la prise de poidsObesity in an expected result of the obesogenic environment, defined by higher food intake and lower energy expenditure. Obesity is also a metabolic disorder that highly predisposes to type 2 diabetes (T2D) and cardiovascular diseases and its prevalence is constantly increasing in children. Genetic background contributes to individual's capacity of fat storage, insulin resistance and T2D. Here we describe genetic studies of ENPP1/ PC-1 and ACDC / adiponectin genes, both implicated in insulin associated metabolic pathways, and describe a rôle of their genetic variants in polygenic forms of obesity. A genome-wide scan study has described a childhood obesity susceptibility locus on chromosome 6q16-q23. The ENPP1/ PC-1 gene encoding an insulin receptor inhibitor was located in this interval. Analysis of ENPP1/ PC-1 in 6,147 subjects showed association between a three-allele risk haplotype QdelTG of SNPs K121Q, IVS20delT-11 and A>G+1044TGA and childhood obesity (OR=1. 69 ; p=0. 0006) and contribution of this haplotype to linkage with chidhood obesity on 6q. Haplotyoe QdelTG was also associated with morbid obesity (BMI ≥ 40) (OR=1. 50 ; p=0. 0006), moderate obesity (30 ≤ BMI < 40) (OR=1. 37 ; p=0. 02) and T2D (OR=1. 56 ; p=0. 00002). In children, this haplotype was associated with higher levels of circulating forms of ENPP1/ PC-1. Interestingly, long form of mRNA of ENPP1/ PC-1 that includes SNP A>G+1044TGA is specifically expressed in three tissues (pancreas, liver and adipose tissue) mainly involved in energy homeostasis. Our findings suggest that SNPs in ENPP1/ PC-1 gene may be a precursor to mediating insulin resistance and to the development of obesity and TD2. The second part of this study was dedicated to the candidate gene ACDC / adiponectin. Adiponectin is an adipokine with insulin sensitizing and anti-atherogenic properties. Several SNPs of the ACDC / adiponectin gene has been associated with insulin resistance and T2D. We describe the rôle of SNPs -11377C>g, -11391G>A, +45T>G and +276G>T of the ACDC locus in genetic susceptibility to severe forms of obesity like chidhood obesity and adults morbid obesity. Case/ controls analysis and familial association studies (TDT) showed that alleles -11,377C and +276T are associated with severe obesity in our populations individually and as a haplotype (0. 001 ≤p< 0. 10 ; 1. 19 ≤ OR ≤ 1. 24). Previously, the alternative alleles of these SNPs (-11,377G and +276G) were associated with higher risk of hypoadiponectinemia and T2D. In the general population, familial association (QTDT) of adiponectinemia showed evidence of association between the obesity risk haplotype and higher adiponectin levels (p=0. 03). Our findings suggest a rôle of adiponectin in weight gain. Several physiological and molecular results indicate that insulin sensitivity in adipose tissue is important for fat storage. Thus, ACDC / adiponectin SNPs predispose to severe forms of obesity and enhance insulin sensitivity which may in term, protect against insulin resistance and T2D. In summary, our studies reflect the complex rôle that insulin plays in energy homeostasis. Both insulin resistance and insulin sensitivity may favor weight gain depending on the target tissue of its action
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Lacquemant, Corinne. "Étude génétique de l'insulino-résistance, du diabète et de leurs complications cardio-vasculaires." Lille 1, 2000. https://pepite-depot.univ-lille.fr/LIBRE/Th_Num/2000/50376-2000-322-323.pdf.
Abstract:
Le diabète sucre est une maladie complexe affectant près de 7% de la population occidentale. La mortalité des diabétiques dues aux cardiopathies ischemiques est 2 a 3 fois supérieure à celle de la population générale. Facteurs génétiques et environnementaux sont étroitement associés au développement de ces pathologies. L'approche gène candidat a été appliquée à l'étude du vwf (von willebrand factor) et de ppar (peroxisome proliferator activated receptor alpha). Le vwf, une glycoprotéine plasmatique, joue un rôle essentiel dans l'hémostase. Ppar est un facteur de transcription jouant un rôle clé dans les métabolismes glucidique et lipidique, dans l'inflammation et l'homéostase énergétique. Ces gènes semblent ne pas être des déterminants majeurs du diabète et de ses complications vasculaires dans nos populations. Ils pourraient toutefois contribuer de façon mineure au risque accru de maladie coronarienne à travers la variabilité interindividuelle de vwf ou de lipides athérogènes plasmatiques. L'approche dite génome entier consiste à étudier tout le génome de familles affectées. En France, la population est relativement protégée du risque cardio-vasculaire précocePar contre, l'incidence des maladies athérosclereuses prématurées a considérablement augmenté ces dernières années a l'île Maurice. Les facteurs de risque généralement associés à cette pathologie sont les anomalies du métabolisme du glucose, des lipides et des facteurs de la coagulation, l'hyperinsulinisme, l'obésité centrale et l'hypertension artérielle. Ce syndrome d'insulinorésistance à une forte composante héréditaire en raison de l'existence d'une forte prévalence de diabète et de maladie coronarienne. L'analyse familiale de liaison dans la population mauricienne nous a permis de détecter des régions liées aux différents facteurs de l'insulinorésistance. D'autres étapes seront nécessaires pour identifier et valider les gènes de prédisposition au développement de ces différentes pathologies
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Barros, Monteiro Janice. "Déterminants génétiques de la résistance à l'insuline et du diabète sucré : exploration par SNP (single nucleotide polymorphism) de la calpai͏̈ne-10 et d'autres gènes candidats dans la population amazonienne du Brésil." Montpellier 1, 2004. http://www.theses.fr/2004MON1T016.
Abstract:
L'IDENTIFICATION DES SNP (SINGLE NUCLEOTIDE POLYMORPHISM) DANS LE GENOME HUMAIN ET LA NOUVELLE UTILISATION DES CARTES GENETIQUES DENSES BASEES SUR DES SNP ET LE DESEQUILIBRE DE LIAISON DANS UNE POPULATION ONT APPORTE UN PROGRES REMARQUABLE DANS L'EXPLORATION DES GENES CANDIDATS POUR LES MALADIES COMPLEXES POLYGENIQUES ET MULTIFACTORIELLES. AFIN D'IDENTIFIER DES NOUVEAUX MODELES POPULATIONNELS POUR L'ETUDE DE LA GENETIQUE DE LA RESISTANCE A L'INSULINE OU DU DIABETE SUCRE, NOUS AVONS EXPLORE LES SNP ET LA STRUCTURE HAPLOTYPIQUE DE LA CALPAINE-10 (CLPN-10) DANS LA POPULATION D'AMAZONIE (BRESIL). CE GENE, LOCALISE SUR LE LOCUS CANDIDAT DU DIABETE DE TYPE 2 (DT2) DU Chr 2q37. 3, A ETE DECOUVERT DANS LA POPULATION DE MEXICAINS AMERICAINS (MIM 125853) ET, DEPUIS, LES RESULTATS D'ASSOCIATION GENETIQUE DANS D'AUTRES POPULATIONS SONT RESTES CONTRADICTOIRES. LA POPULATION AMAZONIENNE A ETE COMPOSEE DE SUJETS DE POIDS NORMAL, APPAREMMENT SAINS (n=44), DES SUJETS OBESES (n=77) OU ATTEINTS PAR DT2 (n=102). LE GENOTYPAGE DES SNP A ETE REALISE PAR SEQUENCAGE DE L'ADN GENOMIQUE (ABI 373 A), LA DIGESTION ENZYMATIQUE DES PRODUITS PCR ALLELE- SPECIFIQUE OU LA MS-PCR (MUTAGENICALLY SEPARATED-PCR). LES HAPLOTYPES COMPLEXES ONT ETE RECONSTRUITS DANS LA POPULATION PAR LE PROGRAMME PHASE ALORS QUE L'ASSOCIATION GENETIQUE ET LA CORRELATION GENOTYPE/PHENOTYPE ONT ETE TESTEES RESPECTIVEMENT PAR REGRESSION LOGISTIQUE OU ANOVA. UN PREMIER TRAVAIL A EU COMME BUT DE COMPARER LES HAPLOTYPES DE LA CLPN10 DANS LES POPULATIONS AMAZONIENNE (MANAUS) ET D'EXTRACTION EUROPEENNE (MONTPELLIER). LE CRIBLAGE DE 5 SNP, UCSNP -45 (a/c), -44 (c/t), -43 (g/a), -19 (3/2) ET -63 (c/t), A PERMIS LA RECONSTRUCTION DE 15 HAPLOTYPES DANS LES DEUX POPULATIONS. L'HAPLOTYPE ANCESTRAL AFRICAIN h2, (CORRESPONDANT A L'HAPLOGROUPE 112 DECRIT CHEZ LES MEXICAINS AMERICAINS) A ETE PREVALENT DANS LA POPULATION AMAZONIENNE PAR RAPPORT AUX EUROPEENS (P < 0. 0001), MAIS A DES FREQUENCES ALLELIQUES EQUIVALENTES (q=0. 15 et 0. 17) ENTRE LES POPULATIONS DECLAREES NOIRES ET L'ENSEMBLE DE LA POPULATION METISSEE (MULLATOS) BRESILIENNE. CET HAPLOTYPE h2 A ETE ASSOCIE A L'OBESITE, ALORS QUE DEUX AUTRES HAPLOTYPES (h9 ET h3) SE SONT MONTRES PROTECTEURS. UN AUTRE HAPLOTYPE PATHOGENE (h6), PLUS PREVALENT DANS LA POPULATION NOIRE, A ETE ASSOCIE A L'INTOLERANCE GLUCIDIQUE. BASE SUR CES DONNEES, UN DEUXIEME TRAVAIL A EU COMME OBJECTIF D'EXPLORER L'ASSOCIATION POSSIBLE AU DT2. UN GROUPE DE 102 PATIENTS AVEC DT2 A ETE COMPARE A UN GROUPE TEMOIN (n=93) AVEC DES DEGRES COMPARABLES D'OBESITE. LA POPULATION ATTEINTE PAR DT2 A ETE CARACTERISEE PAR UNE FAIBLE PREVALENCE DE L'HAPLOTYPE h2 (P < 0. 0001), UNE AUGMENTATION DE LA PREVALENCE DE L'HAPLOTYPE h3 (D'ORIGINE EUROPEENNE) ET h9, AINSI QUE PAR UNE PLUS HAUTE PREVALENCE DE L'HAPLOTYPE h6 (P < 0. 05). CES RESULATS SUGGERENT QUE LES HAPLOTYPES DE CE GENE ONT UNE IMPORTANTE VALEUR DIAGNOSTIQUE POUR L'OBESITE OU LE DT2 MAIS QUE CE LOCUS (CLPN10) PRESENTE UNE FORTE COMPOSANTE GEOGRAPHIQUE ET DIVERSITE ETHNIQUE. LA COMPOSITION ETHNIQUE D'UNE POPULATION OU LES DONNEES DEMOGRAPHIQUES APPARAISSENT COMME D'IMPORTANTS DETERMINANTS POUR L'ETUDE D'ASSOCIATION GENETIQUE DANS LES MALADIES COMPLEXES. LA POPULATION D'AMAZONIE, ISSUE D'UN MELANGE DIRECTIONNEL ENTRE LES POPULATIONS NATIVES AMERINDIENNES ET EUROPEENNES (NOTAMMENT PORTUGAISES) AINSI QUE L'ADDITION DES POPULATIONS AFRICAINES ENTRE LE 16e ET 19e SIECLE, PEUT REPRESENTER UN MODELE EXCEPTIONNEL D'ETUDE GENETIQUE DU DIABETE SUCRE OU DE L'OBESITE, AYANT DES CONSEQUENCES NON SEULEMENT SUR LA COMPREHENSION DE DETERMINANTS GENETIQUES DE CES DEUX AFFECTIONS FREQUENTES, MAIS EGALEMENT SUR L'ETAT DE SANTE DE CETTE REGION DU BRESIL QUI COMME D'AUTRES POPULATIONS DU MONDE SE TROUVE EXPOSEE AU RISQUE CROISSANT DE MALADIES METABOLIQUES ET CARDIOVASCULAIRES.
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Bonnefond, Amélie. "Etude génétique du contrôle glycémique." Phd thesis, Université du Droit et de la Santé - Lille II, 2010. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00590624.
Abstract:
Bien que le Diabète de Type 2 soit parfois considéré comme évitable, il est généralement irréversible et les traitements actuels sont communément inefficaces pour stopper la progression inexorable de la maladie vers un mauvais contrôle glycémique et des complications dégénératives micro- et macrovasculaires. Le DT2 est caractérisé par une altération de la sécrétion d'insuline par les cellules beta pancréatiques, combinée à une absence de réponse des organes cibles à l'insuline (insulino-résistance) incluant le foie, le tissu adipeux et le muscle squelettique. Malgré 40 ans de recherches intensives, les mécanismes moléculaires sous-jacents sont toujours largement débattus à ce jour. Le DT2 est une maladie à forte composante génétique, comme l'ont montré les études de jumeaux concordants en général pour le DT2. Au moins 2% des patients atteints de DT2 ont un diabète d'origine monogénique, survenant en général pendant l'enfance ou l'adolescence. L'une de ces formes survient spécifiquement à la naissance (diabète néonatal) et 50% de ses étiologies génétiques sont connus à ce jour. Les formes communes de DT2 survenant chez l'adulte sont polygéniques, liées à l'interaction entre des variants génétiques à effet modeste et faible pénétrance, et l'environnement ; en outre, des mécanismes " épigénétiques " seraient aussi en cause. L'identification des déterminants génétiques du DT2 a été dopée par les études d'association pangénomique (GWAS pour Genome Wide Association Studies) grâce à la mise au point de puces à ADN, qui permettent d'analyser conjointement plusieurs centaines de milliers de polymorphismes nucléotidiques simples (SNPs pour Single Nucleotide Polymorphisms) chez plusieurs centaines de milliers d'individus. Les GWAS ont permis d'identifier à ce jour une trentaine de gènes associées au risque de DT2. Le diagnostic du DT2 repose sur la mesure d'un trait continu, la glycémie à jeun. A partir de 1,25g/l, un individu est considéré diabétique. La glycémie à jeun, même chez des personnes non diabétiques, est fortement héritable, c'est-à-dire que ce paramètre métabolique est sous contrôle génétique. Nous avons ainsi utilisé la méthode des GWAS pour rechercher des loci régulant la glycémie dans des populations générales comme la population française DESIR. Nous avons mis en évidence la contribution du gène MTNR1B (codant le récepteur 2 de la mélatonine) dans la sécrétion d'insuline et la régulation de l'homéostasie glycémique. La mélatonine est l'hormone clef des rythmes circadiens de l'organisme, et il a été rapporté dans plusieurs études que la perturbation de ces rythmes est nuisible à l'homéostasie glycémique. Nous avons pu ensuite préciser quelles étaient les séquences d'ADN ayant un effet dans ce contrôle glycémique. Nous avons ainsi mis en évidence des mutations non-synonymes rares qui annihilaient la voie de signalisation de la mélatonine et qui sont associées à un risque élevé de DT2. Par ailleurs, via le consortium international MAGIC, nous avons contribué à l'identification de 16 marqueurs génétiques de la glycémie à jeun, de cinq marqueurs de la glycémie après charge de glucose, et de 10 loci intervenant dans la variance de l'hémoglobine glyquée (HbA1c, qui est un marqueur communément utilisé pour évaluer le contrôle glycémique d'un diabète traité). Ce faisant, nous avons montré que si le gène HK1 codant l'hexokinase 1 est le facteur génétique ayant le plus d'effet sur les valeurs d'HbA1c, il n'intervient pas sur les mécanismes physiologiques de la régulation de la glycémie. C'est uniquement de par les effets des variants d'HK1 sur la fonction des globules rouges (et sur le risque d'anémie) que ce gène modifie indirectement l'HbA1c.
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Carpentier, Rodolphe. "Partenaires d'interaction, gènes cibles et rôles potentiels du récepteur nucléaire orphelin Nurr1." Lille 2, 2007. http://www.theses.fr/2007LIL2S026.
Abstract:
Le récepteur nucléaire orphelin Nurr1, produit du gène NR4A2, régule de nombreux processus physiologiques comme la différenciation des neurones dopaminergiques, la mémorisation ou le métabolisme. Bien qu'appartenant à la superfamille des récepteurs nucléaires, Nurr1 est atypique car il ne peut lier de ligand et n'active pas la transcription des gènes suivant les règles classiques. De plus, les signaux physiologiques qui l'active et les voies de signalisation qui régulent son activité transcriptionnelle sont mal connus et peu d'informations concernent le programme transcriptionnel qu'il contrôle. Nous avons utilisé une approche par chromatographie d'affinité pour isoler des protéines interagissant avec Nurr1. Nous avons focalisé notre étude sur les conséquences de l'interaction de Nurr1 avec la kinase Erk5 et avec le récepteur des glucocorticoïdes, décrivant ainsi deux nouveaux modes de régulation de l'activité transcriptionnelle de Nurr1, l'un par phosphorylation et le second par hétérodimérisation. Nous montrons des interférences fonctionnelles positives par ces deux mécanismes suggérant des possibilités de modulation de l'activité de Nurr1 par ces deux partenaires d'interaction. Dans un deuxième temps nous avons recherché les gènes cibles de Nurr1 et avons identifié un gène dont les effets sont décrits tant au niveau cérébral (neurones dopaminergiques) que pancréatique. L'originalité d'un rôle potentiel de Nurr1 dans le pancréas nous a conduit à rechercher les stimuli permettant d'induire son expression dans les cellules beta pancréatiques et d'y étudier le programme transcriptionnel dirigé par Nurr1 afin de comprendre les conséquences physiologiques de l'expression de Nurr1 dans le pancréas. Ces résultats appuient le rôle de Nurr1 dans les métabolismes du glucose et des lipides, en lien avec la lipotoxicité observée lors du diabète de type II.
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Lamri, Amel. "Interaction entre variabilité génétique et consommation de lipides dans la survenue du diabète de type 2." Paris 7, 2013. http://www.theses.fr/2013PA077012.
Abstract:
La détection des gènes impliqués dans le risque de diabète de type 2 revêt une importance capitale pour une meilleure compréhension de l'étiologie de la maladie et la découverte de nouvelles cibles thérapeutiques. A ce jour, plus d'une soixantaine de loci ont été associés au risque de diabète de type 2. Cependant, ces derniers n'expliquent que faiblement la part imputable à la génétique. L'étude des interactions génétique-nutrition pourrait permettre de mettre évidence de nouveaux gènes impliqués dans la maladie. L'objectif de ce travail consiste à évaluer les effets d'interaction entre la consommation de lipides et le génotype de polymorphismes de gènes candidats, sur le risque de diabète de type 2 dans une cohorte prospective issue de la population générale française, la cohorte D. E. S. I. R. Nous nous sommes notament intéréssé à deux groupes de gènes:- Gènes senseurs de lipides dont l'activité est modulée par les niveaux d'acides gras, tels que les gènes codant les récepteurs nucléaires PPARy et PPARa et le récepteur couplé aux proteines G GPR120. Gènes du transport inverse du cholestérol (TIC) tel que ABCA1, la CETP, et des lipases hépatique (LIPC) et endothéliale (LIPG) dont le rôle dans la régulation de l'homéostasie glucidique reste à déterminer. Nos résultats ont mis en évidence un effet des polymorphismes de PPARG, PPARA, GPR120, ABCA1, LIPG et CETP sur le risque de diabète. Ces effets ne sont détectables que lorsque la consommation de lipides est prise en compte. Ceci souligne l'importance des interactions gène-environnement dans la survenue d'une maladie complexe tel que le diabète de type 2The detection of the genes associated with type 2 diabetes risk is essential for a better comprehension of the etiology of the disease. To date, more than sixty loci have been associated with the onset of type 2 diabetes. Nevertheless, these loci explain only a small part of the heritability of the disease. The study of interactions between gene and nutrition could help to reveal new genes involved in the onset of type 2 diabetes. The objective of our work was to estimate the interaction between dietary fat intake and the genotype of polymorphisms of candidate genes on type 2 diabetes incidence in a large cohort drawn from the French general population (the D. E. S. I. R study). Given the data available for this cohort (DNA, nutritional habits, glyceamic status) the interactions genotype-fat intake were analyzed for polymorphisms of two groups of genes:Lipid sensor genes, encoding for proteins whose activity is regulated by fatty acidssuch as the nuclear receptors PPARa, y, and the G protein coupled receptor GPR120. Reverse cholesterol transport genes, such as ABCA1, CETP, hepatic and endothelial lipases (LIPC and LIPG) whose implication in the onset of type 2 diabetes needs to be clarified. Our results revealed different associations between polymorphisms of PPARA, PPARG, GPR120, ABCA1 and LIPC on the risk of type 2 diabetes. These effects were detected only when dietary fat intake was considered. These results highlight the importance of gene-environment interactions in the onset of complex diseases such as type 2 diabetes
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Weil, Robert. "Distribution des anomalies fonctionnelles du récepteur à l'insuline érythrocytaire dans une famille de diabétiques non insulino-dépendants." Montpellier 1, 1992. http://www.theses.fr/1992MON11045.
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Aït, El Mkadem Samira. "Déterminisme génétique de la résistance à l'insuline : identification de défauts moléculaires dans le syndrome des ovaires polykistiques, l'obésité et le diabète sucré." Saint-Etienne, 2000. http://www.theses.fr/2000STET004T.
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Fajardy, Isabelle. "Facteurs de prédisposition au diabète insulino-dépendant : typage du codon HLA-DQB1 57." Paris 5, 1990. http://www.theses.fr/1990PA05P206.
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Nowak, Maxime. "Rôle du facteur de transcription USF dans la régulation du gène de l'apolipoprotéine A5 par l'insuline et le glucose." Lille 2, 2005. http://www.theses.fr/2005LIL2S009.
Abstract:
Régulation du gène de l'apolipoprotéine A5 par l'insuline et le glucose:rôle du facteur de transcription USF. Les dyslipidémies telles que l'hypertriglycéridémie et l'hypercholestérolémie sont des facteurs de risques majeurs de maladies cardiovasculaires et sont souvent associées à des pathologies métaboliques telles que le diabète ou l'obésité. L'apolipoprotéine A5 (APOA5), récemment identifiée, est inversement corrélée avec les concentrations plasmatiques de triglycérides. L'objectif de ces travaux est de préciser la rôle de l'APOA5 dans le métabolisme glucido-lipidique en étudiant sa régulation génique par l'insuline et le glucose. Nous avons montré que l'insuline diminue l'expression génique de l'APOA5 dans des hépatocytes en culture. Une diminution de la concentration en apoA-V plasmatique chez l'homme ainsi qu'une répression de l'expression de l'apoa5 chez les souris ont été observées suite à une hyperinsulinémie provoquée. Nous avons montré que cette régulation par l'insuline s'effectue via un mécanisme de phosphorylation / déphosphorylation impliquant la voie de signalisation dépendante de la phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) et de la P70S6 kinase. Contrairement à l'insuline, le glucose augmente l'expression génique de l'APOA5 in vitro dans les hépatocytes. Cette induction médiée par le glucose fait intervenir un mécanisme de phosphorylation / déphosphorylation dépendant de la protéine phophatase 2A (PP2A). Cependant, nous avons montré que le taux d'apoA-V dans le plasma de patients diabétiques de type 2 est diminué. De plus, l'analyse de la régulation de l'expression de l'apoa5 dans le modèle de rats ZDF au cours de l'évolution du diabète de type 2 montre une répression génique lorsque la maladie installée. Des études approfondies in vitro nous ont permis de mettre en évidence l'implication du facteur de transcription USF dans la régulation génique de l'APOA5. Ainsi, nous avons montré que la fixation de USF sur le promoteur de l'APOA5 est nécessaire à l'induction de ce gène. En fait, après un traitement des cellules par l'insuline, la fixation de USF est diminuée alors qu'elle est augmentée après un traitement par le glucose. Il semble que la fixation soit dépendante de l'état de phosphorylation de ce facteur de transcription. L'importance de ces résultats et l'élucidation du mécanisme impliqué dans ces régulations pourraient, in fine, contribuer à comprendre l'apparition des perturbations métaboliques associées au diabèteDyslipidemia such as hypertriglyceridemia and hypercholesterolemia are important risk factors for cardiovascular diseases and are often associated with metabolic pathologies like diabetes or obesity. The recently discovered apolipoprotein A5 (APOA5) is inversely correlated with plasmatic triglyceride levels. The aim of the study was to investigate the role of APOA5 in the glucido-lipidic metabolism by studying its regulation by insulin and glucose. We showed that insulin decreases APOA5 gene expression in hepatocytes. The plasma apoA-V level in humans and the apoa5 gene expression in mice are decreased after an induced-hyperinsulinemia. We showed that insulin-mediated down-regulation occurs through a phosphorylation / dephosphorylation mechanism and involves the phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) and P70S6 kinases pathway. Unlike insulin, glucose increases APOA5 gene expression in vitro in hepatocytes. This glucose-mediated induction involves a protein phosphatase 2A (PP2A)-dependent phosphorylation / dephosphorylation mechanism. However, we showed that apoA-V protein level in plasma from type 2 diabetic patients are decreased. Moreover, apoa5 gene expression is decreased in ZDF rats, a type 2 diabetes model. In vitro extensive studies allow us to demonstrate the involvement of the transcription factor USF in the APOA5 gene regulation. Indeed, the binding of USF to the promoter is needed to induce the APOA5 expression. The fixation of USF is decreased after a treatment with insulin and is increased after a treatment with glucose. This binding seems to be dependent of the USF phosphorylation state. The importance of these findings and the elucidation of the mechanism involved in this regulation allow, in fine, to in part explain the metabolic perturbations associated with diabetes
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Daures, Mathilde. "Identification de gènes à contribution monogénique dans le diabète : Approches bio-informatiques." Sorbonne Paris Cité, 2016. http://www.theses.fr/2016USPCC049.
Abstract:
Le diabète est un groupe de maladies caractérisées par l'altération de la régulation de la glycémie, dont les formes les plus fréquentes sont le diabète de type 1 (DT1) et le diabète de type 2. Les études génétiques ont permis d'identifier un grand nombre de variants associés au DT1, qui n'expliquent cependant qu'une partie de la composante génétique de cette maladie. Notre hypothèse est qu'une partie de cette « héritabilité manquante » pourrait être due à des gènes à contribution monogénique. Afin d'identifier ces formes monogéniques rares, la stratégie appliquée pour mon projet de thèse est d'étudier de façon systématique des individus sélectionnés en intégrant les résultats de séquençage d'exomes et d'analyse de liaison ainsi que les données cliniques disponibles afin d'identifier des gènes responsables de diabète. J'ai développé un outil informatique, distribué en open source, permettant l'analyse des données de séquençage d'exomes humains afin de faciliter l'identification des mutations et gènes responsables de maladies monogéniques : identifier des variants rares compatibles avec les modèles génétiques considérés, croiser cette liste avec des informations additionnelles issues de bases de données publiques et de données propres au laboratoire, calculer un score de priorisation pour chaque variant sélectionné, comparer les variants entre individus ou groupes d'individus. Nous avons appliqué ce programme aux données de séquençage d'exomes de 211 patients diabétiques sélectionnés. Ces analyses ont permis d'identifier des mutations causales dans plusieurs gènes déjà connus comme étant responsables de diabètes monogéniques ainsi que dans plusieurs nouveaux gènesDiabetes mellitus represents an heterogeneous group of metabolic disorders characterized by a dysfunction of glycaemia regulation. Common forms are type 1 (T1D) and type 2 diabetes. A large number of susceptibility loci associated with T1D have been identified by genetic studies, however those loci only explain a small part of the genetic contribution to T1D. Our hypothesis is that part of this missing heritability may be explained by genes with a monogenic effect. To identify these rare monogenic forms, my PhD project strategy is to study selected individuals (patients and familles enriched in monogenic forms), integrating whole exome sequencing and linkage analysis results together with available clinical data to identify the responsible genes and mutations. I developped a software to analyze human exome sequencing data. To facilitate the identification of mutations and genes causing monogenic diseases (or with a strong genetic effect) : filtering variants to identify the ones fitting the genetic model, recovering additional information on these variants from public and private databases, computing a prioritization score for each remaining variant and comparing variants between individuals or groups of individuals. This software is available as open-source code We used this software to analyze exome sequencing data from 211 selected diabetic patients. With this analysis we identified several causal mutations in genes already known as monogenic diabetes genes and in several new genes, that are currently at different stages of genetic and functional validation in our laboratory
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Vigé, Alexandre. "Epigénomique nutritionnelle du syndrome métabolique." Paris 5, 2007. http://www.theses.fr/2007PA05P602.
Abstract:
Les modifications épigénétiques - associant une méthylation de l’ADN et des modifications des histones - assurent par un remodelage adéquat de la chromatine la modulation de l’expression des gènes. Ces modifications sous-tendent la programmation, au cours du développement foetal et postnatal, aboutissant au façonnage des tissus et des organes. Outre l’héritage d’un “génotype d’épargne“, les individus avec les désordres métaboliques conduisant au syndrome métabolique, à l’obésité, au diabète de type 2 et aux maladies cardiovasculaires ont subi au cours de fenêtres critiques du développement une « programmation épigénétique » anormale en liaison avec les déséquilibres nutritionnels et les défauts métaboliques de la mère pendant la gestation et la lactation. Une programmation erronée peut avoir des effets sur la santé de l’enfant et surtout plus tard à l’âge adulte et pourrait même être transmise à la génération suivante. Les marques et processus épigénétiques et en particulier celles portées par les transposons et les gènes soumis à empreinte sont, du fait de leur labilité, hautement sensibles aux agents environnementaux et en particulier à l’alimentation et, en principe, réversibles. Elles jouent donc un rôle crucial au cours du développement et de l’évolution. Dans cette revue, nous décrivons brièvement les conséquences physiopathologiques, à l’âge adulte, des conditions nutritionnelles influençant les principales étapes de la programmation épigénétique au cours du développement foetoplacentaire et post-natal, les coadaptations évolutives des générations et les effets trans-générationnels, ainsi que les principaux objectifs actuelsde rechercheEpigenetic changes associated with DNA methylation and histone modifications leading to chromatin remodeling and regulation of gene expression underlie the developmental programming of obesity, type 2 diabetes, cardiovascular diseases and metabolic syndrome. This review focuses on converging data supporting the hypothesis that, in addition to "thrifty genotype" inheritance, individuals with obesity, type 2 diabetes, and metabolic syndrome (MetS) with an increased risk of cardiovascular diseases have suffered improper "epigenetic programming" during their fetal/postnatal development due to maternal inadequate nutrition and metabolic disturbances and also during their lifetime, that could even be transmitted to the next generation(s). We highlight the susceptibility of epigenetic mechanisms controlling gene expression to environmental influences due to their inherent malleability, emphasizing the participation of transposable elements and the potential role of imprinted genes during critical time windows in epigenetic programming, from the very beginning of development, throughout life. Increasing our understanding on epigenetic patterns significance and their role in development, evolution and adaptation and on small molecules (nutrients, drugs) that reverse epigenetic (in)activation should provide us with the means to "unlock" silenced (enhanced) genes, and to "convert" the obsolete human thrifty genotype into a "squandering" phenotype
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Le, Collen Lauriane. "Médecine de précision du diabète de type 2 et des obésités génétiques." Electronic Thesis or Diss., Université de Lille (2022-....), 2023. http://www.theses.fr/2023ULILS042.
Abstract:
Cette thèse de sciences s'est consacrée à une exploration approfondie de la composante génétique de cas de diabète, d'obésité et de lipodystrophies familiales (FPLD). Ces maladies métaboliques d'origine multifactorielle sont des enjeux de santé cruciaux en raison de leurs impact majeur sur l'espérance et la qualité de vie des malades, mais aussi sur les systèmes collectifs de santé. L'objectif central était d'exploiter les capacités du séquençage de nouvelle génération (NGS), par exome, pour détecter des variants au sein de gènes déjà associés à ces affections chez des patients en errance diagnostic. Il est maintenant démontré qu'au moins 2% des cas de diabète de type 2 peuvent être attribués à des variants pathogènes dans des gènes liés au diabète Maturity-Onset Diabetes of the Young (MODY). Cette étude avait pour objectif d'améliorer le processus de diagnostic et d'optimiser la prise en charge thérapeutique de ces patients, tout en démontrant l'efficacité de l'approche de séquençage dans la gestion globale de ces affections complexes. Dans un premier cas, nous avons démontré l'importance de cette démarche en examinant un patient présentant un diabète atypique de forme syndromique. Nous avons identifié un variant hétérozygote pathogène dans WFS1, transmis par le père atteint de diabète. Cette découverte a eu un impact majeur sur le traitement de ce patient, mettant en évidence l'efficacité d'un traitement par analogue du GLP1 pour optimiser la gestion de son diabète. Notre étude a aussi examiné l'impact d'une délétion en 16q24.2 de novo, ayant le potentiel d'affecter la régulation d'un gène voisin, FOXC2, impliqué dans le syndrome lymphœdème-distichiasis. Ce cas soulevait aussi des questions sur les troubles neurodéveloppementaux, liés potentiellement à la délétion et à un variant hérité de sa mère dans USP9X. Ces résultats mettent en lumière l'importance cruciale du diagnostic précis dans le choix des traitements appropriés. Notre recherche a aussi porté sur PDX1 (MODY4), en analysant les porteurs hétérozygotes de variants pathogènes. Nos investigations ont révélé une pénétrance complète du diabète, une augmentation de l'indice de masse corporelle et un risque accru d'insuffisance pancréatique chez ces individus. Une fois de plus, l'utilisation d'analogues du GLP1 s'est révélée bénéfique pour optimiser la gestion de la glycémie.Ensuite, nous avons exploré le cas d'une patiente souffrant d'obésité morbide, présentant un déficit hypophysaire combiné et une hétérozygotie composite en POMC. Cette observation a remis en question la notion selon laquelle l'hétérozygotie en POMC pouvait être la cause d'une obésité monogénique. Cela soulève la question de l'efficacité du traitement par agonistes de MC4R chez ces patients, qu'il convient de réserver aux cas dont l'étiologie génétique est avérée.Enfin, nous avons étudié une famille présentant un syndrome métabolique associé à une possible FPLD. L'analyse génétique a révélé un variant dans ZMPSTE24, déjà identifié dans la même région géographique, ce qui a soulevé la question d'un variant fondateur. Cependant, la contribution de ce variant hétérozygote à la FPLD reste à confirmer, nécessitant des études complémentaires pour établir définitivement son rôle.En conclusion, cette thèse a mis en évidence l'efficacité du NGS pour élucider des cas complexes de diabète et d'obésité atypiques, mettant en avant des formes monogéniques de ces affections. Cette recherche a élargi la portée de ses investigations en examinant ces données à l'échelle de la population générale, grâce à une revue de la littérature et à l'analyse de différentes bases de données, telles que Human Gene Mutation Database, RaDIO et UK Biobank. Nous espérons que ces résultats convaincants contribueront à encourager une adoption plus répandue du séquençage génétique, ouvrant ainsi la voie à une personnalisation accrue des traitements en fonction du génotype des patients dans un avenir procheThis scientific thesis delves deeply into critical health issues, specifically diabetes, obesity, and rare familial lipodystrophies. These health concerns hold immense importance due to their substantial medical and financial implications, impacting individuals, healthcare systems, and national economies. The central aim of this research was to harness the capabilities of next-generation sequencing (NGS), such as exome sequencing, to detect genetic mutations within genes already associated with these conditions in diagnostically challenging patients. It is now established that up to 2% of cases of type 2 diabetes can be attributed to pathogenic variants in genes related to Maturity-Onset Diabetes of the Young (MODY). This study sought to enhance the diagnostic process and optimize therapeutic management for these complex conditions while demonstrating the effectiveness of the sequencing approach in comprehensive disease management.In a first case, we showcased the significance of this approach by examining a patient with an atypical syndromic form of diabetes. Through in-depth genetic analysis using NGS, we identified a pathogenic heterozygous variant in the WFS1 gene inherited from the diabetic father. This discovery had a profound impact on the patient's treatment, highlighting the effectiveness of GLP1 analog therapy in optimizing diabetes management. Furthermore, our study investigated the impact of a de novo deletion in 16q24.2, which had the potential to affect the regulation of a neighboring gene, FOXC2, implicated in lymphedema-distichiasis syndrome. This case also raised questions about neurodevelopmental disorders, potentially linked to this deletion and a variant located in USP9X inherited from the patient's mother. These results underscore the critical importance of precise diagnosis in selecting appropriate treatments.In a second article, our research focused on the PDX1 gene, responsible for MODY 4, by analyzing heterozygous carriers of pathogenic variants. Our investigations revealed complete penetrance of diabetes, an increase in body mass index, and an elevated risk of pancreatic insufficiency in these individuals. Once again, the judicious use of GLP1 analogs proved beneficial in optimizing glycemic control.Next, we explored the case of a patient suffering from morbid obesity, presenting with combined pituitary deficiency and composite heterozygosity in POMC. This observation challenged the previous notion that heterozygosity in POMC could cause monogenic obesity. This reconsideration raises crucial questions about the effectiveness of targeted treatment with MC4R agonists in POMC heterozygotes, posing significant financial challenges for its use in this indication.Finally, we studied a large family with a severe metabolic syndrome associated with partial lipodystrophy. Genetic analysis revealed a variant in the ZMPSTE24 gene, previously identified in the same geographic region, raising the question of a founder variant. However, the contribution of this heterozygous variant to partial lipodystrophy remains to be confirmed, necessitating further studies to definitively establish its role.In conclusion, this thesis has highlighted the remarkable efficacy of next-generation sequencing in elucidating complex cases of atypical diabetes and obesity, shedding light on monogenic forms of these conditions. Moreover, this research expanded its investigations to the broader population through comprehensive literature reviews and analysis of various databases, including the Human Gene Mutation Database, RaDIO, and UK Biobank. We hope that these compelling results will encourage wider adoption of genetic sequencing, paving the way for increased customization of treatments based on patients' genotypes in the near future
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Macari, Françoise. "Déterminisme génétique de la résistance à l'insuline : identification de défauts moléculaires dans les syndromes de type A, d'Alström et des ovaires polykystiques." Montpellier 1, 1999. http://www.theses.fr/1999MON13505.
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Lagouge, Marie. "Identification of cofactor network, including SIRT1 and SRC-3, which converges on energy expenditure through PGC-1α." Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008), 2008. https://publication-theses.unistra.fr/restreint/theses_doctorat/2008/LAGOUGE_Marie_2008.pdf.
Abstract:
Les organismes s’adaptent aux variations nutritionnelles en modulant l’expression de leurs gènes. Le contrôle transcriptionnel de l’expression génétique implique de nombreux acteurs, dont les corégulateurs. Un dysfonctionnement de ces corégulateurs est connu pour générer un métabolisme cellulaire inadapté et contribuer à la pathogenèse de maladies métaboliques. Nous avons démontré que l’activation pharmacologique in vivo de SIRT1, une désacétylase membre de la famille des sirtuines, protège les souris de l’obésité en augmentant leur dépense énergétique. Au niveau moléculaire, nous avons lié ces effets à une expression accrue de gènes impliqués dans la biogenèse mitochondriale, la phosphorylation oxydative et l’oxydation des acides gras dans les tissus métaboliques. Ceci est dû au fait que SIRT1 entraîne la désacétylation et l’activation consécutive de PGC-1α, un régulateur majeur de l’activité mitochondriale. Nous avons également montré, qu’à l’instar des désacétylases, les acétyltransférases ont aussi un large impact sur l’homéostasie énergétique. En effet, en induisant l’expression de l’acétyltransférase GCN5, SRC-3 facilite l’acétylation de PGC-1α et par conséquent inhibe son activité. De façon intéressante, le niveau d’expression de SIRT1 est inversement corrélé à celui de GCN5 et SRC-3 dans des situations de jeun ou de surnutrition. Il en résulte une régulation coordonnée de l’activité de PGC-1α, à la fois par les désacétylases et les acétyltransférases, nous menant à considérer ces enzymes comme membres d’un réseau de corégulateurs renseignant PGC-1α sur le statut énergétique cellulaire, PGC-1α adaptant ensuite la production énergétique grâce à son rôle sur l’activité mitochondrialeOrganisms respond to variations in hormonal, metabolic, and nutritional signaling by altering the expression of their genetic information, allowing metabolic adaptation. Transcriptional control is achieved through an interwoven and redundant molecular circuitry that involves individual transcription factors, the basal transcriptional machinery, and multiprotein coregulator complexes, which fine-tune metabolic homeostasis. Most of the coregulators interact directly with transcription factors and can either repress or enhance their transcriptional activities. Aberrant signaling by coregulators is known to generate abnormalities of cellular metabolism, and hence can contribute to abnormalities of systemic metabolic pathways and to the pathogenesis of several common disorders, such as obesity and type 2 diabetes. We first demonstrated that an in vivo pharmacological activation of SIRT1, a member of the evolutionary conserved family of NAD-dependant deacetylases named sirtuins, protects the mice against the development of obesity and linked pathophysiologies, through an increased energy expenditure. At the molecular level, the in vivo effects of the sirtuinactivating compounds were associated with an induction of the expression of genes involved in mitochondrial biogenesis, oxidative phosphorylation and fatty acid oxidation in metabolic tissues such as the skeletal muscle and the brown adipose tissue and were explained by a the SIRT1-mediated deacetylation, and subsequent activation, of PGC-1α, a master regulator of mitochondrial function. In parallel, through a genetical approach, we demonstrated that not only deacetylases but also acetyltransferases impact in a major fashion on energy homeostasis. In fact, we have shown that, through promoting the expression the PGC-1α acetyltransferase GCN5, SRC-3 facilitates PGC-1α acetylation in muscle and brown adipose tissue and consequently inhibits PGC-1α activity. Interestingly, the expression levels of SIRT1, the major PGC-1α deacetylase, mirror those of SRC-3 and GCN5 in various physiological situations such as fasting and high fat feeding. This results in a convergent regulation of PGC-1α acetylation by both acetyltransferases and deacetylases and lead us to consider theses enzymes as members of coregulator network that informs PGC-1α about the cellular energy status, which then adapts cellular energy production through its commanding role of master regulator of mitochondrial function. It is therefore tempting to speculate that this converging cofactor network, including SRC-3, GCN5 and SIRT1 can be exploited to design new preventive and therapeutic strategies to combat obesity and associated metabolic disorders such as type 2 diabetes
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Joannes, Marie-Odile. "Recherche de polymorphysmes génétiques associés à des complications majeures de pathologies prédominantes en Martinique et en Guadeloupe : la drépanocytose et le diabète." Antilles-Guyane, 2009. http://www.theses.fr/2009AGUY0269.
Abstract:
L'EXISTENCE D'ASSOCIATIONS ENTRE DES PATHOLOGIES OU DES COMPLICATIONS DE CERTAINES PATHOLOGIES ET DES POLYMORPHISMES GENETIQUES A OUVERT UNE VOlE DE RECHERCHE EN MEDECINE PREDICTIVE. CELA NOUS A AMENE A NOUS INTERROGER SUR LA DREPANOCYTOSE ET LE DIABETE, DEUX PATHOLOGIES ASSOCIEES A UNE FORTE MORBIDITE EN MARTINIQUE ET EN GUADELOUPE. EXISTERAIT-IL DES POLYMORPHISMES GENETIQUES PERMETTANT DE PREDIRE LA SURVENUE DE COMPLICATIONS DONNEES CHEZ LES PATIENTS ATTEINTS DU DIABETE OU DE LA DREPANOCYTOSE? NOUS FAISONS L'HYPOTHESE QUE LE POLYMORPHISME DE GENES CODANT DES FACTEURS DE l'IMMUNITE (MYELOPEROXYDASE, SYSTEME HLA, TNF ALPHA, IFN GAMMA, IL6 ET IL10) POURRAIT ETRE IMPLlQUE DANS LA SURVENUE DE COMPLICATIONS INFECTIEUSES CHEZ LES INDIVIDUS DREPANOCYTAIRES. PAR AlLLEURS, NOUS EMETTONS L'HYPOTHESE QUE LE POLYMORPHISME DU GENE CODANT LA FABP2, PROTEINE IMPLlQUEE DANS lE TRANSPORT DES ACIDES GRAS, POURRAIT ETRE ASSOCIE AU SYNDROME METABOLlQUE ET A LA SURVENUE DE COMPLICATIONS CARDIOVASCULAIRES CHEZ LES PATIENTS DIABETIQUES DE TYPE 2. NOS RESULTATS ONT MIS EN EVIDENCE, CHEZ LES DREPANOCYTAIRES, UNE ASSOCIATION ENTRE LE POLYMORPHISME DE l'IFN ET LA SURVENUE DE COMPLICATIONS INFECTIEUSES. IL EN EST DE MEME POUR LE POLYMORPHISME DU GENE CODANT LA MYELOPEROXYDASE. EN REVANCHE, l'ALLELE HLA-DRB1*11 AURAIT UN EFFET PROTECTEUR CONTRE LES INFECTIONS. CONCERNANT LE DIABETE DE TYPE 2, NOS RESULTATS SUGGERENT L'EXISTENCE D'UN PROFlL METABOLlQUE (DOMINE PAR LA DYSLlPIDEMIE ET l'OBESITE ABDOMINALE) CHEZ LES PATIENTS PRESENTANT LE VARIANT THREONINE DU GENE FABP2SICKLE CELL DISEASE (SCD) AND DIABETES MELLlTUS ARE LEADING CAUSES OF MORBIDITY IN MARTINIQUE AND GUADElOUPE. BECAUSE OF THE ASSOCIATION OF SOME GENETIC POLYMORPHISMS AND PATHOlOGIES, WE WONDERED IF SOME GENETIC POLYMORPHISMS COULD PREDICT COMPLICATIONS IN SICKLE CELL PATIENTS AND TYPE 2 DIABETIC WE INVESTIGATED POLYMORPHISM OF GENES INVOLVED IN THE IMMUNE SYSTEM (MYELOPEROXYDASE, HLA, TNF ALPHA, IFN GAMMA, IL6 AND IL10) AS MODULATORS OF INFECTIOUS COMPLICATIONS IN SCD. WE ALSO TRIED TO FIND AN ASSOCIATION BETWEEN FABP2 POLYMORPHISM, METABOLIC SYNDROME AND CARDIOVASCULAR COMPLICATIONS IN T2D SUBJECTS. OUR RESULTS REVEALED AN ASSOCIATION BETWEEN MYELOPEROXIDASE POLYMORPHISM AND INFECTIOUS COMPLICATIONS IN SICKLE CELL PATIENTS JUST AS IFNr POLYMORPHISM. ON THE OTHER HAND, HLA-DRB1*11 COULD HAVE A PROTECTIVE EFFECT AGAINST INFECTIONS. MOREOVER, OUR RESULTS HIGHLIGHTED A PREDOMINANT COMBINATION OF DYSLlPIDEMIA AND OBESITY IN T2D PATIENTS CARRYING THE THREONINE VARIANT OF FABP2
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Courivaud, Cécile. "Influence de variants génétiques de l'immunité innée sur la survenue de complications inflammatoires chroniques après transplantation rénale." Besançon, 2010. http://www.theses.fr/2010BESA0011.
Abstract:
L'athérosclérose, l'insulino-résistance à l'origine du diabète post-transplantation, les pathologies néoplasiques et la dysfonction chronique du greffon sont actuellement reconnues comme étant des pathologies inflammatoires chroniques et représentent des complications fréquentes après transplantation rénale. Celles-ci ont par ailleurs un impact important sur la morbi-mortalité des patients. Ces différentes pathologies font intervenir plusieurs acteurs de l'immunité innée. Nous avons étudié, par le biais d'études de polymorphisme, l'influence potentielle de 4 candidats tous impliqués dans la réponse inflammatoire : IL-6, Cyclooxygénase-2 (COX-2), CX3CR1 (récepteur de CX3CL1 ou fractalkine) et NOD2. Nos travaux montrent que les mutations affectant le promoteur du gène l'IL-6 sont associées à la survenue d'un diabète après transplantation rénale. Les mutations affectant le promoteur du gène COX-2 sont, elles, associées à la dysfonction chronique du greffon. Enfin, les mutations affectant le gène de CX3CR1 sont associées au risque de survenue de cancer. Les variants génétiques de l'immunité innée, impliqués dans la réponse inflammatoire, jouent donc un rôle dans les complications survenant après transplantation rénaleAtherosclerosis, new-onset diabetes after transplantation (NODAT), cancer and chronic graft dysfunction are serious long term complications of kidney transplantation. It is now well established that all these complications are chronic inflammatory diseases with an important impact on patient's morbidity and mortality. The innate immune system is implied in all these complications. We studied the influence of 4 genes polymorphisms, all involved in inflammatory process : IL-6, Cyclooxygénase-2 (COX-2), CX3CR1 (CX3CL1 or Fractalkine receptor) and NOD2. We showed that IL-6 gene promoteur polymorphism is associated with NODAT. COX-2 gene promoter polymorphism is associated with chronic graft dysfuntion and CX3CR1 gene polymorphisms are associated with cancer. Finally, we showed that genetics variants of innate immunity contribute to inflammatory response and play a role in long term complications of kidney transplantation
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Cao, Huibi. "La paraoxonase associée aux HDL : polymorphisme génétique et impact sur l'inhibition de la péroxydation des lipoprotéines." Lyon 1, 1999. http://www.theses.fr/1999LYO1T281.
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Dentin, Renaud. "Rôle du facteur de transcription ChREBP dans la régulation transcriptionnelle par le glucose des gènes de la glycolyse et de la lipogenèse dans le foie : implication dans la physiopathologie de l'obésité et/ ou du diabète de type 2." Paris 7, 2006. http://www.theses.fr/2006PA077093.
Abstract:
Dans le foie, la régulation des gènes de la glycolyse et de la lipogenèse comme la L-pyruvate kinase (L-PK), l'acétyl-CoA carboxylase (ACC) ou la fatty acid synthase (FAS), assurant la synthèse de novo d'acides gras saturés à partir du glucose, nécessite de fortes concentrations de glucose et d'insuline. Récemment, le facteur de transcription ChREBP (Carbohydrate Responsive Element Binding Protein) a été identifié comme le médiateur des effets géniques du glucose sur l'expression du gène de la L-PK, conduisant à notre hypothèse que ChREBP pourrait être également impliqué dans la régulation des gènes de la FAS ou l'ACC dans le foie. Nous avons ainsi montré, en inhibant son expression par la technique des ARN interférants, son implication directe dans la régulation physiologique par le glucose des gènes de la L-PK, de la FAS et de l'ACC. Nous avons également montré que l'augmentation de l'expression ChREBP, dans le foie des souris ob/ob, conduit à l'augmentation de la synthèse des acides gras par la voie de la lipogenèse, participant ainsi au développement de la stéatose hépatique, de la résistance périphérique à l'insuline et de l'intolérance au glucose caractérisant leur état d'obésité et d'insulinorésistance. Enfin, les acides gras polyinsaturés en inhibant l'expression et la translocation nucléaire de ChREBP dans l'hépatocyte pourraient diminuer la synthèse des acides gras par la voie de la lipogenèse permettant de limiter le développement de la stéatose hépatique. En conclusion, ChREBP constitue un gène candidat pour le traitement des physiopathologies impliquant un dysfonctionnement métabolique du foie, tels que l'obésité ou les syndromes d'insulinorésistanceIn the liver, the regulation of glycolytic and lipogenic gènes like L-pyruvate kinase (L-PK), acetyl-CoA carboxilase (ACC) and fatty acid synthase (FAS), which catalyze fatty acid synthesis from glucose, requires both high glucose and insulin concentration. Recently, the transcription factor ChREBP (Carbohydrate Responsive Element Binding Protein) has emergea has a major mediator of glucose action on L-PK gene expression. However, in the beginning of this work, its role in the regulation of lipogenic gene was unknown. In this context, we clearly show that decreased ChREBP gene expression, achieved using small interfering RNA, results in a loss of glucose effect on endogenous L-PK, FAS, and ACC gene expression, thereby demonstrating the direct implication of ChREBP in glucose action in liver. The present study also reveals that ChREBP gene expression as well as ChREBP nuclear protein content are significantly increased in liver of ob/ob mice, and that liver-specific inhibition of ChREBP in ob/ob mice markedly improved hepatic steatosis by decreasing lipogenic rates. As consequence, overall glucose tolerance and insulin sensitivity were restored in ob/ob mice. Taken together, our results demonstrate that ChREBP is central for the regulation of lipogenesis in vivo and plays a determinant role in the development of the hepatic steatosis and of insulin resistance in ob/ob mice. Finally, we demonstrate that polyunsaturated fatty acid, by preventing ChREBP gene expression and ChREBP nuclear translocation, decrease glycolytic and lipogenic gene expression and could prevent the development of the hepatic steatosis observed in the pathology of obesity and insulin resistance
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Bour, Sandy. "Rôle des amines oxydases du tissu adipeux : implications dans le diabète et l'obésité." Toulouse 3, 2006. http://www.theses.fr/2006TOU30172.
Abstract:
L’amine oxydase sensible au semicarbazide (SSAO) et la monoamine oxydase (MAO) sont exprimées dans les adipocytes et leur expression augmente lors de l'adipogenèse, y compris chez l'homme. Nous avons recherché in vivo leur implication dans le diabète et l'obésité. L’administration de benzylamine, substrat de la SSAO, améliore la tolérance au glucose chez les rongeurs. L'inhibition des MAO et SSAO réduit l'adiposité chez le rat. Le semicarbazide présente ce même effet chez la souris contrairement au BTT 2052, un nouvel inhibiteur de la SSAO. Par ailleurs, le phénotype de souris invalidées pour la SSAO a été analysé : elles présentent une augmentation du poids, de l'adiposité et du LDL-cholestérol. Enfin, l'invalidation de la SSAO réduit la quantité de lymphocytes et de macrophages dans le tissu adipeux. Par leurs effets insulino-mimétiques, les substrats des amine oxydases constituent donc des agents antidiabétiques potentiels et pourraient influencer la physiologie du tissu adipeuxSemicarbazide-sensitive amine oxidase (SSAO) and monoamine oxidase (MAO) are expressed in adipocytes and their expression is increased during adipogenesis in man. We wanted to explore their implication in diabetes and obesity in vivo. Acute or chronic benzylamine administration improves glucose tolerance in rodents. MAO and SSAO inhibition reduces adiposity in rats ; semicarbazide alone displaying the same effect in mice in opposition to BTT 2052, a new SSAO inhibitor. Furthermore, phenotype of mice invalidated for SSAO was analysed. They exhibit increased weight, adiposity and LDL-cholesterol. Finally, SSAO invalidation reduces lymphocytes and macrophages amount in adipose tissue. Since amine oxidases substrates exert insulin-like effects, they could be antidiabetic agents and or control adipose tissue physiology
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Nicolas, Anthony. "Polymorphismes du gène de la t-cadhérine (CDH13), récepteur de l'adiponectine, dans les diabètes et leurs complications." Thesis, Paris 6, 2016. http://www.theses.fr/2016PA066232/document.
Abstract:
La T-cadhérine est un récepteur de l'adiponectine, protéine impliquée dans la physiopathologie du diabète. Dans les études d'association pangénomiques, les polymorphismes du gène de la T-cadhérine (CDH13) sont associés aux variations de concentrations d'adiponectine. Le but de notre étude est d'approfondir les relations entre les polymorphismes de CDH13, l'adiponectine circulante, et le risque de diabète et de ses complications. Nous avons sélectionné deux polymorphismes du gène CDH13. Les génotypages ont été effectués dans plusieurs cohortes : D.E.S.I.R., issue de la population générale française, DIABHYCAR, cohorte de sujets atteints du diabète de type 2, et trois cohortes de patients diabétiques de type 1, GENESIS, GENEDIAB et SURGENE. Dans la population générale, les polymorphismes de CDH13 sont associés à l'indice de masse corporelle, à l'HbA1c, au Fatty Liver Index, indice de stéatose hépatique, et aux concentrations plasmatiques d'adiponectine. Dans une étude cas-contrôle entre D.E.S.I.R. et DIABHYCAR, les polymorphismes sont associés au risque de diabète de type 2. Ces associations pourraient être dues aux effets bénéfiques de l'adiponectine. Dans les cohortes de sujets diabétiques de type 1, GENESIS et GENEDIAB, nous avons observé des associations entre les polymorphismes de CDH13, la prévalence et l'incidence de la néphropathie. L'analyse dans l'étude prospective SURGENE confirme ces associations. Le sens des relations observées dans cette étude est en faveur d'un rôle délétère de l'adiponectine dans la néphropathie diabétique. En conclusion, les associations observées pourraient s'expliquer par des variations d'adiponectinémie et suggérer un lien de causalitéT-cadherin is a receptor of adiponectin, a protein involved in the pathophysiology of diabetes. In genome-wide association studies, T-cadherin gene (CDH13) polymorphisms are associated with adiponectin concentrations. The aim of our study was to deepen the relationship between polymorphisms of CDH13, plasma adiponectin, and the risk of diabetes and its complications. We selected two polymorphisms in CDH13. Genotyping was performed in D.E.S.I.R., cohort drawn from the French general population, DIABHYCAR (subjects with type 2 diabetes) and three cohorts of patients with type 1 diabetes, GENESIS, GENEDIAB and SURGENE. In the general population, CDH13 polymorphisms were associated with body mass index, HbA1c, Fatty Liver Index, an index of hepatic steatosis, and plasma adiponectin. In a case-control study between D.E.S.I.R. and DIABHYCAR, polymorphisms were associated with the risk of type 2 diabetes. These associations with clinical phenotypes could be due to the beneficial effects of adiponectin. In subjects with type 1 diabetes from GENESIS and GENEDIAB, we observed associations between polymorphisms of CDH13 and the prevalence and the incidence of kidney disease. The analysis in the SURGENE prospective study confirmed these associations. The direction of the relationships observed in this study is in favor of a deleterious role of adiponectin in diabetic nephropathy. In conclusion, these associations may be explained by variations in adiponectin and suggest a causal relationship
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Saulnier, Pierre-Jean. "Étude des déterminants génétiques et environnementaux des complications du diabète de type 2." Thesis, Poitiers, 2012. http://www.theses.fr/2012POIT1403/document.
Abstract:
Le diabète de type 2 (DT2) représente un enjeu de santé publique au regard de ses complications, qui sont des maladies complexes, où interagissent des déterminants génétiques et environnementaux.L'objectif de ce travail était d'étudier ces déterminants dans trois populations indépendantes de patients DT2 en couplant études transversales (DIAB2NEPHROGENE) et longitudinales (SURDIAGENE et DIABHYCAR) totalisant 7767 sujets. Via une approche gène-candidat, nous avons focalisé nos recherches sur le système des peptides natriurétiques, le gène NPR3 (codant le récepteur de clairance aux peptides natriurétiques) et les apports sodés puis la voie métabolique des hormones sexuelles, le gène CYP19A1 (codant l’aromatase) et les concentrations de stéroïdes sexuels. Nous avons montré que l'allèle G du rs2270915 du NPR3 est un allèle de risque de pression artérielle (PA) plus élevée et de moindre sensibilité pressive à la réduction sodée qui ne confère pas d'augmentation significative de risque d'évènements cardiovasculaires (ECV) contrairement au rs6889608. Enfin, la survie sans ECV est significativement modulée par les apports en sel avec un risque de morbi-mortalité réduit chez les sujets diabétiques consommant le plus de sel malgré un niveau de PA plus élevé.Nous avons confirmé que le sexe masculin est un facteur de risque pour la néphropathie diabétique (ND) mais également pour la survenue d'ECV. Nous avons montré, chez les hommes, que des concentrations plus élevés d'oestradiol s'associent à une prévalence plus importante de ND mais ne se traduisent pas par une augmentation des événements rénaux oucardiovasculaires. CYP19A1 n'est associé ni avec les niveaux d'oestradiol, ni avec la prévalence ou la sévérité de la ND. Deux SNP s'associent toutefois significativement avec la survenue d'insuffisance rénale chronique terminale.Au total, nous avons identifié dans 2 voies métaboliques distinctes des déterminants génétiques de complications du DT2 ainsi qu'une interaction gène-environnementType 2 diabetes (T2D) is a public health issue because of vascular and renal complications, which are complex diseases with interaction between genetic and environmental determinants.The objective of this work was to study these determinants in three independent populations of T2D patients by coupling cross-sectional (DIAB2NEPHROGENE) and longitudinal studies (SURDIAGENE and DIABHYCAR). Through a candidate-gene approach, we first focused on the natriuretic peptides system, NPR3 gene and sodium intake and then on the metabolic pathway of sex hormones, CYP19A1 gene (coding for aromatase) and sex steroid levels.Our first results showed that NPR3 rs2270915 G Allele was associated with high blood pressure (BP) and a reduced salt-sensitivity of BP. However, this SNP was not associated with any significant risk of cardio-vascular events (CVE) or death, at variance with rs6889608. Ultimately, CVE-free survival was impacted by salt intake with a reduced risk of morbi-mortality in those patients having the greatest intake, though a higher BP.In our second study, we confirmed that male gender was a risk factor for diabetic nephropathy (DN), but also for the occurrence of CVE. In men, we showed higher levels of estradiol (E2) associated with a higher prevalence of ND but without any significant increase in renal or CVE during follow-up. CYP19A1 variants were not associated with either E2 levels or the prevalence of ND. However, 2 SNPs tested, were significantly associated with the occurrence of end stage renal failure. Altogether, we have identified 2 different metabolic ways contributing to the genetic determinants of complications associated with T2D including a gene-environment interaction
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Fournis, Véronique. "Polymorphisme de l'apoliprotéine A-IV humaine (codons 347 et 360) : moyens d'analyse génotypique ; fréquence et relations avec les paramètres du bilan lipidique chez le sujet diabétique." Bordeaux 2, 1997. http://www.theses.fr/1997BOR2P073.
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Geise, Mandy. "Localizing the Genetic : making sense of diabetes through research, care and public health in Mexico." Thesis, Paris, EHESS, 2020. http://www.theses.fr/2020EHES0081.
Abstract:
Le gène est intégré dans divers domaines de connaissances et de pratiques dans lesquels les médecins, scientifiques et expert.e.s en santé publique au Mexique donnent un sens au diabète, aux maladies génétiques, à la santé et à l'hérédité. La génétique médicale dans la clinique (pédiatrique) traite principalement des maladies monogéniques, des troubles métaboliques congénitaux et des anomalies chromosomiques. Elle occupe cependant une place marginalisée dans la politique et les investissements en matière de soins de santé dans le pays. La présence croissante du diabète en tant que problème de santé publique a donné lieu à des campagnes incitant les gens à manger mieux et à faire plus d'exercice. Mais le diabète est également au cœur de la recherche portant sur le profil génomique particulier de la population mexicaine — rendu unique par les contributions ancestrales à un génome mestizo — et sur ses relations à la prédisposition accrue au diabète et à d'autres maladies chroniques courantes. Des travaux récents ont proposé des méthodes pour expliquer la présence croissante du diabète au Mexique par une approche biosociale prenant en compte le rôle de l'environnement (social) dans l'apparition de la maladie. L'épigénétique, en étudiant l'influence des facteurs environnementaux sur l'expression des gènes, apporte de nouvelles façons de penser les gènes et leur articulation à la maladie et l'hérédité. En combinant les données biologiques et les enquêtes sur la situation sociale des communautés étudiées, l'épigénétique intègre activement l'environnement. Cette intégration fournit aux scientifiques des outils pour réfléchir à la façon dont l'environnement s'inscrit dans les corps. Ces travaux permettent donc aux chercheur.e.s de biomédecine et de sciences sociales de (re)penser la façon dont le corps et l'environnement agissent ensemble, ouvrant la porte à de nouvelles façons de conceptualiser la prédisposition génétique et la maladieThe gene is embedded in various domains of knowledge and practices in which doctors, scientists and public health experts make sense of diabetes, genetic disease, health and heredity in Mexico. Medical genetics in the (specialized pediatric) clinic, which deals with mostly single-gene disorders, congenital metabolic disorders and chromosomal abnormalities, takes up a marginalized/small place in health care policy or investments. The growing presence of diabetes as a pubic health problem has led to campaigns instructing people to eat better and exercise more. But it has also been at the heart of genomics research interested in the particular genomic makeup of Mexicans — made unique by ancestral contributions to a mestizo genome — and its relations/as an explanation for heightened predisposition to diabetes and other common chronic disorders. Recent work has proposed ways to explain the growing presence of diabetes in Mexico through a biosocial approach that considers the role of the (social) environment in the onset of disease. Epigenetics, in studying how environmental factors can influence gene expression, brings in new ways to think about genes and the articulation of these in relation to illness and heredity. As scientists combine biological data with inquiries into the social circumstances in the communities they study, epigenetics actively brings the environment in and gives scientists tools to think about how the environment becomes embodied. These studies provide room for biomedical and social scientists to (re)think how body and environment act together, opening the door to new ways to conceptualize genetic predisposition and disease
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Snoussi, Chahira. "Effet du thé en décoction et ses dérivés polyphénoliques sur l'absorption intestinale des carbohydrates et des lipides." Sorbonne Paris Cité, 2016. http://www.theses.fr/2016USPCC007.
Abstract:
Le diabète de type 2 et l'obésité ont atteint des proportions épidémiques dans les pays développés et ceux en voie de développement au point que le diabète de type 2, est considéré depuis quelques années comme un des fléaux du troisième millénaire, partout dans le monde. Le thé a un effet bénéfique contre l'obésité et du diabète. Toutefois, peu de publications ont rapporté des études sur l'influence du thé en décoction, la façon dont il est consommé en Tunisie. L'objectif de cette thèse était de déterminer si le thé en décoction tel qu'il est traditionnellement consommé en Afrique du Nord et notamment en Tunisie, module l'absorption intestinale des carbohydrates et des lipides et ainsi apporter une aide à la lutte contre l'obésité et le diabète qui touchent particulièrement ce pays. Nos résultats montrent que la cuisson du thé pendant 15 min libère la quantité la plus importante de polyphénols. L'administration de thé vert en décoction (GTD) en aigu ou en chronique chez le rat contrôle l'activité et l'expression des transporteurs entérocytaires SGLT-1 et GLUT-2, en modifiant le rapport SGLT-1/GLUT2. Nous avons également montré que la consommation chronique du thé vert et noir en décoction diminue l'absorption intestinale des lipides en augmentant l'excrétion fécale chez les rats soumis à un régime hypercalorique avec un effet plus marqué du thé noir qui contient une quantité importante de théaflavine. En conclusion, nos données sont des arguments forts pour que la consommation thé en décoction en Tunisie soit encouragée afin de prévenir l'épidémie d'obésité et dediabète qui lui est est associéeTea containing polyphenols has been reported to exert anti-diabetic and anti-obesity effects but the impact of chronic consumption of tea decoction was poorly reported. The aim of this study was to explore in rat fed normal or high-fat diet, the effects of green tea decoction (GTD) or black tea decoction (BTD) on intestinal glucose and lipids absorption. We demonstrate that tea leaves cooked in water for only 15 min contain higher amounts of polyphenols compounds. The acute or chronic oral administration of GTD reduced intestinal SGLT1 :GLUT2 ratio. Consumption of GTD and BTD reduce intestinal absorption of lipids in rats fed high fat diet by enhancing their fecal excretion with a more pronounced effect of BTD. In conclusion, the tradional cooking of tea in Tunisia containing higher amounts of polyphenols compounds, a natural alternative in the prevention of obesity and diabetes
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Acosta, Montalvo Ana. "The Role of Hepatocyte-Nuclear-Factor-1-A (HNF1A) in the Regulation of Glucose Homeostasis and Pancreatic Hormone Secretion." Electronic Thesis or Diss., Université de Lille (2022-....), 2022. http://www.theses.fr/2022ULILS043.
Abstract:
Le Hepatocyte-nuclear-factor-1-alpha (HNF1A) est un facteur de transcription clé qui régule l'expression de nombreux gènes impliqués dans plusieurs processus métaboliques, notamment dans le foie, l'intestin, le rein et le pancréas. Les mutations hétérozygotes du gène HNF1A sont à l'origine de la forme la plus fréquente de diabète monogénique appelée "Maturity-onset-diabetes-of-the-young" (MODY),communément appelée HNF1A-MODY. Les porteurs de la mutation HNF1A-MODYdéveloppent une légère hyperglycémie dans l'enfance et un diabète plus tard dans la vie en raison d'une perte progressive de la fonction des cellules bêta. Cependant,comme HNF1A n'est pas seulement exprimé dans les cellules bêta du pancréas, mais aussi dans les cellules alpha et delta, ce projet de thèse a été réalisé pour étudier l'effet de la déficience en HNF1A sur la sécrétion paracrine intra-îlot, accompagnée d'altérations dans les gènes codant pour les protéines qui contrôlent l'absorption et le métabolisme du glucose. Pour ce faire, j'ai utilisé des modèles cellulaires et murins de diabète HNF1A-MODY. Le premier modèle cellulaire que j'ai utilisé était la lignée cellulaire INS-1 d'insulinome de rat dérivée de cellules bêta pour surexprimer conditionnellement la mutationP291fsinsC du gène HNF1A (HNF1A-P291fsinsC), en utilisant un système de transactivateur inverse dépendant de la tétracycline. L'expression de la protéine mutante P291fsinsC a été maximalement induite à un niveau significatif par rapport à celle de la Hnf1a endogène en traitant les cellules avec 500 ng/ml de doxycycline pendant (2 à 72 heures). Les cellules INS-1 non induites ont servi de contrôle. Les cellules INS-1 ayant été précédemment signalées comme étant bi-hormonales et n'exprimant pas de marqueurs de cellules alpha, j'ai utilisé ce modèle pour étudier l'effet de la mutation HNF1A-P291fsinsC sur l'expression et la sécrétion des gènes et des protéines de l'insuline et du glucagon. Les analyses cytométriques et d'immunofluorescence ont révélé que les cellules INS-1 étaient principalement composées de cellules insulino-positives, alors que seules quelques cellules coexprimaient l'insuline et le glucagon. Cependant, les cellules bêta matures et immatures ont sécrété de l'insuline et du glucagon en réponse à la stimulation par le glucose. De plus, la surexpression de la protéine mutante HNF1A-P291fsinsC a augmenté l'expression du peptide dérivé du proglucagon et la sécrétion de glucagon en réponse à une stimulation à haute teneur en glucose par rapport aux cellules INS-1 non induites. Ces résultats suggèrent que la protéine Hnf1A est essentielle pour maintenir la maturation et la fonction des cellules bêta.Bien que les cellules INS-1 soient un outil pour étudier la fonction des cellules bêta,elles ne ressemblent pas aux cellules des îlots humains en termes de signalisation paracrine. J'ai donc développé un modèle in vitro en transfectant des îlots humains avec des siRNA ciblant HNF1A (siHNF1A). J'ai utilisé des îlots déficients en HNF1Apour étudier ses effets sur le transport du glucose et la sécrétion hormonale,simultanément à partir des mêmes préparations d'îlots de donneurs. Les transfections de siHNF1A ont réduit de manière significative les niveaux de protéine HNF1A par rapport aux contrôles brouillés, observés par analyse Western Blot. siHNF1A a également réduit l'expression et la sécrétion de la protéine insuline en réponse à une stimulation à haute teneur en glucose. Cela a coïncidé avec une réduction des niveaux de protéine SGLT2, sans changement pour SGLT1, mais avec une légère diminution pour GLUT2. La diminution du SGLT2 était également associée à une augmentation significative de l'expression et de la sécrétion de la protéine glucagon. Ces résultats ont mis en évidence que HNF1A est également un régulateur clé de la fonction des cellules alpha [...]Hepatocyte-nuclear-factor-1-alpha (HNF1A) is a key transcription factor that regulates the expression of numerous genes involved in several metabolic processes such as in the liver, intestine, kidney, and pancreas. Heterozygous mutations in the HNF1A gene causes the most frequent form of monogenic diabetes called Maturity-onset-diabetes-of-the-young (MODY), commonly referred to as HNF1A-MODY. HNF1A-MODY mutation carriers develop mild-hyperglycemia in childhood and diabetes later in life due to a progressive loss of beta cell function. However, since HNF1A is not only expressed in pancreatic beta cells, but also in alpha and delta cells, this thesis project was carried out to study the effect of HNF1A deficiency on intra-islet paracrine secretion, accompanied by alterations in genes encoding proteins that control glucose uptake and metabolism. To do so, I used cellular and mouse models of HNF1A-MODYdiabetes.The first cellular model I used was the beta-cell-derived rat insulinoma INS-1 cell line to conditionally overexpress the frameshift P291fsinsC mutation in the HNF1A gene(HNF1A-P291fsinsC), using a reverse tetracycline-dependent transactivator system. The expression of the P291fsinsC mutant protein was maximally induced to a significant level over that of endogenous Hnf1a by treating the cells with 500 ng/ml of doxycycline for (2 to 72 hrs). Non-induced INS-1 cells served as a control. Since INS-1 cells were previously reported to be bi-hormonal and did not express alpha cellmarkers, I utilized this model to study the effect of the HNF1A-P291fsinsC mutation on insulin and glucagon gene and protein expression and secretion. Cytometric and immunofluorescence analysis revealed that INS-1 cells comprised mostly of insulinpositivecells, whereas only a few cells co-expressed insulin and glucagon. However,both mature and immature beta cells secreted insulin and glucagon in response to glucose stimulation. Moreover, the overexpression of the HNF1A-P291fsinsC mutant protein increased proglucagon-derived peptide expression and glucagon secretion inresponse to high-glucose stimulation compared to non-induced INS-1 cells. These findings suggest that Hnf1A is essential to maintain beta cell maturation and function.Although INS-1 cells are a valuable tool to study beta-cell function, they do not resemble human islet cells in terms of paracrine signaling. Therefore, I developed an in vitro model by transfecting human islets with siRNAs targeting HNF1A (siHNF1A). I used islets deficient in HNF1A to investigate its effects on glucose transport and hormone secretion, simultaneously from the same donor islet preparations. siHNF1A transfections significantly decreased HNF1A protein levels compared to scrambled controls, observed by Western Blot analysis. siHNF1A also reduced insulin protein expression and secretion in response to high-glucose stimulation. This coincided with reduction in SGLT2 protein levels, with no changes in SGLT1, but a slight decrease inGLUT2. The decrease in SGLT2 was also associated with a significant increase inglucagon protein expression and secretion. These findings highlighted that HNF1A is also a key regulator of alpha cell function.Two HNF1A-MODY mouse models have previously been developed to study the pathogenesis of HNF1A-MODY in vivo. The first was a global Hnf1a-/- knock-out (KO) mouse and the second was a transgenic mouse that overexpresses the dominant-negative human mutant protein specifically in pancreatic beta cells, under the rat insulin promoter [...]
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Mészáros, Gergő. "CaMK1D controls β-cell mass and glucose homeostasis." Thesis, Strasbourg, 2015. http://www.theses.fr/2015STRAJ035.
Abstract:
Le diabètes mellites de type 2 (T2DM) est caractérisé par une hyperglycémie provenant d’une dérégulation de la sécrétion d’insuline combinée avec une altération de l’action de l’insuline. CaMK1D est un nouveau gène identifié, dont le rôle reste à explorer. Dans l’étude exposée ici, j’ai montré que CaMK1D a un effet majeur sur la régulation du glucose. J’ai observé une réduction exceptionnelle des taux de glucose sanguins à jeun, ce qui entraine une amélioration globale de la tolérance au glucose. Les souris mutantes montrent une augmentation conséquente dans les niveaux sanguins d’insuline. Les souris invalidées pour CaMK1D présentent des ilots pancréatiques de taille plus importante due à une hypertrophie des cellules béta. De plus, les souris mutantes sont protégées contre la stéatose hépatique. Dans l’ensemble, mon travail met en évidence le nouveau rôle clé de CaMK1D chez les cellules béta et apporte plus de compréhension quant à son rôle lors du développement du T2DMType 2 diabetes mellitus (T2DM) is characterized by hyperglycemia resulting from defects in insulin secretion in combination with impaired insulin action. CaMK1D represents one potential candidate gene, the in vivo function remained elusive. In this work, I have found that CaMK1D plays a central role in blood glucose regulation. Pancreas-specific CaMK1D knockout mice display dramatically reduced fasting blood glucose levels leading to an overall improved glucose tolerance. CaMK1D knockout mice show markedly higher ad libitum and fasting insulin levels. Interestingly, pancreas-specific CaMK1D knockout mice display islet hyperplasia caused by beta-cell hypertrophy. Furthermore, conditional knockout mice are protected against high-fat feeding-induced hepatic steatosis. Overall, my work establishes an essential role of CaMK1D in pancreatic beta-cells and provides further understanding about its role in the development of T2DM
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Abdelkarim, Mouaadh. "Rôle du récepteur nucléaire Farnesoid X : receptor (FXR) dans la différenciation et la fonction adipocytaire." Lille 2, 2010. http://www.theses.fr/2010LIL2S005.
Abstract:
Les acides biliaires (ABs) ne sont pas seulement des simples détergents pour les lipides mais aussi des molécules affectant différents fonctions endocrines. Leurs actions régulatrice est médiée par le facteur de transcription Farnesoid X Receptor (FXR), ces ABs sont considérés comme les ligands endogènes de FXR. En plus d'être un régulateur clé de l'acide biliaire, le métabolisme des lipides et du glucose, le récepteur nucléaire FXR a récemment était impliqué dans le contrôle de la différenciation adipocytaire in vitro et in vivo. Le degré de sa contribution et les mécanismes moléculaires impliqués demeurent inconnus. Le but de notre étude est d’élucider le rôle de FXR dans la fonction adipocytaire et dans la régulation de la voie d’activation de PPARγ. Pour cela, nous avons étudiés la réponse des souris FXR-/- à l’activation de PPARγ par la rosiglitazone. Nos résultats montrent que les souris FXR-/- obèses présentent une résistance au traitement rosiglitazone. In vitro, le traitement rosiglitazone n’induit pas une différenciation adipocytaire normale et la formation des gouttelettes lipidiques dans les MEFs FXR-/-. De plus, les MEFs FXR-/- montrent une augmentation de la lipolyse et une diminution de la lipgenèse de novo, ce qui en résulte une diminution du contenu en triglycérides intracellulaires. La réintroduction de FXR dans les MEFs FXR-/- améliore la différenciation adipocytaire. L’expression des gènes de la voie Wnt/β-caténine ainsi que leurs gènes cibles augmentent dans le tissu adipeux des souris FXR- /- et dans les MEFs. En revanche l’expression de différents inhibiteurs de la voie Wnt/β- caténine diminue à un stade précoce dans les MEFs FXR-/-. En conclusion, notre étude montre que FXR régule la fonction et la différenciation adipocytaire en régulant deux voies opposées, la voie PPARγ et la voie Wnt/β-caténine.
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Chèvre, Jean-Claude. "Etude des déterminants génétiques du diabète de type MODY." Paris 6, 2000. http://www.theses.fr/2000PA066594.
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Gouty-Dufayet, de La Tour Dominique. "Na,K-ATPase et diabète : facteurs génétiques et environnementaux." Aix-Marseille 2, 1998. http://theses.univ-amu.fr.lama.univ-amu.fr/1998AIX2666U.pdf.
Abstract:
La Na/K ATPase est impliquée dans la physiopathologie de la neuropathie diabétique. Cette activité enzymatique est basse chez le patient diabétique de type 1, particulièrement chez ceux atteints de neuropathie, et chez certains sujets prédisposés à la neuropathie en cas de diabète. Les facteurs génétiques et environnementaux pouvant influencer l'activité Na/K ATPase ont été analysés. A cet effet, l'érythrocyte a été utilisé comme source enzymatique. Il semble que l'activité de la Na/K ATPase dans le globule rouge reflète celle dans le nerf. En effet, les activités Na/K ATPase nerveuses et érythrocytaires sont étroitement corrélées entre elles et aux vitesses de conduction nerveuses. D'autre part, la même isoforme al de la Na/K ATPase est exprimée dans ces deux types cellulaires. L'activité Na/K ATPase érythrocytaire est diminuée chez les sujets diabétiques de type 1 par rapport aux sujets contrôles et diabétiques de type 2. Cette activité est indépendamment corrélée au taux circulant de peptide C. L'activité Na/K ATPase est abaissée chez les sujets contrôles et diabétiques d'origine nord africaine. Les interventions thérapeutiques montrent que l'insuline et le peptide C, non sécrétés en cas de diabète insulinoprive, stimulent l'activitcNa/K ATPase. Une activité Na/K ATPase basse semble être un marqueur de neuropathie diabétique. Il pourrait exister une prédisposition génétique à développer une neuropathie. C'est pourquoi un polymorphisme de restriction, par l'enzyme Bgl Il, du gène ATPlAl codant pour !'isoforme al de la Na/K ATPase a été recherché. L'allèle clivé [R] du gène ATPlAl est associé à une activité Na/K ATPase abaissée, une diminution d'expression de al ainsi qu'à une prévalence accrue de la neuropathie. Cette influence du fond génétique n'est observable que chez les sujets insulinoprives. Ces faits suggèrent une interaction entre les facteurs génétiques (présence de l'allèle clivé [R]) et les facteurs environnementaux (absence de sécrétion de peptide C).
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Sanyoura, May. "Contributions monogéniques dans le diabète insulino-dépendant au Liban." Paris 7, 2013. http://www.theses.fr/2013PA077112.
Abstract:
Le diabète, caractérisé par une concentration de glucose circulant élevée, est une maladie multifactorielle qui implique des facteurs génétiques et environnementaux. Le but de ce doctorat est d'identifier les gènes responsables de formes monogéniques du diabète insulino-dépendant (DID) dans la population libanaise, fortement consanguine. A l'aide d'une étude génétique familiale, nous avons identifié une liaison génétique proche du gène WFS1, responsable du syndrome de Wolfram (WPS). Nous avons identifié une mutation WFS1LIB, associée à un délai dans l'apparition d'une Atrophie Optique (AO). Nos résultats suggèrent qu'un variant commun localisé dans la région 5' régulatrice du gène WFS1 est associé au délai du AO et diminue l'expression du gène WFS1. Nous avons également réalisé une étude de liaison génétique après exclusion des familles atteinte du gène WFS1. Ainsi, nous avons mis en évidence une liaison génétique sur le chromosome 11. Nous avons identifié 3 mutations potentielles et réalisé une sous-expression du gène par siRNA sur des ilôts de Langherans, INS-1E, et des cellules ß purifiées. Les résultats montrent que le déficit d'expression du gène résulte de l'accroissement de mort cellulaire et la diminution de l'expression d'insuline. Le dernier projet concerne l'étude génétique d'un patient libanais initialement diagnostiqué comme atteint du Syndrome de Wolfram. Nous avons étudié le gène ALMSl, responsable du Syndrome d'Alström pour lequel nous avons identifié une nouvelle mutation. En conclusion, les formes monogéniques de diabète représentent une part importante des cas de DID particulièrement dans les populations fortement consanguines telles que le LibanDiabetes mellitus represents a heterogeneous group of metabolic disorders characterized by sustained high blood glucose concentrations. Disease etiology is still poorly understood but involves both genetic and environmental factors. The main aim of this thesis was to identify and study genes responsible for monogenic forms of juvenile-onset insulin-dependent diabetes (JOD) in the Lebanese population. Due to the high rate of consanguinity and intra-population endogamy, the Lebanese population is particularly well suited to address the question of the responsibility of monogenic contribution to JOD. Using a family-based genetic study, we identified evidence of linkage near the WFS1 gene, responsible for Wolfram syndrome. We identified one frameshift mutation, the WFS1LIB mutation, which was associated with a delayed onset of optic atrophy (OA). The delayed onset of OA in WFS1LIB homozygous patients was family dependent and suggested the role of a modifier variant. Our results suggest that one common variant located in the 5' regulatory region of the WFS1 gene is associated with delayed onset of OA and decreased expression of WFSL After excluding ail genetically explained families, we identified evidence of linkage on chromosome 11. We selected the most plausible candidate gene and identified 3 mutations. We then used a siRNA-mediated knockdown approach in dispersed islets, INS-1E, and purified bêta cells and showed that gene deficiency resulted in increased cell death and decreased insulin expression. The last study concerns the genetic investigation of a diabetic Lebanese patient initially diagnosed as Wolfram Syndrome. Using linkage study and sequencing, we selected ALMS1, responsible for Alström Syndrome, in which we identified a novel splice mutation. In conclusion, monogenic forms of diabetes are likely to represent a significant subset of JOD cases, generally diagnosed as T1D, particularly in highly consanguineous populations such as Lebanon
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Marquez, Marcel. "Optimisation de la technique de BRET : étude de l’association des variants d’HMGA1 avec le diabète de type 2." Thesis, Lille 2, 2011. http://www.theses.fr/2011LIL2S035.
Abstract:
La technique de BRET repose sur le transfert d’énergie par résonance de type Förster qui s’opère entre une enzymeluminescente donneuse d’énergie et une protéine fluorescente acceptrice d’énergie par oxydation d’un substrat métabolisable parle donneur d’énergie. Contrairement à bon nombre de techniques d’étude des interactions protéine-protéine, le BRET est noninvasif et permet l’étude dynamique de l’interaction de deux protéines en cellules vivantes ainsi que le criblage de moléculescapables de moduler cette interaction.Dans notre étude, nous avons cherché à optimiser la technique de BRET pour le criblage moléculaire en sélectionnant lemeilleur couple de donneur/accepteur d’énergie. Un nouveau donneur d’énergie, la Rluc8, qui possède des caractéristiqueslumineuses supérieures à la Rluc, a été testé en association avec deux nouveaux accepteurs d’énergie, la YPet, un variant de laYFP optimisé pour le transfert d’énergie, et la RGFP, une protéine fluorescente issue de Renilla reniformis qui est responsableavec la Rluc du phénomène de BRET chez cet organisme marinThe BRET technique is based on resonance energy transfer has been described by Förster and is based on a luminescentdonor enzyme and a complementary acceptor fluorophore upon oxidation of a donor enzyme substrate. Unlike many techniquesfor the study of protein-protein interactions, the BRET is non-invasive and allows the dynamic study of interaction between twoproteins in living cells and the screening of molecules modulating this interaction.In our study, we sought to optimize the BRET technique for screening assay by selecting the best pair of donor / acceptor.Rluc8, a new donor, with superior light capabilities than Rluc, was tested in combination with two new acceptors, YPET, avariant of YFP optimized for energy transfer, and RGFP, a fluorophore from Renilla reniformis which is involved in theBREAT signal when in contact with Rluc. These new donors / acceptors were compared to the original Rluc / YFP combination,usually used in BRET1, in fusion proteins and in follow-up studies of protein-protein interactions involving GPCRs and βARR2in order to assess their capacity to improve the BRET technique. We were able to show that Rluc8, YPET and RGFP increasedthe sensitivity of the original BRET1 method by increasing at least 2-fold of the BRET signal. These results demonstrate theinterest of these new donors / acceptors in BRET technique and may help improving current follow-up studies of protein-proteininteractions
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Gutierrez-Aguilar, Ruth. "Etudes génétiques des gènes de la famille KLF : analyse fonctionnelle d'un variant du promoteur de KLF11." Lille 2, 2007. http://www.theses.fr/2007LIL2S019.
Abstract:
Le diabète de type 2 (DT2) est une maladie multifactorielle dû à des facteurs environnementaux et génétiques. De nombreuses analyses génétiques ont identifié les régions du génome liées à cette maladie. Dans notre laboratoire, une liaison génétique avec le DT2 et l'obésité a été mise en évidence sur la région chromosomique 2p25-23 dans une population française (Vionnet et al. , 2000). Par une approche combinée de clonage positionnel et de gène candidat, nous avons récemment mis en évidence que le gène KLF11 (ou TIEG2) est impliqué dans la susceptibilité au DT2 à l'âge adulte au sein de familles comportant plusieurs sujets diabétiques (Neve et al. , 2005). Le gène KLF11 appartient à la famille Sp/XKLF (Krüppel like fingers) de facteurs transcriptionnels. La famille Sp/XKLF est constituée de 25 protéines qui ont la propriété de s'accrocher aux éléments situés dans le promoteur appelés éléments cis comme les boites GC riches (GGGGCGGGG) au GT/CACC. Plusieurs facteurs de cette famille ont été impliqués dans l'homéostasie du glucose, et sont de ce fait de bons gènes candidats pour l'étude des prédispositions génétique au DT2. Ce projet de thèse porte sur la compréhension des rôles potentiels des membres de la famille KLF dans la susceptibilité génétique au DT2. Premièrement, nous avons continué l'étude de KLF11 pour pouvoir comprendre son rôle dans le DT2. Nous avons précédemment montré que deux SNP en déséquilibre de liaison total, Q62R et AS1659 G>C (SNP1, Single Nucleotide Polymorphisms) du promoteur putatif de KLF11, sont associés au DT2. Dans cette étude, nous avons analysé dans une population danoise (INTER99 chez 4443 sujets) l'implication génétique de ces SNP dans la susceptibilité génétique au DT2 et dans la sensibilité à l'insuline. Chez les sujets tolérants au glucose l'allèle 62R a été associé à un niveau plus élevé d'insuline et de peptide-C à jeun, et d'indice HOMA de résistance à l'insuline (P= 0. 00004, P= 0. 006 et P=0. 00002, respectivement). Les SNP fonctionnels de KLF11 sont donc associés à la résistance à l'insuline dans les sujets tolérants au glucose dans une population danoise. Dans ce travail, nous avons également démontré que STAT3 est le facteur transcriptionnel qui s'accroche à la séquence présentant l'allèle sauvage du SNP1 et régule l'expression de KLF11. STAT3 a été décrit précédemment comme un facteur de transcription qui régule la voie de la néoglucogenèse. Nos résultats suggèrent que KLF11 pourrait être impliqué dans cette voie de signalisation métabolique. Deuxièmement, nous avons étudiés 9 gènes de la famille XKLF. Au total, 28 variants génétiques de type SNP ont été génotypé dans une première étude cas témoins formés par 700 individus. Seulement trois SNP des gènes KLF2, KLF15 et KLF16 ont montré une tendance d'association au DT2 (p<0. 10). Une étude de réplication sur 2000 individus ne nous a pas permis de confirmer cette association. Nous avons conclu que les variants analysés de ces 9 gènes de la famille KLF ne contribuent pas à la susceptibilité au DT2. Finalement, les gènes KLF10 et KLF11 ont une grande homologie et sont capables d'inhiber l'expression du gène SMAD7, impliqué dans la signalisation de TGFβ. Nous avons décidé de cribler les gènes KLF10 et SMAD7. Un variant dans le 3'-UTR du KLF10 a montré une faible association au DT2 dans un modèle récessif (P = 0. 009, Odds ratio = 0. 81, 95% intervalle de confiance= 0. 69-0. 95; P = 0. 042 en ajustant par l'âge, le sexe, l'IMC). En outre, le variant trouvé dans l'intron 2 de SMAD7 a été associé au DT2 dans un modèle récessif (P = 0. 007, Odds ratio = 0. 62, 95% intervalle de confiance= 0. 44-0. 88; P = 0. 034 en ajustant par l'âge, le sexe, l'IMC). Donc, KLF10 et SMAD7 montrent une association modeste au DT2 et ils pourraient contribuer à augmenter la susceptibilité à développer le DT2.
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Bouzekri, Nourdine. "Etude de polymorphismes génomiques chez l'homme ; application de leur étude à la génétique de populations et à la génétique du diabète insulino-dépendant." Toulouse 3, 1997. http://www.theses.fr/1997TOU30157.
Abstract:
Plusieurs types de polymorphismes d'adn existent : variants de sequence de gene, polymorphisme de restriction de taille, insertion ou deletion, sequences repetees etc. Ces polymorphismes peuvent etre utilises comme marqueurs dans de nombreuses categories d'etudes. Parmi celles-ci, les etudes de maladies genetiques et les etudes de populations tiennent une part preponderante. Dans une premiere partie, nous nous sommes interesses a l'analyse et l'utilisation d'un certain type de polymorphisme d'adn repete, un minisatellite sur le chromosome y, dans les etudes de population et d'evolution humaine. Ce minisatellite est analyse par la technique de minisatellite variant repeat (mvr) qui permet d'obtenir une cartographie specifique pour chaque individu et ainsi de rendre possible les etudes de diversite genetique humaine. Nous avons mis en evidence un phenomene d'homogeneisation d'une nouvelle mutation tout le long du minisatellite. Ceci nous a permis de mettre au point une nouvelle mvr pour etudier la distribution de cette mutation dans une etude de population : cette mutation est specifique d'un groupe de chromosomes y d'origine africaine. Cette approche permet egalement de mieux comprendre les processus de mutation au niveau d'un minisatellite et de proposer un modele de mutation pour ce locus haploide : echange inegal de chromatides soeurs avec un processus de reparation biaise aboutissant a l'homogeneisation de cette mutation tout au long du minisatellite. Dans une deuxieme partie, nous avons analyse leurs apports dans le cas du diabete insulino-dependant (did) ou diabete de type 1, maladie auto-immune caracterisee par la destruction selective des cellules productrices d'insuline au niveau du pancreas. Cette pathologie est sous l'influence de facteurs genetiques et environnementaux. La composante genetique est plurigenique : le locus majeur de susceptibilite se trouve dans le complexe majeur d'histocompatibilite (cmh) sur le bras court du chromosome 6, un deuxieme locus se trouve dans la region du gene de l'insuline sur le chromosome 11, d'autres genes sont localises dans diverses regions du genome. Nous avons utilise un minisatellite decrit dans la region du gene de l'insuline ou nous avons participe a la localisation du locus de susceptibilite au niveau du minisatellite en 5' du gene de l'insuline ; ensuite nous avons montre un phenomene de transmission preferentielle d'alleles particuliers selon l'origine parentale ; cette etude d'epidemiologie genetique a ete realisee sur la population genetiquement homogene du sud-ouest de la france (basques, bearnais). Enfin nous avons explore certains microsatellites de la region centrale du cmh pour caracteriser des haplotypes hla, notamment un haplotype connu comme etant associe au did.
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Vambergue, Libbrecht Anne. "Anomalies de la tolérance au glucose au cours de la grossesse : du phénotype au génotype : expression de gènes placentaires associée à la macrosomie." Lille 2, 2004. http://www.theses.fr/2004LIL2S003.
Abstract:
Le diabète gestationnel (DG) est défini comme un trouble de la tolérance au glucose survenant pendant la grossesse. Cette pathologie se caractérise par une hétérogénéité clinique avec des formes mineures définies comme l’hyperglycémie modérée de la grossesse (HMG). Qu’il s’agisse d’un DG ou d’une HMG, la complication materno-fœtale est le plus souvent une macrosomie fœtale. Les données phénotypiques et métaboliques (insulinorésistance et/ou anomalies de l’insulinosécrétion) évoquent l’hypothèse d’un continuum. Par ailleurs il apparaït que l’équilibre glycémique n’est pas le seul facteur permettant le contrôle de la macrosomie. Ceci laisse penser que des composantes génétiques puissent jour un rôle dans le déterminisme de la macrosomie. Nous nous sommes initialement intéressés dans le DG et l’HMG aux principaux marqueurs du diabète de type 1 autoimmun (IDDM1,IDDM2, IDDM12) et du diabète de type 2 (Glucokinase HNF1α). Les résultats ne sont pas en faveur d’un diabète autoimmun mais ont montré qu’il existe des différences dans la distribution allélique essentiellement dans le groupe HMG. Parmi les marqueurs associés au diabète de type 2, nous n’avons identifié aucun polymorphisme associé de façon significative à ces entités cliniques. Dans un deuxième temps, nous nous sommes intéressés au locus du gène de l’insuline (IDDM2) ainsi qu’à des gènes proches (IGF-II et H19) plutôt impliqués dans la croissance fœtale. Ces gènes étant soumis à l’empreinte parentale, nous avions évoqué l’hypothèse d’une levée d’empreinte parentale associée à la macrosomie, hypothèse non vérifiée dans 11 familles informatives. Ce résultat n’exclut pas l’implication de cette région génique dans la croissance fœtale. Enfin, nous avons analysé de manière plus globale le transcriptome placentaire en relation avec la macrosomie par la technique des biopuces à l’aide d’une puce orientée (2200 gènes). Nous avons mis en évidence une variation de l’expression de certains gènes (surexpression ou sous-expression) en relation avec la macrosomie fœtale. Ces résultats prélimainires seront validés par techniques complémentaires telles que RT-PCR quantitative et analyse des protéines par Western blotGestational diabetes mellitus (GDM) is defined as glucose tolerance abnormalities during pregnancy. This pathology is characterized by a clinical heterogenecity with minors forms as mild gestational hyperglycaemia (MGH). In the two cases, the materno-foetal complication is most often a macrosomia. The clinical and metabolic data (insulin resistance and or abnormalities of insulin secretion) are in favour of a continuum. In addition, it appears that glycemic control is not the only factor allowing the control of macrosomia. This lets think that genetic components can play a part in the determinism of macrosomia. We initially were interested in GDM and MGH to the type 1 diabetes markers (IDDM1,IDDM2, IDDM12) and type 2 diabetes (Glucokinase HNF1α). The results are not in favour of an autoimmune diabetes but showed that there are differences in the in the allelic distribution primarily in the group MGH. Among the markers associated to the type 2 diabetes, we identified any polymorphism associated to a significant degree with these clinical entities. In a second time, we were interested in the locus of the insulin gene (IDDM2) like to close genes (IGF-II and H19) rather implied in the fœtal growth. These genes are under parental imprinting, so we had evoked the hypothesis of a loss of imprinting associated to fœtal macrosomia, non verified hypothesis in 11 informative families. This result does not exclude the imlplication from this area in the fœtal growth. At last, we analysed in a more total way the placental transcriptome in relation to macrosomia by microarrays (2200 genes). We highlighted a variation of some genes expression in relation to fœtal macrosomia. These preliminary results will be validated by others techniques such as quantitative RT-PCR and proteins analyses by Western blot
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Blanchet, Emilie. "Rôle de E2F1 dans la sécrétion d'insuline, le métabolisme oxydatif, la néoglucogenèse et la lipogenèse. Implication dans le diabète, la dystrophie musculaire et le cancer." Thesis, Montpellier 1, 2011. http://www.theses.fr/2011MON13506.
Abstract:
E2F1, un régulateur crucial du métabolisme dans les cellules normales et cancéreuses.Résumé: Le facteur de transcription E2F1 est largement décrit pour son implication dans le contrôle du cycle cellulaire. Notre laboratoire et d'autres ont montré qu'il jouait également un rôle majeur dans le contrôle de l'homéostasie du glucose et des lipides. Dans les travaux présentés dans cette thèse, nous avons démontré ici en utilisant les souris invalidées pour E2F1 (souris E2f1-/-), qu'il joue un rôle dans le mécanisme de sécrétion d'insuline, dans la lipogenèse et la gluconéogenèse hépatique et dans le contrôle du métabolisme oxydatif. Dans la cellules β pancréatique, E2F1 contrôle la sécrétion d'insuline via le contrôle de l'expression de Kir6.2. Nous avons également montré l'implication de E2F1 dans la régulation de l'expression de gènes oxydatifs dans le TAB et le muscle. De plus, l'étude du foie de ces souris a permis de montrer le rôle de E2F1 dans le contrôle de la lipogenèse et la néoglucogenèse. E2F1 semble en effet capable de réguler l'expression d'un gène clé de la lipogenèse, Fas et de la G6Pase, un gène impliqué dans la production hépatique de glucose, en coopérant avec le facteur de transcription foxo-1. Enfin, nous avons observé que la diminution de la néoglucogenèse en absence de E2F1 empêche la formation de métastases pulmonaires. Ces différents résultats démontrent que E2F1 est un régulateur clé du métabolisme, et que la modulation de son activité pourrait avoir des conséquences majeures dans le développement de maladies comme le diabète, l'obésité, les myopathies et le cancer.Mots clés: E2F1, sécrétion d'insuline, métabolisme oxydatif, lipogenèse, gluconéogenèse, cancerE2F1, a crucial regulator of metabolism in normal and cancer cells. Abstract: E2F1 is a key transcription factor involved in the control of the cell cycle. We and others have previously demonstrated a a major role for E2F1 in the control of glucose and lipid homeostasis. In this thesis, we showed bu using E2F1 null mice, that E2F1 plays a major role in the control of insulin secretion, oxidative metabolism, lipogenesis and gluconeogenesis. E2F1 controls insulin secretion through the modulation of Kir6.2 expression. Moreover, we demonstrated that E2F1 controls the expression of oxidative genes in BAT and muscle. In addition, we observed that E2F1 is involved in the control of lipogenesis and gluconeogenesis in the liver. E2F1regulates the expression of key lipogenic genes, such as Fas, and G6Pase, a gene involved in hepatic glucose production, through cooperation with foxo-1. Finally, we observed that the inhibition of gluconeogenesis upon E2f1 genetic ablation impaired the formation of lung metastases. These different results show that E2F1 is a key regulator of metabolism, and that modulating its activity could have High outcomes on diseases such as diabetes, obesity, muscular distrophies or cancers.Key words: E2F1, insulin secretion, oxidative metabolism, lipogenesis, gluocneogenesis, cancer
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Lecompte, Sophie. "Etude du rôle du gène PROX1 dans le diabète de type 2." Phd thesis, Université du Droit et de la Santé - Lille II, 2012. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00790524.
Abstract:
PROX1 étant un facteur de susceptibilité au diabète de type 2 (DT2), nousavons réalisé des études génétiques et moléculaires afin de comprendre son rôledans l'étiologie du DT2.Nous avons analysé l'impact de 80 SNPs de PROX1 sur des phénotypescliniques associés au DT2 dans l'étude HELENA (n=1155 adolescents) et montréque trois SNPs (rs340838, rs340837 et rs340836) sont associés à l'insulinémie àjeun. Nous avons évalué la fonctionnalité de 9 SNPs (les 3 SNPs associés et 6 SNPsen déséquilibre de liaison) en utilisant un gène rapporteur Luciférase dans descellules HepG2 et MIN6. Les allèles associés à la diminution de l'insulinémie desSNPs rs340874, rs340873 et rs340835 sont associés à une diminution del'expression du gène rapporteur Luciférase, suggérant que l'expression de PROX1est diminuée chez les individus porteurs des allèles à risque.Nous avons aussi montré que l'inhibition de l'expression de Prox1 par siRNAsdans les cellules INS-1E engendrait une diminution de 1,7 fois de la sécrétiond'insuline en réponse au glucose et qu'une concentration élevée en glucose modulaitpositivement l'expression de la protéine Prox1.Des analyses transcriptomiques réalisées dans les cellules INS-1E ont permisde montrer que certains des gènes cibles de PROX1 dans les cellules bêta sont desgènes impliqués dans des voies de sécrétion d'insuline.Enfin, nous avons également observé que l'agoniste de PPARgamma, latroglitazone, diminuait l'expression de Prox1 dans les cellules INS-1E.Ces résultats suggèrent qu'une altération de l'expression de Prox1 par desvariants cis-régulateurs pourrait conduire à une sécrétion d'insuline en réponse auglucose altérée des cellules bêta, conférant ainsi une susceptibilité au DT2.
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Césari, Maya. "Les marqueurs génétiques associés au diabète insulino-dépendant dans la population réunionnaise : typage des gènes TAP et quantification des ARNm HLA DQ." La Réunion, 1999. http://elgebar.univ-reunion.fr/login?url=http://thesesenligne.univ.run/99_09_Maya.pdf.
Abstract:
L'objectif de ce travail était l'étude des marqueurs génétiques associés au diabète insulinodépendant (DID) dans la population réunionnaise pluriethnique. Deux aspects ont été abordés : un aspect qualitatif par le typage des gènes TAP, et un aspect quantitatif par l'analyse du taux d'expression des ARNm HLA DQ. Les gènes polymorphes HLA DQA1 et DQB1, situés dans la région du CMH de classe II, font partie des principaux facteurs génétiques de prédisposition au DID. Par ailleurs, les gènes TAP1 et TAP2 ont été proposés comme candidats potentiels à la prédisposition à cette maladie auto-immune. Nous avons d'abord analysé, par PCR-ARMS, le polymorphisme des gènes TAP dans un échantillon 236 sujets : 70 patients atteints de DID et 166 témoins familiaux sains. Ces travaux ont permis de mettre en évidence un nouvel allèle TAP2 G présent uniquement dans la population d'origine africaine. En outre, nous avons montré, par des calculs de risques relatif et de déséquilibre de liaison entre les allèles des gènes TAP et ceux des gènes DQA1 et DQB1, d'une part que le gène TAP1 n'est pas associé au DID. D'autre part les allèles TAP ne sont pas des facteurs de prédisposition génétique à cette maladie mais des marqueurs génétiques, à l'exception de l'allèle TAP2 E qui diminue considérablement l'effet diabétogène des haplo types auquel il est associé, ce qui laisse supposer un effet protecteur propre de cet allèle. Par ailleurs nous avons développé une méthode de quantification relative des ARNm DQA1 et DQB1. Cette méthode basée sur la technique de RT-PCR semi-quantitative est simple à mettre en œuvre, applicable à tous les cas d'hétérozygotie possibles et ne nécessite pas de grandes quantités d'ARN. Elle a été appliquée à l'étude de la régulation transcriptionnelle du gène HLA DQB1 d'une lignée lymphoblastoide B provenant d'un sujet hétérozygote 020/0402. Nous avons montré que le taux d'ARNm dérivé de l'allèle DQB1 0402 est plus de deux fois supérieur à celui dérivé de l'allèle DQB1 0201. De plus, nous avons constaté que les différentes espèces d'ARNm DQB1 présents dans cette lignée avaient un temps de demi-vie du même ordre de grandeur (24 heures).
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Gonzales, Cristina. "Etude des déterminants génétiques de la vulnérabilité des cellules β pancréatiques de la souris non obese diabetic (NOD) : étude du rôle de la poly (ADP-ribose) polymérase-1 (PARP-1) dans le diabète et génétique moléculaire du diabète induit par la streptozotocine." Paris 5, 2003. http://www.theses.fr/2003PA05N063.
Abstract:
La souris Non Obese Diabetic (NOD) développe spontanément un diabète auto-immun trés proche du dia bète humain de type I. Alors que la plupart des études sur la souris NOD portent sur la dérégulation de son système immunitaire, nous avons tenté de mettre en évidence des facteurs génétiques de vulnérabilité des cellules beta pancréatiques de la souris NOD à l'attaque auto-immune, en utilisant deux approches complémentaires. Dans une première partie partie, nous avons étudié le rôle de la poly(ADP-ribose) polymérase-1 (PARP-1), une enzyme de réparation de l'ADN dont l'activation est paradoxalement délétère pour les cellules beta pancréatiques,dans le développement du diabète de la souris NODThe Non Obese Diacitic (NOD) mouse develops a spontaneous auto-immune diabetes similar to human type 1 diabetes. Whereas a lot of studies analysed the dysregulation of the immune system of the NOD mouse, our purpose was to identify the genetic factors involved in the intrinsic vulnerability of the pancreactic beta cells to the immune destructive process, by using two complementary strategies. First, we studied the role of poly(ADP-ribose) polymerase-1 (PARP-1), an ADN repair enzyme whose activation is paradoxically deleterious for pancreatic beta cells, in NOD diabetes. Secondly, we attempted to localise the genetic loci involved in the extreme sensitivity of the NOD strain to streptozotocin-induced toxic diabetes
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Taverna, Mariano Javier. "Rétinopathie diabétique humaine : aspects génétiques et physiopathologiques." Paris 6, 2005. http://www.theses.fr/2005PA066113.
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Rouxel, Ophélie. "Rôles des cellules MAIT (Mucosal Associated Invariant T) dans la physiopathologie du diabète de type 1." Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2017. http://www.theses.fr/2017USPCB114.
Abstract:
Le diabète de type 1 (DT1) est une maladie auto-immune caractérisée par la destruction sélective des cellules β pancréatiques entraînant une hyperglycémie et nécessitant un traitement par insulinothérapie à vie. La physiopathologie du DT1 est complexe et fait intervenir les cellules immunitaires innées et adaptatives dans la pathogenèse et la régulation du DT1. Alors que le développement du diabète peut être associé à des facteurs génétiques, des facteurs environnementaux sont également impliqués dans le déclenchement de cette maladie. Des études récentes ont mis en évidence le rôle du microbiote intestinal dans le développement ou la protection du DT1. Des modifications du microbiote ont par ailleurs été observées chez les patients DT1 avant le déclenchement de la maladie. Plusieurs études ont également décrit des altérations de la muqueuse intestinale chez les souris NOD et chez les patients DT1. Les cellules MAIT sont des lymphocytes T de type inné reconnaissant la molécule de MR1 et exprimant un TCR Va semi-invariant (Vα7.2-Jα33 chez l'homme et Vα19-Jα33 chez la souris). Les cellules MAIT sont activées par des métabolites bactériens, dérivés de la synthèse de la riboflavine. Leur particularité est de produire rapidement diverses cytokines telles que le TNF-α, l’IFN-γ et l’IL-17 et le granzyme B. La localisation et la fonction des cellules MAIT suggèrent qu'elles pourraient jouer un rôle clé dans le maintien de l'intégrité intestinale et le développement des réponses auto-immunes dirigées contre les cellules β. Dans l’ensemble, nos résultats chez les patients DT1 et chez les souris NOD montrent une activation anormale des cellules MAIT chez les patients DT1. Ces anomalies peuvent être détectées avant le déclenchement de la maladie. L'analyse des tissus périphériques de souris NOD souligne le rôle des cellules MAIT dans deux tissus, le pancréas et la muqueuse intestinale. Dans le pancréas, la fréquence des cellules MAIT est augmentée. Dans ce tissu les cellules MAIT semblent participer à la destruction des cellules β. Contrairement au pancréas, les cellules MAIT situées dans la muqueuse intestinale semblent jouer un rôle protecteur grâce à leur production de cytokines IL-22 et IL-17. Nos données chez les souris NOD Mr1-/-, dépourvues de cellules MAIT, soulignent le rôle protecteur des cellules MAIT lors du développement du DT1 en participant au maintien de l'intégrité intestinale. En outre, la présence d'altérations intestinales à mesure que la maladie progresse chez les souris NOD souligne l'importance des cellules MAIT dans le maintien de l'homéostasie intestinale. De manière intéressante, les cellules MAIT pourraient représenter un nouveau biomarqueur de la maladie et permettre de développer des stratégies thérapeutiques innovantes basées sur l’activation locale des cellules MAITType 1 diabetes (T1D) is an auto-immune disease characterized by the selective destruction of pancreatic islet β cells resulting in hyperglycemia and requiring a life-long insulin replacement therapy. The physiopathology of T1D is complex and still not entirely understood. Both innate and adaptive immune cells are involved in the pathogenesis and the regulation of T1D. While diabetes development can clearly be associated with genetic inheritance, environmental factors were also implicated in this autoimmune diseases. Recent studies have highlighted the role of the intestinal microbiota in the development or protection against T1D. Gut microbiota analyses in patients have shown differences before the onset of T1D. Moreover, several studies also described gut mucosa alterations in NOD mice and in T1D patients. MAIT (Mucosal Associated Invariant T) cells are innate-like T cells recognizing the MR1 molecule and expressing a semi-invariant receptor Vα chain (Vα7.2-Jα33 and Vα19-Jα33 in mice). MAIT cells are activated by bacterial metabolites, derived from the synthesis of riboflavin. Their particularity is to rapidly produce various cytokines such as TNF-α IFN-γ, IL-17 and granzyme B. The localization and the function of MAIT cells suggest that they could exert a key role in the maintenance of gut integrity, thereby controlling the development of autoimmune responses against pancreatic β cells. To summarize, our results in T1D patients and in NOD mice indicate an abnormal MAIT cell activation in this pathology, which occurs before disease onset. The analysis of peripheral tissues from NOD mice highlights the role of MAIT cells in two tissues, the pancreas and the gut mucosa. In the pancreas, MAIT cells frequency is elevated and they could participate to the β cells death. In contrast to the pancreas, in the gut mucosa MAIT cells could play a protective role through their cytokines production of IL-22 and IL-17. Our data in Mr1-/- NOD mice, lacking MAIT cells, reveal that these cells play a protective role against diabetes development and in the maintenance of gut mucosa integrity. Moreover, the presence of gut alteration as T1D progress in NOD mice underscores the importance of MAIT cells in maintaining gut mucosa homeostasis. Interestingly, MAIT cells could represent a new biomarker towards T1D progression and open new avenues for innovative therapeutic strategies based on their local triggering
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Caillier, Bertrand. "Effets modulateurs du diabète, de l'obésité et de la génétique sur l'électrophysiologie des médicaments prolongeant l'intervalle QT." Thesis, Université Laval, 2012. http://www.theses.ulaval.ca/2012/28614/28614.pdf.