Dissertations / Theses on the topic 'Diabètes – Chirurgie'

Parmi ses nombreuses fonctions, l’endothélium vasculaire module l’équilibre du tonus vasculaire en secrétant des facteurs vasodilatateurs et vasoconstricteurs. Certaines pathologies altèrent cet équilibre. La dysfonction endothéliale qui en résulte réduit la perfusion des organes et peut compromettre le pronostic vital. Les travaux présentés montrent l’intérêt de technique d’exploration de la dysfonction endothéliale basée sur l’étude de la relaxation endothélium-dépendante, in vitro par l’analyse de la réactivité vasculaire d’anneau aortique en chambre d’organe et in vivo par la mesure de la dilatation flux-dépendante de l’artère humérale en réponse à une hyperhémie post-ischémique. Dans un modèle de rats âgés diabétiques de type 1 induit par streptozotocine, l’introduction tardive d’un IEC est délétère sur la capacité d’exercice. La normalisation de la pression artérielle induite par l’IEC pourrait altérer la perfusion musculaire. La fonction endothéliale n’est pas altérée et n’est pas modifiée quand la durée du diabète est moindre. Dans un modèle génétique de rat Goto-Kakizaki diabétique de type 2, on observe une dysfonction endothéliale liée à la production de prostanoïdes vasoconstricteurs. Celle-ci n’est pas améliorée par l’entraînement, même s’il améliore le profil glycémique. Chez des transplantés cardiaques stables à fonction cardiaque « normale », l’augmentation persistante des valeurs plasmatiques de BNP semble liée à une dysfonction endothéliale. Chez des transplantés hépatiques, la normalité de la «fonction endothéliale» pourrait être liée à la faible prévalence de facteurs de risque cardiovasculaire et à un possible effet protecteur direct du Tacrolimus
Among its many functions, vascular endothelium modulates vascular tone by secreting vasodilators and vasoconstrictors factors. Some diseases alter this balance, causing endothelial dysfunction which reduces organ perfusion and may jeopardizing the life. The work presented shows the interest of exploring endothelial dysfunction through endothelium-dependent relaxation studies, both in vitro through the analysis of aortic vascular ring reactivity in chamber organ and in vivo through flow-dependent dilatation of the humeral artery measurement, in response to a post-ischemic hyperaemia. In a model of aged rats with type 1 diabetes induced by streptozotocin, the late introduction of an IEC is deleterious on the exercise capacity. The normalization of blood pressure induced by the IEC could affect muscle perfusion. Endothelial function was not impaired and was not affected when the term of diabetes was lower. In a genetic model of Goto-Kakizaki rat type 2 diabetes, there was endothelial dysfunction related to the production of vasoconstrictors prostanoids. It was not improved by training even if training improved glycemic profile. In stable heart transplant patients with “normal” cardiac function, the persistent rise of plasma BNP values appeared to be related to endothelial dysfunction. While among hepatic transplant patients, normality of the endothelial function could be linked to the low prevalence of cardiovascular risk factors and a possible direct protective effect of Tacrolimus

La greffe d'îlots pancréatiques est une thérapie cellulaire innovante pour la prise en charge du diabète chez le patient diabétique de type 1. A l'heure actuelle, il y a peu d'études s'intéressant à l'impact pronostic de la greffe d'îlots chez le patient diabétique de type 1 transplanté rénal ou aux déterminants du succès de la greffe dans cette population. Par ailleurs, la définition du diabète évolue et la dichotomie entre diabète de type 1 et type 2 s'efface au profit de classifications du diabète basées sur le phénotype clinico-biologique du patient. La greffe d'îlots pancréatiques pourrait donc s'élargir à d'autres profils de patients diabétiques transplantés rénaux, en cas de preuve de déficit d'insulino-sécrétion. L'objectif de cette thèse est donc de déterminer la place de la greffe d'îlots pancréatiques chez les patients diabétiques transplantés rénaux.Dans la première partie, nous présentons les résultats d'une étude de cohorte nationale évaluant l'effet de la greffe d'îlots pancréatiques après transplantation rénale par rapport à une insulinothérapie seule chez des patients diabétiques de type 1. Les patients greffés d'îlots étaient matchés à des patients contrôles grâce à un score de propension dépendant du temps. Après matching, la greffe d'îlots pancréatiques est associée à une réduction du risque composite de mortalité et de retour en dialyse, ainsi qu'au risque isolé de décès. Cette étude souligne l'intérêt de considérer la greffe d'îlots pancréatiques comme une alternative thérapeutique à part entière, notamment dans les régions où elle n'est pas remboursée ou disponible.La deuxième partie explore les déterminants de la perte de fonctionnalité des îlots et notamment les répercussions de l'alloimmunité. Les résultats d'une étude monocentrique suggèrent que les DSA préformés et les DSA de novo précoces impactent peu les résultats de la transplantation d'îlots, mais que les DSA de novo tardifs sont temporellement associés à des résultats métaboliques altérés. Aucun cas de sensibilisation croisée entre les îlots pancréatiques et le rein sous-jacent chez les receveurs n'a été décrit, ni dans l'étude, ni dans la littérature.La dernière partie s'intéresse à l'évaluation du profil insulinique chez le patient diabétique de type 2 transplanté rénal, à travers le calcul des scores HOMA-2, afin d'en extraire l'impact de l'insulino-sécrétion. L'analyse d'une cohorte rétrospective monocentrique montre une association entre l'insulino-résistance évaluée par le HOMA-2 et le risque de perte de greffon, tandis que l'insulino-sécrétion était associée à l'équilibre métabolique. Considérant la relation entre l'équilibre métabolique et la probabilité de mortalité et de perte de greffon chez les patients transplantés rénaux porteurs d'un diabète, la greffe d'îlots pancréatiques pourrait faire partie de l'arsenal thérapeutique dans une approche de médecine personnalisée de ces patients.En conclusion, cette thèse plaide pour une médecine personnalisée du diabète chez les patients transplantés rénaux, en promouvant l'intégration de la greffe d'îlots pancréatiques comme composante fondamentale dans la stratégie thérapeutique pour ces patients
Pancreatic islet transplantation is an innovative cellular therapy for the management of diabetes in patients with type 1 diabetes. Currently, there are few studies that address the prognostic impact of islet transplantation in patients with type 1 diabetes who have received a kidney transplant or the determinants of transplantation success in this population. Furthermore, the definition of diabetes is evolving, with the dichotomy between type 1 and type 2 diabetes fading in favor of diabetes classifications based on the patient's clinical and biological phenotype. Pancreatic islet transplantation could potentially be expanded to other profiles of patients with diabetes and a kidney transplant, especially if there's evidence of insulin secretion deficiency. Thus, the objective of this thesis is to determine the role of pancreatic islet transplantation in patients with diabetes and a kidney transplant.In the first section, we present the results of a nationwide cohort study assessing the effect of pancreatic islet transplantation following kidney transplantation compared to insulin alone in patients with type 1 diabetes. Islet-after-kidney recipients were matched to control patients using a time-dependent propensity score. After matching, pancreatic islet transplantation is associated with a reduction in the combined risk of death and return to dialysis, as well as the isolated risk of death. This study emphasizes the importance of considering islet transplantation as a full-fledged therapeutic alternative, especially in regions where it is not reimbursed or available.The second section explores the determinants of islet loss of functionality, in particular the repercussions of alloimmunity. The results of a single-center study suggest that preformed DSA and early de novo DSA have little impact on islet transplantation outcomes, but late de novo DSA is temporally associated with impaired metabolic results. No cases of cross-sensitization between pancreatic islets and the underlying kidney in recipients were described, neither in the study nor in the literature.The last section focuses on evaluating the insulin profile in patients with type 2 diabetes and a kidney transplant, through the calculation of HOMA-2 scores, to extract the impact of insulin secretion. Analysis of a single-center retrospective cohort shows an association between insulin resistance evaluated by HOMA-2 and the risk of allograft loss, while insulin secretion was only associated with metabolic balance. However, given the relationship between metabolic balance and the likelihood of death and graft loss in kidney transplant patients with diabetes, pancreatic islet transplantation could be part of the therapeutic arsenal in a personalized medicine approach for these patients.In conclusion, this thesis advocates for personalized diabetes medicine in kidney transplant patients, promoting the integration of pancreatic islet transplantation as a key component in the therapeutic strategy for these individuals

Mélangez obésité, diabète et chirurgie bariatrique et vous obtiendrez ce mémoire. Il y sera question d’obésité, de son étiologie et de ses complications. Parmi celles-ci, nous traiterons majoritairement du diabète de type 2 (DT2) et de sa pathophysiologie. Lorsque nous combinons ces deux maladies, nous nous trouvons devant une combinaison complexe qui demande une intervention thérapeuthique. La plus efficace connue à ce jour est, sans contredit, la chirurgie bariatrique. La résolution du DT2 se produit rapidement après la chirurgie bariatrique, et ce indépendamment de la perte de poids. À ce jour, les mécanismes qui pourraient expliquer ces phénomènes sont mal compris. L’amélioration du DT2 varie selon le type de procédures. La dérivation biliopancréatique (DBP) est la chirurgie qui a le plus grand impact sur le renversement de la résistance à l’insuline, avec une résolution de la maladie jusqu’à 98 % des patients. Différents mécanismes ont été proposés, pour expliquer cet effet, comme la modulation de certaines hormones gastro-intestinales telles que le GLP-1 et le GIP. Ces hormones varient après la chirurgie en raison du réarrangement de l’anatomie intestinale. De plus, la restriction calorique sévère est connue depuis longtemps pour ses effets rapides sur l’homéostasie du glucose. À l’aide de notre étude nous avons voulu déterminer le rôle de la restriction calorique dans l’amélioration rapide de la sensibilité à l’insuline ainsi que la fonction des cellules β suite à la DBP. Pour ce faire nous avons administré un repas test avant et après la DBP soit au jour 3-4-5 post-opératoire afin de mesurer l’apport calorique, les courbes d’excursion glycémique ainsi que la sensibilité et la sécrétion d’insuline. Nous avions un groupe DT2 pairé à des sujets normo glycémiques (NG). Dans une autre étude effectuée parallèlement, un autre groupe de DT2 a subit le même repas test avant et après une restriction calorique identique à celle mesurée en post-opératoire. Ce même groupe était aussi en post opératoire. Les résultats ont démontrés une améloration du HOMA-IR chez les DT2 au jour 3 post DBP ainsi qu’après la restriction calorique. L’index de disposition (ID) s’améliore rapidement chez les DT2 autant après la DBP qu’après la restriction calorique. L’ID était plus haut chex les NG et ne changeait pas suivant la DBP. Les changements du glucagon like peptide-1, du gastric inhibitory peptide, du peptide tyrosine tyrosine, la ghrelin et du polypeptide pancréatique n’étaient pas associés avec la variation de l’ID observé chez les participant Il s’est avéré que l’amélioration de la résistance à l’insuline et de la fonction des cellules β sont similaires après trois jours de restriction calorique comparativement avec la DBP; et ce indépendamment des changements au niveau des incrétines. La restriction calorique est donc un mécanisme majeur dans la résolution du DT2 après la DBP. Mon mémoire fournit les bases physiologiques et cliniques afin de mieux comprendre ces mécanismes.

Notre équipe ayant montré que la fonction primaire du greffon jouait un rôle primordial dans la fonction à long terme des îlots transplantés, nous avons recherché au cours de ce travail de thèse à développer 3 axes de recherche. D'abord, la sélection des préparations en améliorant l'évaluation de la fonction des îlots à l'issue de leur isolement. Pour cela, nous avons mis au point un modèle animal chez la souris nude ou la fonction primaire des îlots greffés sous la capsule rénale est corrélée à celle d'îlots provenant de la même préparation mais greffés chez l'Homme dans le foie par voie intra-portale. Ensuite, nous avons analysé, chez l'Homme, l'impact sur la fonction primaire du greffon des complications liées à la procédure de la greffe. Finalement, nous avons étudié d'autres sites d'implantation des îlots en expérimentant plus particulièrement la greffe d'îlots dans la muqueuse gastrique à partir d'un modèle d'autogreffe chez le mini-porc adulte.

La greffe d'îlots de Langerhans permet de traiter le diabète de type 1 en restituant une insuline-sécrétion. La moitié des patients reprend l'insuline dans les 5 ans. Cette perte de fonction s'explique par l'absence d'outils de monitoring. Le but de notre travail était de déterminer l'efficacité de l'IRM à diagnostiquer un rejet de greffe, et d'évaluer l'intérêt du monitoring cellulaire chez les patients.Imagerie IRM chez le ratMéthodes : Des îlots syngéniques, allogéniques ou xénogéniques ont été greffés par voie intra-portale à des rats diabétiques après marquage avec une nanoparticule de fer (ferucarbotran). Les IRM étaient réalisées dans une IRM clinique 3T.Résultats : La décroissance du signal était différente suivant les 3 types de greffes. Le signal IRM des greffes allogéniques était significativement plus bas à J4 alors que la glycémie était normale. En prenant un seuil de 84% à J4, l'IRM permet d'obtenir une sensibilité de 91% et une spécificité de 70% Innnuno-monitoring cellulaireMéthodes : Des réactions lymphocytaires mixtes étaient réalisées entre les PBMC des patients greffés, et les splénocytes des donneurs. La réaction immunitaire était évaluée par la sécrétion d'IFNy (ELISpot), par la prolifération cellulaire (cytométrie du flux du Ki67), et par le dosage des cytokines (Bioplex). Le résultat était corrélé à la fonction du greffon évaluée par le (3-score).Résultats : Les patients avec une mauvaise fonction montraient une plus grande réactivité anti-donneur avec l'ELISpot IFNy (p=0,007, r=-0,50) et l'index de prolifération (p=0,006, r=-0,51). Les patients avec une mauvaise fonction avaient des taux d'IFNy, IL-5 et IL-17 plus élevés
Langerhans islet transplantation allows curingtype 1 diabetes by restoring an endogenous insulin secretion. Halfof patients will resume insulin withinyears. This loss of function may be explained by the lack of monitoring tools able to diagnose an ongoing graft failure. The aims of our work were toevaluate the efficiency of MRI to diagnose islet graft rejection, and to assess the feasibility of immune cellular monitoring in transplanted patients.MRI in the rat mortelMethods: Syngeneic, allogeneic and xenogeneic islets were transplanted intra-portally to diabetic rats after labeling with superparamagnetic ironoxide nanoparticles (ferucarbotran). Images were acquired on a clinical 3T MRI scanner.Results: The signal decreasing was different between the 3 types of transplantations. At day 4, the MRI signal in allogeneic group was significantlylower while glycaemia remained normal. With a cut-off value of 84% at day 4, sensitivity of 91% and specificity of 70% were obtained.Cellular immune monitoringMethods: Mixed lymphocyte cultures were performed with peripheral blood mononuclear cells from recipients and splenocytes from donors. Immunereactivity was assessed by the release of IFNy (ELISpot), cell prolifération (flow cytometry of Ki67), and cytokine quantification (Bioplex). Theresults were correlated to the islet graft function assessed by (5-score.Results: Patients with low islet function showed higher cellular reactivity against donor cells assessed by ELISpot IFNy ((p=0,007, r=-0,50) andproliferation index (p=0,006, r=-0,51). Patients with low graft function had higher levels of IFNy, IL-5 and 1L-17

L'obésité, est un problème de santé publique du fait de ses conséquences pour la santé, l'espérance et la qualité de vie. La gravité de l'obésité morbide et la difficulté d'obtenir et de maintenir une perte pondérale suffisante par un traitement pharmacologique justifient le recours à la chirurgie. Plusieurs bénéfices du traitement chirurgical de l'obésité sont dépendants de la perte pondérale et les mécanismes, très difficiles à étudier chez l'homme, reposent sur une restructuration anatomique et fonctionnelle du tube digestif. Nous avons développé des modèles précliniques de chirurgie bariatrique chez le rat. Ces modèles, sleeve gastrectomie (SG) court-circuit gastrique Roux-en-Y (ou RYGB), très similaires aux procédures chirurgicales pratiquées chez l'homme récapitulaient l'ensemble des bénéfices décrits de la chirurgie de l'obésité morbide. L'analyse des modèles nous a permis montrer, pour la première fois, des changements profonds dans la muqueuse de la glande fundique caractérisée par une hypertrophie et une hyperperplasie des cellules du collet muqueux de la glande fundique. Ces cellules sont dotées de capacités de différenciation des celIules peptiques comme le montre l'augmentation de l'ATPase H+/K+. Cette hyper-trophicité est retrouvée dans l'anse alimentaire chez le rat RYGB et pour la première fois chez l'individu obèse opéré de RYGB. De façon intéressante chez l 'homme obèse RYGB, nous démontrons que l'anse alimentaire présente précocement, un patron d'expression singulier transporteurs de sucres qui n'est plus observé à moyen et long terme. En conclusion, nos modèles précliniques de chirurgie de bariatrique nous ont permis d'acquérir des résultats identifiant de nouvelles voies de recherche dont l'analyse approfondie pourrait aider à une meilleure compréhension des mécanismes impliqués dans les effets bénéfiques de la chirurgie bariatrique.

Le tryptophane, un acide aminé essentiel, est soit utilisé pour la synthèse protéique et la synthèse de sérotonine, soit dégradé en plusieurs métabolites appelés collectivement les kynurénines. L’expression et l’activité des enzymes de la voie des kynurénines sont stimulées par l’inflammation. La synthèse des kynurénines est donc susceptible d’être augmentée chez les individus obèses. En effet, l’obésité est caractérisée par une inflammation chronique à bas bruit du tissu adipeux, reflétée par l’augmentation de facteurs inflammatoires circulants qui contribuent à l’apparition de l’insulinorésistance et du diabète de type 2. Plusieurs métabolites de la voie des kynurénines pourraient être des facteurs de risque pour le développement de l’insulinorésistance. La chirurgie bariatrique est actuellement le traitement le plus efficace pour l’obésité sévère, elle permet une perte de poids significative ainsi qu’une diminution des facteurs inflammatoires circulantes et une amélioration de l’insulinorésistance et du diabète. Il a été démontré que l’expression d’IDO1, la première enzyme de la voie des kynurénines, est plus élevée dans le tissu adipeux des individus obèses. Le ratio kynurénine sur tryptophane, qui reflète l’activité D’IDO1, est également augmenté chez les individus obèses.Notre objectif a été de caractériser l’expression des enzymes de la voie des kynurénines dans le tissu adipeux et d’évaluer les concentrations des kynurénines dans les sérums de patientes obèses pour rechercher si certains de ces facteurs pouvaient être reliés à l’apparition du diabète. Ces études ont été réalisées dans une cohorte de femmes obèses normoglycémiques et diabétiques. Puis dans un second temps nous avons étudié les conséquences de la perte de poids induite par la chirurgie bariatrique sur les concentrations circulantes des kynurénines et évalué si les variations des concentrations des kynurénines pourraient expliquer en partie l’amélioration du diabète observée après la chirurgie.Dans cette étude, nous avons montré que plusieurs enzymes de la voie sont plus exprimées dans le tissu adipeux des individus obèses que des minces. L’augmentation de l’expression des enzymes dans le tissu adipeux des individus obèses provient d’une part de la présence de macrophages pro-inflammatoires dans le tissu adipeux et également de la réponse des adipocytes aux stimuli pro-inflammatoires. En parallèle, nous avons montré que les concentrations circulantes des kynurénines et le ratio kynurénine sur tryptophane augmentent avec l’IMC et qu’ils diminuent un an après la chirurgie bariatrique. Dans notre étude, comme attendu, la chirurgie bariatrique est associée à une amélioration voire à une rémission du diabète. Nous avons montré également que le maintien des concentrations d’acide kynurénique et d’acide quinolinique sont associés respectivement à la rémission du diabète et à l’amélioration des traits cliniques qui définissent le diabète. La diminution des concentrations en acide xanthurénique après la chirurgie est associée au contraire à une amélioration des traits cliniques qui définissent le diabète
Tryptophan, an essential amino acid, is either used in protein synthesis or metabolized via the serotonin or the kynurenine pathway. The kynurenine pathway is the main route of tryptophan degradation and generates several metabolites collectively called “kynurenines”. The expression of kynurenine pathway enzymes is induced by inflammatory mediators. Consequently kynurenine synthesis could be induced in individuals with obesity. In fact, obesity is characterized by a chronic low grade inflammation of the adipose tissue reflected by increased serum levels of inflammatory factors which are known to contribute to the development of obesity-induced insulino-resistance. Some metabolites of the kynurenine pathway have been proposed to be risk factors for the development of insulin resistance. Bariatric surgery is currently the most effective treatment for severe obesity and results in a significant weight loss, a decreased level of inflammatory factors and an amelioration of glucose homeostasis. The first enzyme of the kynurenine pathway, IDO1, is known to be more expressed in the adipose tissue of individuals with obesity compared to lean individuals. The kynurenine over tryptophan ratio reflects the activity of IDO1 and is also increased in individuals with obesity.Our objective was to characterize the expression of the kynurenine pathway enzymes in the adipose tissue of women with severe obesity and to evaluate serum levels of the kynurenine pathway metabolites to determine whether these factors could be associated with the appearance of diabetes. This study was performed in women with severe obesity with or without type 2 diabetes. Then we investigated the consequences of weight loss induced by bariatric surgery on levels of circulating kynurenines in order to evaluate whether these variations could explain the improvement in glucose control and type 2 diabetes remission after one year follow-up.In this study, we have shown that several kynurenine pathway enzymes were more expressed in the adipose tissue of women with obesity compared to lean controls. This increase is due to the presence of pro-inflammatory macrophages in the adipose tissue and also comes from the adipocyte response to inflammatory stimuli. In addition, we observed that the serum level of kynurenine and kynurenine over tryptophan ratio are higher in women with higher BMI and they both decrease one year after bariatric surgery. In addition, we observed that the serum level of kynurenine and kynurenine over tryptophan ratio are higher in women with higher BMI and they both decrease one year after bariatric surgery. As expected, bariatric surgery is associated with the improvement and even the remission of type 2 diabetes. We have shown that higher levels of kynurenic acid and quinolinic acid one year after the surgery are associated respectively with type 2 diabetes remission and better glucose homeostasis and that lower levels of xanthurenic acid are associated with better glucose homeostasis

Les chirurgies de type by-pass induisent des améliorations spectaculaires de l'homéostasie glucidique indépendamment de la perte de poids chez les patients obèses et diabétiques. Elles provoquent également une diminution de la préférence pour les aliments hypercaloriques. Un mécanisme proposé pour expliquer les effets sur le contrôle glucidique de ces procédures associe une diminution de la production hépatique de glucose et une augmentation de la néoglucogenèse intestinale. Les acides biliaires, décrits comme inhibiteurs de la néoglucogenèse, voient leur biodisponibilité modifiée après ces chirurgies. Ils sont en effet absents de l'anse alimentaire tandis que leur concentration est augmentée dans le sang. Nous avons donc testé l'hypothèse selon laquelle les acides biliaires plasmatiques inhiberaient la production hépatique de glucose alors que leur absence dans l'intestin induirait la néoglucogenèse intestinale. Pour cela, nous avons réalisé des dérivations biliaires chez le rat visant à reproduire le trajet de la bile dans les chirurgies de type by-pass. Nous avons montré que les dérivations biliaires entrainent une augmentation du taux circulant d'acides biliaires. Les dérivations provoquent une forte diminution de la production hépatique de glucose et une induction de la néoglucogenèse dans les portions d'intestin dépourvus de bile. Par ailleurs, la seule modification du trajet de la bile promeut une amélioration du contrôle glucidique et une diminution de l'appétence pour les aliments riches en graisse et en sucre. Ces données nous ont donc permis d'attribuer un rôle clé à la modification du trajet de la bile dans les effets bénéfiques des chirurgies de type by-pass
Gastric bypass procedures have emerged as an effective treatment for morbid obese diabetic patientssince they provoke a rapid remission of diabetes before any weight loss has occurred. Patients also report adisinterest in high calorie food. A suggested mechanism associated a decrease in hepatic glucose production toan enhanced intestinal gluconeogenesis. Bile acids, described as inhibitors of gluconeogenesis, see theirbioavailability changed after these procedures. Indeed, they are absent in the alimentary limb while theirplasmatic concentration is increased. We therefore tested the hypothesis that plasma bile acids may inhibithepatic glucose production while their absence in the gut could induce intestinal gluconeogenesis.For this, we performed bile diversions matching the modified biliary flow occurring after gastric bypassprocedures. We showed that bile diversions lead to an increase in plasma bile acids. Bile diversions promote ablunting in hepatic glucose production whereas intestinal gluconeogenesis is increased in gut segments devoidof bile. Moreover, the modification of bile routing per se improves glucose control and dramatically decreasefood intake due to an acquired disinterest in fatty food. This data shows that bile routing modification is a keymechanistic feature in the beneficial outcomes of gastric bypass procedures

Le bypass gastrique (RYGB) a démontré un effet bénéfique sur le diabète de type 2. L’EGA (entéro-gastro-anastomose) est une procédure de bypass gastrique adaptée au modèle murin. Chez les souris ob-ob (déficientes pour la leptine), l’EGA améliore la tolérance au glucose en augmentant le contenu pancréatique en insuline et la sécrétion d’insuline induite par le glucose in vivo en l’absence de perte de poids, de restriction alimentaire, de modification de composition corporelle, sans modifier le nombre ni dans la taille des ilots. L’expression du gène de l’insuline, la prolifération beta cellulaire et l’infiltration immunitaire insulaire sont également inchangés. De plus, la chirurgie bariatrique régule l’expression de 193 gènes et 27 miRs intra-ilots. Certaines anomalies moléculaires observées dans les îlots pancréatiques des souris ob-ob (régulation négative du canal ionique TRPM5, du transporteur GLUT2, de la glucokinase, de la connexine 36) et fonctionnelles (sensibilité élevée des îlots à de faibles taux de glucose) ont été modulées par la chirurgie bariatrique. La chirurgie a favorisé l’enrichissement de 227 processus biologiques, notamment 21 gènes impliqués dans le transport hormonal et 20 gènes impliqués dans la sécrétion hormonale. Sept des 27 miRs (324-3p, 380-3p, 671-5p, 1927, 6904-5p, 6918-5p et 7682-3p) sont des noyaux dans le réseau de prédiction d’interaction gène-miRs. Globalement, nos données ont mis en évidence de nouveaux mécanismes moléculaires dans la résolution du diabète après une chirurgie bariatrique. De manière importante, notre modèle démontre que la résolution du diabète après la chirurgie bariatrique peut être indépendante de la perte de poids
EGA (entero-gastro-anastomosis) is a gastric bypass procedure adapted to rodent. EGA in leptin deficient ob/ob mice improves glucose tolerance by increasing pancreatic insulin content and glucose stimulated insulin secretion in vivo without persistent body weight loss dietary restriction, modification of body composition / energy expenditure. We do not observe differences in islets ‘number or size after EGA. Insulin gene expression, beta-cell proliferation (Ki67 index) and insular immune infiltration are also unchanged. Transcriptomic analysis of pancreatic islets showed that bariatric surgery differentially regulated 193 genes and 27 miRs. Interestingly, the surgery normalized molecular defects (down regulation of TRPM5, GLUT2, GCK, connexin 36) and functional alteration (high sensitivity of islets to low glucose levels) observed in diabetic ob pancreatic islets. In addition, the surgery promoted the enrichment of 227 biological process, composed of genes with known or undetermined beta cell function, especially 21 genes are involved in the hormone transport and 20 genes in the hormone secretion biological process. Computational analysis predicted that 7 of 27 miRs (324-3p, 380-3p, 671-5p, 1927, 6904-5p, 6918-5p and 7682-3p) are hubs in the miRs-gene interaction network. Altogether, our data highlighted novel molecular mechanisms in the resolution of diabetes after bariatric surgery. Overall, diabetes resolution in our model appears to be totally independent of body weight

En plus de leur rôle dans la solubilisation des lipides alimentaires, les acides biliaires sont des molécules de signalisation régulant leur propre métabolisme, l'homéostasie du glucose et des lipides, la dépense énergétique, la fonction cardiovasculaire et l’inflammation, en modulant le Farnesoid X Receptor (FXR) et le Takeda G protein coupled Receptor 5 (TGR5). En effet, des modifications dans les concentrations des acides biliaires sont associées aux maladies métaboliques et ce sont des candidats pour participer à la pathophysiologie de ces maladies ou prédire leur progression.Dans la première partie de cette thèse nous avons étudié les modifications des acides biliaires dans le contexte de l'obésité, l'insulinorésistance, le diabète de type 2 et la stéatohépatite non alcoolique. Nous avons montré que les acides biliaires sont corrélés avec l’homéostasie du glucose chez l’Homme, mais qu’ils ne sont pas des prédicteurs de la bascule du prédiabète en diabète de type 2 dans un étude de cohorte.La deuxième partie de cette thèse est dédiée à l’étude des acides biliaires dans la chirurgie bariatrique. Nos résultats ont montré que la chirurgie bariatrique réduit la recapture hépatique des acides biliaires, provoquant leur augmentation dans la circulation systémique, et que ce n’est pas l’anse biliaire mais l’anse commune qui est responsable des modifications métaboliques après la chirurgie bariatrique chez le minipig. Ensuite, nous avons montré chez l’Homme que les acides biliaires liés aux lipoprotéines de haute densité (HDL) augmentent après la chirurgie bariatrique, et que cette augmentation est corrélée avec la restauration de leurs fonctions vaso-protectrices
In addition to their role in the solubilization of dietary lipids, bile acids are signaling molecules regulating their own metabolism, glucose and lipid homeostasis, energy expenditure, cardiovascular function and inflammation via the activation of the Farnesoid X Receptor (FXR) and the Takeda G protein coupled Receptor 5 (TGR5). Indeed, changes in bile acid concentrations are associated with metabolic diseases and therefore they are candidates to participate in the pathophysiology of these diseases or predict their progression.In the first part of this thesis, we studied bile acid changes in the context of obesity, insulin resistance, type 2 diabetes and non-alcoholic steatohepatitis. We demonstrated that bile acids are correlated with glucose homeostasis in humans, but that they are not predictors for the progression from prediabetes to type 2 diabetes in a longitudinal cohort study.In the second part of this thesis, we studied the bile acids in the context of bariatric surgery. Our results showed that bariatric surgery reduces the hepatic recapture of certain bile acids, causing them to increase in the systemic circulation. Additionally, we showed that it is not the bile limb but the common limb the one responsible for metabolic changes after bariatric surgery in the minipig. Finally, we showed in humans that bile acids linked to high-density lipoproteins (HDL) increase after bariatric surgery, and that this increase is correlated with the restoration of their vasoprotective functions

Les acides biliaires (ABs) sont des molécules produites dans le foie, stockées dans la vésicule biliaire, sécrétées dans l’intestin et retournant au foie via le cycle entéro-hépatique. Une fraction des ABs échappe à la recaptation par le foie et passe dans la circulation systémique par laquelle ils atteignent les organes périphériques dont le pancréas. Outre leur fonction de faciliter l’absorption intestinale des lipides, les ABs sont des molécules de signalisation qui agissent via les récepteurs aux ABs, exprimés dans les tissu clés de la régulation du métabolisme, et dont la modulation par les ABs contribue à réguler l’homéostasie énergétique. Ainsi des variations dans la composition du pool d’ABs peuvent déterminer la modulation du métabolisme via leurs récepteurs.Le récepteur aux ABs Farnesoid-X-receptor (FXR) est impliqué dans la régulation du métabolisme glucidique, lipidique et des ABs par son action dans le foie, l’intestin, les tissus adipeux et le pancréas. La souris déficiente pour FXR dans le corps entier présente une intolérance au glucose et une insulino-résistance dans le foie et dans les tissus périphériques, alors que dans un contexte d’obésité la déficience de FXR améliore ces paramètres. De plus, FXR est exprimé dans la cellule bêta-pancréatique (bcell) où il régule la synthèse et la sécrétion d'insuline, mais les mécanismes moléculaires n’ont pas été complètement élucidés. Pour comprendre 1) la contribution de FXR bcell dans le phénotype métabolique de la souris FXRKO-total, et 2) les mécanismes moléculaires de la régulation de l’insuline par FXR dans la bcell, j’ai développé un modèle murin invalidé pour FXR spécifiquement dans la bcell par la stratégie Cre-LoxP. Le développement du modèle a mis en évidence des phénomènes de recombinaison non-spécifiques et j’ai mis au point une stratégie de génotypage permettant de pallier à cette problématique. J’ai testé différents contextes métaboliques permettant de mettre en évidence le phénotype de la souris FXRKObcell (régime standard et riche en graisses, conditions de jeûne et re-nourriture, variation circadienne). Par rapport au contrôle, la souris FXRKO-bcell développe une intolérance au glucose et présente des insulinémies plus basses, défauts majorés par un régime riche en graisses. L’analyse transcriptomique globale des îlots a permis d’identifier un ensemble de microRNA fortement dérégulés par l’invalidation de FXR bcell qui pourraient expliquer les dysfonctions de sécrétion d’insuline.Outre la modulation de l’activité des récepteurs, des effets métaboliques peuvent être obtenus en modulant la composition du pool de leurs ligands, les ABs. Ainsi, des perturbations métaboliques (comme l’insulino-résistance et le diabète de type 2, l’obésité) sont associées à des variations qualitative et/ou quantitative du pool d’ABs. De plus, des variations du pool d’ABs accompagnent les améliorations métaboliques qui suivent la pratique chirurgicale de Roux-en-Y Gastric Bypass (RYGB) avant la perte de poids, ce que suggère que les ABs puissent être parmi les acteurs des effets métaboliques bénéfiques indépendants de la perte de poids. Pour étudier cette hypothèse, des modèles précliniques de RYGB ont été développés. Au cours de ma thèse j’ai comparé le pool d’ABs pre et post RYGB entre trois espèces (rat, cochon et Homme ; coll. Pr. F. Pattou et Dr. E. Osto) avec l’objectif d’évaluer quel modèle préclinique est le plus approprié pour ces études en termes de caractéristiques du pool d’ABs. La deuxième étude concerne la recherche des causes et mécanismes sous-jacents à l’augmentation des concentrations en ABs circulants induits par le RYGB. Dans le modèle de minipig (coll. Pr. F. Pattou), l’analyse de la composition des pool d’ABs circulants et d’expression génique dans le foie avant et après RYGB, a permis de montrer que des changements de la fonction hépatique sont - au moins en partie - responsables de l’augmentation dans le pool d’AB qui suit le RYGB
Bile acids (BAs) are molecules produced in the liver, stored in the gallbladder, secreted into the intestine and returning to the liver via the enterohepatic circulation. A fraction of BAs escapes the reuptake by the liver and enters the systemic circulation, by which they reach the peripheral organs including the pancreas. Besides their function in facilitating the intestinal absorption of lipids, BAs are signaling molecules that act through receptors for BAs, which are expressed in the key tissues for metabolic regulation, and whose modulation by BAs contribute to regulate energy homeostasis. Thus, variations in the composition of the BAs pool determine the modulation of metabolism via their receptors. The BA-receptor Farnesoid-X receptor (FXR) is involved in the regulation of glucose, lipid and BA metabolism by its action in the liver, intestine, adipose tissue and pancreas. Whole body FXR deficient mice are glucose intolerant and insulin resistant in liver and peripheral tissues, whereas in a context of obesity, FXR deficiency rather improves these parameters. Furthermore, FXR is expressed in the pancreatic beta cell (bcell), where it regulates the synthesis and the secretion of insulin, but the molecular mechanisms have not been fully elucidated yet. To understand 1) the contribution of FXR bcell in the metabolic phenotype of the total FXRKO-mouse, and 2) the molecular mechanisms of the regulation of insulin production by FXR in the bcell, I developed a mouse model invalidated for FXR specifically in the bcell by the Cre-loxP strategy. The development of the model showed nonspecific recombination phenomena, and I developed a genotyping strategy to overcome this problem. To highlight the phenotype of the FXRKObcell mouse I tested various metabolic contexts (standard and high fat diet, fasting and refeeding conditions, circadian variations). Compared to control, FXRKO-bcell mice developed glucose intolerance and has lower insulinémia, defects increased by a high fat diet. The global transcriptomic analysis in the islets identified a set of microRNA strongly deregulated by invalidating FXR in the bcell, which could explain the dysfunctions in insulin secretion. Besides the modulation of the activity of the receptors, metabolic effects can be obtained by varying the composition of the pool of their ligands BAs. Thus, metabolic perturbations (such as insulin resistance and type 2 diabetes, obesity) are associated with qualitative and/or quantitative variations in the BA pool. In addition, variations of the BAs pool are associated to the metabolic improvement that precedes the weight loss after the surgical practice of Roux-en-Y Gastric Bypass (RYGB), which suggests that the BAs can be among the actors of the ‘weight loss-indipendent’ beneficial metabolic effects of RYGB. To investigate this hypothesis, some preclinical models of RYGB have been developed. During my thesis I compared the pool of BAs pre and post RYGB among three species (rat, pig and human; Coll. Prof. F. Pattou and Dr. E.Osto) with the aim of assessing which preclinical model is most suitable for these studies in terms of characteristics of the BAs pool. In a second study, I focused on the causes and mechanisms underlying the increased concentrations of circulating BAs induced by RYGB. In the model of minipig (coll. Pr. F. Pattou), the analysis of the plasma BA pool composition and the hepatic gene expression before and after RYGB, allowed to show that changes in the hepatic function are - at least in part - responsible for the increase of the BA pool following RYGB

La transplantation d'îlots permet la restauration d'une insulino-sécrétion endogène chez les patients diabétiques de type 1 par greffe allogénique et limite les conséquences métaboliques d'une pancréatectomie en cas d'autogreffe. Le site de référence intrahépatique présente néanmoins de nombreuses limites. Dans le cadre d'autogreffe, le risque hémorragique accru chez les patients récemment opérés liée à l'injection nécessairement conjointe des îlots et d'héparine en intraportal doit faire privilégier une technique de greffe mini invasive. De nombreux sites d'implantation ont été décrits. L'hypothèse de ce travail de thèse était que la voie intramusculaire offrirait par rapport à la voie portale, l'avantage de simplifier l'acte de transplantation, de réduire le traumatisme pour le patient et d'améliorer la viabilité des îlots en limitant les processus inflammatoires immédiats et en optimisant les processus de néo-vascularisation.Dans une première partie, nous avons pu démontrer, dans un model préclinique, que le site intramusculaire permet la survie, la revascularisation et la sécrétion des îlots autogreffés. Nous avons décrit une technique de greffe permettant d'ameliorer le contrôle glycémique d'animaux autogreffés après pancréatectomie totale. Bien qu'inférieure à la voie intraportale, les tests fonctionnels nous ont permis de valider le site intramusculaire pour la greffe d'îlots autologues. Dans une deuxième partie, nous décrivons un cas clinique original confirmant la possible transposition en clinique de l'autogreffe d'ilots en intramusculaire après pancréatectomie partielle. Ce cas clinique, confirme la faisabilité et suggère son innocuité. Il était cependant difficile dans ce contexte de pancréatectomie partielle d'établir un rapport entre l'absence de développement de diabète et la greffe. Pour ce faire, nous décrivons dans une troisième partie, une étude pilote sur l'évaluation de la fonction des îlots autogreffés dans le muscle chez 8 patients ayant subi une pancréatectomie partielle. Dans ce but nous avons comparé la sécrétion d'insuline après stimulation par l'arginine mesurée simultanément dans le bras greffé et le bras non greffé après l'autogreffe par des tests de stimulation à l'arginine. Malgré une faible quantité d'ilots greffés, nous avons documenté une fonction primaire du greffon chez plus de la moitié des patients, ainsi que sa persistance à plus d'un an. Enfin, nous avons également montré que le gradient d'insulinémie entre le bras greffé et le bras systémique était corrélé avec la masse d'ilots greffés.Le muscle est donc un site phare pour le développement d'un site alternatif lors de greffe d'ilots intramusculaire. Le site intramusculaire permet un formidable site d'évaluation des îlots. Cette procédure, résolument mini-invasive, est particulièrement attractive par son extrême accessibilité aux biopsies, à l'imagerie et aux explantations. Cette accessibilité permet d'élargir les indications de greffe telles que l'autogreffe d'îlots provenant de pancréas tumoraux.

Le DT2 est caractérise par un défaut combiné de la sécrétion et de l’action de l’insuline. Depuis près d’un demi siècle la chirurgie bariatrique et notamment le Roux-en-Y Gastric Bypass (RYGB) ont montré des effets spectaculaires sur le contrôle glycémique remettant en question le paradigme de la prise en charge médicale du DT2. L’exclusion gastro duodénale induite par le RYGB améliore le métabolisme glucidique indépendemment de la perte de poids. Ainsi les modifications du flux biliaire semblent jouer un rôle, cependant les mécanismes sous-jacents ne sont pas clairs. Nous avons réalisés des RYGB chez le miniporc et nous avons montré que l'absorption intestinale du glucose est diminuée dans l’anse alimentaire (AL) dépourvue de bile. L'absorption du glucose dans l’AL était restaurée par l'ajout de la bile, et cet effet était inhibé lorsque le co transport actif sodium glucose 1 (SGLT1) était bloquée par la phlorizine. SGLT1 restait exprimée dans la AL, cependant la teneur dans la lumière de l’intestin en sodium était nettement diminuée. L’ajout de sodium dans l'AL provoquait le même effet que la bile sur l'absorption du glucose et augmentait également l’excursion glycémique post prandiale chez le miniporc au cours d’un repas test vigil. La diminution de l'absorption intestinale du glucose après RYGB a ensuite été confirmée chez l'homme. Nos résultats démontrent que la l’exclusion biliaire affecte le métabolisme post prandiale du glucose par modulation des co transporteurs intestinaux sodium-glucose
Type 2 diabetes (T2D) is characterized primarily as a combined defect of insulin secretion and insulin action. For nearly a decade, the somewhat mysterious but spectacular benefit of metabolic surgery, and more specifically of Roux-en-Y gastric bypass (RYGB), on glucose control has been caused a questioning the current paradigm of T2D management. Gastro-intestinal exclusion by RYGB improves glucose metabolism, independent of weight loss. Although changes in intestinal bile trafficking have been shown to play a role, the underlying mechanisms are unclear. We performed RYGB in minipigs and showed that the intestinal uptake of ingested glucose is blunted in the bile deprived alimentary limb (AL). Glucose uptake in the AL was restored by the addition of bile, and this effect was abolished when active glucose intestinal transport was blocked with phlorizin. Sodium-glucose cotransporter 1 remained expressed in the AL, while intraluminal sodium content was markedly decreased. Adding sodium to the AL had the same effect as bile on glucose uptake. It also increased postprandial blood glucose response in conscious minipigs following RYGB. The decrease in intestinal uptake of glucose after RYGB was confirmed in humans. Our results demonstrate that bile diversion affects postprandial glucose metabolism by modulating sodium-glucose intestinal cotransport

Le by-pass gastrique Roux-en-Y (BPG) est une chirurgie de l'obésité qui induit des améliorations spectaculaires de l'homéostasie glucidique indépendamment de la perte de poids. Un mécanisme proposé pour expliquer ces améliorations est une augmentation de la production intestinale de glucose (PIG) qui induit des effets bénéfiques sur l'organisme (satiété, amélioration de la sensibilité hépatique à l'insuline). Cette augmentation de la PIG, retrouvée chez la souris ayant subi un BPG simplifié, est également responsable des effets bénéfiques des régimes enrichis en protéines via l'inhibition des récepteurs mu-opioïdes (RMO) par les peptides. Nous avons donc testé l'hypothèse selon laquelle les effets bénéfiques du BPG dépendraient d'une inhibition des RMO par les protéines alimentaires et nous avons également testé le rôle causal de la PIG dans ces améliorations métaboliques. Pour cela, nous avons réalisé un by-pass duodéno-jéjunal (BDJ), ie un BPG sans restriction gastrique, chez des souris sauvages (WT), des souris invalidées pour le gène du RMO (MOR-/-) et des souris dépourvues de PIG (I-G6pc-/-). Chez les souris obèses, Le BDJ induit une forte perte de poids (–30%), en partie expliquée par une malabsorption lipidique, ainsi qu'une amélioration des paramètres glucidiques dépendante de cette perte de poids. Au contraire, chez la souris de poids normal, le BDJ n'induit ni perte de poids ni malabsorption mais améliore la tolérance au glucose. Les effets sont les mêmes chez les souris WT, MOR-/- et I-G6pc-/- ce qui montre que les récepteurs mu-opioïdes et la PIG ne semblent pas avoir de rôle causal dans les améliorations du métabolisme énergétique et glucidique après BDJ
Roux-en-Y gastric bypass procedure (GBP) is an obesity surgery that induces dramatic glucose homeostasis improvements independently of weight loss. A proposed mechanism to explain these glucose homeostasis improvements is an increase in intestinal glucose production (IGP) that induces beneficial effects on metabolism (satiety, improved liver insulin sensitivity). This increase in IGP is found in mice that have undergone a simplified GBP and is also responsible for the beneficial effects of protein-enriched diets through the inhibition of mu-opioid receptors (MOR) by alimentary peptides. We therefore hypothesized that the beneficial effects of GBP could depend on MOR inhibition by dietary proteins and we also tested the causal role of IGP in these metabolic improvements. For this purpose, we performed a duodenal-jejunal bypass surgery (DJB), ie GBP without gastric restriction, in wild-type mice (WT), in mice lacking MOR gene (MOR-/-) and in mice lacking IGP (IG6pc-/-). In obese mice, DJB induced a rapid and substantial weight loss (-30%), partly explained by fat malabsorption, and weight loss-dependent improvements of glucose homeostasis. In contrast, in the non-obese mice, DJB did not induce weight loss nor malabsorption but improved glucose tolerance. Effects were similar in WT, MOR-/- and I-G6pc-/- mice showing that mu-opioid receptors and IGP did not appear to have a causal role in glucose and energy metabolism improvements after DJB

L’exposition in utero à des pathologies métaboliques maternelles aboutit à une programmation foetale favorisant la survenue de pathologies métabolique, vasculaire et hépatique pour la descendance. Les travaux exposés dans ce manuscrits intéressent à la programmation foetale induite par deux types de pathologies métaboliques maternelles : l’obésité et le diabète. Nous avons ainsi pu mettre en évidence que l’obésité maternelle induisait une programmation foetale directe de la fonction vasculaire de la descendance et ce indépendamment des anomalies métaboliques. De plus, nous avons montré que la perturbation de l’alimentation périnatale, bien que ne modifiant pas la programmation foetale de la fonction vasculaire, conduit à la survenue précoce d’anomalies métaboliques dans la descendance de mère obèse. A court terme, la chirurgie bariatrique n’est pas suffisante pour contrer la programmation foetale des fonctions métabolique et vasculaire décrites pour la descendance de mère obèse. Nous avons également mis en évidence que la programmation foetale des anomalies vasculaires de la descendance de mère diabétique pouvait être transmise de la génération F1 à la génération F2. Finalement, nous avons mis en avant l’importance du dimorphisme sexuel dans la programmation foetale de la fonction vasculaire. Ces résultats démontrent que les maladies vasculaires (hypertension artérielle) et métabolique (obésité, diabète) ne sont pas des maladies exclusivement comportementales mais sont des maladies pouvant trouver leur origine durant la vie foetale et être transmises sur plusieurs générations, contribuant à expliquer la forte augmentation de la prévalence de ces pathologies regroupées au sein du syndrome métabolique au niveau mondial
In utero exposure to maternal metabolic pathologies leads to fetal programming, which increases the occurrence of metabolic, vascular and hepatic diseases in offspring. In this thesis, we focused on fetal programming induced by two types of maternal metabolic dysfunctions : obesity and diabetes. We highlighted that maternal obesity induced direct fetal programming of the vascular function in offspring regardless of metabolic disorders. In addition, we showed that disruption of perinatal nutrition leads to the early occurrence of metabolic disorders in offspring of obese mothers, without modifying the fetal programming of vascular function. Bariatric surgery doesn’t seem tobe able to reverse fetal programming of metabolic and vascular functions as described in obese mothers offspring. We also showed that fetal programming of vascular dysfunction of diabetic mother’s offspring can be transmitted from the F1 to the F2 generation. Finally, we highlighted the importance of sexual dimorphism in the fetal programming of vascular function. These results demonstrate that vascular (arterial hypertension) and metabolic (obesity, diabetes) diseases are not exclusively behavioral diseases but can also have a fetal life origin. They can be transmitted over several generations, thus contributing to explain the worldwide spread of obesity and associated metabolic disorders

Le projet de cette thèse porte sur le développement de dépôts lipidiques ectopique et leur modulation suite à des intervenions thérapeutiques par imagerie résonance magnétique.Dans notre première étude, nous avons établi l’ordre chronologique d’apparition de graisses ectopiques et d’anomalies cardiaques dans un modèle de souris soumises à un régime riche en graisse et en sucre. Un traitement de courte durée à l’exendine-4 permet une amélioration de tous les paramètres altérés. Dans la deuxième étude, nous avons évalué l’impact d’un traitement de l’obésité sur les dépôts ectopique de graisse cardiaque (TAE et stéatose), hépatique et pancréatique à deux temps (6 mois et 32 mois) après chirurgie bariatrique. Nous avons montré que ce traitement chirurgical permet une réduction de tous ces dépôts, avec une cinétique différente. Enfin, dans la troisième étude, nous nous sommes intéressés à l’effet du poids de naissance sur le développement de tissu adipeux épicardique. Cette étude nous a permis de mettre en évidence qu’il existe une accumulation plus importante de TAE à l’âge adulte lorsque le poids de naissance est augmenté ; et que les paramètres poids de naissance et croissance entre 2 et 12 ans, jouent un rôle important dans la mise en place de ce dépôts de graisse ectopique. En somme, ces résultats permettent une avancée dans la compréhension du développement des dépôts de graisses et de leur modulation
The project of this thesis mainly focuses on ectopic lipid deposition development and their flexibility following therapeutic intervention. In our first study, we set out chronological order of ectopic fat onset and cardiac abnormalities in a high fat high sucrose mice model. Short duration exendin-4 treatment reverses every altered parameter. In the second study, we assessed treatment of obesity effect on cardiac ectopic fat deposition (EAT and steatosis), as well as hepatic and pancreatic fat at two different time points (6 months and 32 months) after bariatric surgery. We show significant reduction of every ectopic fat deposition, however in different kinetic. Finally, in a third study, we investigate birth weight effect on epicardial adipose tissue development. This study demonstrate important EAT accumulation in adulthood when birth weight is increased. Furthermore, birth weight and catch up growth in childhood between 2 and 12 years parameters impact significantly the development of epicardial fat.In summary, these results provide better understanding of ectopic fat deposition development and modulation

Aujourd’hui, face à l’épidémie d’obésité, de plus en plus de personnes ont recours à la chirurgie bariatrique, qui permet une perte de poids importante et une amélioration des conditions métaboliques associées à l’obésité. L’adaptation gastro-intestinale après la chirurgie et ses conséquences métaboliques sont cependant peu connues. Nous avons développé des modèles murins de bypass gastriques et de gastrectomie longitudinale (sleeve) et nous avons caractérisé l’adaptation morphologique et fonctionnelle de l’épithélium gastro-intestinal après ces chirurgies afin de comprendre l’origine des améliorations métaboliques. Nous avons montré que l’estomac était remodelé après les deux chirurgies, suggérant une augmentation de la production acide par les cellules pariétales et une altération de la production de gastrine et de ghréline. Après le bypass, l’anse alimentaire était hyperplasique et la consommation intestinale de glucose était augmentée chez le rat et l’homme; après la sleeve, l’absorption de glucose lors du repas était diminuée. De plus, l’augmentation du nombre de cellules entéroendocrines observée après le bypass, et l’augmentation de leur densité après la sleeve pourraient participer à l’hypersécrétion des hormones incrétines. L’ensemble de ces mécanismes pourrait contribuer à améliorer le contrôle de la glycémie. Enfin, le mini-bypass chez le rat a induit une malabsorption protéique et des fuites énergétiques majeures qui n’étaient pas compensées par l’hyperplasie intestinale ou l’augmentation de l’expression des transporteurs de peptides. Cette thèse montre l’importance du tractus gastro-intestinal dans les conséquences métaboliques de la chirurgie bariatrique
In today’s global epidemic of obesity, more and more people are undergoing bariatric surgery, which is the best known treatment available to lose weight and treat obesity-associated diseases. Yet, little is known about gastrointestinal (GI) adaptation and its metabolic consequences after surgery. We developed original models of Roux-en-Y gastric bypass (RYGB), mini-bypass (MGB) and vertical sleeve gastrectomy (VSG) in rats, and we characterized the morphological and functional adaptations of the GI epithelium after these surgeries in order to understand the origin of the observed metabolic improvements. We reported profound changes in the remaining gastric mucosa of rats having undergone RYGB and VSG, suggesting an increase in acid production by parietal cells and an impaired production of gastrin and ghrelin. In RYGB rats and patients, the alimentary limb was hyperplasic and intestinal glucose consumption was increased. After VSG, the absorption of glucose during meals appeared diminished. These adaptations could participate in the lowering of blood glucose after surgery. In addition, the increased number of enteroendocrine cells observed in RYGB rats and patients, and their increased density in VSG rats, could contribute to the higher secretion of incretin hormone and improved glycemic control in operated individuals. Finally, we demonstrated in rats that the MGB was more malabsorptive than the RYGB. Indeed, we observed an increased fecal loss of nitrogen and energy despite intestinal overgrowth and higher expression of peptide transporters. This thesis brings new insight to the role of the GI tract in the metabolic outcomes of bariatric surgeries

Problématique : l’activité physique est évitée par les patients atteints de diabète de type 1 (DbT1) malgré ses bénéfices et ce par crainte du risque d’hypoglycémie majoré par l’exercice. Le pancréas artificiel externe est une nouvelle technologie de trois composantes qui fonctionnent en boucle fermée, un système de surveillance continue du glucose (SSCG), un algorithme et une pompe à insuline. Peu d’études ont été conçues spécifiquement pour tester le pancréas artificiel pendant l’exercice. De plus, la précision des SSCG pourrait être compromise par les changements rapides du glucose au cours de l’exercice. Objectifs : 1) Tester et comparer l’efficacité des deux versions du pancréas artificiel, simple-hormone (insuline seule) et double-hormone (insuline et glucagon), pour prévenir l’hypoglycémie durant deux types d’exercice, en continu et par intervalles, chez les patients DbT1. 2) Comparer la performance de deux SSCG, Dexcom et Enlite, au repos et pendant l’exercice. Résultats : 1) Avec le système à simple-hormone comparé au double-hormone, 31,2% des participants ont eu au moins un épisode d’hypoglycémie nécessitant un traitement par glucides vs. 9% (p=0,02) et 24,4 ± 27,6 % de temps était passé en hypoglycémie (glucose plasmatique < 4 mmol/l) vs. 4,4 ± 14,3% (p=0,0001), respectivement. 2) Les moyennes de différence relative absolue par rapport au glucose plasmatique pour Dexcom vs. Enlite étaient comparables au repos 13,8 vs. 12,4% (p=0,53) et pendant l’exercice 22,5% vs. 20,4% (p=0,58). La comparaison repos vs exercice était significatif pour Dexcom (p=0,005) et Enlite (p=0,007). Conclusions : le pancréas artificiel à double-hormone engendre un moindre risque d’hypoglycémie et permet un meilleur contrôle de la glycémie que le système à simple-hormone. Les deux SSCG, Dexcom et Enlite ont une bonne performance, sont comparables, mais sont tous les deux moins précis durant l’exercice qu’au repos.
Background: Physical activity is often avoided by patients with Type 1 diabetes (T1D) despite its health benefits due to fear of its elevated hypoglycemic risk. The external artificial pancreas is a new technology that controls glucose via a closed-loop strategy of three components; a continuous glucose monitoring system (CGMS), an algorithm and an insulin pump. Studies of the artificial pancreas included physical activity sessions but were rarely designed to specifically assess its efficacy during exercise. Moreover, the precision of the CGMS can be affected by the rapidly changing blood glucose levels during exercise. Objectives: 1) To test and compare the efficacy of the two versions of the artificial pancreas, single-hormone (insulin only) and dual-hormone (insulin plus glucagon) during two types of exercise, continuous and interval, in patients with T1D. 2) To compare the performance of two CGMS, Dexcom and Enlite, at rest and during exercise. Results: 1) During single-hormone artificial pancreas in comparison to dual-hormone, 31.2% of the participants had at least one hypoglycemic episode necessitating treatment vs. 9% (p=0,02) and 24.4 ± 27.6 % of the time spent in hypoglycemia (plasma glucose < 4 mmol/l) vs. 4.4 ± 14.3% (p=0.0001), respectively. 2) The mean relative absolute differences (MARD) in reference to plasma glucose for Dexcom vs. Enlite were at rest 13.8 vs. 12.4% (p=0.53) and during exercise 22.5% vs. 20.4% (p=0.58). The comparison of mean ARD`s at rest vs. exercise were significant for Dexcom (p=0.005) and Enlite (p=0.007). Conclusions: The dual-hormone artificial pancreas was shown to be better than single-hormone at achieving hypoglycaemia-free control during exercise in adults with T1D. Dexcom and Enlite demonstrated comparable overall performances during rest and physical activity with a lower accuracy for both sensors during exercise.

Le diabète de type 2 (DbT2) est une maladie chronique caractérisée par des taux sanguins élevés de glucose pouvant engendrer de multiples complications, sources de morbidité et mortalité importantes. De façon alarmante, la prévalence mondiale est en augmentation due en grande partie au vieillissement de la population et à l’adoption d’habitudes de vie (HDV) malsaines. La sédentarité et la mauvaise qualité alimentaire sont à la base d’une épidémie d’obésité qui joue un rôle crucial dans la pathogénèse du DbT2. La modification des HDV en visant une balance calorique négative demeure un traitement primordial dans la prise en charge de cette maladie. Toutefois, il persiste un doute par rapport à la thérapie à privilégier entre une restriction calorique (RC) ou une combinaison d’une thérapie à base de RC et d’activité physique (AP), afin de favoriser une perte de masse grasse et de gras épicardique. Ce dernier représente le gras viscéral du cœur et est un marqueur émergent qui pourrait aider dans la stratification du risque cardiovasculaire. Le but général de ce mémoire est de caractériser les effets indépendants de la RC et de l’AP sur le gras total, le gras épicardique et le profil cardiométabolique des personnes atteintes de DbT2. Pour ce faire, une étude randomisée contrôlée de 16 semaines fut menée avec 73 patients répartis en 3 groupes de randomisation (Contrôle, RC, RC+AP) en visant un déficit calorique similaire dans les 2 groupes d’intervention. Les résultats ont démontré que la combinaison RC+AP favorise une réduction plus significative de la masse grasse totale et de l’épaisseur du gras épicardique. Toutefois, il n’y a pas eu d’amélioration additionnelle du profil cardiométabolique. Ces résultats doivent maintenant être validés dans de plus grosses études.
Type 2 diabetes (T2D) is a chronic disease characterized by high blood sugar that can lead to many complications with potential morbid outcomes. Alarmingly, the worldwide prevalence is increasing at a high rate mainly du to aging and harmful lifestyle habits. In fact, inactivity and poor food choices are at the heart of an obesity epidemic that plays a crucial role in the pathogenesis of T2D. Lifestyle modifications thus play an important role in patient care. However, it remains uncertain which therapy between a caloric restriction (CR) alone or a combination of CR plus physical activity (PA) should be encouraged to achieve better reduction in fat mass and in epicardial fat thickness. The latter represents the visceral fat depot of the heart and is emerging as an important marker for predicting and stratifying cardiovascular risk. The objective of this Master’s thesis is to better characterize the independent effects of CR and PA on total fat mass, epicardial fat, and overall cardiometabolic profile of patients with T2D. To achieve this, a randomized controlled 16-week trial was performed, with 73 patients randomized to 1 of 3 groups (Control, CR, or CR+PA), while aiming for a similar caloric deficit in both intervention groups. Results showed that the combination of CR+PA allows a larger reduction of fat mass and epicardial fat thickness. However, these findings did not translate into significant differences in cardiometabolic improvements between groups. These results now need to be validated in larger cohorts with longer follow-ups.