Academic literature on the topic 'Diabète de type 2 – étiologie'

Introduction :
 Les auteurs rapportent le cas d’un diabète africain ou diabète atypique désigne un type spécifique de diabète présentant au départ des stigmates d’un diabète de type 1 mais dont l’évolution ultérieure se fait vers un diabète de type 2 avec la possibilité d’une longue phase de rémission. Il s’agit d’un sujet d’origine africaine, des spécificités diagnostiques, métaboliques, physiopathologiques et prise en charge de ce type de diabète. Patients et méthodes : Il s’agit d’une observation clinique d’un patient d’origine africaine vivant en France ayant un diabète atypique. Cas clinique : Patient âgé de 33 ans, a été hospitalisé pour une acidocétose diabétique. Il a un antécédent familial de diabète de type 2, un surpoids (IMC = 28,73 Kg/m2). Une insulinothérapie a été instaurée. Le bilan étiologique de cette décompensation métabolique et la recherche de d’anticorps anti-GAD et anti-IA2 sont négatifs. Après 3 mois d’insulinothérapie, on obtient un équilibre glycémique satisfaisant marqué par une HbA1c à 7 % et un peptide C remonté à 300 pmol/l (pour une GV à 1,09g/l). Au 6ème mois, le patient présente un parfait équilibre glycémique (HbA1C : 6,4 %), avec un peptide C qui s’est normalisé à 870 pmol/l (pour une GV à 1,29g/l). C’est ce qui a permis de proposer l’arrêt de l’insulinothérapie. Pour des raisons sociales, le patient refuse l’arrêt du traitement. Aucune anomalie n’a été objectivée au fond d’œil, ni à l’électrocardiogramme, ni à l’évaluation de la fonction rénale (Clairance de créatinine normale par MDRD et micro-albuminurie négative). Ce tableau clinique illustre un cas de diabète d’un africain. Il s’agit d’une expression clinique proche du diabète de type 1 (DT1) mais se caractérise par une rémission, plus lente que la lune de miel dans le DT1, avec une absence de stigmates d’auto-immunité. Il est considéré comme diabète atypique ou de type 1 idiopathique. Conclusion : Ce type de diabète évoque plusieurs hypothèses physiopathologiques. L’équilibre glycémique est rapidement obtenu sous insulinothérapie, avec possibilité de réémission
 
 Introduction : The authors report the case of African diabetes or atypical diabetes refers to a specific type of diabetes presenting initially with the stigma of type 1 diabetes but whose subsequent evolution is towards type 2 diabetes with the possibility of a long remission phase. This is a subject of African origin, and the diagnostic, metabolic, pathophysiological, and management specificities of this type of diabetes. Patients and methods: This is a clinical observation of a patient of African origin living in France with atypical diabetes. Clinical case: A 33-year-old patient was hospitalized for diabetic ketoacidosis. He had a family history of type 2 diabetes and was overweight (BMI = 28.73 kg/m2). Insulin therapy was initiated. The aetiological assessment of this metabolic decompensation and the search for anti-GAD and anti-IA2 antibodies were negative. After 3 months of insulin therapy, a satisfactory glycaemic balance was obtained, marked by an HbA1c of 7% and a C-peptide of 300 pmol/l (for a GV of 1.09g/l). At the 6th month, the patient had perfect glycaemic control (HbA1C: 6.4%), with a C-peptide that had normalized to 870 pmol/l (for a GV of 1.29g/l). This was the basis for proposing the discontinuation of insulin therapy. For social reasons, the patient refused to stop the treatment. No abnormalities were observed on the fundus, electrocardiogram, or renal function tests (normal creatinine clearance by MDRD and negative microalbuminuria). This clinical picture illustrates a case of diabetes in an African. It is a clinical expression close to type 1 diabetes (T1DM) but is characterized by remission, slower than the honeymoon period in T1DM, with an absence of autoimmune stigma. It is considered atypical or idiopathic type 1 diabetes. Conclusion: This type of diabetes raises several pathophysiological hypotheses. Glycaemic control is rapidly achieved with insulin therapy, with the possibility of re-emission

Objectif : Identifier les étiologies des infections et déterminer les facteurs de risque de mortalité chez le diabétique à Bouaké.
 Patients et méthode : Il s’agissait d’une étude rétrospective menée en médecine interne de janvier 2020 à décembre 2021. La population d’étude était constituée de patients diabétiques hospitalisés et infectés. L’analyse des données a été faite avec le logiciel Epi Info 7.2.3.1.
 Résultats : La prévalence de l’infection chez le diabétique hospitalisé était de 75,1%. L’âge moyen des patients était de 52 ans. Le sex-ratio était de 0,7. Le diabète était de découverte fortuite dans 50% et le diabète de type 2 (88,2%) prédominait. Les motifs d’hospitalisation étaient dominés par l’acidocétose (58,1 %), le déséquilibre glycémique (19,1 %) et l’hyperglycémie (10,3 %). La fièvre était présente dans 41,2 %. Les principales infections étaient les infections urinaires (29,4%), les pneumopathies (28,7%), le paludisme (21,3%), les infections cutanées (13,2%) et le foyer indéterminé (7,3%). Les germes identifiés étaient le plasmodium (21,3%), Escherichia coli (8,8%), staphylocoque (8,3%), des levures (8,3%) et enterobacter (6,7%). Les bêtalactamines (75,6%) étaient le traitement anti infectieux le plus prescrit. La mortalité était de 14,7% en lien avec le diabète de type 1 (p=0,001), l’ancienneté du diabète supérieur à 5 ans (p=0,005), la latence d’hospitalisation supérieure à 7 jours (p=0,001), le foyer cutanéomuqueux (p=0,005) et le sepsis (p=0,001).
 Conclusion : Les infections du diabétique sont fréquentes et les étiologies sont variées. Elles doivent être systématiquement recherchées chez le diabétique hospitalisé

Le terme « selle turcique vide » (STV) est utilisé pour la première fois par Sheehan en 1949 dans sa description de la nécrose antéhypophysaire du post-partum. Elle peut être secondaire à une pathologie tumorale hypophysaire ; dans le cas contraire elle est considérée comme primaire. Généralement elle est asymptomatique, elle est alors de découverte radiologique fortuite. L’association à une hypersécrétion hormonale notamment à un syndrome de Cushing est exceptionnelle. Nous rapportons le cas d’une patiente, âgée de 55 ans, aux antécédents d’HTA, hospitalisée en diabétologie pour prise en charge d'un déséquilibre glycémique chronique d’un diabète de type 2 sous insulinothérapie basale bolus. Un syndrome de Cushing ACTH dépendant a été suspecté, sur les données de l’examen cliniques et confirmé par les examens biologiques. L’IRM hypophysaire retrouve une selle turcique vide, sans adénomes hypophysaires individualisables. Pas de signes cliniques en rapport avec un syndrome paranéoplasique. L’originalité de cette observation réside dans le diagnostic étiologique d’une maladie de cushing sur une selle turcique vide sans adénome hypophysaire à l’IRM et sa problématique réside surtout dans la prise en charge thérapeutique.

Le diabète est une pathologie dont l'incidence est en constante augmentation ces dix dernières années. Le traitement de base actuel repose sur l'insulinothérapie pour la régulation de la glycémie, et sur plusieurs molécules de référence du système cardiovasculaire pour ses complications. Pourtant la pathologie est toujours en progression et une meilleure compréhension des mécanismes impliqués dans son développement est nécessaire afin d'améliorer la prise en charge des patients diabétiques. C'est dans ce contexte que se place notre étude, où nous avons clarifié le rôle du récepteur de type 2 à l'angiotensine Il (AT2R) dans le développement et les complications liées à la pathologie diabétique. En effet, le système rénine-angiotensine occupe une place centrale dans la physiopathologie du diabète et n'est aujourd'hui ciblé que par des antagonistes du récepteur de type 1 à l'angiotensine Il (ATI R) ou des inhibiteurs de l'enzyme de conversion. Nous montrons ici à l'aide de deux modèles de diabète (de type 1 et de type 2) et d'un modèle de souris déficientes en AT2R qu'il possède de façon intéressante deux rôles opposés dans cette pathologie : un rôle protecteur dans l'induction et le développement du diabète, et un rôle perturbateur au niveau vasculaire. En effet il prévient l'augmentation de la glycémie mais renforce la dysfonction endothéliale et le remodelage vasculaire associés au diabète. Ces résultats ouvrent sur de nombreuses perspectives thérapeutiques quant à la modulation pharmacologique d'AT2R dans le diabète<br>Diabetes is a constantly progressing pathology described by a high blood-glucose levels. Its treatment is currently based on insulin therapy to regulate glycaemia levels, and several drugs standards for cardiovascular diseases. However, a better understanding of mecanisms involved in its physiopathology remain needed to improve patients care. Thus, we studied here the role of angiotensin Il type 2 receptor (AT2R) in development and cardiovascular complications of diabetes mellitus. Indeed renin-angiontensin system is a key regulator of diabetes physiopathology but is targeted mostly by angiotensin Il type 1 receptor antagonists and angiotensin converting enzyme inhibitors. By using two models of diabetes mellitus (type 1 and type 2) and a AT2R knock-out mouse model that AT2R interestingly possesses two opposite roles in diabetic pathology : it protects from diabetes induction and development but improve vascular complications associated with diabetes as endothelial dysfunction and vascular remodeling. Our results show that AT2R could be a new therapeutic target in diabetes

Le diabète de type 2 (DT2) est une maladie multifactorielle caractérisée par une hyperglycémie chronique, et causée par des facteurs génétiques et environnementaux, tels que le vieillissement. Alors que les études d'association pangénomique (GWAS) ont commencé à identifier les causes génétiques du DT2, les études d'association épigénomique (EWAS) ont rencontré un succès limité dans la caractérisation de l'impact de l’environnement en raison de la taille très réduite des échantillons étudiés et du manque d'études fonctionnelles. De plus, l'ampleur de l'interaction entre la variation génétique et épigénétique reste mal comprise. L'objectif de cette thèse était de contribuer à notre compréhension de la façon dont les facteurs environnementaux influencent la pathogenèse du DT2 et sa progression vers des complications associées, notamment l'adénocarcinome canalaire pancréatique (PDAC). Dans le premier projet, nous avons étudié l'interaction entre les modifications épigénétiques associées au DT2 et l'âge, et la variation génétique dans les îlots pancréatiques de 124 individus, dont 16 atteints de DT2. Nous avons développé une approche intégrative combinant la méthylation de l'ADN, l'expression génique et le génotypage pour identifier des associations en triade, en examinant si les variations génétiques et épigénétiques s'influencent mutuellement. Nous avons identifié 301 et 743 CpG associés à l'âge et au DT2, qui influencent l'expression des gènes voisins. Parmi ceux-ci, moins de 10 % étaient influencés par des variants génétiques, suggérant que les modifications épigénétiques induites par l'environnement sont indépendantes de la variation génétique. Notamment, seuls trois gènes, SIX3, ST6GAL1 et TIPIN, se colocalisaient avec des variants de risque du GWAS du DT2 et étaient également sous régulation épigénétique. La caractérisation des gènes régulés épigénétiquement a mis en évidence des candidats clés du DT2, notamment OPRD1 et MEG3. Finalement, nous montrons que l'ajout de scores de risque épigénétique aux scores de risque polygénique a amélioré la prédiction du risque de DT2. Nos résultats suggèrent que la plupart des gènes sont régulés soit par des facteurs génétiques, soit par des facteurs épigénétiques, mais rarement par les deux.Dans le deuxième projet, nous avons exploré l'influence épigénétique du DT2 sur le pancréas exocrine afin de comprendre pourquoi les individus atteints de DT2 sont plus à risque de développer le PDAC, l'un des cancers les plus mortels. Nous avons réalisé une EWAS pour le DT2 (25 individus atteints de DT2 et 116 non-diabétiques) et identifié une seule hyperméthylation dans cg15549216, située dans le gène Pancreatic Lipase Related Protein 1 (PNLIPRP1), qui était corrélée à une diminution de l'expression du gène. L'inhibition de Pnliprp1 dans la lignée cellulaire acinaire de rat AR42J a augmenté les niveaux de cholestérol, réduit la prolifération et induit une métaplasie acino-canalaire (ADM), caractéristiques des premiers stades du PDAC. Il est à noter que cet effet a été inversé par un traitement avec des statines, mettant en évidence le potentiel translationnel de ces résultats. De plus, une analyse de variants rares à partir de la UK Biobank a lié PNLIPRP1 au cholestérol LDL, confirmant les résultats fonctionnels. Nous proposons un modèle où les mécanismes épigénétiques et génétiques agissent indépendamment mais synergisent pour favoriser les lésions du pancréas et la progression de la maladie.Cette thèse souligne l'importance d'étudier la méthylation de l’ADN pour identifier les facteurs environnementaux qui contribuent à la maladie. Nos résultats révèlent que ces altérations épigénétiques sont en grande partie indépendantes des facteurs génétiques, soulignant leur rôle complémentaire dans la pathogenèse du DT2. De plus, PNLIPRP1 illustre comment les études épigénomiques peuvent identifier de nouveaux biomarqueurs à pertinence translationnelle, offrant de nouvelles perspectives sur le DT2<br>Type 2 diabetes (T2D) is a multifactorial, complex disease characterised by chronic elevated blood glucose, and caused by genetic and environmental factors, such as ageing. While genome-wide association studies (GWAS) have successfully identified the genetic causes of T2D, epigenome-wide association studies (EWAS) have had limited success in capturing the environmental impact due to the tissue-specificity of epigenetic changes, very small sample sizes, and the lack of functional studies. Furthermore, the extent of the interaction between genetic and epigenetic variation remains poorly understood. The objective of this thesis was to contribute to our understanding of how environmental factors contribute to T2D pathogenesis, and its progression towards related complications, notably pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC).In the first project, we investigated the interplay between age and T2D-associated epigenetic changes and genetic variation in pancreatic islets of 124 individuals, of which 16 had T2D. We developed a novel integrative approach combining DNA methylation, gene expression, and genotyping to identify triad associations, examining whether genetic and epigenetic influence each other. We identified 301 and 743 CpGs associated with age and T2D, respectively, which impacted nearby gene expression (within a 2 Mb window). Of these, less than 10 % were influenced by nearby genetic variants, suggesting that environmentally-driven epigenetic changes operate largely independently of genetic variation. Notably, only three genes, SIX3, ST6GAL1, and TIPIN, were found to co-localise with T2D GWAS risk variants, and were also under epigenetic regulation. Characterisation of the epigenetically-regulated genes highlighted key T2D candidates, including OPRD1 and MEG3. Importantly, adding methylation risk scores (MRS) to polygenic risk scores (PGS) improved T2D risk prediction, underscoring the additive value of epigenetic studies. Our findings suggest that most genes are regulated either by genetic or epigenetic factors, but rarely both.In the second project, we explored the epigenetic influence of T2D in the exocrine pancreas, to explore why T2D individuals are at a higher risk of developing pancreatic disease, notably PDAC, one of the deadliest cancers. We performed an EWAS for T2D (25 T2D individuals and 116 non-diabetic) and identified a single hypermethylation in cg15549216, located in the Pancreatic Lipase Related Protein 1 (PNLIPRP1) gene, which was corelated with a decreased expression of the gene. Knockdown of Pnliprp1 in the rat acinar cell line AR42J increased cholesterol levels, reduced proliferation, and induced acinar-to-ductal metaplasia (ADM), hallmarks of the early stages of PDAC. Notably, this effect was reversed by treatment of statin, highlighting the translational potential of these findings. Additionally, a rare variant analysis using the UKBiobank linked PNLIPRP1 to LDL-cholesterol, confirming the functional results. We propose a model where epigenetic and genetic mechanisms act independently but synergise to promote pancreas injury and disease progression.This thesis underscores the importance of studying DNA methylation as an unbiased approach for identifying environmental factors that contribute to disease. Our findings reveal that these epigenetic alterations are largely independent of genetic factors, underscoring their complementary role T2D pathogenesis. Additionally, PNLIPRP1 serves as an example of how epigenomic studies can indeed identify novel biomarkers with a translational relevance, offering new insights into disease mechanisms and progression

Pour avoir une fonction biologique, une protéine se replie dans une structure spécifique. La cellule contrôle le repliement correct des protéines et dispose de mécanismes pour détecter et éliminer les protéines mal repliées. Néanmoins, certaines protéines évitent ce processus de contrôle. Les protéines amyloïdes sont des protéines mal repliées qui forment un type caractéristique de fibrilles amyloïdes allongées; en fonction de la séquence protéique et du site de dépôt de l'amyloïde, ils sont liés à différentes maladies. Le polypeptide amyloïde d'îlot (IAPP), un peptide de 37 acides aminés coproduit et co-sécrété avec l'insuline par les cellules β, est impliqué dans le diabète de type 2 et appartient à ce groupe de protéines amyloïdes. Les fibrilles sont formées dans l'îlot pancréatique. Cependant, les conditions dans lesquelles les fibres sont formées et leur cytotoxicité dans d'autres cellules sont encore inconnues. Nous montrons ici que les peptides flanquants de l'IAPP humain, produits au cours de la maturation de l'hIAPP, des extrémités N-terminale et C-terminale ne sont pas amyloïdogènes et que la toxicité de l'IAPP humain dans différentes lignées cellulaires. Nous trouvons par des tests biophysiques ThT, TEM et CD que les résidus N-terminaux et C-terminaux de l'IAPP ne forment pas de fibrilles en solution, dans les vésicules artificielles ou dans les cellules et ne modifient pas l'effet toxique de l'hIAPP. Pour la toxicité de hIAPP, nous utilisons les lignées Ins-1 (cellules β), SHSY5 (neuronales), F442A et 3T3L1 (adipeuses), mhAT3F (hépatique) et C2C12 (muscle). Nous observons la formation de fibrilles dans toutes les lignées cellulaires, mais la toxicité n’est pas directement liée à la présence de fibrilles. Nous nous attendons à ce que notre test soit le point de départ d'autres études in vitro sur différentes lignées cellulaires. En outre, l’inhibition de la fibrille de l’IAPP pourrait être une cible pour le développement de médicaments anti-amyloïdes<br>To have a biological function, a protein folds into a specific structure. The cell controls the correct folding of the proteins and has mechanisms to detect and eliminate misfolded proteins; nevertheless some proteins achieve to avoid this control process. Amyloid proteins are misfolded proteins that form a characteristic type of elongated amyloid fibril; depending on the protein sequence and the site of amyloid deposition they are related to different human diseases. Islet amyloid polypeptide (IAPP) a 37 amino acid peptide co-produced and co-secreted with insulin by β-cells, is involve in type 2 diabetes disease and belongs to this group of amyloid proteins. The fibrils are formed in the pancreatic islet. However the conditions under which the fibers are formed and their cytotoxicity in other cells are still unknown. Here we show that the human IAPP flanking peptides, produced during hIAPP maturation, N-terminal and C-terminal are not amyloidogenic and the toxicity of human IAPP in different cell lines. We find through biophysical assays ThT, TEM and CD that N-terminal and C-terminal residues of IAPP do not form fibrils in solution, in artificial vesicles or in cells and do not modify hIAPP toxic effect. For the toxicity of hIAPP we use Ins-1 (β-cells), SHSY5 (neuronal), F442A and 3T3L1 (adipose), mhAT3F (hepatic) and C2C12 (muscle) lines. We observe fibril formation in all cell lines, however the toxicity do not related directly with the presence of fibril. We anticipate our assay to be a starting point for more in vitro studies in different cells lines. Furthermore, IAPP fibril inhibition could be a target for anti-amyloid drug development

Actuellement, il est difficile de distinguer le rôle respectif de l'obésité et des troubles métaboliques associés comme l'insulino-résistance et/ou le diabète de type 2 dans la génération des désordres respiratoires et notamment des apnées du sommeil puisque ces derniers sont généralement diagnostiqués tardivement. Les données de la littérature suggèrent que, malgré l'augmentation de la morbidité et de la mortalité par ce syndrome, les mécanismes qui permettent d'expliquer cette anomalie restent insuffisants. Ce manque de connaissance provient en partie du manque de modèles animaux permettant d'étudier la survenue naturelle d'apnées du sommeil. Le but de ce travail était d'étudier les répercussions de l'insulino-résistance et du diabète de type 2 sur le métabolisme énergétique, la ventilation, l'occurrence des apnées en absence d'obésité et la contractilité diaphragmatique en adaptant le modèle de rat nourri avec un régime riche en graisses développé par Reed et al (Metabolism, 2000). Les effets de la metformine, molécule connue pour traiter l'insulino-résistance, ont été étudiés pour déterminer si ce traitement permet de réduire, voir supprimer les éventuelles répercussions induites par cette pathologie sur la respiration. Notre étude montre que l'insulino-résistance augmente le score d'apnées durant le sommeil en absence d'obésité. Cette augmentation est réversible sous metformine renforçant ainsi l'idée que l'insulino-résistance peut, à elle seule, entraîner des troubles ventilatoires pendant le sommeil, indépendamment de l'obésité. Cette étude a également montré que la prise de metformine en parallèle avec le régime hyperlipidique présente un effet préventif sur le développement d'un syndrome d'apnées du sommeil. La diminution, in vitro, de la force du diaphragme, principal effecteur inspiratoire, pourrait être reliée avec l'augmentation des apnées du sommeil. Par ailleurs, des modifications morphologiques des fibres diaphragmatiques ont été observées chez les rats diabétiques avec une augmentation de la proportion des fibres de types IIb et une diminution des fibres de type I et IIa<br>To day, it is difficult to distinguish the respective role of obesity and metabolic disorders as insulin resistance and/or type 2 diabetes mellitus in the occurrence of respiratory disorders and notably sleep apneas since these disorders are typically diagnosed late in their course. Data from literature suggest that, although increase morbidity and mortality from this syndrome, the mechanisms underlying this pathology remain poorly understood. This lack of knowledge stems in part from a paucity of animal models to study naturally occurring apnea during sleep. The aim of this work was to study insulin resistance and type 2 diabetes mellitus repercussions on energetic metabolism, ventilation, apneas occurrence in absence of obesity and diaphragmatic contractility by using the rat model fed high fat diet developed by Reed et al (metabolism, 2000). Our study was also designed to assess whether the use of metformin, one of the most common drugs used in the treatment of insulin resistance, could reverse or suppress the possible ventilation impairments and apnea occurrence. This study demonstrates that insulin resistance increases apneas score during sleep in absence of obesity. This increase was reversed by metformin treatment reinforcing the idea that insulin resistance could induce ventilatory disorders during sleep independently of obesity. This study also demonstrated that metformin treatment in parallel with high fat fed diet prevent the development of sleep apnea syndrome. The decrease, in vitro, of the force of diaphragm, the principal inspiratory muscle, could be linked to an increase of apnea during sleep. Indeed, morphological modifications in diaphragmatic fibres had been shown with an increase of type IIb fibres and a decrease of type I and IIa fibres in diabetic rats

La stéatose hépatique non-alcoolique (NAFLD) est une maladie chronique du foie regroupant la stéatose simple à évolution lente, et la stéatohépatite non-alcoolique (NASH), forme inflammatoire accélérant son évolution. On estime qu’une personne sur quatre dans le monde est atteinte de NAFLD, et cette prévalence augmente rapidement, en parallèle avec celle de ses principaux facteurs de risque : le surpoids, l’obésité et le diabète. Cette pathologie est asymptomatique jusqu’aux complications, la cirrhose et le cancer du foie (carcinome hépatocellulaire, CHC), ce qui induit un diagnostic tardif et un impact négatif sur la morbidité et mortalité associées. De plus, le diagnostic de référence nécessite une biopsie hépatique, un examen invasif qui ne peut être réalisé en routine. En conséquence, la progression de la maladie est mal connue et son estimation peut souffrir d’un biais de sélection, vers les patients présentant des facteurs de risques importants, qui nécessitaient une biopsie en premier lieu. Mieux l’appréhender permettrait de mettre en place des stratégies diminuant son fardeau.L’approche par modélisation est appropriée pour prendre en compte l’ensemble des patients susceptibles, sans avoir à réaliser d’étude de suivi à large échelle par biopsie hépatique chez des patients en majorité asymptomatiques. Les objectifs de cette thèse sont de décrire et quantifier la progression de la NAFLD, de prédire la morbidité et mortalité associées, ainsi que d’identifier la population à risque, par modèles de Markov. Pour cela, il est nécessaire de renseigner une partie des paramètres de progression via une revue de la littérature, de caractériser les états initiaux (population susceptible de développer la NAFLD) et les états finaux (mortalité due à la NAFLD), pour en déduire les paramètres de progression manquants entre l’entrée dans la maladie et la mortalité, par rétro-calcul.Pour caractériser la mortalité due à la NAFLD de manière exhaustive, nous avons identifié tous les patients avec une cirrhose ou un CHC à partir des bases de données nationales des hôpitaux, soit plus de 380 000 patients. Nous avons ensuite élaboré un algorithme d’identification pour déterminer l’étiologie sous-jacente à la complication hépatique, à partir de l’ensemble des séjours des patients identifiés. Cet algorithme nécessite d’identifier les patients avec cirrhose ou CHC d’origine alcoolique ou virale, pour obtenir par élimination uniquement les patients NAFLD.Une fois les données de mortalité spécifiques obtenues, nous avons estimé la population susceptible de développer la NAFLD, définie comme l’ensemble des individus avec un surpoids ou un diabète de type 2, en excluant la population de buveurs excessifs. Nous avons estimé la prévalence et l’incidence de cette population, et modélisé son évolution avec l’âge et les années, à partir de données individuelles d’enquêtes représentatives de la population française.Enfin, nous avons quantifié la progression de la NAFLD, et l’impact des facteurs de risque, via deux approches : à partir de la littérature, et à partir de données de biopsies de plus de 1 800 patients obèses candidats à la chirurgie bariatrique, aboutissant à un outil de prédiction de la progression de la NAFLD dans cette population. Nous avons choisi de rétro-calculer les paramètres de progression correspondant aux états asymptomatiques, les plus susceptibles au biais de sélection.Nous avons obtenu un modèle de l’évolution de la NAFLD, prenant en compte la distribution dynamique de la population parmi les classes de poids et le statut de diabète, et aboutissant aux statistiques observées de décès dus à la NAFLD. Le modèle prend en compte le sexe, l’âge, l’année, la classe d’IMC, le statut de diabète et la présence d’un polymorphisme génétique (PNPLA3 rs738409, C→G) comme covariables de progression. Il constitue un outil permettant d’évaluer l’impact d’un éventuel traitement ou d’une politique de santé publique sur la morbi-mortalité<br>Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is a chronic liver disease which is a combination of simple, slowly progressing steatosis, and non-alcoholic steatohepatitis (NASH), an inflammatory form which accelerates its progression. It is estimated that one in four people in the world is affected by NAFLD, and its prevalence is increasing rapidly, in parallel with the prevalence of its main risk factors: overweight, obesity and type 2 diabetes.This pathology is asymptomatic up to the complications, cirrhosis and liver cancer (hepatocellular carcinoma, HCC), which leads to late diagnosis and a negative impact on the associated morbidity and mortality. Furthermore, the reference diagnosis requires a liver biopsy, an invasive examination that cannot be performed routinely. As a result, the progression of the disease is poorly known and its estimation may suffer from a selection bias, towards patients with significant risk factors, who require a biopsy in the first place. A better understanding would allow the implementation of strategies to reduce its burden.The modelling approach is appropriate to take into account all susceptible patients, without having to carry out a large-scale follow-up study using liver biopsies in patients who are mostly asymptomatic. The objectives of this thesis are to describe and quantify the progression of NAFLD, to predict the associated morbidity and mortality, and to identify the population at risk, using Markov models. To do this, it is necessary to fill in some of the progression parameters via a literature review, to characterise the initial states (population likely to develop NAFLD) and the final states (mortality due to NAFLD), in order to deduce the missing progression parameters between the onset of the disease and mortality, by back-calculation.To exhaustively characterise NAFLD mortality, we identified all patients with cirrhosis or HCC from national hospital databases, representing more than 380,000 patients. We then developed an identification algorithm to determine the etiology underlying the hepatic complication, based on all the stays of the identified patients. This algorithm requires the identification of patients with cirrhosis or HCC of alcoholic or viral origin, to obtain by elimination only NAFLD patients. Once the specific mortality data had been obtained, we estimated the population likely to develop NAFLD, defined as all individuals with overweight or type 2 diabetes, excluding the population of excessive drinkers. We estimated the prevalence and incidence of this population, and modelled its evolution with age and years, based on individual data from surveys representative of the French population.Finally, we quantified the progression of NAFLD, and the impact of risk factors, using two approaches: from the literature, and from biopsy data from more than 1,800 obese patients who were candidates for bariatric surgery, resulting in a tool for predicting the progression of NAFLD in this population. We chose to back-calculate the progression parameters corresponding to the asymptomatic states, which are the most susceptible to selection bias.We obtained a model of the progression of NAFLD, taking into account the dynamic distribution of the population among weight classes and diabetes status, and resulting in the observed statistics of NAFLD deaths. The model takes into account gender, age, year, BMI (body mass index) class, diabetes status and the presence of a genetic polymorphism (PNPLA3 rs738409, C→G) as covariates of progression. It is a tool for assessing the impact of a possible treatment or public health policy on morbidity and mortality

Les femmes ayant eu un diabète gestationnel (DbG) sont considérées à risque de développer le diabète de type 2 (DbT2). Chez les femmes avec un antécédent de DbG de notre étude, un gain de poids durant la période de procréation a été associé à la détérioration de la sensibilité à l’insuline ainsi qu’au risque accru de DbT2. Il s’est avéré que l’alimentation n’était pas optimale chez ce groupe à risque afin de prévenir ou retarder le DbT2. Par l’application de la théorie du comportement planifié, il a été ressorti qu’une intervention afin d’augmenter l’intention d’adopter la saine alimentation chez les femmes avec un antécédent de DbG devrait porter sur l’importance de la saine alimentation pour le contrôle du poids, favoriser la capacité à surmonter le manque d’information sur la saine alimentation et favoriser la capacité à surmonter l’influence de la disponibilité des aliments de type « gâterie ».<br>Women with prior gestational diabetes (GDM) are at risk of type 2 diabetes (T2D). Weight gain during childbearing-age period was associated with deteriorated insulin sensitivity and higher risk of T2D among women with prior GDM of our study. Healthy eating was not optimal in order to prevent T2D among these women. Application of the theory of planned behavior suggest that an intervention to increase intention to adopt healthy eating among women with prior GDM would need to focus on straightening the perception of its beneficial effect on weight control and on providing information on healthy eating and coping with availability of non-healthy foods in order to prevent future development of T2D among these women.

Les macrophages inhibiteurs (iMacs), mobilisés lors d'une réponse immunitaire intense, exercent une action suppressive via la sécrétion de NO et des contacts cellulaires avec les lymphocytes T activés. Ces cellules pourraient limiter l'expansion des lymphocytes T autoréactifs et participer ainsi au contrôle du développement des maladies autoimmunes. L'objectif de notre étude a été de caractériser le phénotype et la fonction des iMacs dans un modèle privilégié de diabète autoimmun, la souris NOD (non obese diabetic) comparativement aux souris BALB/c. Après avoir précisé l'origine, jusqu'alors peu connue, des iMacs à partir de progéniteurs hématopoi͏̈étiques, nous avons montré un défaut de différenciation et de maturation de ces cellules chez la souris NOD. Enfin, suite à un traitement immunosuppresseur au cyclophosphamide, connu pour induire un recrutement des iMacs au sein de la rate, nous avons observé une déficience de différenciation et de fonction de ces cellules chez la souris NOD<br>Inhibitory macrophages (iMacs), recruited during intense immune responses, exert immunosuppressive functions via a NO secretion and cellular interactions with activated T lymphocytes. These cells could limit expansion of autoreactive T cells and may thus participate to the control of autoimmune disease development. The aim of our study was to characterize iMacs phenotype and function in a privileged model of autoimmune diabetes, the non obese diabetic (NOD) mouse comparatively to the BALB/c mouse. As the origin of iMacs was poorly known, we showed firstly their differentiation from hematopoietic progenitor cells. Secondly, we described that iMacs could not differentiate and mature in vitro efficiently from hematopoietic progenitors of NOD mouse. Finally, following an immunosuppressive treatment with cyclophosphamide, known to induce iMacs recruitment in spleen of BALB/c mice, we observed deficiencies of NOD mouse iMacs differentiation and function

L'association entre l'utilisation des antidépresseurs et la survenue de diabète de type 2 est controversée. Nous avons supposé que, s'il existe, ce risque pourrait différer entre les classes d'antidépresseurs, voire entre les antidépresseurs, en fonction de leurs caractéristiques pharmacodynamiques. Certaines cibles pharmacologiques des antidépresseurs pourraient être plus particulièrement impliquées dans cet effet indésirable médicamenteux. Nous avons appliqué une approche combinée " Pharmacoépidémiologie-Pharmacodynamie " (PE-PD) pour tester ces hypothèses dans la base de données internationale de l'Organisation Mondiale de la Santé des effets indésirables médicamenteux (VigiBase®). Cette méthode permet d'émettre des hypothèses sur les mécanismes d'apparition des effets indésirables médicamenteux déterminés par des études pharmacoépidémiologiques en tenant compte des données fondamentales (par exemple, l'affinité des substances pour leurs cibles). Un signal significatif en faveur d'une augmentation du risque de notifications spontanées d'effet indésirable de diabète de type 2 a été trouvé pour les antidépresseurs en comparaison avec tous les autres médicaments présents dans VigiBase®. L'approche PE-PD a suggéré qu'une inhibition de la recapture de la sérotonine par inhibition du transporteur de la sérotonine (SERT) pourrait être impliquée dans l'apparition de diabète de type 2 induit par les antidépresseurs. Ainsi, les antidépresseurs pourraient induire un diabète de type 2 dès une courte période d'exposition en inhibant la sécrétion d'insuline par les cellules ß du pancréas consécutivement à une augmentation de la concentration de la sérotonine endogène. Nous avons examiné l'impact des antidépresseurs sur la survenue de diabète de type 2 à court-terme, en menant une étude exploratoire de cohorte appariée exposée-non exposée aux antidépresseurs dans la base de données de soins primaires du Royaume Uni (Clinical Practice Research Datalink). Les "nouveaux utilisateurs d'antidépresseurs" ont été appariés à des "nouveaux utilisateurs d'anxiolytiques" et suivis pendant un an à partir de leur entrée dans la cohorte. Les cas incidents de diabète de type 2 ont été identifiés. Les analyses de survie à un an ont montré qu'il n'y avait pas de différence significative entre la survenue de diabète de type 2 et l'exposition aux antidépresseurs en comparaison avec le groupe de patients sous anxiolytiques. En revanche, une augmentation significative de cas incidents de diabète de type 2 a été observée pour une exposition de moins de 3 mois aux antidépresseurs et le diabète semblait être réversible chez certains patients. En conclusion, les résultats de ce travail ont suggéré (1) qu'une forte affinité des antidépresseurs pour le SERT pourrait partiellement expliquer la survenue de diabète de type 2, et que (2) si le diabète apparait rapidement, il pourrait être réversible chez certains patients<br>The association between antidepressant (AD) use and the occurrence of type 2 diabetes mellitus (T2D) is debated. We hypothesized that if it exists, this risk may differ between AD classes and even between individual ADs depending on their pharmacodynamic characteristics. Several pharmacological targets of ADs could more specifically be involved in this Adverse Drug Reaction (ADR). We applied a combined "Pharmacoepidemiological-Pharmacodynamic" (PE-PD) approach to test these hypotheses in the World Health Organization international database of suspected ADRs (VigiBase®). This method allows establishing ADR mechanism hypotheses through pharmacoepidemiological studies considering fundamental data (e.g. binding affinity). A significant signal for an increased T2D reporting risk was found with ADs in comparison with all other drugs presented in VigiBase®. The PE-PD study suggested that the inhibition of serotonin reuptake via serotonin transporter (SERT) could be involved in AD-induced T2D. Indeed, the inhibition of serotonin reuptake owing to ADs (resulting in an excess of serotonin transmission) may induce T2D in a short time mediated by inhibiting insulin release. We then aimed to investigate the impact of ADs on short-term (1 year) T2D occurrence by conducting an exploratory study. We performed a retrospective matched exposed-unexposed to AD cohort study in the UK primary care database (the Clinical Practice Research Datalink). "New AD users" and matched "new anxiolytic (AX) users" were included in the study and were followed up during the first year from their cohort entry. Outcome was new-onset T2D. Survival analysis at the first year of follow-up demonstrated that there was no difference between the occurrence of T2D and AD exposure in general in comparison with the control group of AX users. However, a significant increase of incident T2D cases was observed for AD exposure duration less than 3 months and this T2D seemed to be reversible in some patients. In conclusion, the results suggested that (1) high affinity for the SERT could partially explain the appearance of T2D in AD users, and (2) when rapidly appraising this ADR could be reversible in some patients

Le TD2 est caractérisé par un état inflammatoire de bas grade qui compromet la sécrétion et l‘action de l‘insuline. L‘installation de cette inflammation semble être la conséquence de l‘intoxication aux polluants environnementaux tels que les POP (Polluants Organiques Persistants) et/ou le changement de la flore intestinale, induit par un régime riche en graisse (HFD). L‘intestin est l‘un des premiers tissus exposés aux bactéries pathogènes et à certains POP. Cet organe est aussi le premier impliqué dans la régulation de l‘homéostasie glucidique. Il est donc raisonnable de supposer qu‘une inflammation chronique de l‘intestin puisse avoir des conséquences sur le développement du TD2. Nos objectifs généraux étaient donc : d‘évaluer le rôle de l‘inflammation entérocytaire dans le développement du diabète TD2 et de clarifier l‘effet du Resvératrol (RSV) sur cette maladie. Nos résultats suggèrent que l'inflammation intestinale est impliquée dans l‘établissement d‘un TD2. Cette inflammation pourrait intervenir en libérant des cytokines inflammatoires, en diminuant le taux de GLP-1 et en favorisant le passage des facteurs diabétogènes, de l‘intestin vers les tissus cibles de l‘insuline. L‘induction ou la diminution de l‘inflammation intestinale par des facteurs inflammatogènes (BaP) ou anti-inflammatoires (RSV) sont respectivement associées à l‘aggravation ou à l‘amélioration de l‘état diabétique.Nous avons également montré que le RSV pourrait améliorer l‘état diabétique en normalisant la flore intestinale modifiée par un régime HFD et en augmentant la concentration de GLP-1.. De plus, une co-administration du RSV avec le sitagliptine, un inhibiteur de l‘enzyme DPP4, dégradant le GLP-1, montre une potentialisation de l‘effet du RSV par le sitagliptine: Ces résultats ouvrent la porte pour l‘utilisation de RSV dans la prévention et le traitement du TD2<br>The TD2 is characterized by a low-grade inflammatory state that impairs the secretion and action of insulin. Environmental pollutants such as POP (Persistent Organic Pollutants) and the change in gut flora induced by a high fat diet (HFD), are suspected to play an important role in the installation of this inflammation.The intestine is one of the first tissues exposed to pathogenic bacteria and some POP. This organ is also the first take part in the regulation of glucose homeostasis. So, it is reasonable to assume that chronic inflammation of the bowel may affect the development of TD2. Our objectives were: to assess the role of inflammation in the enterocyte development of diabetes TD2 and clarify the effect of Resveratrol (RSV) on the disease.Our results suggest that intestinal inflammation is involved in the establishment of a TD2. This inflammation could affect TD2 through releasing inflammatory cytokines, reducing the concentration of GLP-1 and promoting the passage of diabetogenic factors from the intestine to target tissues of insulin. The induction or reduction of intestinal inflammation by factor inflammatory (BaP) or anti-inflammatory (RSV) are respectively associated with worsening or improvement of the diabetic state.We also showed that the RSV could improve the diabetic state by normalizing the intestinal flora modified by diet and HFD, by increasing the concentration of GLP-1. In addition, co-administration of sitagliptin with RSV, an inhibitor of the enzyme DPP4,which degrade GLP-1, shows a potentiation of the effect of RSV in the sitagliptin: These results open the door for the use of RSV in the prevention and treatment of TD2.Keywords: Resveratrol, type 2 diabetes