Dissertations / Theses on the topic 'Dépistages des cancers'

Actuellement les gynécologues sont en France les professionnels de santé les plus impliqués dans le dépistage des cancers gynécologiques, mais les généralistes, qui voient l'ensemble de la population, sont les mieux placés pour dispenser des soins préventifs à tous et de façon équitable.Ce travail visait à comprendre la variabilité des pratiques de dépistage des cancers gynécologiques (par le frottis cervico-utérin et la mammographie) chez les femmes consultant en médecine générale, en fonction notamment de la position sociale des patientes et de l'organisation du cabinet de leur médecin.Il s'intègre dans une étude menée en 2005-06 sur les principaux soins préventifs destinés aux adultes des deux sexes. Sur une période de deux semaines, toutes les patientes de 50 à 69 ans de 59 généralistes franciliens tirés au sort (taux de participation des généralistes : 39 %) ont été incluses au fil des consultations. Les données ont été recueillies auprès des patients par téléphone et auprès des médecins en face-à-face à leur cabinet. L'essentiel des analyses a été réalisé avec des modèles logistiques mixtes à intercept aléatoire pour tenir compte de la structure hiérarchique des données.Au total, 66,7 % des patients éligibles (n=4106) ont participé à l'étude, sans différence selon le sexe des patients.Même parmi des femmes utilisant le système de santé, on observe des inégalités sociales, mais uniquement concernant le frottis (n=858). Un gradient de dépistage défavorable au bas de la hiérarchie sociale existe pour la profession (indice relatif d'inégalité = 2,3), le niveau d'études (IRI = 2,0) et les revenus (IRI = 3,0). L'analyse des contributions à ces gradients de diverses dimensions de la position sociale (logement, quartier, richesse du foyer, statut vis-à-vis de l'emploi, relations sociales et assurance santé) montre que la richesse du foyer, les caractéristiques du quartier et le type d'assurance santé expliquent entre 20 et 60 % de ces inégalités.L'investissement des généralistes dans le dépistage semble restreint comme en témoignent les taux de renseignement d'une date de dernier frottis ou de dernière mammographie dans les dossiers médicaux (23 % pour le cancer du col utérin et 38 pour le cancer du sein). Les praticiens semblent mieux renseigner les dossiers des patientes du bas de la hiérarchie professionnelle et les dossiers des femmes dont ils savent qu'elles ne sont pas suivies par un gynécologue.L'organisation des consultations apparaît centrale dans notre enquête. La participation des patients à l'étude était meilleure parmi les médecins proposant des consultations sur rendez-vous (OR = 2,12 pour les patients hommes et 3,38 pour les femmes). Cette organisation jouerait aussi sur les pratiques de soins : les médecins ayant des consultations plus courtes s'impliquent moins dans le dépistage du cancer du sein (n=898, OR = 0,65). Ces aspects organisationnels permettent d'expliquer environ un quart de la variabilité des pratiques entre les médecins.Ces résultats devraient inciter les généralistes à investir davantage les dépistages des cancers gynécologiques et peut-être à opérer des changements organisationnels. Ce travail, au croisement de la recherche en médecine générale et de l'épidémiologie sociale, a fait émerger une réflexion sur l'analyse de données provenant de patients suivis sur le long cours par des professionnels de santé. Il ouvre aussi des perspectives sur la mise en place d'interventions pour réduire les inégalités sociales observées dans les patientèles.

Afin de réduire les inégalités sociales de santé, le Haut Conseil de Santé Publique préconise de les mesurer précisément, les comparer entre différentes régions ou pays, et de suivre leur évolution temporelle. Les mécanismes à l’origine des inégalités sociales de participation aux dépistages organisés des cancers du sein et colorectal sont méconnus. L’objectif était d’analyser l’influence écologique du statut socioéconomique et de l’offre de soins sur la participation aux dépistages organisés de ces cancers à l’aide d’un indice écologique de défavorisation, l’EDI. Ce travail présente la construction de cet indice à vocation européenne, constitué de variables censitaires reflétant au mieux l’expérience individuelle de défavorisation relative. L’étude sur la comparaison de 8 indices quant à leur appréciation de la défavorisation à l’échelle individuelle, a montré que les performances d’EDI étaient similaires à celles des indices britanniques. A l’aide de l’EDI, nos études ont montré que dans les zones les plus défavorisées, la participation au dépistage des cancers du sein et colorectal était réduite, respectivement de 13% et 25% par rapport aux zones les plus favorisées. Aucune influence de l’offre de soins mesurée par la présence ou non de médecins généralistes ou de radiologues agréés n’a été retrouvée. Les inégalités sociales de dépistage pourraient être réduites par des interventions combinant des approches individuelles et géographiques ciblées sur les populations à risque de faible participation identifiées socialement, en insistant sur la supériorité du dépistage organisé sur le dépistage individuel et en prônant l’implication des médecins généralistes
To reduce social inequalities in health, the High Council of Public Health recommends measure precisely compare between different regions or countries, and track changes over time. The mechanisms underlying social inequalities in participation in organized screening for breast and colorectal cancer are unknown. The objective was to analyze the environmental impact of socioeconomic status and healthcare supply on participation in organized screening for these cancers with an ecological deprivation index, the French version of EDI. This work presents the construction of this adaptable European transnational index. EDI is composed of census variables that best reflect the individual experience of relative deprivation. The study on the comparison of eight indices as to their assessment of deprivation at the individual level, showed that the performance of EDI were similar to those of the British indices. Using EDI, our studies have shown that in the most deprived areas, participation in screening for breast and colorectal cancer was reduced by 13% and 25% compared to the least deprived areas. No influence of the healthcare supply as measured by the presence or absence of general practitioners or certified radiologists were found. Social inequalities in screening could be reduced by combining individual interventions and geographical approaches targeted at populations at risk of low participation socially identified, emphasizing the superiority of organized screening on individual testing and advocating the involvement of general practitioners

Cette recherche s'inscrit dans la perspective générale de mieux comprendre les déterminants sociaux de retard ou de non participation aux dépistages des cancers gynécologiques des femmes. Par déterminants sociaux nous entendons les dimensions sociodémographiques et psychosociales des femmes pouvant avoir un impact sur cette participation. Nous nous sommes en effet particulièrement intéressés à l'impact de l'origine migratoire des femmes de l'agglomération parisienne et à leur absence de lien social sur ce défaut de participation Ce travail a permis, à partir des données de la cohorte SIRS recueillies en 2010, de confirmer la présence d'un important gradient social relatif au défaut de participation aux dépistages des femmes interrogées mais a également permis de montrer que les femmes issues de l'immigration se situaient dans une position intermédiaire entre les femmes nées françaises de deux parents français et les femmes étrangères quant au risque de retard ou de non participation aux dépistages. Nous avons pu également montrer l'importance du soutien social dans cette participation aux dépistages
This study inscribes itself in the general scheme of better knowing the social determinants of delayed or no lifetime participation of gynecological cancer screening. Social determinants here refer to the sociodemographic and psychosocial dimensions which can have an impact on this participation. We particularly looked at the impact of migration origin and social contact of women. Based on the data collected by the SIRS cohort study in 2010, this work leads to confirm the existence of an important social gradient with regard to the participation of women but leads to demonstrate that women of immigrant origin are in an intermediary position between French women born from two French parents and foreign women regarding the delayed or no lifetime participation on cancer screening. We also have showed the importance of social contact in this participation

Cette thèse examine la demande de soins préventifs des femmes, notamment les dépistages des cancers, sur longue période à partir des données des cohortes E3N-Générations. Nous montrons que les comportements de recours à la prévention sont stables dans le temps, avec un effet fort de l’habitude. Ensuite, les femmes moins éduquées et plus éloignées du système de santé ont plus de chances de rester globalement en dehors du recours, ainsi que d’arrêter prématurément lorsqu’elles recourent. Enfin, les inégalités sociales de recours aux dépistages des cancers persistent à travers les générations du fait de la transmission de ces comportements. En ciblant davantage les femmes en dehors du recours à la prévention, les politiques de santé pourraient induire un effet spillover sur la génération suivante, contribuant à réduire les inégalités sociales de santé
This thesis examines women's demand for preventive care, particularly cancer screenings, over a long period using data from the French E3N-Générations cohorts. We show that preventive health seeking behaviors are stable over time, with a strong effect of habit. Secondly, women who are less educated and more distant from the healthcare system are more likely to remain outside the use of preventive health services and to stop their use prematurely. Lastly, social inequalities in the uptake of cancer screening persist across generations, as a result of the transmission of preventive health seeking behaviors. By targeting more strongly women who do not seek preventive care, health policies could induce a spillover effect on the next generation, helping to reduce social inequalities in health

L’IRM mammaire a une place prépondérante dans l’imagerie mammaire. Son utilisation plus large est limitée notamment par son coût et le nombre limité de machines. Nous avons travaillé sur plusieurs aspects de cette problématique. Dans un premier temps, nous avons modifié le positionnement en passant du procubitus au décubitus. Ceci a permis de montrer que le décubitus permettait une meilleure corrélation topographique des lésions avec l’échographie et était mieux toléré par les patientes. Dans un deuxième temps, nous avons étudié les facteurs de réduction du temps d’acquisition par l’intermédiaire des séquences à haute résolution temporelle et d’un protocole abrégé. Ces changements devraient permettre de faciliter l’accessibilité de l’IRM aux patientes, de réduire son coût tout en conservant les mêmes valeurs de sensibilité et spécificité que le protocole standard
Breast MRI has a prominent place in breast imaging. Its wider use is limited in particular by its cost and the limited number of machines. We have worked on several aspects of this problem. In a first step, we changed the positioning from procubitus to decubitus. This showed that the decubitus allowed a better topographic correlation of the lesions with the ultrasound and was better tolerated by the patients. In a second step, we studied the factors of reduction of the acquisition time via the sequences with high temporal resolution and an abbreviated protocol. These changes should make it easier for patients to access MRI, reduce costs while maintaining the same sensitivity and specificity values as the standard protocol

Contexte : De nos jours, la survie à 5 ans des enfants atteints d’un cancer dépasse les 80% en France, ce qui correspond à plus de 50 000 adultes guéris d’un cancer pédiatrique, mais la prévalence des complications à long terme dépasse 60% après un suivi de 30 ans. Dans cette thèse, nous nous sommes intéressés à deux problème de santé distincts : l’un grave et mortel, qui est le risque de cancer secondaire du sein – l’autre, morbide, altérant la qualité de vie et multifactoriel, qui est le risque d’une petite taille à l’âge adulte. Méthodes : L’approche fut différente, essentiellement descriptive avec une analyse de terrain, puis interventionnelle avec la mise en place d’un programme national de dépistage dans une population ciblée pour le cancer du sein secondaire – et analytique avec élaboration d’un modèle de prédiction du risque pour le risque d’une petite taille à l’âge adulte. La population étudiée fut en majeure partie celle de la cohorte française FCCSS, qui sont des adultes guéris d’un cancer pédiatrique solide et traités avant 2000, à laquelle se sont associés quelques centres pour la partie sur le cancer du sein.Résultats : Peu de femmes guéries d’un cancer dans l’enfance et dont le traitement comportait entre autres de la radiothérapie bénéficiaient d’un dépistage (21,2% et 15,4% avec des examens radiologiques). Une proportion importante de carcinomes infiltrants étaient agressifs avec 29% de tumeurs triple négatives. Sur un plan interventionnel, le programme DeNaCaPST a débuté il y a 18 mois et a été confronté au problème du suivi, et de la transition de ces adultes guéris. Concernant le risque de petite taille adulte, nous avons pu préciser que de faibles doses de radiothérapie reçues par l’hypophyse étaient un facteur de risque significatif, que ce risque augmentait avec la dose, qu’un grand champ sur la colonne était également un paramètre important. Etre petit et être jeune au diagnostic du cancer pédiatrique étaient deux facteurs de risque supplémentaires. Par ailleurs, nous avons découvert l’impact de deux molécules de chimiothérapie de la famille des alkylants : le busulfan et la lomustine. Conclusion : Les cancers du sein secondaires rappellent ceux survenant chez les femmes ayant une mutation constitutionnelle BRCA (âge de survenue, incidence cumulée à 50 ans, agressivité des cancers, taux de bilatéralité), ce qui a justifié l’élaboration d’un programme national, inspiré de celui pour les femmes à haut risque du fait d’une mutation génétique pour que « à risque égale, un dépistage égal ». Le réseau de prise en charge nécessaire se met progressivement en place, nécessitant plusieurs amendements au programme. Concernant le risque de petite taille à l’âge adulte, d’autres études sont nécessaires pour confirmer nos découvertes
Background: Today, the five-year survival rate of children with cancer in France is over 80%, which corresponds to more than 50,000 adults cured of pediatric cancer, but the prevalence of long-term complications exceeds 60% after a 30-year follow-up. In this thesis, we focused on two distinct health problems: one serious and fatal, which is the risk of secondary breast cancer - the other morbid, affecting quality of life and multifactorial, which is the risk of a small height in adulthood. Methods: The approach was different, essentially descriptive with field analysis, followed by intervention with the implementation of a national screening program in a targeted population for secondary breast cancer - and analytical with the development of a risk prediction model for small height risk in adulthood. The population studied was mainly that of the French FCCSS cohort, which are adults cured of childhood solid cancer and treated before 2000, with which some centres have joined for the breast cancer part. Results: Few women cured of childhood cancer and whose treatment included radiotherapy were screened (21.2% and 15.4% with radiological examinations). A significant proportion of infiltrating carcinomas were aggressive with 29% of triple negative tumors. On an intervention level, the DeNaCaPST program began 18 months ago and faced the problem of follow-up and transition of these survivors.Concerning the risk of small adult size, we were able to specify that low doses of radiotherapy received by the pituitary gland were a significant risk factor that this risk increased with the dose, that a large field on the spine was also an important parameter. Being small and being young at diagnostic of childhood cancer were two additional risk factors. In addition, we discovered the impact of two chemotherapy molecules from the alkylant family: busulfan and lomustine. Conclusion: Secondary breast cancers are reminiscent of those occurring in women with a BRCA constitutional mutation (age of onset, cumulative incidence at 50 years, aggressiveness of cancers, bilaterality rate), which justified the development of a national program, inspired by that for women at high risk due to a genetic mutation so that "equal risk, equal screening". The necessary care network is gradually being set up, requiring several amendments to the program. Regarding the risk of small height in adulthood, further studies are needed to confirm our findings

Différentes méthodologies (modélisation décisionnelle et revue systématique) ont été examinées pour l'évaluation du dépistage du cancer de la prostate. Le processus de modélisation a été basé sur la création du modèle conceptuel du problème et le choix d'informations probabilistes basées sur la relation structurale entre les éléments du modèle de décision. Des lignes directrices de représentation ont été utilisées afin d'éviter les problèmes de transparence et d'augmenter la réutilisation du modèle. De plus, le modèle résultant est généralisable car il est possible de lui poser différentes questions. Finalement, les stratégies de dépistage et l'examen des facteurs importants pour les décisions ont été évaluées [i.e. évalués]. L'examen des influences du dépistage sur la détection du stade du cancer aidera l'estimation de l'impact de ce dépistage sur la survie de la population.

La localisation et l'identification de deux gènes prédisposant au cancer du sein ou de l'ovaire, BRCA1 et BRCA2, ont permis l'introduction dans les nouvelles pratiques médicales de tests génétiques de prédisposition à ces cancers, destinés à des personnes à risque identifiées sur la base de leurs caractéristiques individuelles et familiales. L'objectif de ce travail est d'étudier la diffusion de cette toute nouvelle innovation biomédicale et les difficultés qu'elle pose. Après avoir présenté les facteurs généraux de la diffusion de l'innovation identifiés par la théorie économique, côté offre et côté demande, nous présentons le problème posé par les tests génétiques : nous montrons en quoi la diffusion de ces tests pose certaines difficultés renvoyant aux facteurs généraux de diffusion ou à des problèmes plus spécifiques aux activités de médecine prédictive, mais aussi en quoi la résolution de certaines difficultés nécessite l'adoption d'une approche normative
The localisation and the identification of two breast/ovarian cancer susceptibility genes, BRCA1 and BRCA2, have made it possible the introduction of genetic testing for predisposition to these cancers in new medical practices, intended for at risk persons identified on the basis of their idividual and familial characteristics. The objective of this work is to study the diffusion of this brand-new biomedical innovation and the difficulties it generates. After having presented the general factors of the diffusion of innovations identified by the economic theory, on the supply side and on the demand side, we present the problem posed by the genetic testing : we show how the diffusion of these tests poses some difficulties related to the general factors of diffusion or to problems more specific to activities of predictive medicine, but also how the resolution of some difficulties necessitates the adoption of a normative approach

Les femmes non porteuses de mutations familiales des gènes BRCA1 ou BRCA2 présentent un risque de cancers du sein et de l'ovaire généralement comparable à celui des femmes de la population générale du même âge. Par conséquent, elles ne sont pas à risque élevé pour ces cancers et devraient suivre les recommandations de dépistage s'adressant aux femmes de la population générale. Toutefois, des études antérieures suggèrent que les pratiques de dépistage du cancer des non-porteuses « excèdent » ces recommandations. Ce projet a pour objectif de décrire les comportements de dépistage des femmes non porteuses indemnes et d'évaluer le rôle des antécédents familiaux sur leurs pratiques de dépistage du cancer. Des données sur les pratiques de dépistage des cancers du sein et de l'ovaire ont été recueillies rétrospectivement auprès de 220 non-porteuses indemnes, sur des périodes allant jusqu'à 10 ans (moyenne = 4,3) depuis la divulgation du résultat de leur test génétique. Les analyses ont porté sur le recours à la mammographie, à l'échographie des seins, à l'imagerie par résonance magnétique (IRM) des seins, à l'échographie transvaginale et/ou pelvienne et au dosage du CA-125. Les résultats indiquent que les pratiques de dépistage des non-porteuses sont dans l'ensemble cohérentes avec les recommandations à l'intention des femmes de la population générale. Lorsque des participantes ont adopté un comportement de dépistage différent de ce qui serait attendu pour des femmes considérées à risque populationnel de cancer, ces pratiques ont été associées dans la plupart des cas à la présence d'antécédents familiaux de cancer du sein ou de l'ovaire. Les connaissances acquises dans ce projet seront utiles pour l'élaboration d'outils visant à répondre aux besoins et aux préoccupations des non-porteuses afin de favoriser une utilisation optimale des mesures de dépistage du cancer conformément à leur profil génétique, leur histoire familiale et leurs préférences.

Contexte. Participer au dépistage organisé du cancer du sein s’inscrit dans un processus de décision partagée avec une information délivrée claire loyale et appropriée. Ce processus repose sur les connaissances, les représentations et les valeurs des femmes et des professionnels. Les controverses autour de ce dépistage compliquent la décision des femmes. Dans ce contexte l’Institut national du cancer (INCa) a organisé la première concertation citoyenne sur ce dépistage en octobre 2015. Objectifs. Ce travail a cherché à nourrir le processus de décision partagée dans le cadre du dépistage en étudiant l’information faite aux femmes dans le monde et en France. Il a aussi cherché à comprendre quelles étaient les connaissances et valeurs à la base de la décision des femmes. Il s’est intéressé au principal sujet de polémique : les divergences autour des taux de surdiagnostics. Méthodes. Deux revues systématiques de la littérature ont été réalisées : la première a analysé les différents outils d’information dans le monde et la deuxième les différences méthodologiques conduisant aux divergences de taux de surdiagnostics. Les sites de l’INCa et de Cancer rose ont été analysés avec le prisme des critères internationaux d’outils d’aide à la décision. La concertation citoyenne a été analysée de façon mixte et séquentielle (qualitative/netnographie et quantitative/analyse de correspondance multiple) afin de comprendre les décisions de participer ou non. Résultats-conclusions. L’information appropriée s’éloigne du « pinkwashing » et prend en compte les émotions des femmes. Pour les professionnels, les surdiagnostics conduisent à se réapproprier le doute scientifique et à le gérer
Context. Participating in organized breast cancer screening is part of a shared decision-making process with an intelligible, fair and appropriate information delivered. This process is based on the knowledge, representations and values of women and professionals. The controversies surrounding this screening complicate the decision-making for women. In this context, the National Cancer Institute (INCa) launched online the first citizen consultation on this screening in October 2015.Aims. This work sought to feed the shared decision-making process within the framework of screening by studying the information given to women around the world and in France. He also sought to understand what the knowledge and values were underlying the decision of women. It dealt with the main subject of controversy: the discrepancies around overdiagnosis rates.Methods. Two systematic reviews were carried out: the first analyzed the various information tools in the world and the second the methodological differences leading to the overdiagnosis rates discrepancies. The INCa and “Cancer rose” websites were analyzed using the prism of International Patient Decision Aids Standards criteria. Citizen consultation was analyzed in a mixed and sequential study (qualitative / netnography and quantitative / multiple correspondence analysis) in order to understand the decisions to participate or not.Results conclusions. Appropriate information moves away from "pinkwashing" and takes into account the emotions of women. For professionals, overdiagnosis leads to regaining scientific doubt and managing it

Nous avons comparé, en population générale auprès de 32 225 patients âgés de 50 à 74 ans, les performances du test immunologique Magstream (Fubirebio) de recherche de sang occulte dans les selles, à celles du test de référence pour le dépistage du cancer colorectal en France, le test au gaïac Hemoccult II (SKD). Au seuil fabricant (20 ng/ml d'hémoglobine (Hb)) et avec deux prélèvements en parallèle, le Magstream était plus sensible (rapport de sensibilités RSN=2,7[2,4-3,1]) mais également moins spécifique (rapport de faux positifs RFP=2,3[2,1-2,5]) pour la détection des néoplasies avancées que l'Hemoccult II. Le gain en sensibilité était plus important pour les adénomes à haut risque (RSN=3,3[2,7-4,0]) que pour les cancers invasifs (RSN=1,6[1,3-2,0]). Le Magstream, à des seuils de positivité plus élevés, était à la fois plus sensible et plus spécifique que l'Hemoccult II. Les courbes ROC relatives montraient des performances identiques pour le Magstream avec un prélèvement unique, ou deux prélèvements en parallèle. Ceci est en faveur de l'utilisation du Magstream avec un seul prélèvement, par exemple au seuil de 31 ng d'Hb /ml qui permettait à ce test d'être plus sensible que l'Hemoccult II pour la détection des néoplasies avancées (RSN=1,7[1,5-2,0]), sans perte de spécificité et moyennant un taux de positivité proche (2,8% vs 2,4%). Notre revue de littérature montre que le test immunologique OC Sensor (Eiken), lui aussi plus performant que l'Hemoccult II, pourrait être légèrement supérieur au Magstream. Ceci devra être confirmé par une comparaison directe de ces tests immunologiques afin de sélectionner le meilleur programme de dépistage
We compared, in general population settings, among 32,225 patients 50-74 years old, the performances of the Magstream (Fujirebio) immunochemical fecal occult blood test with those of the reference test for colorectal cancer screening in France, the gaiac test Hemoccult II (SKD). At the manufacturer cutoff (20 ng/ml hemoglobin (Hb)) and using two samples in parallel, the Magstream test was more sensitive (ratio of sensitivities RSN=2. 7[2. 4-3. 1]), but also less specific (ratio of false positives RFP=2. 3[2. 1-2. 5]) for the detection of advanced neoplasias than Hemoccult II. The gain in sensitivity was greater for high-risk adenomas (RSN=3. 3[2. 7-4. 0]) than for invasive cancers (RSN=1. 6[1. 3-2. 0]). The Magstream, at higher positivity cutoffs, was both more sensitive and more specific than the Hemoccult II. The relative ROC curves showed identical performances for the Magstream with either one or two samples (in parallel). This is in favor of the use of the Magstream with only one sample, for example at the 31 ng/ml Hb cutoff which led this test being as sensitive as the Hemoccult II for the detection of advanced neoplasias (RSN=1. 7[1. 5-2. 0]), without any loss in specificity, and with a similar positivity rate (2. 8% versus 2. 4%). Our literature review shows that the OC Sensor (Eiken) immunochemical test, also better than the Hemoccult II, could be slightly better than the Magstream. This should be confirmed by a direct comparison of these immunochemical tests, in order to select the best screening program

The first part of this thesis work is focused on the sensitive detection of KRAS and BRAF mutations in primary tumors of patients affected by metastatic colon cancer. The first line treatment of these patients in the department of Oncology of the S. Salvatore hospital in L'Aquila is based on a triple chemotherapy combined with an anti-angiogenic treatment (anti-VGFR; Bebacizumab). In order to determine the KRAS and BRAF status of these tumors we used a protocol based on the SnaPshot method. In a series of 59 patients, 3I tumors (53%) were found wild-type and 28 (47%) had mutations in codons 12 or 13 of KRAS. No mutation was found in BRAF. We found no significant clinical difference, using this therapeutic protocol, between the KRAS wild-type group and the mutant group. However, the KRAS mutation c. 35G>A (Glyl2Asp), found in 15 patients (25%), was found significantly associated with a worse prognosis of overall survival. The second part of this thesis is centered on the interpretation of variants of unknown significance (VUS), found in families with genetic predisposition to breast and ovarian tumors. We focused our work on the effect of VUS on mRNA splicing, by using a functional splicing assay based on the transient transfection of splicing reporter minigenes. BRCA2 exon 7 was selected as a model of exonic regulation of splicing. We tested a total of 32 sequence variants or mutations in this exon and found that 11 increased at various levels the exclusion of this exon, whereas 22 were neutral or induced slight increases of inclusion. By using a minigene that detects splicing enhancer activity, we showed, for most of the 11 variants, an alteration of exonic splicing regulatory elements. Moreover, we used this large series of sequence changes with experimentally demonstrated effects on splicing to validate a method recently proposed by Ke et al. , 2011 (L. Chasin group) for the prediction of the effects of mutations on exonic splicing regulation
La prima parte di questo lavoro di tesi riguarda la ricerca sensibile di mutazioni nei geni KRAS e BRAF in tumori primari di pazienti affetti da cancro del colon metastatico. Il trattamento in prima linea di questi pazienti, seguiti nel reparto di Oncologia dell'Ospedale S. Salvatore di L'Aquila, è basato su una triplice chemioterapia combinata con un trattamento anti-angiogenico (anti-VGFR; Bevacizumab). Per il genotipaggio del DNA tumorale abbiamo utilizzato la metodica SNaPshot, seguendo il protocollo messo a punto a Rouen, nei laboratori di Genetica somatica dei tumori. Questa metodica, infatti, permette di rilevare mutazioni anche in campioni contenenti una bassa percentuale di cellule tumorali. Su una serie di 59 pazienti, 31 (53%) sono risultati wild-type e 28 (47%) mutati KRAS (codoni 12 e 13). In questa serie di pazienti non sono state rilevate mutazioni nel gene BRAF. Per quanto riguarda l'evoluzione clinica, nel corso del protocollo terapeutico utilizzato, non è stata trovata nessuna differenza significativa tra il gruppo KRAS wild-type e KRAS mutato. Tuttavia, per questi pazienti trattati con triplice chemioterapia più Bevacizumab, la mutazione c. 35G>A (Gly12Asp), sul gene KRAS, trovata in 15 pazienti (25%), è stata associata significativamente ad una prognosi sfavorevole di sopravvivenza globale. La seconda parte di questa tesi è incentrata sull'interpretazione di varianti di sequenza di significato sconosciuto (VUS), trovate in famiglie con predisposizione genetica al tumore del seno e dell'ovaio, con un interesse particolare sull'effetto che queste varianti di sequenza hanno sullo splicing dell'RNA messaggero. Questo lavoro è stato realizzato in gran parte nell'Unità INSERM U1079, della facoltà di Medicina e Farmacia dell'Università di Rouen, utilizzando sistematicamente un test funzionale di splicing basato sulla trasfezione transitoria di minigeni che portano il cambio di sequenza. In una prima fase, il test, che si avvale di routine dell'utilizzo del minigene pCAS-2 messo a punto nell'Unità INSERM U1079, è stato utilizzato per studiare delle serie importanti di VUS trovate nella rete dei laboratori di diagnostica molecolare francesi o nei laboratori di diagnostica molecolare di L'Aquila e di Roma. Il progetto è stato focalizzato successivamente su un esone particolare del gene BRCA2, l'esone 7, selezionato come modello di regolazione esonica di splicing. Il lavoro descritto in questa tesi si incentra su un totale di 32 varianti di sequenza di questo esone analizzate nel minigene pCAS-2, nonché una gran parte anche nel minigene pcDNA-Dup, sviluppato nei laboratori INSERM U1079, che permette di individuare le variazioni di attività "enhancer di splicing" associate con i cambi di sequenza. Queste 32 varianti sono state anche classificate in due gruppi, in base al loro effetto sulla regolazione esonica di splicing: 11 aumentano, con livelli differenti, l'esclusione dell'esone 7 di BRCA2; 22 non aumentano l'esclusione. Questa importante serie di varianti di sequenza con effetti accertati sulla regolazione dello splicing ci ha permesso di validare un nuovo metodo per prevedere mutazioni esoniche di splicing (Ke et al. , 2011). Gli autori di questo metodo hanno condotto un'analisi sperimentale high-throughput sugli effetti di tutti i possibili 4096 esameri, inseriti in esoni modello, in diverse posizioni e assegnando a ciascun esamero uno "score" di inclusione/esclusione dell'esone. Noi abbiamo utilizzato questi scores per sviluppare una strategia di predizione dell'effetto delle varianti di sequenza studiate sperimentalmente nell'esone 7 di BRCA2. E' da notare come le predizioni del nuovo metodo basato sugli scores di esameri definiti da Ke et al. , 2011, sono risultate perfettamente concordanti con i risultati ottenuti, fatta eccezione per due VUS situate nella stessa posizione nucleotidica, per le quali non è stato osservato l'effetto previsto sullo splicing. I contributi maggiori di questa sezione della tesi sono stati la cartografia dettagliata degli elementi di regolazione esonici di splicing nell'esone 7 di BRCA2 e la validazione di una metodica di predizione dell'effetto che varianti di sequenza hanno su questa regolazione. Abbiamo dimostrato che questa nuova metodica di predizione è più affidabile dei metodi precedenti e proponiamo che questa possa essere incorporata attraverso programmi informatici adeguati nell'analisi di routine delle numerose varianti di sequenza osservate nelle attività di sequenziamento di nuova generazione. Questo lavoro contribuisce all'interpretazione delle VUS trovate in geni predisponenti al cancro in quanto dimostra che le variazioni di sequenza dell'esone, spesso hanno un impatto sulla maturazione dell'RNA messaggero, non solo per le modificazioni dei siti di splicing, ma anche per l'alterazione degli elementi esonici di regolazione. Gli effetti di queste alterazioni sono molto spesso parziali, il che rende difficile definire la loro eventuale patogenicità. Si propone di rafforzare studi multicentrici in modo da poter combinare i dati provenienti da diverse fonti, tra cui la struttura familiare, la segregazione di VUS, i dati clinici e le caratteristiche del tumore per definire un consenso per l'interpretazione di questi difetti parziali splicing
La première partie de ce travail de thèse porte sur la détection sensible des mutations des gènes KRAS et BRAF dans les tumeurs primaires de patients atteints de cancer du colon métastasique. Le traitement de première ligne de ces patients, suivis dans le service d'Oncologie de l'Hôpital universitaire San Salvatore de L'Aquila, est basé sur une triple chimiothérapie combinée avec un traitement anti-angiogénique (anti-VGFR ; Bevacizumab). Nous avons utilisé pour le génotypage de l'ADN tumoral la méthode SNaPshot, d'après le protocole mis au point à Rouen, dans le laboratoire de Génétique Somatique des Tumeurs, car cette méthode permet de détecter des mutations même dans des échantillons contenant une faible proportion de cellules tumorales. Sur une série de 59 patients, 31 (53%) ont été trouvés sauvages et 28 (47%) ont été trouvés mutés dans KRAS (codons 12 et 13). Aucune mutation BRAF n'a été trouvée dans cette série. Aucune différence significative parmi les groupes KRAS sauvage et KRAS muté n'a été trouvée dans l'évolution clinique, au cours du protocole thérapeutique utilisé. Cependant, pour ces patients traités par triple chimiothérapie plus Bevacizumab, la mutation c. 35G>A (Glyl2Asp), trouvée dans 15 patients (25%), était associée significativement à un mauvais pronostic de survie globale. La deuxième partie de cette thèse a porté sur l'interprétation des variations de séquence de signification inconnue (VSI), trouvées dans des familles avec prédisposition génétique aux cancers du sein et de l'ovaire, avec un intérêt particulier pour l'effet de ces variations de séquence sur l'épissage de l'ARN messager. Ce travail a été réalisé en grande partie dans l'Unité Inserm U1079, à la Faculté de Médecine et Pharmacie de l'Université de Rouen, en utilisant systématiquement les tests fonctionnels crépissage basés sur la transfection transitoire de minigènes, portant les changements de séquence. Dans une première phase, le test de routine basé sur le minigène pCAS-2, développé dans l'Unité Inserm U1079, a été utilisé pour étudier des séries importantes de VSI trouvés dans les laboratoires de diagnostic moléculaire du réseau BRCA français ou dans les laboratoires de diagnostic moléculaire de L'Aquila et de Rome. Le projet a été ensuite focalisé sur un exon particulier du gène BRCA2, l'exon 7, choisi comme modèle de régulation exonique de l'épissage. Les travaux décrits dans cette thèse portent sur un total de 32 changements de séquence de cet exon, testés dans le minigène pCAS-2 et en grande partie également dans le minigène pcDNA-Dup, développé dans le laboratoire Inserm U1079, qui permet de détecter les variations d'activité « enhancer d'épissage » associées avec les changements de séquence. Ces 32 changements ont été ainsi classés en deux groupes, selon leur effet sur la régulation exonique de l'épissage : 11 augmentent, avec des degrés différents, l'exclusion de l'exon 7 de BRCA2, et 22 n'augmentent pas l'exclusion. Cette série importante de variations de séquence avec effets établis sur la régulation de l'épissage nous a permis de valider une nouvelle méthode pour la prédiction des mutations exoniques d'épissage (Ke et al. , 2011). Ces auteurs ont réalisé une analyse expérimentale à haut débit de l'effet de tous les 4096 hexamères possibles, insérés dans des exons modèles, à plusieurs positions et ont attribué à chaque hexamère un « score » d'inclusion/exclusion d'exon. Nous avons utilisé ces scores pour développer une stratégie prédictive de l'effet des variations de séquence étudiées expérimentalement dans l'exon 7 de BRCA2. De façon remarquable, le prédictions de la nouvelle méthode basée sur les scores d'hexamères définis par Ke et al. , 2011 ont été parfaitement concordantes avec les résultats obtenus, à l'exception de deux VSI, situés à la même position nucléotidique, pour lesquels un effet prévu sur l'épissage n'a pas été observé. Les contributions majeures de cette partie du travail de thèse sont la cartographie détaillée des éléments de régulation exonique de l'épissage dans l'exon 7 de BRCA2 et la validation d'une méthode de prédiction de l'effet de changements de séquence sur cette régulation. Nous avons montré que cette nouvelle méthode de prédiction est plus fiable que les méthodes précédentes et nous proposons qu'elle soit intégrée, sous la forme de programmes informatiques appropriés, dans l'analyse de routine des nombreuses variations de séquence observées dans les activités de séquençage de nouvelle génération. Ce travail contribue à l'interprétation des VSI trouvés dans les gènes de prédisposition aux cancers, car il montre que les variations exoniques de séquence ont souvent un impact sur la maturation de l'ARN messager, non seulement par la modification des sites d'épissage, mais aussi par l'altération d'éléments de régulation exonique. Les effets de ces altérations sont le plus souvent partiels, ce qui complique la définition de leur pathogénicité éventuelle. Nous proposons le renforcement d'études multicentriques permettant de combiner les données provenant de plusieurs sources, notamment la structure familiale, la ségrégation du VSI, les données cliniques et les caractéristiques tumorales, afin de définir un consensus pour l'interprétation de ces défauts partiels de l'épissage

Selon l’OMS, le dépistage organisé s’appuie sur la participation volontaire des sujets qui sont recrutés dans la population, dans le cadre de campagnes de dépistage. En France, deux dépistages sont organisés par les pouvoirs publics : le dépistage du cancer du sein et le dépistage colorectal. L’objectif de cette thèse était d’étudier sous l’angle éthique et médicolégal, les programmes français de dépistage organisé des cancers.Les valeurs éthiques applicables aux programmes nationaux de dépistage font l’objet de recommandations européennes et sont déclinées en France, dans des cahiers des charges annexés aux textes juridiques mettant en œuvre les programmes de dépistage. D’autres textes de portée plus générale encadrent cette pratique en France.Détaillé dans un rapport publié par l’INCa, l’analyse éthique du programme de dépistage organisé du cancer du sein pointe la nécessité d’optimiser l’information des patientes et de renforcer la place et le rôle d’un professionnel de santé référent, de l’entrée dans le dépistage jusqu’à la sortie éventuelle vers la filière de soins.L’étude des préférences des médecins généralistes dans l’organisation du dépistage du cancer colorectal montre que les questions relatives à l’information du patient et aux modalités de recueil de son consentement, ainsi qu’au suivi des patients, jouent une véritable influence sur leur adhésion au programme, au regard du risque médicolégal
According to WHO, organized screening is based on the voluntary participation of subjects who are recruited into the population through screening campaigns. In France, two are organized by the government: breast cancer screening and colorectal cancer screening. The aim of this thesis was to study by an ethical and forensic approach, the French organized programs for cancer screening.Ethical values of national screening programs are subject to European recommendations. In France, they are available in documents attached to the legal texts implementing screening programs. Some others texts more general, frame this practice in France.Detailed in a report published by INCa, the ethical analysis of organized screening program for breast cancer points the need to optimize patients’ information and to strengthen the position and role of the referring health professional, from the entry in the screening to the eventual output to the care.The study of GPs’ preferences in the organization of screening for colorectal cancer shows that issues related to patient information and procedures for collecting of consent, as well as patient monitoring, play a real impact on their adherence to the program, in terms of forensic risk

Le PSA codé par le gène hLK3 constitue actuellement le meilleur marqueur sanguin pour le dépistage et le suivi des tumeurs prostatiques. Des anticorps développés contre cette protéase révèlent la présence dans le sang de molécules non-engagées dans des complexes avec les inhibiteurs circulants, pourtant présents en très large excès. La nature des molécules libres étant inconnue, l'objectif de ma thèse était de vérifier si certaines de celles-ci ne correspondent pas à des produits alternatifs du gène hLK3. Après avoir montré que ce gène présente un profil d'expression complexe dans la prostate, 6 transcrits minoritaires ont été clonés et séquencés complètement. D'après l'analyse de leur séquence, ils résultent de l'utilisation de sites d'épissage et/ou de polyadénylation alternatifs et code 4 variants protéiques du PSA. Des techniques de génie génétique ont été utilisées pour produire deux de ces variants dénommés respectivement, PSA-RP1 et PSA-RP2 (PSA-Related Protein 1 et 2). Ces variants sont des protéines de sécrétion dépourvues de la sérine essentielle à liaison avec les inhibiteurs des protéases à sérine. Ils possèdent des déterminants antigéniques communs avec le PSA comme l'a démontré l'analyse immunologique effectuée avec différents anticorps anti-PSA. L'ensemble de ces observations plaide en faveur de l'appartenance de ces variants à la fraction des molécules libres circulantes. L'utilisation prochaine d'outils immunologiques spécifiques de PSA-RP1 et PSA-RP2 permettra de savoir si leur dosage pourrait améliorer le diagnostic sanguin du cancer de la prostate.

Compte tenu de l'incidence croissante du mélanome, sa prévention est devenue une priorité de santé publique. Celle-ci s'organise selon 2 axes: d'une part la prévention primaire visant à réduire l'exposition solaire de la population et d'autre part le dépistage précoce du mélanome (prévention secondaire). Pour répondre à cette nécessité nous avons créé en 2001 un réseau ville-hôpital, le Réseau Mélanome Ouest. Dans le cadre de ce réseau nous avons mené trois études prospectives. La première visait à évaluer l'impact d'une formation sur le soleil sur les connaissances et le comportement d'élèves de CM1 en les comparant aux résultats d'enfants n'ayant pas participé au programme. On a pu constater que le programme a eu un effet bénéfique sur les connaissances des enfants persistant au moins 6 mois mais pas d'impact sur leur comportement. La 2éme étude consistait à analyser l'impact de la formation de 210 généralistes au dépistage précoce du mélanome. 36 des médecins ont dépisté un mélanome dans la période de suivi après la formation (médiane de 27 mois). L'indice de Breslow médian des lésions dépistées était de 0,65 mm (0,16 à 4mm). La 3éme étude était la mise en place d'une stratégie de dépistage ciblé du mélanome, consistant à identifier les sujets à risque fort de mélanome et à leur proposer un examen clinique. Dans ce but nous avons créé un outil d' « auto-repérage» du risque de mélanome. Il s'agit d'un auto-questionnaire rempli par le patient lui-même et qui explore les 7 principaux facteurs de risque de mélanome reconnus dans la littérature. Ce questionnaire a été validé dans une étude en analysant les réponses de 1500 sujets à ce questionnaire et en les comparant aux réponses données par leurs médecins généralistes. Ensuite nous avons réalisé une étude cas-témoins afin de tester ce questionnaire parmi une population de sujets atteints de mélanome en comparant leur réponses à celles d'une population témoin, de manière à définir un algorithme permettant d'identifier les sujets les plus à risque de mélanome
The incidence of melanoma has risen dramatically so prevention became a priority in Public Health. Primary prevention is based on programs to reduce sun exposure of the population. Early detection is also promoted. To campaign for melanoma prevention we created in 2001 a network called "Réseau Mélanome Ouest". We realised 3 prospective studies. The first one concerned the impact of an educational program on both children's knowledge and behaviour towards the sun, comparing the answers to a control group in which the children did not receive any education al program about sun protection. The program had a beneficial effect on the child's knowledge persisting at least few months but had no impact on his behaviour toward the sun. The second one evaluated the impact of a campaign to train 210 general practitioners about early detection of melanoma. 36 of the doctors stated that they had detectee melanomas since the training over a median period of 27 months (2 to 39 months). The Breslow index of the melanomas detected ranged from 0. 16 to 4 mm ( median of 0. 65mm). The third one consisted in a targeted screening to identify high risk melanoma subject and to propose them a skin screening. So we created a self-administrated questionnaire for people to en able them to assess their own melanoma risk factors. We tested the validity of this questionnaire in a large prospective study: the answers given by the subject were systematically checked by his or her general practitioner. Then we realised a case-control study based on this questionnaire to identify the strongest risk factor and find a combination of the risk factors to distinguish between melanoma patients and cases

Les quatre travaux présentés dans cette thèse ont contribué au développement d'analyses moléculaires d'intérêt diagnostique ou prédictif de la réponse au traitement dans le cancer colorectal (CCR). Dans le premier travail, nous avons démontré grâce à une étude incluant 332 familles l'intérêt de la recherche par QMPSF (Quantitative Multiplex PCR of Short Fluorescent fragments) des réarrangements génomiques hérérozygotes des gènes MSH2 et HLHI dans le diagnostic du syndrome de Lynch, première cause de CCR héréditaire. Dans le second travail, dans le but de détecter indirectement les altérations des régions 5' et 3' des gènes impliqués dans le syndrome de Lynch, nous avons développé une méthode de mesure comparative de l'expression allèlique du gène MLHl basée sur l'extension d'amorces (Single­nucleotide primer extension) et lecture par la DHPLC (Denaturing High Performance Liquid Chromatography) (SnuPE-DHPLC). Dans le troisième travail, nous avons développé 2 applications somatiques de la QMPSF pour le CCR sporadique, l'une explorant simultanément 8 régions d'intérêt pronostique potentiel ou "code barre pronostique" et l'autre, le "kinogramme", explorant 16 gènes de kinases contre lesquelles l'industrie pharmaceutique à developpé des inhibiteurs. Ces QMPSF somatiques ont été appliquées à l'étude de 57 patients avec un CCR. Dans le dernier travail, nous avons réalisé une étude sur 59 patients traités par l'anticorps monoclonal anti-EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) cetuximab et chimiothérapie dans le but d'évaluer le rôle prédictif des mutations KRAS vis à vis de la réponse. La détection des mutations de KRAS a été réalisée dans un premier temps par PCR de l'exon 2 et séquençage. Dans un second temps, compte tenu de l'hétérogénéité tumorale, nous avons développé spécifiquement pour l'étude 2 méthodes plus sensibles que le séquençage direct : le SNaPshot et la PCR-LCR. Cette étude a permis de montrer qu'aucun des patients mutés KRAS n'avait répondu au traitement. Le travail a confirmé que les mutations du gène KRAS sont des marqueurs de résistance au traitement par les anticorps anti-EGFR. Après validation de ces résultats par de nombreuses études, l'obtention de l'Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) des anticorps anti-EGFR utilisés dans le CCR métastatique est désormais conditionnée par le génotypage de KRAS.

Conformément au constat de l’OMS, il existe en France, comme ailleurs, des différences de santé entre différents groupes de population, qui découlent des conditions sociales dans lesquelles les gens naissent, grandissent, vivent, travaillent et vieillissent».En France, la réduction des inégalités sociales de santé est une priorité politique affichée, au travers notamment, des plans cancers successifs, les cancers étant les principales pathologies pourvoyeuses d’inégalités. Ces plans ont permis la mise en place du dépistage organisé du cancer colorectal et du cancer du sein, pour lesquels les inégalités sociales et territoriales de participation ainsi que les facteurs de non adhésion sont bien documentés et constituent autant de cibles potentielles pour des interventions. Cette thèse a pour objectif d’apporter des connaissances et des preuves nouvelles afin d’orienter les politiques et l’organisation du dépistage des cancers en se basant sur des éléments fondés, en particulier pour la réduction des inégalités sociales et territoriales. Elle présente deux études. PRADO est une étude d’intervention à unité de randomisation collective (Ilots Regroupés pour l’Information Statistique (IRIS)) multicentrique, stratifiée sur le caractère urbain/rural et la précarité des IRIS et conduite en deux groupes parallèles (Intervention vs Témoin), de 2011 à 2013 en Picardie. Dans le bras intervention, en complément des modalités usuelles du dépistage organisé du cancer colorectal un accompagnateur au dépistage a contacté par téléphone les sujets n’ayant pas réalisé le test de dépistage sur les deux campagnes précédentes. L’étude a montré que cette intervention a permis d’augmenter la participation et a identifié les conditions dans lesquelles ce type d’intervention pourrait réduire les inégalités sociales. La deuxième étude évalue l’intérêt d’un sénographe mobile (le mammobile) dans le cadre du dépistage organisé du cancer du sein. Une analyse rétrospective du mammobile de l’Orne sur 5 campagnes de dépistage montre que ce dispositif permet de réduire les inégalités sociales et territoriales de participation au dépistage. Le principe d’universalisme proportionné, le caractère multiniveau et intersectoriel de l’intervention, l’application du principe de littéracie et le respect du choix éclairé apparaissent comme les fondements d’une politique de santé publique visant à réduire les inégalités sociales dans le domaine du cancer. Le mode optimal d’évaluation de ces interventions dites complexes reste un enjeu de recherche majeur
In accordance with the WHO's observation, there are differences in health between different population groups in France, as elsewhere, which result from the social conditions in which people are born, grow, live, work and age.In France, the reduction of social inequalities in health is a political priority, notably through successive cancer plans, with cancers being the main pathologies that provide inequalities. These plans have led to the introduction of organized screening for colorectal cancer and breast cancer, for which social and territorial inequalities of participation as well as non-adherence factors are well documented and constitute potential targets for interventions. This thesis aims to provide new knowledge and evidence to guide the policies and organization of cancer screening based on evidence, particularly for the reduction of social inequalities and territorial. She presents two studies. PRADO is an interventional study with a collective randomization unit (Grouped Islets for Statistical Information (IRIS)) multicentric, stratified on the urban / rural character and precariousness of IRIS and conducted in two parallel groups (Intervention vs Control), from 2011 to 2013 in Picardy. In the intervention arm, in addition to the usual modalities of organized screening for colorectal cancer, a screening assistant contacted by telephone those who did not carry out the screening test in the two previous round. The study showed that this intervention has increased participation and identified the conditions under which this type of intervention could reduce social inequalities. The second study evaluates the interest of a mobile radiography (the mammobile) in organized breast cancer screening. A retrospective analysis of the Orne device on five screening rounds shows that this device makes it possible to reduce the social and territorial inequalities of participation in screening. The principle of proportional universalism, the multilevel and intersectorial nature of intervention, the application of the principle of literacy and respect for informed choice appear as the foundations of a public health policy aimed at reducing social inequalities in the cancer field. The optimal mode of evaluation of these so-called complex interventions remains a major research issue

Le dépistage du cancer colorectal (CCR) constitue une priorité de santé publique. Toutefois, la faible performance du test actuel et la faible participation de la population risquent d’altérer son efficience. L’objectif de cette thèse est de contribuer à pallier ces obstacles. D’abord, nous comparons les coûts et l’efficacité d’un test immunologique plus performant à ceux du test actuel. Ensuite, du fait que la participation dépend de l’implication des médecins généralistes, nous étudions empiriquement leurs facteurs de motivation financière et non financière pour cette pratique. Enfin, nous examinons théoriquement le caractère incitatif de trois modes de paiement des médecins. Nos résultats montrent que l’introduction du test immunologique et celle d’une rémunération à l’acte des médecins amélioreraient l’efficience du dépistage. Ce travail nous encourage à approfondir l’analyse d’un mode de rémunération optimal, à étudier les préférences des patients concernant ce dépistage et à développer d’autres évaluations coût-efficacité.

L’imagerie pondérée en diffusion (DWI) représente un outil prometteur pour augmenter la spécificité de l’IRM mammaire en vue du dépistage du cancer du sein. L’épaisseur de coupe pour une acquisition ayant un rapport signal sur bruit suffisant et couvrant les seins dans un temps compatible avec un examen clinique, reste égale ou supérieur à 3 mm, limitant la possibilité de dépistage. Dans ce travail, une méthode DWI isotrope a été développée pour obtenir des images haute résolution isotropes (1x1x1 mm3) couvrant entièrement les seins. Ces images sont obtenues en combinant : (i) une séquence à train de lecture segmenté (rs-EPI) qui correspond à plusieurs segments de lecture EPI avec écho navigation, permettant d’obtenir de hautes résolutions dans le plan, (ii) une stratégie de super-résolution (SR) consistant à acquérir trois jeux de données avec des coupes épaisses (3 mm) et des décalages de 1 mm dans le sens de coupe entre chaque acquisition et (iii) une méthode de reconstruction dédiée pour obtenir des données isotropes 1x1x1 mm3. Plusieurs schémas de reconstruction basés sur différentes régularisations ont été étudiés. La SR proposée a été comparée aux acquisitions natives de 1x1x1 mm3 sans algorithme SR sur huit sujets sains et des fantômes synthétiques. Pour valider la méthode SR, nous avons utilisé plusieurs méthodes : des simulations Monte-Carlo, des mesures de SNR et des métriques de netteté et enfin le coefficient de diffusion apparent (ADC). Ces validations ont aussi été confirmées par des mesures expérimentales sur fantômes contenant des objets de dimensions et diffusion calibrées. Un nouveau protocole de recherche clinique est proposé pour évaluer l’efficacité de la séquence de diffusion à haute résolution sur le dépistage d’un cancer mammaire, dans le but de remplacer la séquence de perfusion avec injection de produit de contraste utilisée en IRM mammaire
Diffusion-weighted imaging (DWI) is a promising tool to increase the specificity of MRI for breast cancer screening. However, the field of view covering the breasts makes the DWI at high resolution difficult and the images obtained have low signal-to-noise ratios (SNR). The current DWI techniques are limited by the spatial resolution, mainly a slice thickness greater than or equal to 3 mm. In this work, an isotropic DWI method was developed to obtain high resolution isotropic images (1x1x1 mm3) covering the entire breast. These images are obtained by combining: (i) a readout-segmented DW-EPI sequence (rs-EPI), with several segments of k-space and echo navigator providing high in-plane resolution, (ii) a super-resolution (SR) strategy, which consists of acquiring three datasets with thick slices (3 mm) and 1mm-shifts in the slice direction, (iii) and combining them into a 1x1x1 mm3 dataset using a dedicated reconstruction. Several SR reconstruction schemes were investigated, based on different regularizations. The proposed SR strategy was compared to native 1x1x1 mm3 acquisitions (i.e. with 1 mm slice thickness) on eight healthy subjects, and synthetics phantoms. To validate the SR method, we used several methods: Monte Carlo simulations, SNR measurements and sharpness metrics, the apparent diffusion coefficient (ADC) values in normal breast tissue and breast diffusion/resolution phantom were also compared. A new clinical research protocol is proposed to evaluate the effectiveness of the high resolution diffusion sequence on breast cancer screening. The aim of this protocol is to replace the contrast-enhanced perfusion by the diffusion sequence for screening

L’imagerie pondérée en diffusion (DWI) représente un outil prometteur pour augmenter la spécificité de l’IRM mammaire en vue du dépistage du cancer du sein. L’épaisseur de coupe pour une acquisition ayant un rapport signal sur bruit suffisant et couvrant les seins dans un temps compatible avec un examen clinique, reste égale ou supérieur à 3 mm, limitant la possibilité de dépistage. Dans ce travail, une méthode DWI isotrope a été développée pour obtenir des images haute résolution isotropes (1x1x1 mm3) couvrant entièrement les seins. Ces images sont obtenues en combinant : (i) une séquence à train de lecture segmenté (rs-EPI) qui correspond à plusieurs segments de lecture EPI avec écho navigation, permettant d’obtenir de hautes résolutions dans le plan, (ii) une stratégie de super-résolution (SR) consistant à acquérir trois jeux de données avec des coupes épaisses (3 mm) et des décalages de 1 mm dans le sens de coupe entre chaque acquisition et (iii) une méthode de reconstruction dédiée pour obtenir des données isotropes 1x1x1 mm3. Plusieurs schémas de reconstruction basés sur différentes régularisations ont été étudiés. La SR proposée a été comparée aux acquisitions natives de 1x1x1 mm3 sans algorithme SR sur huit sujets sains et des fantômes synthétiques. Pour valider la méthode SR, nous avons utilisé plusieurs méthodes : des simulations Monte-Carlo, des mesures de SNR et des métriques de netteté et enfin le coefficient de diffusion apparent (ADC). Ces validations ont aussi été confirmées par des mesures expérimentales sur fantômes contenant des objets de dimensions et diffusion calibrées. Un nouveau protocole de recherche clinique est proposé pour évaluer l’efficacité de la séquence de diffusion à haute résolution sur le dépistage d’un cancer mammaire, dans le but de remplacer la séquence de perfusion avec injection de produit de contraste utilisée en IRM mammaire
Diffusion-weighted imaging (DWI) is a promising tool to increase the specificity of MRI for breast cancer screening. However, the field of view covering the breasts makes the DWI at high resolution difficult and the images obtained have low signal-to-noise ratios (SNR). The current DWI techniques are limited by the spatial resolution, mainly a slice thickness greater than or equal to 3 mm. In this work, an isotropic DWI method was developed to obtain high resolution isotropic images (1x1x1 mm3) covering the entire breast. These images are obtained by combining: (i) a readout-segmented DW-EPI sequence (rs-EPI), with several segments of k-space and echo navigator providing high in-plane resolution, (ii) a super-resolution (SR) strategy, which consists of acquiring three datasets with thick slices (3 mm) and 1mm-shifts in the slice direction, (iii) and combining them into a 1x1x1 mm3 dataset using a dedicated reconstruction. Several SR reconstruction schemes were investigated, based on different regularizations. The proposed SR strategy was compared to native 1x1x1 mm3 acquisitions (i.e. with 1 mm slice thickness) on eight healthy subjects, and synthetics phantoms. To validate the SR method, we used several methods: Monte Carlo simulations, SNR measurements and sharpness metrics, the apparent diffusion coefficient (ADC) values in normal breast tissue and breast diffusion/resolution phantom were also compared. A new clinical research protocol is proposed to evaluate the effectiveness of the high resolution diffusion sequence on breast cancer screening. The aim of this protocol is to replace the contrast-enhanced perfusion by the diffusion sequence for screening

Introduction : L’évaluation des programmes de dépistage du cancer du sein se fait à l’aide d’indicateurs de performance. Ces indicateurs sont liés directement ou indirectement à la sensibilité ou la spécificité. Les limites de chacun de ces indicateurs ne sont pas toujours explicites et, de plus, les liens existants entre ces indicateurs et la sensibilité ou la spécificité ne sont pas bien connus. Cette étude vise à clarifier ces liens. Méthode : Les liens entre les indicateurs de performance et la sensibilité ou la spécificité ont été étudiés premièrement sur le plan théorique, deuxièmement en utilisant les données du Programme Québécois de Dépistage du Cancer du Sein et, finalement, en utilisant une microsimulation développée à cette fin. Résultats : La sensibilité cumulative augmente tandis que la sensibilité moyenne diminue lorsque le dépistage est plus fréquent. Ces deux sensibilités semblent plus élevées chez les tumeurs à croissance rapide. Deux méthodes (d’incidence et de détection) sont utilisées pour estimer la sensibilité du dépistage. Ces sensibilités estimées sont différentes lors des mammographies initiales, tandis qu’elles sont comparables lors des mammographies subséquentes. Peu importe la méthode d’estimation, les rapports dans ces mesures de sensibilité peuvent s’interpréter non pas comme des rapports de sensibilité, mais bien comme des rapports de sensibilité pour les tumeurs avec un temps de devancement potentiel court, mais à la condition que la structure du programme soit similaire entre les groupes comparés. Les cancers d’intervalle semblent être presque tous déjà présents lors du dépistage précédent. Les rapports dans les mesures indirectes de sensibilité (taux de détection et de cancer d’intervalle) sont plus près des rapports dans les mesures de sensibilité ou de manque de sensibilité respectivement lorsque : seulement les cancers infiltrants sont considérés, le suivi post-dépistage est le plus long possible, la caractéristique à l’étude n’est pas associée à la prévalence de la maladie et un ajustement est fait pour les facteurs associés à cette prévalence. Pour les mammographies subséquentes, les mesures indirectes de sensibilité sont affectées par la sensibilité lors des dépistages précédents. Conclusions : Cette étude permet d’améliorer les approches utilisées pour mieux évaluer les programmes de dépistage.

Avec les constantes avancées du séquençage de nouvelle génération (NGS), la quantité de données disponibles devient massive. En parallèle, les méthodes de détection au cancer demeurent très spécifiques et peu efficaces. De plus, le taux de survie des patients est directement relié à la progression tumorale et par conséquent, aux méthodes de détection. Malgré des avancées technologiques très importantes dans les dernières années, le taux de mortalité du cancer ne cesse d’augmenter. L’importance de développer des nouvelles méthodes de détection applicables à tous les types de cancer devient une nécessité. Jusqu’à présent, il n’existe aucun modèle permettant d’utiliser le séquençage de nouvelle génération qui permet la prédiction de caractéristiques cancéreuse (ex : récurrence, résistance, etc.). Les sections suivantes démontrent la création d’un modèle utilisant des mutations somatiques et germinales pour prédire la récurrence et son applicabilité au travers de tous les types de cancers (et même différentes maladies). En utilisant des signatures géniques (combinaisons de gènes) spécifiques à chaque cancer, nous avons été en mesure d’obtenir une précision de 90% (et plus) pour le groupe où le cancer est récurrent. De nos connaissances, ceci est la première tentative de développement de modèle permettant de prédire le pronostic du patient en utilisant le NGS. Ceci amène un nouvel aspect pour la médecine personnalisée et spécialement pour le dépistage du cancer.
With the constant progress in neext generation sequencing, the quantity of data available for investigation becomes massive. In parallel, cancer detection methods and treatments remain very specific and barely accurate. Moreover, the patients survival rate are directly linked with tumoral progression and therefore, to cancer detection methods. Despite continual technological advances in recent years, the global cancer mortality rate keeps rising. The creation of new detection methods accessible to all cancer types becomes a necessity. As of now, there is no model available that using sequencing data to predict cancer traits (ex: recurrence, resistance, etc.). The following sections demonstrate the creation of such model using somatic and germline mutations to predict recurrence and its applicability across all cancer types (and even across different diseases). By using gene signatures specific to each cancer types, we were able to obtain an accuracy of 90% (and more) for the cohort where the cancer was recurrent. To our knowledge, this is the first attempt to develop a model that can predict the patient’s prognosis using genome sequencing data. This will affect future studies and improve personalized medicine as well as cancer detection methods.

Cette thèse a été consacrée au développement et à la mise en oeuvre d’un imageur polarimétrique de Müller installé sur un colposcope standard dans le but de diagnostiquer invivo des lésions précancéreuses du col utérin.Ce travail s’est appuyé sur le développement réalisé durant les dix dernières années au LPICM à l'École polytechnique d’une nouvelle technologie d'imagerie médicale non invasive et a priori adaptée à la détection précoce du cancer : l’imagerie polarimétrique
This thesis was devoted to the development and the implementation of a polarimetric imager of Müller installed on a standard colposcope in order to diagnose invivo precancerous lesions of the cervix.This work was based on the development carried out during the last ten years at the LPICM at the Ecole polytechnique of a new non-invasive medical imaging technology and a priori adapted to the early detection of cancer: polarimetric imaging

Par leur fréquence et leur gravité, les cancers digestifs posent un réel problème de santé publique. Le Registre Bourguignon des Cancers Digestifs a été crée avec l'idée que la recherche épidémiologique et la recherche en santé publique permettent de concevoir de nouvelles modalités de lutte contre ces cancers. Dans ce contexte, l'objectif de ce travail est de souligner l'intérêt de l'épidémiologie descriptive. Les données collectées localement et dans le cadre du réseau FRANCIM ont modifié nos connaissances sur la fréquence des cancers digestifs qui reposaient auparavant sur les statistiques de mortalité. En France, le cancer colorectal se situe au premier rang des cancers, avec le cancer du sein. Le nombre estimé de nouveaux cas était de 33400 en 1995. L'estimation de l'incidence des cancers digestifs, à la fois sur le plan national et sur le plan régional fournit des données utiles aux décideurs sur la fréquence de ces cancers en France. L'estimation du risque cumulé de cancer colorectal dans les groupes à risque élevé (antécédants familiaux de tumeur colorectale) suggère des recommandations pratiques pour une stratégie de dépistage dans ces groupes. L'étude des tendances évolutives, fondées sur des techniques de modélisation tenant compte de l'âge, de la période de diagnostic et de la cohorte de naissance, permet une meilleure connaissance des variations temporelles et suggère des hypothèses sur le rôle des facteurs environnementaux ou alimentaires dans l'évolution de l'incidence. Au 31 décembre 1995, le nombre estimé de personnes ayant eu un cancer colorectal était de 186000. Ces données sont précieuses pour déterminer les besoins de prise en charge médicale ou de surveillance de ces cancers, concevoir et analyser des enquêtes à visée étiologique, définir ou évaluer une politique de prévention ou de dépistage.

L'identification des gènes responsables des cancers colorectaux héréditaires, a rendu l'usage des tests génétiques plus accessibles aux familles à risque. Ces pratiques posent cependant un certain nombre de questions quant aux implications psychopathologiques de la délivrance d'une information quant à l'état de santé futur. Dans une perspective multidimensionnelle, nous avons tenté d'appréhender les éléments permettant de comprendre les conséquences émotionnelles des dépisages génétiques, au travers d'une interrogation portant sur les processus d'ajustement et la régulation des émotions. Nos résultats supportent la pertinence d'un modèle multifactoriel, intégrant des éléments dispositionnels et contextuels. Ils restituent par ailleurs la place de l'alexithymie en tant que modalité défensive. Ils posent cependant la question des spécificités d'expression émotionnelle hommes/femmes ; spécificités qui masquent la réalité des conséquences de l'annonce des diagnostics génétiques.

L’objectif général de ce travail de thèse est de proposer des développements statistiques propres à améliorer les outils de dépistage du cancer broncho-pulmonaire. Nous avons comparé les performances du dépistage du cancer broncho-pulmonaire par radiographie pulmonaire et par scanner thoracique faiblement irradiant. Nous avons quantifié le coût en termes de faux positifs associés à la découverte d'un vrai positif supplémentaire au scanner thoracique faiblement irradiant comparativement à la radiographie pulmonaire. Pour prendre en compte toute l'information disponible sur les cellules de l’expectoration bronchique d'un individu, nous avons proposé deux méthodes statistiques d'évaluation des données cytologiques. Ces méthodes considèrent que l'individu est représenté par la densité de probabilité des mesures effectuées sur ces cellules. La première méthode compare les quantiles de la distribution, la seconde les courbes de densité de probabilité à travers le développement d'une méthode de discrimination pour données fonctionnelles. Ces deux méthodes ont été mise en œuvre dans la cadre d’une étude cas-témoin constituée de 22 prélèvements de personnes ayant un cancer broncho-pulmonaire et de 25 prélèvements de personnes saines de cancer
The main objective of this thesis is to propose new statistical methods for improving lung cancer screening tools. We compared the performance of lung cancer screening by chest radiograph and by low radiation chest CT scan. We quantified the cost associated with extra false positives generated by chest CT scan in order to detect one extra true positive compared with chest radiograph. In order to comprehensively account for available information on sputum cell samples, we proposed two statistical methods for evaluating cytological data. These methods consider that an individual is represented by the probability density of measurements conducted on his/her sputum cells. The first method compares the quantiles of probability density. The second method compares density curves through the development of a functional data analysis discrimination model. These two methods were tested on a case-control study composed of 22 sputum samples from subjects presenting with lung cancer and on 25 sputum samples from healthy subjects

À partir d’une approche fondée sur des concepts et des méthodes issus de la sociologie interactionniste, cette thèse s’intéresse à l’engagement des médecins généralistes dans le dépistage des cancers du sein et du col utérin, et cherche notamment à comprendre ses implications, ses modalités ainsi que les raisons et les croyances qui le sous-tendent. Cette recherche se fonde sur une approche sociologique qualitative, à partir de laquelle a été constitué et analysé un corpus de matériaux divers où des entretiens semi-directifs auprès de médecins généralistes libéraux exerçant dans diverses régions de France ont occupé une place centrale mais pas exclusive d’autres sources. L’analyse de ce corpus permet de comprendre que les diverses manières dont les généralistes conçoivent et développent leurs interventions dans les processus de dépistage étudiés varient en fonction de différents éléments subjectifs et structurels, dont certains sont susceptibles d’évoluer tout au long de leurs parcours. La diversité d’attitudes qui en résulte semble possible dans un contexte particulier, le système de soins français, qui laisse aux médecins libéraux une marge d’autonomie individuelle considérable pour décider du contenu de leur activité; bien que depuis une vingtaine d’années cette marge de liberté tend à se réduire. De ce point de vue, l’étude de l’hétérogénéité des conceptions et des pratiques des généralistes vis-à-vis du dépistage des cancers féminins apparait comme un révélateur pertinent de la façon dont ils se positionnent face aux principaux enjeux qui caractérisent leur domaine d’exercice, enjeux qui mettent en question leur autonomie en tant que praticiens
Employing an approach based on concepts and methods of symbolic interactionism, this thesis studies the general practitioners’ (GPs) commitment in the screening for breast and cervical cancers and seeks, in particular, to understand the implications, terms as well as reasons and beliefs that underlie their commitment. This research is based on a qualitative sociological approach, from which a corpus of various materials has been put together and analyzed. Data was generated through semi-structured interviews with GPs from various French regions. Methodologically, these interviews have been central, but not exclusive. In addition, other sources such as statistics, general and medical journals and official reports and legislation have been consulted. The analysis of this data allowed us to understand that the ways in which practitioners conceptualize and develop their interventions in these screening processes vary considerably, depending on various structural and subjective elements; some of which are likely to evolve throughout the physicians’ careers. Such diversity of attitudes resulting thereof seems contingent on the particular context of the French health care system, which gives GPs a considerable scope of individual autonomy to decide the content of their actions. Due to the fact that, since a few decades, this scope of autonomy tends to decrease, this study of the heterogeneity of GPs’ notions and practices towards women’s cancer screening appears to be significant of the ways in which GPs cope with the main issues that characterize their area of practice and challenge their autonomy as practitioners

Contexte. L’augmentation de la participation au dépistage organisé des cancers et la réduction des inégalités sociales et géographiques de participation représentent un enjeu de santé publique majeur. Objectifs. Evaluer l’efficience de 2 interventions visant à augmenter la participation et à réduire les inégalités dans le dépistage organisé des cancers en France. Méthodes. Nous avons réalisé une analyse coût-efficacité du point de vue du financeur: 1) d’une invitation à une unité de mammographie mobile (MM) dans le dépistage du cancer du sein à partir de données rétrospectives (n=37461), 2) d’un accompagnement personnalisé (AP) («patient navigation») dans le dépistage du cancer colorectal à partir d’un essai contrôlé randomisé (n=16250). Résultats. Le coût incrémentiel par dépistage supplémentaire comparé au dépistage habituel était: 1) de 611€ [492-821] pour l‘invitation au MM (+3.8% [2,8-4,8], +23.21€ [22.64-23.78]), et 2) de 1212€ [872-1978] pour l‘AP (+3.3% [1.5-5.0], +39.70€). L’efficacité et l’efficience étaient plus importantes dans les zones défavorisées et dans les zones éloignées pour le MM, alors qu’elles étaient moins favorables dans les zones défavorisées pour l’AP. Conclusion. La MM et l’AP peuvent réduire les inégalités en étant plus efficient dans les zones éloignées et les zones défavorisées pour la MM, alors que pour y parvenir, l’AP devrait cibler les sujets défavorisés, bien que n’étant pas la stratégie la plus efficiente. Les recherches doivent être poursuivies pour déterminer les conditions optimales de l’intégration du MM dans le dépistage, et pour améliorer l’efficacité et l’efficience de l’AP, qui ne peut être recommandé en l’état pour l’instant
Background. Increasing participation in organized cancers screening and reducing social and geographical inequalities in participation represent a major public health issue. Objectives. To determine the costeffectiveness of 2 interventions aiming at increasing participation and reducing inequalities in organized cancer screening in France Methods. We conducted a cost-effectiveness analysis from the payer's perspective: 1) of an invitation to a mobile mammography unit (MM) unit for breast cancer screening from retrospective data (n = 37461), 2) of a patient navigation program (PN) for colorectal cancer screening from a randomized controlled trial (n = 16250). Results. The incremental cost per additional screen compared with usual screening was: 1) € 611 [492-821] for the invitation to the MM (+ 3.8% [2.8-4.8], + € 23.21 [22.64-23.78] ), and 2) of € 1 212 [872-1 978] for PN (+ 3.3% [1.5-5.0], + 39.70 €). Effectiveness and cost-effectiveness were greater in deprived areas and in remote areas for MM, whereas they were less favorable in deprived areas for PN. Conclusion. MM and PN can reduce inequalities while being more efficient in remote areas and in deprived areas for MM, while, to achieve this, PN should target deprived people, even if being not the most efficient strategy. Research needs to be pursued to determine the optimal conditions for MM integration in organized breast cancer screening, and to improve the effectiveness and cost-effectiveness of PN, which can not be recommended as experimented for now

Le Programme québécois de dépistage du cancer du sein (PQDCS) semble avoir amené de la confusion vis-à-vis du dépistage opportuniste, particulièrement chez les femmes de 70 ans et plus, et ce, dans un contexte de vieillissement de la population. Par ailleurs, le développement des technologies en génétique engendre des changements de pratiques de dépistage du cancer du sein chez les femmes plus jeunes et les recommandations ne sont pas unanimes concernant les limites d'âge du dépistage. La recommandation du médecin étant le facteur qui influence le plus la femme dans sa décision de passer une mammographie, il est important de connaître les pratiques et les déterminants des pratiques des médecins de première ligne concernant le dépistage du cancer du sein pour les femmes non visées par le PQDCS. Cette connaissance permettra, si nécessaire, une rétroaction afin que les pratiques puissent être conformes aux données probantes. Il s'agit d'une préoccupation des autorités de santé publique. OBJECTIFS 1. Décrire les pratiques des médecins concernant le dépistage opportuniste du cancer du sein (réviser les antécédents familiaux de cancer du sein, enseigner l'autoexamen des seins (AES), faire l'examen clinique des seins (ECS), prescrire la mammographie et référer au dépistage génétique) chez les femmes de 35 à 49 ans et de 70 ans et plus. 2. Identifier les déterminants associés à ces pratiques de dépistage chez les médecins, plus particulièrement ceux associés à la prescription de la mammographie. MÉTHODE Il s'agit d'une enquête postale descriptive à visée analytique, réalisée auprès d'un échantillon aléatoire simple de 1400 médecins omnipraticiens québécois. Les variables abordées dans le questionnaire étaient inspirées du modèle de Walsh et McPhee (1992). Les variables descriptives concernaient les pratiques de dépistage du cancer du sein chez cinq types de clientèle (femmes de 35 à 49 ans avec ou sans facteurs de risque (FR), femmes de 70 ans et plus avec ou sans une bonne espérance de vie (BEV) et toutes les femmes, peu importe leur âge ou facteurs de risque). La pratique de dépistage jugée adéquate a été définie comme suit : chez les jeunes femmes sans FR, l'enseignement de l'AES et la mammographie ne sont pas indiqués. Chez celles de 70 ans et plus avec BEV, seulement l'ECS et la mammographie sont indiqués. Chez les femmes de 35 à 49 ans avec FR, toutes les pratiques de dépistage du cancer du sein sont recommandées alors que chez les 70 ans et plus sans BEV, aucune pratique n'est indiquée. La variable dépendante correspondait à la pratique de prescription de la mammographie chez les cinq types de clientèle décrits précédemment. Les autres variables concernaient les caractéristiques du médecin, celles des patientes, et les facteurs organisationnels ou situationnels. Le questionnaire anonyme et autoadministré a été envoyé en novembre 2009. Des analyses multivariées par régression linéaire multiple et régression logistique ont été conduites entre la variable dépendante, et les variables indépendantes pour chaque type de clientèle. RÉSULTATS Le taux de réponse a été de 36 %. Pour les femmes de 35 à 49 ans, plus de 80 % des médecins rapportaient faire la pratique jugée adéquate sauf pour l'enseignement de l'AES et la référence en consultation génétique où les proportions étaient plus faibles (60 % et 54 %). Pour les femmes de 70 ans et plus avec BEV, seulement 50 % des omnipraticiens prescrivaient la mammographie de dépistage. Alors que, pour les 70 ans et plus sans BEV où le dépistage n'est pas indiqué, 47 % des médecins continuaient à faire l'ECS et 35 % à réviser les antécédents familiaux (AF). Les déterminants de la pratique de prescription de la mammographie jugée adéquate sont: l'attitude favorable au dépistage, les habiletés de dépistage, le support des pairs, la croyance en l'efficacité de la mammographie, les connaissances adéquates des recommandations et de la problématique et le nombre élevé de patientes vues. CONCLUSION Les pratiques de l'enseignement de l'AES aux jeunes femmes et leur référence en consultation génétique ainsi que la prescription de la mammographie chez les plus âgées en bonne santé nécessitent une amélioration. Pour les jeunes femmes à risque, on doit faire l'enseignement de l'AES, l'ECS, prescrire la mammographie de dépistage et référer en consultation génétique si appropriée. Pour les femmes plus âgées en bonne santé, l'ECS et la prescription de la mammographie sont pertinents. Pour améliorer ces pratiques il faudrait agir sur les attitudes et les habiletés des médecins ainsi que diffuser des recommandations plus claires.

Dans le Programme québécois de dépistage de cancer du sein (PQDCS), les caractéristiques des femmes, des radiologistes et des centres pourraient influencer la performance du programme. La présente étude a pour objectif d’identifier ces caractéristiques qui influencent la sensibilité, la spécificité et le rapport de vraisemblance positif (RV+) du dépistage. Cette étude est constituée de 3 727 724 mammographies faites dans le PQDCS chez des femmes âgées entre 50 et 69 ans entre janvier 2002 et septembre 2015. Les données de l’étude ont été obtenues par le jumelage de trois bases de données (le système d’information du PQDCS, la RAMQ et MedEcho). Les associations multivariées, entre les caractéristiques et la performance, ont été estimées à l’aide de modèles de Poisson robustes. Parmi les mammographies à l’étude, 368 079 ont été jugées anormales parmi lesquelles 17 867 ont mené à un diagnostic de cancer du sein infiltrant (15 412 cancers détectés et 2 455 cancers d’intervalle). Globalement, la sensibilité brute correspond à 86,3 %, la spécificité brute est de 90,5 % et le RV+ brut est de 9,1. Certaines caractéristiques sont associées à une augmentation de la performance, notamment un âge élevé de la femme, être une femme post-ménopausée et un volume annuel de lecture élevé des radiologistes. D’autres sont associées à sa diminution, notamment avoir un antécédent de ponction ou biopsie, avoir eu une mammographie initiale, avoir un indice de masse corporelle élevé, utiliser de l’hormonothérapie de remplacement, avoir une densité mammaire élevée, être une femme radiologiste et utiliser un mammographe numérique dans un centre de dépistage. L’évaluation de la performance du PQDCS étant importante, il est pertinent de connaître les caractéristiques qui y sont associées afin de mieux comprendre les mécanismes par lesquels cette performance pourrait être améliorée.
In the Quebec Breast Cancer Screening Program (Programme québécois de dépistage du cancer du sein, PQDCS), women, radiologists and facilities characteristics may influence the screening performance. This study aim to identify those characteristics associated with sensitivity, specificity and accuracy (positive likelihood ratio) of screening mammography. This study consists of 3,727,724 mammograms performed on women aged between 50 and 69 in the PQDCS between January 2002 and September 2015. Data on the characteristics were obtained through three databases: the PQDCS information system, RAMQ and MedEcho. The associations of women, radiologists and facilities characteristics to sensitivity, specificity and accuracy was assessed by multivariable Poisson regression with robust error variance. Among the mammograms included, 368,079 were considered as abnormal and 17,867 lead to a diagnosis of invasive cancers (15,412 screen-detected cancers and 2,455 interval cancers). Overall, the sensitivity is 86.3 %, the specificity is 90.5 % and the accuracy is 9.1. Some characteristics are associated with an increase of the screening performance including woman’s age, being post-menopausal and having a high annual volume of mammograms for radiologists. Others are associated with a decrease of the performance, including having a history of breast puncture or biopsy, having an initial mammogram, having a high body mass index, taking a hormone replacement therapy, having a high breast density, being a female radiologist, using a digital mammogram in a screening facility. As the evaluation of the performance of the PQDCS is important, it is relevant to know the characteristics associated with it, in order to understand better the mechanisms by which the program could be improved.
Résumé en espagnol

Ce manuscrit présente les travaux réalisés pour la mise au point d'un nouvel outil dédié à la détection temps-réelle assistée par ordinateur pour la détection des polypes colorectaux en vidéocoloscopie dans le cadre du dépistage précoce du cancer colorectal. Ce cancer reste aujourd'hui associé à un taux de mortalité important lorsque détecté trop tardivement. Un tel outil pourrait donc permettre d'améliorer la prise en charge.Tout d'abord, une analyse de l'état de l'art permet de mettre en évidence les limitations des méthodes actuelles. Il est alors possible de déterminer le positionnement scientifique et technique à adopter pour créer un outil innovant dédié à cette tâche de détection.Une première phase dédiée à l'analyse d'images fixes permet de confirmer ou d'infirme les choix scientifiques possibles et ainsi de développer une approche en accord avec les contraintes imposées par une utilisation clinique (temps de traitement, performances en particulier). Cette première méthode est ainsi capable de détecter les polypes en moins de 40 millisecondes par image, soit compatible avec le temps réel, en ayant de bonnes performances (F1 Score de 47.55%).Logiquement, on s'intéresse ensuite à la détection des polypes dans les vidéos, qui permet de se rapprocher d'examens réels. En particulier, on propose plusieurs optimisations (comme la cohérence temporelle) permettant de tirer bénéfice de la vidéo. L'outil est alors capable d'alerter le médecin sur la présence de polypes dans 97.6% des cas (36 vidéos) en temps-réel avec, en moyenne, seulement 23 millisecondes pour traiter une image.Au final, cet outil, capable d'alerter le médecin sur la présence de polypes colorectaux en temps-réel durant l'examen, pourrait donc s'intégrer dans la routine clinique de la vidéocoloscopie. Des essais cliniques à venir permettront d'identifier les possibles limitations à lever
This manuscript presents the work carried out for the development of a new tool dedicated to real-time computer-assisted detection for the detection of colorectal polyps in videocoloscopy, in the context of early detection of colorectal cancer. This cancer remains today associated with a high mortality rate when detected too late. A such tool could help to improve medical care.First of all, an analysis of the state of the art makes it possible to highlight the limitations of current methods. It is then possible to determine the scientific and technical positioning to adopt in order to create an innovative tool dedicated to this detection task.A first phase dedicated to the analysis of still frames confirms or invalidates the possible scientific choices and thus develops an approach in accordance with the constraints imposed by clinical use (processing time, performance in particular). This first method is able to detect polyps in less than 40 milliseconds per image, which is compatible with real time, with good performance (F1 Score of 47.55%).Logically, we are interested in the detection of polyps in videos, which allows to get closer to real exams. In particular, several optimizations (such as temporal coherence) are proposed to benefit from video. The tool is then able to alert the doctor about the presence of polyps in 97.6% of cases (on a set of 36 videos) in real time with only an average processing time of 23 milliseconds per frame.In the end, this tool, which can alert the doctor of the presence of colorectal polyps in real time during the examination, could therefore be part of the clinical routine of videocoloscopy. Future clinical trials will identify possible limitations to be overcome

IntroductionLe cancer colorectal est la 2ème cause de mortalité par cancer en France (HAS, 2013) mais aussi le 3ème cancer le plus fréquent (INCa, 2014). Un dépistage organisé existe depuis 2008, pourtant, les taux de participation restent faibles : 33,5% en France (Santé Publique France, 20018). D’après la littérature, les principaux freins à la participation au dépistage sont le manque de confiance envers le système de soins (Clavarino et al, 2004) ; l’embarras, l’inconfort et le déplaisir accompagnant les procédures des tests (Varela et al, 2010) ; ou encore le manque de temps. Enfin, le manque de recommandations de la part du médecin représente l’un des freins les plus importants (Walsh et al, 2010 ; Powell et al, 2009). Le test Hémoccult II, utilisé dans le cadre du dépistage organisé jusqu’en mars 2015, a été remplacé par un nouveau test immunologique, jugé plus sensible, plus spécifique et plus fiable par la communauté médicale (INCa, 2014).Objectifs et méthodeAu regard des faibles taux de dépistage et des principaux freins identifiés dans la littérature, ce travail de thèse a pour but d’analyser les déterminants de la participation au dépistage à la fois du point de vue des patients mais aussi des médecins généralistes. De plus, il apparaît nécessaire d’évaluer les enjeux de l’arrivée du nouveau test immunologique.Ce travail doctoral est basé sur la technique de la triangulation (théorique, méthodologique et des données). Plus précisément, deux cadres théoriques validés et reconnus en psychologie sociale de la santé ont été mobilisés, à savoir la Théorie des Représentations Sociales (Moscovici, 1984), et la Théorie du Comportement Planifié (Ajzen et al, 1991), permettant l’adoption d’une approche compréhensive aussi bien que prédictive du dépistage. Trois études ont ainsi été développées :- Une étude qualitative par entretiens semi-directifs, menée auprès de 17 médecins généralistes, ayant pour but d’appréhender leurs représentations sociales du dépistage du cancer colorectal ainsi que la manière dont celui-ci peut s’ancrer dans leur pratique de recommandation ;- Une étude qualitative par focus groups, menée auprès de 29 participants issus de la population générale dont l’objectif était d’appréhender leurs représentations sociales du dépistage du cancer colorectal ainsi que les freins et facilitateurs à son adhésion.- Une étude quantitative par questionnaires, menée auprès de 160 participants issus de la population générale, visant à identifier les principaux prédicteurs de l’intention et du comportement de dépistage du cancer colorectal.Principaux résultatsL’analyse des entretiens a révélé une incohérence entre le rôle que les médecins pensent devoir jouer auprès des patients dans la prévention et le dépistage, et la réalité de leur pratique qui ne leur laisse que peu de temps à y consacrer. L’analyse des focus groups a révélé que les principaux freins à la participation au dépistage sont : le manque d’accessibilité du test (nécessité de consulter le médecin généraliste pour obtenir le kit de dépistage), une faible préoccupation pour la prévention, mais aussi le fait que le cancer colorectal se réfère à une partie du corps liée à un tabou, et considérée comme sale. Enfin, l’analyse des questionnaires a permis d’identifier plusieurs variables ayant une influence sur l’intention et le comportement de dépistage, à savoir : le comportement antérieur de dépistage, la fréquence de dépistage, le déni, la proximité sociale, les normes sociales et le contrôle comportemental perçu. Les analyses ont particulièrement mis en avant l’importance du contrôle comportemental perçu, pouvant agir directement sur le comportement sans passer par l’intention.ConclusionLes conclusions révèlent la pertinence d’allier une approche compréhensive à une approche prédictive. Nos perspectives proposent la mise en place d’interventions visant à améliorer le niveau de contrôle perçu de la population générale face à ce dépistage
IntroductionColorectal cancer is the second leading cause of cancer deaths in France (HAS, 2013) but also the third most common cancer (INCa, 2014). An organized screening programme has been put in place since 2008, but participation rates remain low: 33.5% in France (Santé Publique France, 2018). According to the literature, the main barriers to participation in screening are the lack of confidence in the health care system (Clavarino et al, 2004) ; embarrassment, discomfort and dissatisfaction accompanying testing procedures (Varela et al, 2010); or lack of time. Finally, the lack of general practitioners’ recommendations is one of the most significant obstacles (Walsh et al, 2010, Powell et al, 2009). The Hemoccult II test, used as part of organized screening until March 2015, was replaced by a new immunological test, considered more sensitive, more specific and more reliable by the medical community (INCa, 2014).Objectives and methodFaced with the low screening rates and main obstacles identified in the literature, this thesis aims at analyzing the determinants of screening participation, with both patient and general practitioner points of view. Moreover, it appears necessary to evaluate issues with the arrival of the new immunological test.This doctoral work is based on the technique of triangulation (theoretical, methodological and data triangulation). More precisely, two validated and recognized theoretical frameworks in health and social psychology were employed, namely the Theory of Social Representations (Moscovici, 1984), and the Theory of Planned Behaviour (Ajzen et al, 1991), allowing the adoption of a comprehensive approach as well as a predictive approach to studying screening participation. Three studies have been set up:- A qualitative study through semi-structured interviews, conducted with 17 general practitioners, aimed at understanding their social representations of colorectal cancer screening and how it can be anchored in their practice of recommendation;- A qualitative study by focus groups, conducted with 29 participants from the general population. The objective was to apprehend their social representations of colorectal cancer screening as well as the obstacles and facilitators to screening participation.- A quantitative study by questionnaire, including 160 participants from the general population, endeavours to identify the key predictors of colorectal cancer screening intention and behaviour.Main resultsThe analysis of interviews revealed an inconsistency between the role general practitioners think they should play with patients in prevention and screening, and the reality of their practice which leaves them insufficient time to devote to it. The focus group analysis revealed that the main barriers to participation in screening are: the lack of accessibility of the test (needing to consult the general practitioner in order to obtain the screening kit), a low concern for prevention, but also the fact that colorectal cancer refers to a body part that is deemed taboo, and considered “dirty”. Finally, the analysis of questionnaires allowed the identification of several variables influencing intention and behaviour of screening, namely: previous screening behaviour, frequency of screening, denial, social proximity, social norms and perceived behavioural control. Analysis particularly emphasized the value of perceived behavioural control, which can directly influence behaviour without going through intention.ConclusionResults reveal the relevance of combining a comprehensive approach with a predictive approach. Our perspectives suggest the implementation of interventions aimed at improving the perceived level of control of the general population faced with this screening