Dissertations / Theses on the topic 'Denosumab'

Atualmente é crescente o número de pacientes utilizando drogas que visam a alteração da remodelação óssea. Doenças como osteoporose e tumores ósseos têm possibilidade de tratamento com a utilização dos antirreabsortivos. Entretanto tais medicamentos apresentam, entre outros, um efeito colateral muito nocivo: a osteonecrose dos maxilares (ONM), que consiste em uma lesão rara, mas grave, da mandíbula ou maxila caracterizada por necrose óssea exposta. O denosumab é uma droga antirreabsortiva que possui um mecanismo de ação diferente do encontrado nos bisfosfonatos (BFs), medicação amplamente usada e anterior ao denosumab, entretanto já mostra efeitos colaterais similares aos BFs em relação à ONM e para ambos os medicamentos a fisiopatogenia da doença ainda não está esclarecida pela literatura Este trabalho teve como objetivo avaliar o efeito de diferentes concentrações do denosumab sobre a viabilidade, proliferação e migração de fibroblastos em cultura. Foram utilizados fibroblastos de mucosa bucal humana linhagem FMM1. Após serem submetidos aos testes de citotoxicidade com concentrações do denosumab variando de 10- 3?g a 10 - 7?g os fibroblastos não apresentaram quaisquer alterações quanto aos quesitos avaliados. Foi possível concluir que o denosumab não é citotóxico para fibroblastos em cultura. ecrose dos maxilares Fibroblastos
The number of patients using drugs that target the manipulation of bone remodeling is currently increasing. Bone volume diseases such as osteoporosis and tumors have the possibility of treatment with the use of antiresorptive medications. However, these drugs, among others, may present a very harmful side effect: osteonecrosis of the jaw (ONJ), which consists of a rare but severe injury characterized by exposed bone necrosis. The denosumab is an antiresorptive drug that presents a different mechanism of action found in bisphosphonates (BPs) and shows similar side effects to BPs regarding ONJ. BPs are a class of medication widely used and prior to denosumab. In both drugs the pathophysiology of the disease it is still not clear. This study aimed to evaluate the effect of denosumab in different concentrations on the viability, proliferation and migration of fibroblasts in culture. Were used human oral mucosa fibroblasts FMM1. After being subjected to denosumab concentrations ranging from 10-3?g to 10-7?g fibroblasts did not show any changes to the variables evaluated. It was possible to concluded that denosumab is not cytotoxic to fibroblasts in culture.

Bakgrund Osteoporos är den vanligaste skelettsjukdomen i Skandinavien. Ungefär varannan kvinna och var 4:e man kommer att drabbas av någon typ av fraktur under sin livstid. Med en åldrande befolkning kommer den medicinska och socioekonomiska effekten av osteoporos, särskilt postmenopausal osteoporos, att öka. Symtomen är smärta i benen men i vissa fall kan ryggkotorna pressas ihop vilket ger en måttlig ryggvärk. I Sverige inträffar årligen ca 70 000 osteoporosrelaterade frakturer. Uppskattad kostnad 3,5 miljarder kronor. Av de 70 000 frakturer årligen så är ca 17 000 höftledsfrakturer och 10 000 är kotfraktur. Läkemedel som används som förstahandsval är bisfosfonater som alendronat i behandling mot osteoporos. I andra hand används denosumab till patienter som inte tål bisfosfonater.  Syfte Syftet med studien var att jämföra effekten av alendronat och denosumab för att förebygga frakturer, samt att undersöka effekter på bentäthet (bone mineral density, BMD) av långtidsbehandling och korttidsbehandling av benskörhet/osteoporos hos postmenopausala kvinnor. Resultat Vid användning av alendronat under de första 3 åren jämfört med denosumab visar det sig att tillväxten på BMD i ländryggen är nästan densamma. Alendronat gav en ökning av BMD på 8,8% efter tre år i ländryggen och denosumab gav en BMD-ökning på 9,2% i ländryggen. Dock efter tre till fem års användning av alendronat börjar det att tappa sin effekt på ökning av BMD. Under de första tre årens använding av alendronat var NNT (numbers needed to treat) = 33 för förebyggande av vertebrala frakturer och för icke-vertebrala frakturer var NNT = 45. För denosumab var NNT = 20 för vertebrala frakturer och för icke-vertebrala frakturer var NNT = 50 under de första tre åren. Efter 10 års användning av alendronat ökade BMD i ländryggen 13,7%, medan för denosumab ökade BMD 18,4% efter 8 år användning. Slutsats Alendronat är ett bra val som läkemedel mot osteoporos de första tre till fem åren. Alendronat lagras i kroppen och fortsatt behandling har inte samma effekt på BMD-tillväxt som under de första åren. Däremot så är denosumab ett bättre alternativ som ger en fortsatt tillväxt av BMD under 8 års användning. Problemet är att denosumab är dyrt att ge till alla som har osteroporos. Förhoppningsvis blir biologiska läkemedel billigare i framtiden, så att fler människor kan behandlas med denosumab.
Background Osteoporosis is the most common skeletal disease in Scandinavia. About every other woman and every 4th man will suffer from some kind of fracture during their lifetime. With an aging population, the medical and socio-economic impact of osteoporosis, especially postmenopausal osteoporosis, will increase. The symptoms are pain in the legs, but in some cases the spine can be compressed, which causes a moderate backache. In Sweden, approximately 70,000 osteoporosis-related fractures occur annually. Estimated cost of SEK 3.5 billion. Of the 70,000 fractures annually, about 17,000 are hip fractures and 10,000 are vertebral fractures. Medicinal products used as first choice are bisphosphonates like alendronate in treatment for osteoporosis. Denosumab is used in patients who cannot take bisphosphonates. Aim The aim of the study was to compare the efficacies of alendronate and denosumab in preventing fractures and to examine the effects of long-term and short-term treatment of osteoporosis on bone mineral density (BMD) in post-menopausal women. Results When alendronate is used in the first 3 years compared with denosumab, BMD growth at the lumbar spine is almost the same. Alendronate gave a BMD increase of 8.8% after three years at the lumbar spine and denosumab a BMD increase of 9.2% at the lumbar spine. However, after three to five years of using alendronate, it begins to lose its effect on increasing BMD. In the first three years, the use of alendronate for preventing vertebral fractures gave a NNT (numbers needed to treat) = 33 and for nonvertebral fractures NNT = 45. For denosumab NNT = 20 for vertebral fractures and for nonvertebral fractures NNT = 50 in the first three years. After 10 years of use of alendronate, BMD increase at the lumbar spine was 13.7%, while denosumab resulted in a BMD growth of 18.4% after 8 years of use. Conclusion Alendronate is a good choice as a drug for the first three to five years. Alendronate is stored in the body and continued treatment does not have the same effect as the first few years. On the other hand, denosumab is a better alternative, as it results in continued BMD growth for up to 8 years of use. The problem is that denosumab is too expensive to give to everyone who has osteoporosis. Hopefully, in the future, biological medicines will become cheaper, so that more people can be treated with denosumab.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências da Saúde. Programa de Pós-Graduação em Odontologia, Florianópolis, 2016
Made available in DSpace on 2016-09-20T04:23:17Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2016Bitstream added on 2016-09-27T04:02:31Z : No. of bitstreams: 1 340520.pdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5)
A osteonecrose medicamentosa dos maxilares (OMM) local é um efeito adverso do uso contínuo de drogas antirreabsortivas. A OMM está associada a procedimentos odontológicos, como extrações dentárias. O presente trabalho teve o objetivo de analisar a influência de dois fármacos supressores do metabolismo ósseo, Zoledronato (ZOL) e Denosumab (DNB), no reparo ósseo mandibular de roedores submetidos a extração dentária.. Foram utilizados 33 ratos Wistar, machos de 120 dias divididos em três grupos: controle (n=11), ZOL (n=11) e DNB (n=11), os quais foram submetidos a duas aplicações semanais na dosagem de 0,1 mg/kg, 0,125 mg/kg e 0,250 mg/kg, via de administração intraperitoneal, respectivamente. O término das infusões medicamentosas foi após 4 semanas. Após uma semana do início da pesquisa, os animais foram submetidos à extração dentária do primeiro molar esquerdo. Após 28 dias os animais foram sacrificados. As peças foram fotografadas, tomografadas e, posteriormente, processadas para análise histológica e imunoistoquímica, a fim de verificar a expressão do ligante do receptor ativador nuclear kB (RANKL) e da osteoprotegerina (OPG). Os resultados demonstraram que o grupo ZOL foi superior na reparação alveolar em comparação somente com o DNB na análise tomográfica, p<0,05. Nas demais análises executadas, não foi possível observar diferença estatisticamente significativa entre os grupos. Na posologia utilizada na pesquisa foi possível constatar que o ZOL teve resultados que demonstram sua influência no metabolismo ósseo de forma mais intensa.

Abstract : Medication-Related Osteonecrosis of the Jaw (MRONJ) is an adverse effect that comes from continuous administration of antirresorptive drugs associated with local injury, such as teeth extraction. The aim of this study was to analyze the effect of two drugs which supress bone metabolism, Zoledronate (ZOL) and Denosumab (DNB). It was chosen 33 male Rat Wistar, with 120 days of age. They were splitted in three groups: control (n=11), ZOL (n=11) and DNB (n=11), and were submitted to two doses weekly with 0,1 mg/kg, 0,125 mg/kg and 0,250 mg/kg for control, ZOL and DNB, respectivally. The end of the drug infusion was 4 weeks after the beginning of the treatment. After one week of starting the medications protocols, the first left molar was extracted. Twenty eight days after the start point, the animals were sacrificed. The jaws were removed and photographed. After the pieces were subjected to tomographic analysis and processed for histological and imunohistochemistry analysis , using the receptor activator nuclear kB ligant (RANKL) and osteoprotegerin (OPG) markers. The results showed that ZOL group had a better alveolar bone healing on tomographic analysis, p<0,05. In other analyzes there was no difference between groups. The doses used in this research were able to conclude that ZOL had effects more prominent that demonstrate the in influence of this drug on bone metabolism.

Background Osteoporosis is a disease with reduced bone mass and deterioration of bone structure, which leads to increased risk of fractures (1.9). Approximately one in four men and one in two women will at some time in life suffer a fracture due to osteoporosis. Supplemental calcium and vitamin D have long been a cornerstone of osteoporosis treatment. Drugs that are also used clinically for the treatment of osteoporosis include bisphosphonates, denosumab, selective estrogen receptor modulators (SERM), and strontium (3). Bisphosphonates are the most used osteoporosis drugs (4). The bisphosphonates alendronate, risedronate and zoledronic acid are interchangeable as first choice treatment of osteoporosis in postmenopausal women. Denosumab is another drug with antiresorptive effects that has been registered for the treatment of postmenopausal osteoporosis in recent years. Teriparatide (PTH) is an anabolic drug used for osteoporosis (3.6). Objective: The objective of this study was to examine the efficacy of alendronate, denosumab and teriparatide on fracture risk and bone mineral density in postmenopausal women with osteoporosis with the help of published meta-analyses and clinical trials. Result: Examined articles showed that alendronate treatment for at least one year reduces the risk of vertebral fractures with NNT = 17-50 and the risk of non-vertebral fractures with NNT = 50. PTH reduced the risk of vertebral fractures with NNT = 9.8 and non-vertebral fractures with NNT = 29. A statistically significant increase in BMD was also observed with an increase in BMD of 8.14% in the spine and 2.48% in the hip. PTH treatment compared with alendronate treatment was found to have a statistically significant difference (P=0.004) in the reduction of non-vertebral fracture risk with NNT = 10,4. Teriparatid treatment also showed more positive effects as compared to alendronate on BMD increases. Denosumab treatment for 36 months reduced the risk of fractures with a relative reduction of 68% for vertebral fractures and a relative reduction of 20% for non-vertebral fractures. Denosumab treatment for 12 months compared with alendronate therapy in postmeopausala women showed no statistically significant difference in fracture risk (p=0,19). The increase in BMD was, however, greater in the denosumab group than in the alendronate group, with 0.53% in the distal radius, 1.14% in the hip , 0.77% in the lumbar spine and 0.79% in the femoral neck.   Conclusion: These studies show that all three drugs, alendronate, PTH and denosumab, have good effects on reducing the risk of fractures in postmenopausal women. All drugs lead to increases in BMD in different parts of the skeleton. Reduction of fracture risk was greater for both denosumab treatment and PTH treatment compared to alendronate treatment, also BMD increased more with denosumab or PTH treatment compared with alendronate treatment.
Bakgrund Osteoporos är ett sjukdomstillstånd med reducerad benmassan och försämringar i benvävnadens struktur, som leder till att man lättare kan få benbrott. Ungefär var fjärde man och varannan kvinna drabbas någon gång i livet av en fraktur på grund av osteoporos. Tillägg av kalcium och vitamin D har länge varit en grundval inom osteoporosbehandlingen. Läkemedel som också används kliniskt för osteoporosbehandling inkluderar bisfosfonater, denosumab, selektiva östrogenreceptormodulatorer (SERM), samt strontiumsalt. Bisfosfonater är den mest använda gruppen av osteoporosläkemedel. Bisfosfonater som alendronate, risedronat och zoledronsyra vilka är utbytbara mot varandra räknas som förstahandsval i behandling av osteoporos hos postmenopausala kvinnor. Denosumab är ett annat osteoporosläkemedel med antiresorptiv effekt som registrerats för behandling av postmenopausal osteoporos de senaste åren. Teriparatid (PTH) är ett anabolt läkemedel som också används mot osteoporos. Syftet: Syftet med detta arbete var att med hjälp av publicerade meta-analyser och kliniska studier undersöka effekterna av alendronat, denosumab och teriparatid på frakturrisk och bentäthet hos postmenopausala kvinnor med osteoporos. Resultat: Granskade artiklar på postmenopausala kvinnor visar att alendronatbehandling under minst ett år minskar risken för vertebrala frakturer med NNT =17-50 och för icke-vertebrala frakturer med NNT=50. PTH minskade risken för vertebrala frakturer med NNT=9,8 och icke-vertebrala frakturer med NNT= 29. Statistiskt signifikant ökning i BMD förelåg också med 8.14% i ryggrad och 2,48% i höften. PTH behandling jämfört med alendronat visade en statistiskt signifikant skillnad (p=0.004) för minskning av icke-vertebrala frakturer med NNT=10,4. Teriparatidbehandling visade också mer positiva effekter jämfört med alendronat avseende ökningar i BMD. Denosumabbehandling i 36 månader minskade risken för frakturer med en relativ minskning på 68 % för vertebrala frakturer och en relativ minskning på 20% för icke-vertebrala frakturer. Denosumabbehandling under 12 månader jämfört med alendronatbehandling hos postmenopausala kvinnor gav ingen statistiskt signifikant skillnad (p =0.19) i frakturrisk. Ökning av BMD var dock större i denosumabgruppen än i alendronatgruppen, 0.53%  i distala radius, 1.14 % i höften, 0.77% i ländryggen  och 0.79% i lårbenhalsen. Slutsats: Studierna visade att alla tre undersökta läkemedel, alendronat, PTH och denosumab, har goda effekter på minskning av frakturrisk hos postmenopausala kvinnor. Samtliga läkemedel leder till ökning av BMD i olika delar av skelettet. Minskningen av frakturrisk var större för både denosumabbehandling och PTH-behandling jämfört med alendronat, även BMD ökade mer vid denosumab- eller PTH-behandling jämfört med alendronatbehandling.

The skeletal system is the most common site of metastatic cancer spread. Bone metastases are often associated with severe morbidity, pain and functional impairment. Timely diagnosis and proper treatment may decrease morbidity, improve quality of life and in some cases even improve survival. External beam radiotherapy may effectively give pain relief in patients with painful bone metastases. In bone metastases from castration-resistant prostate cancer or urothelial bladder cancer, treatment with zoledronic acid or denosumab may reduce skeletal-related events. In contrast to castration-resistant prostate cancer, in patients with bone metastases from bladder cancer such treatment may even improve survival. On the other hand, the efficacy of these agents is questionable in patients with bone involvement from metastatic renal cell carcinoma or germ cell tumors. When bisphosphonates or denosumab are considered in such cases, the potential benefits of treatment should be critically weighed against the risk of side effects. In germ cell tumors, bone metastases may be cured by cisplatin-based chemotherapy, however, there are only limited data on the specific management of residual disease. Oligometastases may be treated by stereotactic radiotherapy or – especially in patients with renal cell carcinoma – by surgical resection and endoprosthetic replacement. Limited data are available on the management of bone involvement in germ cell tumors. Decisions on the resection or local radiotherapy of residual disease should be individualized considering the overall response and the feasibility and risks of resection.

INTRODUCCIÓN La masa ósea periprotésica (MOP) tras la implantación de una prótesis de rodilla(ATR) se ve disminuida por diferentes factores y puede ser causa de complicaciones como fracturas periprotésicas y, a largo plazo, de aflojamientos asépticos con necesidad de ser revisadas quirúrgicamente. La fijación inicial de una prótesis articular es de vital importancia en su supervivencia a largo plazo. En caso de que esta fijación sea deficitaria o no se produzca, la superficie ósea sufre un proceso de atrofia o “estrés shielding”. Si esta atrofia cortical evoluciona, el implante aumenta su contacto con el hueso esponjoso y se producen toda una serie de microfracturas en el mismo, con fenómenos de micromovilidad y osteolisis secundaria hasta que la prótesis se asienta definitivamente o evoluciona hacia el aflojamiento y fallo. Con el fin de minimizar esta migración protésica, diversas estrategias se han puesto en marcha con el fin de proporcionar la máxima estabilidad primaria del implante y evitar así su aflojamiento y posterior migración. Los bifosfonatos orales, que inhiben la resorción ósea representan un candidato potencial en la inhibición de esta pérdida de masa ósea. En nuestro estudio, se utilizó el denosumab, un anticuerpo monoclonal en contra del RANK ligando, mucho más potente que los bisfosfonatos y con una forma de administración mucho más cómoda (subcutáneo cada 6 meses). JUSTIFICACIÓN DE LA TESIS La hipótesis de esta tesis doctoral es que el denosumab, administrado a pacientes que son intervenidos de ATR, evita la pérdida de masa ósea periprotésica en el componente tibial. OBJETIVOS: Valorar los cambios de densidad mineral ósea (DMO) alrededor del componente tibial protésico tras la intervención de prótesis total de rodilla con la administración de denosumab. Objetivos secundarios: la valoración de la calidad de vida mediante SF-36 y WOMAC, la funcionalidad de la rodilla con el Knee Society Score (KSS), la disminución del remodelado óseo con los marcadores de remodelado y la seguridad del denosumab en ATR. MATERIAL Y MÉTODOS Se realiza un ensayo clínico prospectivo, longitudinal, unicéntrico, aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos de denosumab comparado con placebo sobre una muestra de 60 pacientes (30 por grupo) intervenidos de ATR diagnosticados de Gonartrosis primaria y mayores de 55 años. Se excluyeron aquellos pacientes con alergia conocida al denosumab, los que habían sido tratados con bifosfonatos previamente, los que estaban ya recibiendo algún tipo de tratamiento para la Osteoporosis, que habían recibido tratamiento con bifosfonatos durante más de 5 años, con enfermedades metabólicas óseas diferentes a la osteoporosis, con hipocalcemia, Insuficiencia renal o hepatopatía grave. Se realizó la evaluación funcional de la rodilla y la intervención quirúrgica bajo isquemia de la extremidad con artrotomía pararrotuliana interna y cementación protésica. La prótesis utilizada fue el modelo PS de Genutech® (Surgival, Valencia, España). Al mes postintervención se realizó la administración de denosumab/placebo y se realizaron las densitometrías óseas (DXA) periprotésicas en las diferentes regiones de interés (ROI) descritas, en cadera y columna lumbar y las analíticas sanguíneas de control de seguridad y de marcadores óseos. Luego se repitieron las DXA periprotésicas y analíticas de control con evaluación funcional a los 3 y 6 meses. A los 12 meses se incluyó además de lo anterior de nuevo las DXA de cadera y columna y los marcadores óseos finalizando el seguimiento. RESULTADOS Entre los años 2013 y 2015 se reclutaron 60 pacientes, 56 al final del seguimiento. No se detectaron diferencias biométricas entre ambos grupos. Las DMO periprotésicas del grupo Denosumab aumentaron, mientras que las del grupo control disminuyeron, siendo las comparaciones estadísticamente significativas (p<0,001) en todas las regiones de interés, cadera y columna lumbar. También se produjeron diferencias entre ambos grupos con respecto a los marcadores de remodelado óseo. No se hallaron diferencias significativas en los test de funcionalidad y de calidad de vida de ambos grupos. Los ángulos femorotibiales pre y postoperatorios en ambos grupos no presentaron diferencias significativas. DISCUSIÓN Este es el primer ensayo clínico prospectivo, aleatorizado que compara denosumab con placebo y evalúa la pérdida ósea periprotésica por DXA en paciente con ATR. En cuanto a la DMO periprotésica coinciden con otros ensayos clínicos donde se usan bifosfonatos que mantienen la MOP tras prótesis de rodilla tras su administración oral. Se aprecia un aumento sobre todo de la región lateral de la tibia probablemente en relación a los cambios de angulación femoro-tibial y las fuerzas de compresión/distracción óseas alteradas tras la cirugía. En los ensayos clínicos de bifosfonatos en ATR, también se aprecia una disminución de los marcadores de remodelado y , al igual que nosotros, no aprecian cambios clínicos ni detectan signos de aflojamiento, explicable debido al corto seguimiento. En el único ensayo con denosumab frente a placebo en ATR, se detecta una disminución de la migración inicial protésica por radioestereoisometría que apoya nuestros resultados del aumento de la DMO periprotésica. CONCLUSIONES Tras la colocación de una ATR, la administración de denosumab aumenta la DMO periprotésica del componente tibial, de forma estadísticamente significativa en comparación con el grupo placebo. La administración de denosumab no ha tenido ningún efecto sobre los cuestionarios clínicos de salud SF-36 ni de función de la rodilla (WOMAC y KSS) en el primer año postoperatorio de ATR. La administración de denosumab produce una disminución estadísticamente significativa en los marcadores de remodelado óseo (Ostasa y CTX) en comparación con placebo. La adiministración de denosumab es segura en la ATR ya que no altera ninguno de los parámetros sanguíneos de la función hepática y renal, al igual que el placebo. Los pacientes en tratamiento con denosumab para la pérdida ósea periprotésica en la ATR, no presentaron ningún acontecimiento adverso, al igual que los pacientes en el grupo placebo.
INTRODUCTION. Periprosthetic bone mineral density (PBMD) is affected after Total Knee Arthroplasty (TKA) implantation, can produce periprosthetic fractures and, in the long term, aseptic failure. If the bone fixation is poor, bone atrophy and stress shielding con lead to osteolysis and prosthetic failure. Several strategies have been done to improve the PBMD after total knee implantation. Oral bisphosphonate that inhibit bone resorption are ideal candidates to treat this bone loss. In our study we used Denosumab, a human monoclonal antibody for RANKL in the treatment of osteoporosis. Denosumab is administered subcutaneously every 6 months and have more pharmacological power than bisphosphonates. JUSTIFICATION OF THE THESIS.MAIN HYPOTHESES. Denosumab administered in patients after TKA avoid periprosthetic bone loss around the tibial component. Objectives: to assess the Bone Mineral Density (DMO) around the tibial component in TKA after Denosumab treatment, the function of the knee with the Knee Society Score (KSS) and the quality of life of the patients with SF-36 and WOMAC tests. Security of Denosumab by supervising the renal and liver function. Bone turnover markers were also checked. MATERIAL AND METHODS. A double blinded, randomized, prospective, unicentric clinical trial is performed with two groups (Placebo and Denosumab) of 30 patients (n=60) treated with a Total Knee Arthroplasty (Cemented Posterior Stabilised Genutech®, Surgival, VALENCIA). Patients were diagnosed of Primary Knee Osteoarthritis and were over 55 years old. Patients with previous treatment with Biphosphonates, allergic to Denosumab, with Hypocalcemia, renal or liver insufficiency and those treated for Osteoporosis were excluded. Function of the knee and quality of life were collected before surgery. All patients received the same physiotherapy protocol after surgery. One month postoperatively Denosumab was administered and first bone mineral density was measured by dual-energy x-ray absorptiometry (DEXA) in the regions of interest (ROI) around the knee, in the hip and lumbar spine. Blood tests were also done to supervise the bone turnover markers and renal and liver function. DXA, blood tests, SF-36, WOMAC and KSS were done at 3, 6 and 12 months after surgery. Hip and lumbar spine DXA were done at 12 months only. RESULTS Between 2013 and 2015, 60 patients were recruited and only 56 completed the trial. There were no differences between groups in the biometric data. The denosumab group showed an increase in bone mineral density in all ROI, hip and lumbar spine (p<0.001). Bone turnover markers were also different in both groups (p<0.001). SF-36, WOMAC and KSS showed no difference in both groups. No radiological signs of loosening were observed in both groups. There were no differences neither before nor after surgery in Knee alignment between groups. DISCUSSION To our knowledge this is the first randomized, prospective study that use denosumab vs placebo comparing bone mineral density measured by DXA in TKA. As other studies using bisphosphonates, our study show an increase in bone mineral density in the treatment group, and a decrease in the bone turnover markers. Like our study, they didn’t show differences in knee function and quality of life between groups. No signs of loosening were observed, as also our study observed, due to the short follow-up of these studies The only study that used denosumab after TKA, shows a diminished migration of the prosthesis in the group of denosumab by radiostereometric analysis. CONCLUSIONS. The use of denosumab after TKA significantly increases bone mineral density in the region around the tibial component. Denosumab administration didn’t change the knee function and quality of life during the first year after TKA surgery. Denosumab administration produces a statistically decrease in bone turnover markers. Renal and liver function were not affected with denosumab treatment like the placebo group. No adverse effects were seen in the denosumab group like the placebo group.

Made available in DSpace on 2011-05-04T12:36:28Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2009
As atividades de rastreamento do horizonte tecnológico, uma forma de avaliação de tecnologia em saúde realizada no início do ciclo de vida das tecnologias, vêm sendo difundidas em países desenvolvidos desde a década de 90, visando tornar mais eficientes os processos de tomada de decisão relativos à incorporação de novas tecnologias. Trata-se de uma abordagem sistemática para a identificação e avaliação de tecnologias novas / emergentes, com o objetivo de alertar os tomadores de decisão quanto à sua existência e potenciais conseqüências de sua incorporação para o sistemade saúde, antes da difusão do seu uso. Considerando a relevância de operacionalizar as atividades de rastreamento do horizonte tecnológico para a atenção à saúde no Brasil, apresente dissertação teve o objetivo de produzir subsídios para a elaboração de diretrizes de um sistema de rastreamento do horizonte a ser criado no País. Para auxiliar o processo de elaboração, foi realizado um exercício de rastreamento do horizonte, no qual foi utilizado o caso das tecnologias envolvidas no manejo da osteoporose em mulheres na pós-menopausa, um problema de saúde considerado relevante, para o qual não existe solução razoável. Inicialmente, procedemos a uma revisão do conceito e das experiências internacionais com sistemas de rastreamento do horizonte tecnológico (SRH) em saúde. As fontes consultadas e os trabalhos analisados indicam um consenso de que um SRH deve sempre basear seu trabalho na melhor evidência preliminar disponível sobre o efeito das tecnologias, na saúde das pessoas e sobre o sistema de saúde, e atuar de maneira transparente, explicitando ao máximo a metodologia adotada no processo de trabalho. A revisão também permitiu a identificação de muitos desafios e pontos críticos para o desenvolvimento e operacionalização de tal sistema. O exercício de rastreamento realizado possibilitou a identificação de uma nova tecnologia medicamentosa, o denosumab, para o tratamentoda osteoporose, cujos ensaios clínicos de fase II e III, recentemente publicados, foram analisados. As limitações enfrentadas na realização do exercício permitiram reconhecer algumas dificuldades básicas específicas da avaliação tecnológica no início do ciclo devida. A avaliação das experiências internacionais e o exercício acima referido indicam que, para o desenvolvimento e operacionalização de um SRH no Brasil, o intercâmbio e a colaboração institucional com as unidades governamentais de monitoramento do horizonte de países desenvolvidos será fundamental, tendo em vista o corpo qualificado e a longa experiência daquelas unidades nessas atividades e, ainda, a quantidade de trabalho e de tempo envolvidos na análise de cada tecnologia e a urgência inerente a essas atividades. Além disso, deverá haver uma articulação entre os atores-chave, especialmente os do âmbito governamental, com o objetivo de discutir e estabelecer as diretrizes para a criação do sistema. Com isso, espera-se que as informações produzidas pelo SRH brasileiro sejam adequadamente utilizadas no processo de tomada de decisão do sistema de saúde.
Activities related to horizon scanning of technologies for health care, a form of health technology assessment carried out at the beginning of the life cycle of those technologies, have been adopted in several developed countries since the 90s, with the purpose of improving the efficiency of decision making related to the incorporation of new technologies. Horizon scanning consists of a systematic approach to identify and assess new and emerging technologies in order to warn health care decision makers about the existence and potential consequences of their incorporation to individuals and to the health system, before the diffusion stage. Given the importance of developing horizon scanning activities for health care technologies in Brazil, the present work had the objective of producing subsidies for the elaboration of guidelines to develop a horizon scanning system in Brazil. To aid that elaboration process, the case of technologies designed for the secondary prevention of osteoporotic fractures after menopause, a relevant public health problem far from being solved, was analyzed. Initially, a review of the concept of horizon scanning in health care and of the related international governmental experiences was carried out. The available sources and studies indicate a consensus on that: a) recommendations made by a horizon scanning 8 system must be supported by the best available early scientific evidence of the consequences on the health of the individuals and on the health system of the adoption of new/emerging technologies; b) the horizon scanning system must act in a transparent way, making explicit the criteria and methodology it uses. The review also showed that there remain several challenges to be dealt with in order to further develop such monitoring system. The horizon scanning exercise related to the secondary prevention of osteoporotic fractures enabled the identification of a new drug, called denosumab; phase II and phase III trials of that technology have been recently published and were analyzed. Limitations faced in such exercise made it possible the identification of some specific difficulties associated to technology assessment at the beginning of the life cycle. The review of the international experiences with horizon scanning of health care technologies, at central government level, along with the mentioned exercise, indicate that, for developing a horizon scanning system in Brazil, collaboration with developed countries’ units is essential, taking into account the qualified and experienced staff of such units as well as the amount of work and time involved in the analysis of each technology and the inherent urgency of such activities. Finally, key actors, specially those at central government level, must be articulated for the discussion and elaboration of the guidelines towards the creation of such system. In this way, the chances of a successful effort, with an adequate utilization of produced information in the process of decision-making, are increased.

Tiivistelmä. Osteoporoosissa luun resorboituminen ja muodostuminen eivät ole tasapainossa, vaan resorboituminen on suhteessa voimakkaampaa. Bisfosfonaatit ja denosumabi pyrkivät vaikuttamaan luun resorboitumiseen inhiboivasti. Bisfosfonaatit aiheuttavat osteoklastien apoptoosia ja ne tuhoavat solun osteoklastista tukirankaa. Denosumabi estää osteoklastisynteesiä matkien elimistön omaa osteoprotegeriiniä, joka estää RANKL–RANK-interaktiot. MRONJ:n etiologia ei ole yksiselitteinen, eikä mikään yksittäinen mekanismi nouse selvästi muiden yläpuolelle. Merkittävimmät seikat ovat valittu lääke, lääkkeen antotapa ja antotiheys. Typpeä sisältävät bisfosfonaatit ovat tutkitusti typpeä sisältämättömiä bisfosfonaatteja ja denosumabia haitallisempia lääkeaineita. Typpeä sisältävät bisfosfonaatit laskevat kudoksen pH:ta lisäämällä NH3⁺-konsentraatiota kudoksissa. Antotavoista suonensisäinen luustolääkitys lisää paitsi lääkkeen tehokkuutta myös sivuvaikutuksia oraalisesti annettaviin lääkkeisiin verrattuna. Antotiheyden ja käytettävän annoksen määrän vaikutukset haittavaikutusten kasvuun ovat selviä. Sekä bisfosfonaatit että denosumabi aiheuttavat MRONJ:n kehittymistä vähentämällä osteoklastigeneesiä ja siten vaikuttaen luuston uusiutumisnopeuteen. Luustolääkkeet myös vähentävät VEGF:n ja PDGF:n määrää elimistössä, mikä korostuu infektio- sekä trauma-alueilla. Bisfosfonaattien kohdalla kudosten pH-tason lasku lisää bisfosfonaattien vapautumista luukudoksesta ja siten tulehdusalueen bisfosfonaattipitoisuutta verrattuna ympäröiviin kudoksiin. Kun bisfosfonaattipitoisuus nousee tietyllä alueella, myös MRONJ-todennäköisyys nousee. Denosumabeja sama ongelma ei koske, sillä ne eivät varastoidu luukudokseen. Suun alueen paikallisia traumoja aiheutuu muun muassa hampaan poistoista ja muista kirurgisista toimenpiteistä suun ja leukojen alueella, huonosti istuvista proteeseista ja esimerkiksi torusten tai kudoshyperplasioiden aiheuttamista limakalvotraumoista. Suun alueen kroonisista infektioista ylivoimaisesti yleisin on parodontiitti. Myös huonossa hoitotasapainossa oleva diabetes mellitus on merkittävä riskitekijä suun infektoitumiselle ja pH-tason laskemiselle ja edelleen MRONJ-leesion muodostumiselle. Varmuudella osteoklastien rooliksi ei voida toistaiseksi määritellä muuta kuin luukudoksen hajottaminen, mutta niillä voi olla roolinsa myös osteoblastien differentaation inhiboimisessa. Sekä bisfosfonaateilla että denosumabilla on selvä yhteys MRONJ:n kehittymiseen. Lääkkeiden erot ovat vaikutustavoissa ja kustannuksissa. Terveystaloudellisesta näkökulmasta denosumabi on selvästi bisfosfonaattivalmisteita kalliimpi lääkeaine. MRONJ:n esiintyvyyteen vaikuttavat leuan traumat ja infektiot, yleisterveyden tila, suunterveyden tila, geneettinen alttius, tupakointi ja muut lääkitykset.

Dissertação para obtenção do grau de Mestre no Instituto Superior de Ciências da Saúde Egas Moniz
A osteonecrose maxilar relacionada ao uso de medicamentos (MRONJ) é uma doença óssea rara, grave e pode estar relacionada com vários medicamentos incluindo bisfosfonatos, medicamentos anti-angiogénicos e anti-reabsortivos, tal como denosumab. É um estado patológico caracterizado pela presença de uma área de exposição óssea necrótica na região maxilofacial com duração de mais de 8 semanas e que não tenham recebido radioterapia na região craniofacial. A exposição do osso pode ocorrer espontaneamente ou, como na maioria dos casos, até 80%, após um procedimento oral invasivo, extração dentária ou outras intervenções cirúrgicas envolvendo exposição óssea intraoral. O aumento do número de casos nos últimos anos pode ser explicado pelo aumento de pacientes tratados com todas essas drogas para doenças osteometabólicas (ou seja, osteoporose, osteogénese imperfeita) ou doenças neoplásicas (mieloma múltiplo, cancro de mama, próstata e renal). A patogénese não é totalmente compreendida, provavelmente estão envolvidos diferentes mecanismos, tais como inibição da diferenciação e função dos osteoclastos, diminuição da angiogénese e inflamação/infeção dos ossos da mandíbula. É muito importante a anamnese e gestão dos pacientes, devendo ser o mais detalhada e correta possível, não só para evitar a osteonecrose, mas também para programar todos os tratamentos necessários antes do início da terapia com esses medicamentos. Na prevenção da MRONJ os pacientes devem receber instrução de higiene oral, além de uma revisão dentária a cada 4 meses. O tratamento endodôntico, periodontal e de dentisteria são indicados para remover ou prevenir infeções odontogénicas. Procedimentos cirúrgicos são realizados em caso de dentes condenados. O objetivo do tratamento da MRONJ é aliviar os principais sinais e sintomas, bem como prevenir a progressão da exposição óssea por meio de antibioticoterapia e colutórios com clorexidina 0,12%. Existem duas diferentes opções de tratamento, através de medidas conservadoras ou abordagens cirúrgicas avançadas.

Trabalho final de mestrado incluido em Medicina (Ortopedia), apresentado á Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra
Introduction Giant cell tumor (GCT) is a rare, aggressive, potentially malignant primary lesion of bone that occurs in young adults, and for which surgical treatment is not always an option, sometimes resulting in severe morbidity and with the risk of recurrence. Recent studies presented denosumab as the first effective medical treatment for this type of tumor and which has recently been approved for this indication. The cases of nine patients with GCT of bone treated with denosumab at the Bone and Soft Tissue Tumor Unit of Coimbra University Hospital were analyzed in order to evaluate the initial and medium-term results regarding efficacy and safety of this medicament in GCT of bone. Methods Electronic and paper-based medical records were analyzed. Clinical interviews were performed by the author of the article. More information about each case, treatment, follow-up and outcome were provided by the physicians responsible and/or encharged of the patients. Results The mean age at diagnosis was 40 (range 23-76 years). Six patients had GCT within the appendicular skeleton and three in the spine/sacrum. All tumors were potentially ressectable, except two lesions located in the sacrum. Four cases of tumor recurrence, three of them occurring after surgical resection and one case of unresectable tumor persistence (sacrum). Patients received 120 mg denosumab subcutaneously on the first, eighth, fifteenth and twenty-eighth days and, thereafter, every 28 days. There was reduction in pain in all patients and from the eight patients who received over 7 months of treatment, seven (88%) showed significant improvement in symptoms, currently performing the daily basis activities and professional life. The seven patients with tests before and after treatment have stable disease. Average treatment with denosumab was 23 months (range 3 weeks to 53 months). Discussion Criteria for initiation of denosumab was equal to current indications, except for tumor recurrence. Due to lack of performed exams and/or access to them or their reports, it 2 was not possible to assess the evolution of each tumor in detail. Consistent results with the open-label phase 2 study of 2010, in which there was no tumor progression in 67% of patients evaluated by radiology; yet discrepant with studies that led to the approval of the drug, where 25% of patients had their tumor dimensions decreased. Conclusion Denosumab is effective, providing symptomatic and functional improvement, able to maintain the stability of the GCT of bone, and well tolerated by patients. For more definite conclusions about its effect on tumor development in these patients, continued treatment and follow-up is required
Introdução O tumor de células gigantes (TCG) é uma lesão primária do osso rara, agressiva, potencialmente maligna que ocorre em adultos jovens e cujo tratamento cirúrgico não é sempre opção, por vezes resultando em séria morbilidade e comportando risco de recidiva. Estudos recentes propuseram o denosumab como primeiro tratamento médico eficaz para este tipo de tumor, tendo sido recentemente aprovado para esta indicação. Foram analisados nove casos de com TCG ósseo e tratados com denosumab na Unidade de Tumores do Aparelho Locomotor (UTAL) no Serviço de Ortopedia do Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra (CHUC), de modo a avaliar os resultados iniciais e a médio prazo relativos à eficácia e à segurança deste medicamento no TCG ósseo. Métodos Foram analisados os processos clínico e informático dos doentes. Foram realizadas entrevistas clínicas executadas pela autora do artigo. Outras informações relativas aos doentes, tratamento, seguimento e evolução foram fornecidas pelos médicos do CHUC responsáveis e/ou próximos dos casos. Resultados Idade média ao diagnóstico de 40 anos (23-76 anos). Seis doentes com TCG no esqueleto apendicular e três ao nível da coluna/sacro. Todos os tumores eram potencialmente 3 ressecáveis, exceto as duas lesões localizadas no sacro. Quatro casos de recidiva tumoral, três deles ocorridos após ressecção cirúrgica e um caso de persistência tumoral irressecável (sacro). Os doentes receberam 120 mg de denosumab por via subcutânea ao primeiro, oitavo, décimo quinto e vigésimo oitavo dias e, a partir daí, de 28 em 28 dias. Diminuição da dor em todos os doentes e dos oito doentes a realizar o tratamento há mais de sete meses, sete demonstraram melhoria significativa na sintomatologia, conseguindo actualmente realizar as atividades de vida diária e profissional. Dos sete doentes com exames de imagem anteriores e posteriores, todos eles apresentam doença estável. Média de tratamento com denosumab de 23 meses (variação de 3 semanas a 53 meses). Discussão Critérios para início do denosumab utilizados na UTAL iguais às indicações atuais, exceto a recidiva tumoral. Não foi possível avaliar pormenorizadamente a evolução tumoral de cada doente por carência de exames e/ou acesso a exames/relatórios. Resultados consistentes com o estudo open-label de fase 2 em 2010, em que não se verificou progressão tumoral em 67% dos doentes avaliados radiologicamente; contudo discrepantes com os estudos que estiveram na base da aprovação do fármaco, com diminuição tumoral em 25% dos doentes. Conclusão O denosumab é eficaz na melhoria sintomática e funcional, capaz de manter a estabilidade do TCG ósseo, e bem tolerado pelos doentes. Para conclusões mais concretas sobre o seu efeito na evolução tumoral nestes doentes, é necessária a continuação do tratamento e do seu seguimento

Dissertação para obtenção do grau de Mestre no Instituto Universitário Egas Moniz
A Osteonecrose dos maxilares associada ao uso de medicamentos (MRONJ) é uma entidade clínica que resulta mais frequentemente do uso de fármacos anti-reabsortivos tais como os bifosfonatos e o denosumab, bem como de fármacos antiangiogénicos. O diagnóstico de MRONJ compreende alguns critérios, tais como, ter sido sujeito a alguma terapêutica mencionada anteriormente, a existência de uma exposição óssea há́ mais de 8 semanas com presença de fistula intra ou extra oral com o mesmo tempo de duração, finalmente, que este não tenha sido sujeito a radioterapia na região da cabeça e pescoço e que se confirme a ausência de metástases ósseas na região maxilar. Nos dias de hoje, a sua etiopatogenia não é completamente compreendida, porém, considera-se que inúmeros fatores de risco estejam associados ao seu desenvolvimento. O seu diagnóstico é fundamentalmente clínico, no entanto, exames complementares de diagnostico são a chave para um diagnóstico mais fidedigno. A MRONJ é classificada em estadios, variando de 0 a 3, que dependem da apresentação da patologia. Quando as formas de prevenção falham, devem então ser implementados tratamentos específicos adequados a cada caso. Assim sendo, o objetivo da presente revisão é o de rever as diferentes classes de agentes anti-reabsortivos, as suas indicações, os seus modos de ação, rever os mecanismos propostos na fisiopatologia do desenvolvimento da osteonecrose, sinais e sintomas, fatores de risco, estadios e analisar as diferentes formas de prevenção assim como os tratamentos.
Medication-related osteonecrosis of the jaw (MRONJ) is a clinical entity that arises most frequently from the use of antiresorptive drugs, such as bisphosphonates and denosumab, and antiangiogenic drugs. The diagnosis of MRONJ comprises a list of criteria, such as having been subjected to one of the therapies previously mentioned, the existence of bone exposure for more than 8 weeks with the presence of an intra- or extraoral fistula for the same period of time, and finally, that the patient has not been subjected to radiotherapy in the head and neck region with confirmed absence of bone metastasis in the jaw region. Nowadays, its etiopathogenesis is not fully understood, although innumerous risk factors are considered to be associated with its development. Its diagnosis is often clinical, however complementary exams are essential for a reliable diagnosis. MRONJ is divided in stages, from 0 to 3, that depend on the pathology presentation. When prevention strategies fail, it is necessary to implement specific treatments suitable to each case. Therefore, the point of this review is to reassess the different classes of antiresorptive agents, their indications and modes of action, to examine the suggested mechanisms for the pathophysiology of the development of the osteonecrosis, its signals and symptoms, risk factors, staging, and analyze its prevention and treatment

碩士
國立成功大學
臨床藥學與藥物科技研究所
107
Osteoporosis is a silent disease with increasing prevalence due to aging population. Randomized clinical trial demonstrated that patients transitioned to denosumab had better results of bone mineral density compared to patients continued on alendronate. However, risk profiles of fractures between groups remained uncertain. We conducted a retrospective cohort study using the Taiwan’s National Health Insurance Database (NHID) from 2005-2015. Study population consisted of postmenopausal women aged over 55 years diagnosed with osteoporosis. We selected patients who transitioned from bisphosphonates to denosumab, and matched patients continued on bisphosphonates with 30 days before and after the cohort entry. We compared the risk of hospitalization due to hip fracture, vertebral fracture and other fractures, including wrist or humerus fractures between two groups. We performed Cox proportional hazard model with adjustment of covariates including age, history of fractures, history of comorbidities and medication use to compare fracture risk between groups. We included a total of 12,365 patients transitioning to denosumab and matched to 12,365 patients continuing on bisphosphonates. We found patients transitioning to denosumab posed lower risk of hip fracture (adjusted HR, 0.39; 95% CI, 0.30-0.51) and vertebral fracture (0.67; 0.56-0.81). Compared with patients continuing on bisphosphonates, the risk of other fractures was similar between groups (0.90; 0.60-1.35). The findings indicated transitioning to denosumab might provide favorable profile in fracture risk in postmenopausal women with osteoporosis.

Trabalho de revisão do 6º ano médico com vista à atribuição do grau de mestre (área científica de estomatologia) no âmbito do ciclo de estudos de Mestrado Integrado em Medicina.
Introdução: A Osteonecrose dos maxilares associada ao uso de medicamentos (OMAM) é uma entidade clinica que advém do uso de fármacos antireabsortivos como os bifosfonatos e o denosumab, bem como de fármacos antiangiogénicos. Para se proceder ao diagnóstico de OMAM é necessário que o doente tenha sido sujeito a terapêutica com um dos fármacos anteriormente referidos, que exista exposição óssea há mais de 8 semanas ou fistula intra ou extra oral com o mesmo tempo de duração, e por último, que o doente não tenha sido sujeito a radioterapia na região da cabeça e pescoço e que se confirme a ausência de metástases ósseas na região maxilar. Esta patologia tem uma incidência variável consoante a patologia a ser tratatada. Enquanto doentes tratados com estes fármacos para patologia maligna têm uma incidência de OMAM entre 1% e 12%, naqueles que são tratados com BFs orais para a osteoporose, varia de 0.001% a 0.01%. Objetivos: realizar uma revisão da bibliografia publicada até à data sobre a OMAM, desde a sua epidemiologia, fisiopatologia, fatores de risco e diagnóstico ao seu tratamento e prevenção. Desenvolvimento: A sua fisiopatologia encontra-se hoje pouco esclarecida; no entanto, sabe-se que vários fatores de risco podem estar envolvidos no seu desenvolvimento. O diagnóstico assenta na clínica e pode ser auxiliado por exames complementares imagiológicos, começando agora o papel dos biomarcadores a ter também alguma relevância. No que respeita ao estadiamento, a OMAM tem sido classificada segundo o padrão da AAOMS, que contempla os estadios 0, 1, 2 e 3 e ainda doentes em risco de desenvolver a doença; o tratamento desta patologia segue também guidelines internacionais, passando por uma terapêutica o mais conservadora possível. Conclusão: a prevenção é a melhor forma de combater esta doença, assegurando a informação essencial aos doentes sujeitos a terapêutica antireabsortiva ou antiangiogénica e quando necessário, encaminhá-los para um profissional de saúde oral, de modo a que sejam efetuados tratamentos dentários, quer antes do início da terapêutica, quer durante o seu curso, tentando evitar qualquer cirurgia dentoalveolar no decorrer do tratamento. Introduction: Medication-related osteonecrosis of the jaw (MRONJ) is a clinical entity that results from the use of antiresorptive drugs such as bisphosphonates and denosumab, as well as antiangiogenic drugs. To proceed with the MRONJ diagnosis, it is necessary that the patient has been subjected to therapy with one of the drugs previously referred, that there exists bone exposure for more than 8 weeks whether it be intra or extra-orally with the same duration, and finally, that the patient has not been subjected to head and neck radiotherapy and that it confirms the absence of bone metastases in the maxillary area. This pathology has a variable incidence according to the condition being treated. While the incidence of MRONJ in patients treated with these pharmaceutical drugs for malignant pathology is approximately 1% to 12%, in those treated with oral bisphosphonates for osteoporosis, it ranges from 0.001% to 0.01%. Objectives: To conduct a review of the published literature to date about the MRONJ, including its epidemiology, pathophysiology, risk factors, diagnosis, treatment and prevention. Development: The pathophysiology is currently poorly defined; however, it is known that several risk factors may be involved in its development. The diagnosis is clinically-based and can be assisted by additional imagiological tests, in which the biomarkers begin to have some relevance nowdays. Regarding the stage development, MRONJ has been classified according to the AAOMS standard, which includes the stages 0, 1, 2 and 3 and also patients at risk of developing the disease; the treatment of this pathology also follows the international guidelines, passing through the most conservative therapy possible. Conclusion: Prevention is the best way to battle this disease, ensuring that the essential information is provided to patients subjected to antiresorptive or antiangiogenic therapy and when necessary, sending them to a oral health professional, so that dental treatments can be carried out, either before the beginning of their therapy and during its course, trying to avoid any dentoalveolar surgery during the treatment.

Trabalho Final do Curso de Mestrado Integrado em Medicina, Faculdade de Medicina, Universidade de Lisboa, 2020
A Osteonecrose Mandibular Induzida por Fármacos (internacionalmente designada MRONJ) é um efeito adverso raro, contudo grave, atualmente associado a vários fármacos, sendo os bifosfonatos e o denosumab os mais estudados. Até hoje, existem algumas teorias que tentam explicar a sua fisiopatologia, nenhuma delas comprovada. Apresenta-se, frequentemente, com parestesias da mandíbula e região labial, ou halitose, podendo progredir silenciosamente e manifestar apenas as complicações da necrose óssea, como a infeção. Faz diagnóstico diferencial com várias entidades, desde sinusite, até distúrbios da ATM, sendo fundamental a colheita de uma história clínica completa, incluindo os fatores de risco do doente. A literatura descreve dois tipos de abordagem, um conservador, que passa pelas lavagens orais com antissépticos, e, verificando-se infeção concomitante, antibioticoterapia; e um invasivo, que defende a remoção cirúrgica do tecido necrosado e reconstrução mucosa, para promover a correta cicatrização. Contudo, a falta de consenso na literatura traduz-se na falta de um algoritmo universalmente aceite de gestão desta patologia. A AAOMS, no seu mais recente consenso, de 2014, propõe um sistema de classificação da MRONJ em quatro estádios e um algoritmo de abordagem baseado nos mesmos. Neste trabalho, faz-se uma revisão da literatura, partindo de artigos redigidos sobre o tema, entre 2011 e 2019, no sentido de esclarecer as principais discórdias entre autores, bem como as várias abordagens estudadas até à data. Conclui-se que esta discórdia é principalmente devida à falta de definição dos conceitos base nesta área, pelo que, para que se consiga estabelecer um algoritmo de abordagem universalmente aceite, é necessário esclarecer os critérios de diagnóstico da patologia, bem como rever a sua classificação, possivelmente com recurso a técnicas de imagem, assim como clarificar os resultados pretendidos – controlo sintomático, não recorrência de lesões ou remoção do tecido necrótico com estabilização mucosa a longo prazo.
Medication Related Osteonecrosis of the Jaw (known as MRONJ) is a rare but severe adverse effect, currently associated with several drugs, the bisphosphonates and denosumab being the most largely studied. Until now, there are only theories that try to explain its pathophysiology, but no one has been proven yet. It presents frequently with paraesthesia of the mandible and labial region, or halitosis, but it may progress silently and only manifest the complications of osteonecrosis, like its infection. Its differential diagnosis goes from sinusitis to temporomandibular joint disorders, which demands a complete clinical history, including oral clinical history. Literature describes two types of approach: a conservative one, with oral rinses with antiseptic agents and, in case of concomitant infection, antibiotic therapy; and an invasive one, which defends the surgical removal of the necrotic bone and mucosal reconstruction, in order to promote a correct healing. However, the lack of consensus in the literature translates into a lack of a universally accepted algorithm of management. AAOMS, in its latter consensus, dating 2014, proposes a system of classification of MRONJ into four stages and an algorithm to approach it, based on each stage. In this paper, we revise the literature, published between 2011 and 2019, in order to clarify the major disagreements between authors, as well as the several types of approaches studied throughout this period. This leads to the conclusion that this disagreement is mainly due to the lack of explicit basic concepts. In order to establish a universally accepted algorithm of approach, it is necessary to clarify diagnostic criteria and to revise its classification, possibly using imaging techniques. Furthermore, it is also imperative that the expected outcomes are clarified – symptom control, non-recurrence of the MRONJ lesions or necrotic tissue removal, with mucosal stabilization in the long term.

This thesis evaluates the effect of bone-targeted therapies on new indications in two areas of major clinical and public health significance, namely osteoarthritis and vascular calcification. The first of these indications is osteoarthritis (OA). OA is the most common joint disease characterised by articular cartilage loss, joint pain and disability. There are currently no approved disease-modifying OA drugs (DMOADs), and conservative treatments only have small to moderate effects on joint symptoms. Subchondral bone abnormalities predict both structural and symptomatic progression of OA and have increasingly been recognised as a potential treatment target. Bone-targeted therapies (e.g. bisphosphonates and denosumab) are anti-resorptive agents that have been widely used for the prevention and treatment of osteoporosis. Previous evidence has indicated that these bone-targeted therapies may be promising DMOADs especially in patients with a marker of high bone turnover (e.g. subchondral bone marrow lesions [BMLs], Modic type vertebral endplate changes). The second indication, vascular calcification, is important as it is an independent predictor of cardiovascular disease. Animal studies and small trials suggest that bisphosphonates may be protective against the progression of vascular calcification, but data from large trials are lacking. A further issue in the clinical use of bone-targeted therapies is that intravenous (IV) bisphosphonates frequently lead to a high incidence of acute phase responses (APRs). This thesis aims to investigate whether zoledronic acid (an IV bisphosphonate) and/or denosumab are effective for the treatment of knee and spine OA and abdominal aortic calcification (AAC), and whether co-administration of methylprednisolone reduces the high incidence of APRs caused by zoledronic acid. Data from four multi- or single-centre, double-blinded, randomised, placebo-controlled trials were analysed. Cartilage volume, BMLs, Modic changes and disc degeneration were evaluated using magnetic resonance imaging (MRI). Radiographic joint space narrowing (JSN) and AAC were measured on knee and spine x-rays, respectively. Bone mineral density (BMD) was assessed using dual energy x-ray absorptiometry (DXA). Multiple questionnaires were used to assess pain and functional disability of the knee and the low back. APRs and other adverse events were recorded throughout the trials. Chapter 4 evaluates the effect of zoledronic acid on tibiofemoral cartilage volume loss and change in BML size and knee pain over 2 years in 223 patients with symptomatic knee OA and BMLs. Annual infusion of 5 mg zoledronic acid did not significantly slow the progression of cartilage volume loss, reduce the size of BMLs, or alleviate knee pain compared to placebo, but may be beneficial for knee pain in patients without radiographic JSN. Adverse events, particularly APRs, were more frequent with zoledronic acid than placebo as expected. Chapter 5 assesses the effect of zoledronic acid plus methylprednisolone versus zoledronic acid alone and placebo on the incidence of APRs and changes in knee pain, disability and BML size over 6 months in 117 patients with symptomatic knee OA and BMLs. Adding 10 mg methylprednisolone to zoledronic acid showed no effect on APRs compared to zoledronic acid alone but may have symptomatic benefits compared to placebo. Chapter 6 evaluates the effect of zoledronic acid and denosumab on low back pain (LBP) and Modic changes over 6 months in 103 patients with chronic LBP and type I, II or mixed Modic change. Both zoledronic acid and denosumab improved LBP and the effect was stronger in patients with type I Modic change, non-neuropathic pain or mild disc degeneration. While neither treatment reduced the size of Modic change overall, denosumab decreased the size of type I Modic change. Chapter 7 investigates the effect of annual infusion of zoledronic acid on the progression of AAC over 3 years in 502 postmenopausal women with osteoporosis, and the correlation between change in BMD and AAC progression. Zoledronic acid showed no beneficial effect on AAC progression, and there were no correlations between change in femoral neck or total hip BMD and change in AAC scores. In conclusion, these randomised controlled trials (RCTs) indicate that bone-targeted therapies have at best a small to moderate effect on clinical symptoms in early OA with BML/Modic change, and that zoledronic acid does not affect structural progression of knee OA or the progression of vascular calcification. APRs caused by zoledronic acid cannot be reduced by co-administration of 10 mg methylprednisolone. These findings imply a limited role of bonetargeted therapies in the treatment of OA and vascular calcification. Future work should confirm the symptomatic benefit of bone-targeted therapies in early OA and evaluate the effect of bone-targeted therapies on Modic change over a longer time interval (e.g. 1 year).

Trabalho Final do Curso de Mestrado Integrado em Medicina, Faculdade de Medicina, Universidade de Lisboa, 2020
O tumor de células gigantes do osso é uma neoplasia benigna que representa cerca de 4% de todas as neoplasias primárias ósseas. Apesar de benigna é localmente agressiva e pode provocar destruição dos tecidos circundantes e eventualmente metastizar, habitualmente para os pulmões. O tratamento desta patologia baseia-se na eliminação e contenção do crescimento do tumor, com recurso a diferentes terapêuticas como a abordagem cirúrgica, a radioterapia ou fármacos. Sabe-se que o método mais eficaz é a resseção em bloco do tumor, contudo nem sempre é possível fazê-lo e nesses casos deve recorrer-se à terapêutica farmacológica com bisfosfonatos, interferão α ou, mais recentemente, o denosumab. Este fármaco é um anticorpo monoclonal anti RANKL, usado em diversas situações sendo particularmente útil em contexto de irressecabilidade tumoral mas também no contexto neoadjuvante ou adjuvante, para controlo da doença e posterior abordagem cirúrgica. O caso clínico em discussão retrata a evolução desta patologia nos últimos 20 anos, num doente com diagnóstico feito aos 18 anos. Este doente tem um tumor de células gigantes da coluna cervical e apesar de, atualmente, a doença estar controlada já teve períodos de agravamento, com evidência de malignização na loca primária – osteossarcoma e posterior metastização pulmonar do tumor primário. O objetivo será refletir sobre as intervenções já feitas neste doente e, com base na literatura mais atual, perceber quais serão as opções terapêuticas num futuro próximo.
Giant cell tumor of the bone is a benign neoplasia which represents 4% of all the primary neoplasias of the bone. Despite being benign it is locally aggressive and is able to cause the destruction of the surrounding tissue and eventually metastasize, mainly to the lungs. The treatment consists in the elimination of the tumoral mass, either through surgery, radiotherapy or drugs, but the most effective is the en bloc excision of the tumor. During the last decade several studies proved the efficacy of denosumab, a monoclonal antibody anti RANKL, particularly useful for irressectable tumours or in neoadjuvant and adjuvant settings. The reported case will allow us to go through the natural history of this pathology. This patient has a tumor of the cervical spine, diagnosed 20 years ago, when he was 18 years old. At the moment the disease is under control but there were times of exacerbation with evidence of osteosarcoma at the primary site of the tumor and later metastization of the primary tumor to the lungs. Thus, the goal is to consider the prior interventions and then think about possible therapeutic options for this patient in the near future while making use of the latest literature updates on the disease.

Trabalho final de mestrado integrado em Medicina área científica de Ortopedia, apresentado á Faculdade de Medicina da universidade de Coimbra
Introdução: O osteoclasto é uma célula especializada, cuja principal função é a reabsorção óssea. Está envolvida na patogénese da osteoporose, da Doença de Paget e das metástases ósseas, entre outras. O objetivo do trabalho é resumir os aspectos fundamentais relativos ao osteoclasto e as possibilidades que esta célula oferece em termos de alvos terapêuticos. Métodos: Revisão bibliográfica sobre o osteoclasto, baseada essencialmente na base de dados PubMed, associada a outros documentos bibliográficos relevantes. Resultados: O osteoclasto dispõe de mecanismos de acidificação e de proteases para a reabsorção óssea. Têm como alvo esta célula fármacos que habitualmente diminuem a perda óssea: bifosfonatos, terapêutica hormonal de substituição pós-menopáusica, calcitonina e denosumab, por exemplo. Os bifosfonatos, apesar de largamente usados, têm efeitos secundários consideráveis e algumas limitações em termos de eficácia. Os estrogénios têm a desvantagem de não poderem ser utilizados a longo termo devido aos efeitos secundários que apresentam. O denosumab interfere com o eixo do RANK/RANKL e tem-se mostrado superior aos bifosfonatos em vários contextos clínicos. A calcitonina mantém uma boa qualidade óssea, tendo sido desenvolvida uma formulação oral. Novos fármacos, nomeadamente inibidores de enzimas envolvidas na reabsorção ou dos mecanismos de acidificação, têm apresentado resultados preliminares promissores. Conclusões: O osteoclasto oferece uma multitude de alvos terapêuticos, com interesse em múltiplas patologias. Novas terapêuticas e resultados dos ensaios clínicos em curso possivelmente trarão vantagens aos doentes com patologias como a osteoporose, a doença de Paget e as metástases ósseas a curto a médio prazo
Background and goals: The osteoclast is a specialized cell in bone resorption. It has an important role in the pathogenesis of diseases like osteoporosis, Paget’s disease and bone metastasis. The goal of this work is to summarize the main aspects of osteoclast and the possibilities it offers as a therapeutic target. Methods: Bibliographic search about the osteoclast, based on PubMed, with reference to other relevant documents found. Results: Osteoclast’s main role is bone resorption, for which it has acidification mechanisms and proteases. Several drugs have this cell as a target, being examples: biphosphonates, postmenopause hormonal substitution, calcitonina and denosumab. Biphosphonates are widely used, still they have considerable side effects and they lack efficacy in some aspects, which is why there has been intensive research on finding new drugs. Estrogens can’t be used as a long-term therapy due to their side-effects. Denosumab interferes with the RANK/RANKL axis, and it has proven to be superior to biphosphonates in several clinical contexts. Calcitonin has the ability to maintain a good bone quality, and a per os formulation is being studied. Other new drugs are arising, namely inhibitors of enzymes with a role in bone resorption or inhibitors of the acidification mechanisms, both which have promising preliminary results. Conclusions: Osteoclast offers multiple therapeutic targets, which are of interest for several pathologies. New therapeutics and the results from on-going clinical trials will possibly bring good news to patients with diseases like osteoporosis, Paget’s disease and bone metastasis, at a short to medium term.

Trabalho Final do Curso de Mestrado Integrado em Medicina, Faculdade de Medicina, Universidade de Lisboa, 2021
O cancro da mama é o segundo cancro mais frequente a nível mundial, sendo responsável por mais de 600,000 mortes por ano. Os subtipos recetores hormonais positivos (RH+) representam a vasta maioria dos casos, estando associados a um melhor prognóstico. No entanto, e apesar de todos os avanços terapêuticos, 30% dos cancros da mama RH+ continuam a progredir para doença metastática. Ao longo das últimas duas décadas, a via RANKL/RANK emergiu como uma importante via de sinalização em vários mecanismos além da homeostase óssea, nos quais se incluem a iniciação e progressão metastática do cancro da mama. Neste trabalho revemos e resumimos a escassa literatura disponível acerca do papel fisiopatológico desta via na carcinogénese mamária luminal e do seu potencial papel na resistência à hormono- e quimioterapia, complementando a informação existente com dados experimentais obtidos pelo nosso grupo. Abordamos ainda a evidência disponível acerca do potencial benefício de inibir a via RANKL/RANK com o objetivo de melhorar os outcomes clínicos deste tipo de tumor, descrevendo e discutindo detalhadamente os resultados contraditórios de dois ensaios clínicos de fase 3 recentemente publicados, o ABCSG-18 e o D-CARE, que se debruçaram sobre os efeitos modificadores de doença do denosumab, um anticorpo monoclonal anti-RANKL, como terapêutica adjuvante em cancro da mama precoce. Concluímos que, apesar da inúmera evidência que sugere que a via RANKL/RANK pode assumir um importante papel na resistência intrínseca e progressão sob terapêutica em cancro da mama, não há atualmente evidência clara que justifique a recomendação de denosumab com o intuito de modificar a sobrevida dos doentes com cancro da mama luminal. No entanto, não descartamos que tal possa vir a acontecer no futuro, sendo para isso necessários mais estudos clínicos com vista a selecionar a população de doentes com maior probabilidade de beneficiar desta intervenção.
Breast cancer is the second most common cancer worldwide and is responsible for over 600,000 deaths per year. Hormone-receptor (HR) + subtypes represent the vast majority of cases and are associated with better prognoses. However, and despite all therapeutic achievements, 30% of HR+ breast cancers still progress to metastatic disease, highlighting the opportunity to further improve Luminal breast cancer outcomes. Over the last two decades, RANKL/RANK pathway emerged as a critical signaling pathway involved in several mechanisms beyond bone homeostasis, including breast cancer initiation and metastatic progression, where it is thought to contribute to resistance to therapy that ultimately leads to disease progression and death. In this work, we review and summarize the scarce literature regarding the pathophysiological role of this pathway on Luminal breast tumorigenesis and its potential role on the resistance to standard of care endocrine and chemotherapy, while complementing it with experimental data obtained by our group. We also address the potential benefit of using RANKL/RANK inhibition as a way to improve Luminal breast cancer diseaserelated outcomes, extensively describing and discussing the contradictory results of ABCSG-18 and D-CARE, two recently published phase 3 clinical trials that studied the disease-modifying effects of RANKL inhibition with monoclonal antibody denosumab in early breast cancer’s adjuvant setting. We conclude that, despite the innumerous evidence that suggests that RANKL/RANK pathway may assume an important role on the intrinsic resistance and progression under therapy of human breast cancer, current evidence is not enough to recommend adjuvant denosumab with the intent of improving disease-related outcomes in any setting. However, we do not discard that this may change in the future, which is why we encourage further clinical studies to access the true benefit of using denosumab on a selected cohort of Luminal breast cancer patients that seem more likely to benefit from this intervention.