Academic literature on the topic 'Chimie pharmaceutique – Innovation'

La neurofibromatose de type 1 (NF1) est une maladie génétique qui se manifeste entre autre par l'apparition de tumeurs bénignes localisées au niveaux des terminaux nerveux appelés neurofibromes cutanés (NFc). Au cours de ces dernières années, de nouvelles cibles thérapeutiques sont apparues telles que les LIM kinases (LIMKs), enzymes responsables du dynamisme du cytosquelette et dont la suractivation est liée à différentes pathologies comme la NF1, le glioblastome ou l'ostéosarcome. Un travail de chimie médicinale a été donc initié dans le but de concevoir de nouveaux inhibiteurs sélectifs des LIMKs. Dans un premier temps, des études de relations structure-activité (RSA) ont été réalisées sur les 3 principaux sites de pharmacomodulations du composé de type pyrrolopyrimidine préalablement développé par notre équipe. Le développement de différentes stratégies de synthèse a été entrepris permettant un accès efficace à un grand nombre de produits finaux (84). L'optimisation de la partie aniline des composés a mené à la synthèse de 49 inhibiteurs des LIMKs, avec des constantes d'inhibition inférieures à 5 nM pour certains d'entre eux. Par la suite, l'élaboration d'une voie de synthèse optimisée en 15 étapes a permis de remplacer le cycle central 3,6-dihydropyridine jusqu'alors inchangé, par un dérivé de l'acide 1-aminocyclohex-3-ène-1-carboxylique. Enfin, une nouvelle série d'inhibiteurs a été préparée en remplaçant la base hétérocyclique pyrrolo[2,3-d]pyrimidine par des dérivés 7-azaindoliques. Nous avons observé une meilleure sélectivité pour les LIMKs vis-à-vis des ROCKs pour les 23 produits obtenus. Des évaluations in vitro approfondies de nos meilleurs inhibiteurs sur plusieurs lignées cellulaires ont mené à la sélection de deux composés pour être utilisés lors d'essais in vivo sur un modèle de souris original de NF1. En parallèle, de nouveaux modes d'inhibition des LIMKs ont été développés avec la synthèse d'un inhibiteur irréversible ciblant LIMK1, ainsi que 4 PROTACs qui ont provoqué la dégradation des LIMKs par la voie protéasome-ubiquitine sur plusieurs lignées cellulaires
Neurofibromatosis type 1 (NF1) is a genetic disease characterized by the development of cutaneous neurofibromas (cNF) (benign tumors) located at nerve endings. LIM kinases (LIMKs), enzymes responsible for cytoskeleton dynamics, have emerged in recent years as valid therapeutic targets for this disease. These enzymes are overactivated in several pathologies including NF1, glioblastoma or osteosarcoma. A medicinal chemistry project was therefore initiated with the aim of designing new selective inhibitors of LIMKs. Initially, structure-activity relationship (SAR) studies were conducted on the 3 main pharmacomodulation sites of the pyrrolopyrimidine-type compounds previously developed by our team. The development of various synthetic strategies was undertaken, allowing efficient access to a large number of final products (84). Optimization of the aniline portion of the compounds led to the synthesis of 49 LIMKs inhibitors, with inhibition constants lower than 5 nM for several derivatives. Subsequently, an optimized 15 steps synthetic route was developed to replace the previously unchanged central ring 3,6-dihydropyridine with a derivative of 1-aminocyclohex-3-ene-1-carboxylic acid. Finally, a new series of inhibitors was developed by replacing the heterocyclic pyrrolo[2,3-d]pyrimidine base by 7-azaindole derivatives. Improved LIMK vs. ROCK selectivity was observed among the 23 obtained products. Following extensive in vitro evaluation of our best inhibitors on several cell lines, two compounds were selected for in vivo trials on an original mouse model of NF1. In parallel, new modes of LIMKs inhibition were developed with the synthesis of an irreversible inhibitor targeting LIMK1, as well as 4 PROTACs that induced LIMKs degradation through the ubiquitin-proteasome system in several cell lines

L'Océan Pacifique sud-ouest et les eaux de la Nouvelle-Calédonie sont caractérisés par de fortes abondances en cyanobactéries. Parmi ces cyanobactéries, certaines ont la capacité de fixer l'azote atmosphérique (N2), et sont appelées cyanobactéries diazotrophes. Ces organismes sont connus pour contenir en proportions variables des métabolites et nutriments à haute valeur ajoutée qui leur confèrent un potentiel de valorisation économique possiblement intéressants pour la Nouvelle-Calédonie. Plusieurs de ces cyanobactéries ont été isolées en culture depuis les eaux côtières et hauturières du Pacifique·Sud-Ouest mais la caractérisation précise de leur diversité et de leur potentiel de valorisation restent encore inconnus. Dans l 'optique d'une meilleure connaissance de la diversité et d'une éventuelle valorisation économique, les objectifs de ce travail doctoral étaient (i) d'étudier la variabilité saisonnière de la diversité/activité des cyanobactéries diazotrophes dans le lagon de Nouméa, (i) d'effectuer une caractérisation morpho-génétique et protéomique de souches autochtones récemment isolées en culture et (iii) d'évaluer leurs potentiels de valorisation
The southwest Pacific Ocean and the waters of New Caledonia are characterized by high abundances of cyanobacteria. Among these cyanobacteria, some have the ability to fix atmospheric nitrogen (N2), and are called diazotrophic cyanobacteria. These organisms are known to contain high added value metabolites and nutrients in varying proportions, which give them potential for economic development that may be of interest to New Caledonia. Several of these cyanobacteria have been isolated in culture from the coastal and offshore waters of the Southwest Pacific, but the precise characterization of their diversity and their potential for recovery are still unknown. With a view to a better knowledge of diversity and a possible economic valuation, the objectives of this doctoral work were (i) to study the seasonal variability of the diversity / activity of diazotrophic cyanobacteria in the lagoon of Noumea, (i) to carry out a morphogenetic and proteomic characterization of indigenous strains recently isolated in culture and (iii) to evaluate their potential for valorization