Dissertations / Theses on the topic 'Chimie des composés hétérocycliques – Emploi en thérapeutique'

En ce début de 21ème siècle, le cancer fait plusieurs millions de victimes dans le monde chaque année. Si cette maladie s’affirme comme un problème de santé publique, le souci économique qu'il exerce auprès des sociétés n'est pas moins important.Les Carbazoles et les Pyrroloiminoquinones sont des familles de molécules très diversifiées appartenant aux alcaloïdes, pouvant offrir de nombreuses activités thérapeutiques notamment en tant qu'anticancéreux. Si la liste des molécules actives connues et leurs traitements liés aux molécules d'origine naturelle ou synthétique est longue, il apparaît clairement que la recherche de nouvelles structures reste importante encore aujourd'hui afin de proposer de nouveaux traitements ou de mieux comprendre cette pathologie.Dans cette démarche et à travers divers objectifs d'intérêt chimique, ce mémoire présente la synthèse de différents composés, analogues de ces molécules naturelles à potentiel antitumoral, avec comme particularité le noyau 4,4-diméthyl-1 ,2,3,4-tétrahydroquinoléine
At this beginning of 21th century, the cancer makes several million victims in the world every year. If this disease asserts itself as a problem of public health, the economic concern which it exercises with societies isnot less important.Carbazoles and Pyrroloirninoquinones are families of very diversified molecules belonging to alkaloids,being able to offer numerous therapeutic activities in particular as anticancer drugs.If the list of the known active molecules and their treatments connected to the molecules of natural orsynthetic origin is long, it seems c1 early that the research for new structures remains important even today topropose of new treatment or to understand better this pathology. In our approach and through diverse objectives of chemical interest, this report present the synthesis of variouscompounds, analogues of these natural molecules with potentiel antitumoral properties, with as particularity the 4,4-dimethyl-1 ,2,3,4-tetrahydroquinoleine pattern

L’accès à de nouveaux composés hétérocycliques originaux biologiquement actifs, constitue l’un des principaux objectifs de notre groupe de recherche. Dans ce contexte, les travaux de cette thèse ont pour but principal, la conception de trois nouvelles familles de composés hétérocycliques contenant un motif pyrazolique susceptibles de présenter des activités biologiques, à savoir les pyrido[1',2':1,5]pyrazolo[4,3-d]pyrimidine, les pyrrolo[3,4-c]pyrazoles et les pyrazolo[5,1-b]thiazoles. Ce manuscrit est essentiellement dédié à un travail de méthodologie décrivant les différentes voies d’accès à ces hétérocycles originaux, tricycliques et bicycliques potentiellement modulables. La réactivité de ces synthons clés est ensuite étudiée avec divers procédés de fonctionnalisation palladocatalysés (Activation au PyBrOP-(hétéro)arylation, Liebeskind-Srogl, Suzuki-Miyaura, Buchwald-Hartwig, C-H arylation, substitution nucléophile aromatique) pour élaborer d’intéressantes chimiothèques construites autour de ces structures inédites, ouvrant ainsi de nombreuses perspectives pharmacologiques
The access to new original biologically active heterocyclic compounds, is one of the main objectives of our research group. In this context, the main purpose of this thesis is the design of three new families of heterocyclic compounds containing a pyrazolic motif that may exhibit biological activities, namely pyrido[1',2': 1.5]pyrazolo[4,3-d]pyrimidine, pyrrolo[3,4-c]pyrazole and pyrazolo[5,1-b]thiazole.This manuscript is essentially dedicated to a methodology work describing the different routes of access to these originals and potentially modular tricyclic and bicyclic precursors. The reactivity of these key synthons is then studied towards aromatic nucleophilic substitutions reactions and various pallado-catalyzed methods of functionalization (Activation with PyBrOP- (hetero) arylation, Liebeskind-Srogl, Suzuki-Miyaura, Buchwald-Hartwig, C-H arylation, aromatic nucleophilic substitution) to develop interesting libraries built around these unusual structures, thus opening numerous pharmacological perspectives

La neurofibromatose de type 1 (NF1) est une maladie génétique qui se manifeste entre autre par l'apparition de tumeurs bénignes localisées au niveaux des terminaux nerveux appelés neurofibromes cutanés (NFc). Au cours de ces dernières années, de nouvelles cibles thérapeutiques sont apparues telles que les LIM kinases (LIMKs), enzymes responsables du dynamisme du cytosquelette et dont la suractivation est liée à différentes pathologies comme la NF1, le glioblastome ou l'ostéosarcome. Un travail de chimie médicinale a été donc initié dans le but de concevoir de nouveaux inhibiteurs sélectifs des LIMKs. Dans un premier temps, des études de relations structure-activité (RSA) ont été réalisées sur les 3 principaux sites de pharmacomodulations du composé de type pyrrolopyrimidine préalablement développé par notre équipe. Le développement de différentes stratégies de synthèse a été entrepris permettant un accès efficace à un grand nombre de produits finaux (84). L'optimisation de la partie aniline des composés a mené à la synthèse de 49 inhibiteurs des LIMKs, avec des constantes d'inhibition inférieures à 5 nM pour certains d'entre eux. Par la suite, l'élaboration d'une voie de synthèse optimisée en 15 étapes a permis de remplacer le cycle central 3,6-dihydropyridine jusqu'alors inchangé, par un dérivé de l'acide 1-aminocyclohex-3-ène-1-carboxylique. Enfin, une nouvelle série d'inhibiteurs a été préparée en remplaçant la base hétérocyclique pyrrolo[2,3-d]pyrimidine par des dérivés 7-azaindoliques. Nous avons observé une meilleure sélectivité pour les LIMKs vis-à-vis des ROCKs pour les 23 produits obtenus. Des évaluations in vitro approfondies de nos meilleurs inhibiteurs sur plusieurs lignées cellulaires ont mené à la sélection de deux composés pour être utilisés lors d'essais in vivo sur un modèle de souris original de NF1. En parallèle, de nouveaux modes d'inhibition des LIMKs ont été développés avec la synthèse d'un inhibiteur irréversible ciblant LIMK1, ainsi que 4 PROTACs qui ont provoqué la dégradation des LIMKs par la voie protéasome-ubiquitine sur plusieurs lignées cellulaires
Neurofibromatosis type 1 (NF1) is a genetic disease characterized by the development of cutaneous neurofibromas (cNF) (benign tumors) located at nerve endings. LIM kinases (LIMKs), enzymes responsible for cytoskeleton dynamics, have emerged in recent years as valid therapeutic targets for this disease. These enzymes are overactivated in several pathologies including NF1, glioblastoma or osteosarcoma. A medicinal chemistry project was therefore initiated with the aim of designing new selective inhibitors of LIMKs. Initially, structure-activity relationship (SAR) studies were conducted on the 3 main pharmacomodulation sites of the pyrrolopyrimidine-type compounds previously developed by our team. The development of various synthetic strategies was undertaken, allowing efficient access to a large number of final products (84). Optimization of the aniline portion of the compounds led to the synthesis of 49 LIMKs inhibitors, with inhibition constants lower than 5 nM for several derivatives. Subsequently, an optimized 15 steps synthetic route was developed to replace the previously unchanged central ring 3,6-dihydropyridine with a derivative of 1-aminocyclohex-3-ene-1-carboxylic acid. Finally, a new series of inhibitors was developed by replacing the heterocyclic pyrrolo[2,3-d]pyrimidine base by 7-azaindole derivatives. Improved LIMK vs. ROCK selectivity was observed among the 23 obtained products. Following extensive in vitro evaluation of our best inhibitors on several cell lines, two compounds were selected for in vivo trials on an original mouse model of NF1. In parallel, new modes of LIMKs inhibition were developed with the synthesis of an irreversible inhibitor targeting LIMK1, as well as 4 PROTACs that induced LIMKs degradation through the ubiquitin-proteasome system in several cell lines

Dans le cadre du développement de nouveaux inhibiteurs de kinases potentiellement anti-cancéreux, nous nous sommes intéressés à la synthèse d’indirubines et d’azaindirubines originales diversement substituées en position 5, 5’, 6 et 7. Du fait de leur faible solubilité dans l’eau et de leur faible biodisponibilité, les dérivés oximes ont également été synthétisés. L’effet des différentes indirubines sur les kinases dépendantes des cyclines, sur la glycogène synthase kinase ainsi que sur les cellules humaines de neuroblastome SH-SY5Y ont été étudiés. D’autre part, nous nous sommes intéressés à mimer des pyridoacridines d'origine marine en préparant de nouvelles thiazoloindolo[3,2-c]quinoléinique par une réaction de Graebe-Ullmann assistée par micro-ondes. Au cours de cette étude, un squelette tétracyclique de type 7H-4,7-diaza-benzo[de]anthracène a également été mis en évidence. Ce composé s’avère être un intermédiaire clé dans la synthèse de molécules originales structurellement proche de la Dercitine, un alcaloïde marin présentant un fort pouvoir cytotoxique. Leur évaluation sur la prolifération cellulaire des lignées du cancer du sein, l’étude de l’activité intercalante sur l’ADN et de leur capacité à inhiber la topoisomérase II ont été discutés
In an effort to develope new inhibitors of kinases as anticancer agents, we synthetized original indirubins and azaindirubins substituted in position 5, 5’, 6 and 7. Because of the poor water solubility and low bioavailability, monoxime analogs were also prepared. The effect on cyclin dependant kinase, glycogene synthase kinase-3 and on the survival of human neuroblastoma SH-SY5Y cells were estimated. On the other hand, we synthetized thiazoloindolo[3,2-c]quinolin which are closed to natural alcaloid. We reinvestigated the Graebe-Ullmann condensation under micro-wave. A new scaffold 7H-4,5-diaza-benzo[de]anthracen which is structurally closed to dercitin, a marine alkaloid, was identified. The effect on breast cancers cells, potential DNA intercalating and topoisomerase inhibition were also discussed

La découverte de nouveaux candidats susceptibles de lutter contre différentes pathologies, en l’occurrence le cancer et les maladies neurodégénératives, constitue l’un des principaux objectifs de notre groupe de recherche. Dans ce contexte, les travaux de cette thèse ont pour but principal, la conception de deux nouvelles classes d’hétérocycles de structure planes, jusqu’à ce jour, très rarement étudiées, à savoir les pyrido[2’,1’ :1,5]pyrazolo[3,4-d]pyridazines et les pyrido[2’,1’ :1,5]pyrazolo[3,4-d]pyrimidines. Ce manuscrit est essentiellement dédié à un travail de méthodologie décrivant les différentes voies d’accès à ces originaux précurseurs tricycliques potentiellement modulables. La réactivité de ces synthons clés est ensuite étudiée vis-à-vis de réaction de substitutions nucléophiles aromatiques et de divers procédés de fonctionnalisation palladocatalysés (Suzuki-Miyaura, Buchwald-Hartwig, activation au PyBrOP-(hétéro)arylation) pour élaborer d’intéressantes chimiothèques construite autour de ces structures inédites ouvrant ainsi de nombreuses perspectives pharmacologiques
The discovery of new candidates to fight against various diseases, namely cancer and neurodegenerative diseases, is one of the main goals of our research group. In this context, the main purpose of this thesis, is the design of two new classes of heterocyclic planar structure, to date, rarely studied, namely pyrido[2’,1’ :1,5]pyrazolo[3,4-d]pyridazines and pyrido[2’,1’ :1,5]pyrazolo[3,4-d]pyrimidines. This manuscript is essentially dedicated to a methodology work describing the different routes of access to these originals and potentially modular tricyclic precursors. The reactivity of these key synthons is then studied towards aromatic nucleophilic substitutions reactions and various palladocatalyzed methods of functionalization (Suzuki-Miyaura, Buchwald-Hartwig, activation PyBrOP-(hetero) arylation) to develop interesting libraries built around these unusual structures, thus opening numerous pharmacologicals perspectives

Les nouveaux systèmes polyhétérocycliques de structures planes, à visées anticancéreuses, présentés dans ce mémoire s'appuient principalement sur des travaux originaux utilisant la chimie du chlorure de 4,5-dichloro-1,2,3-dithiazolium. Ce sel ouvre un accès aux benzothiazole-2-carbonitriles en seulement deux étapes à partir d'une amine aromatique primaire. Les différentes synthèses, optimisées sous irradiation par les micro-ondes, relatent la préparation de thiazolocoumarines et de bis-benzothiazoles originaux. Les potentialités synthétiques du carbonitrile latent en position 2 ont été explorées via l'introduction de tétracycles, telles que les indolo- et les benzimidazo-[1,2-c]quinazolines. Le pouvoir intercalant des composés décrits ci-dessus a été discuté. Enfin, la capacité inhibitrice de dérivés de l'indirubine et de la thiazolotétralone a été évaluée envers des protéines kinases dépendantes des cyclines
New potential antitumor arylthiazoles have been prepared via 4,5-dichloro-1,2,3-dithiazolium chloride chemistry from aromatic amines as starting material. Reaction of cyclisation of iminodithiazole to benzothiazole has been optimised and scalling up under micro-wave irradiation was performed. The synthesis of a natural benzothiazole has been reinvestigated with luciferine derivatives. According several methodologies solvant free, thiazolocoumarins have been isolated. New plan and linear bis-2-cyanobenzothiazoles have been obtained via Appel salt chemistry with bis-amines as starting material and by coupling reaction using Cu or Ni. The synthetic route to and a preliminary biological evaluation of novel indolo[1,2-c]quinazolines and benzimidazo[1,2-c]quinazolines are described. The products were obtained by condensation of the appropriate diamines(e. G. 2-(2-aminophenyl)indole or 2-(2-aminophenyl)benzymidazole) with benzothiazole-2-carbonitriles. Topoisomerase inhibition of thiazolocompounds has been discussed. Moreover, original indirubin and thiazolotetralone derivatives have been prepared and tested against cyclin dependant kinases

Le travail expose dans ce memoire se rapporte a deux thematiques qui ont en commun d'etre des applications de la chimie de l'isocyanate de chlorosulfonyle (ics) a la preparation de composes d'interet biologique : la premiere partie consiste en une mise au point de deux nouvelles syntheses ; une concernant la preparation de n-acylcarbamate par transfert de carbamate du chlorosulfonylcarbamate aux acides carboxyliques. L'autre synthese est la formation des 5-carbamates d'oxazole a partir de n-acylaminoacides et du chlorosulfonylcarbamate. Ces deux familles de composes ont servi dans la preparation de precurseurs de peptides latents capables de generer les peptides lineaires par elimination du groupement n-protecteur dans des conditions controlees. La seconde partie presente une methode de preparation d'une serie de n-hydroxylsulfamides, analogues sulfonyles de l'hydroxyluree, qui ont ete soumis par la suite aux tests biologiques antiviraux et antitumoraux.

La chimie supramoléculaire consiste en l’assemblage par des interactions non-covalentes d’architectures moléculaires plus ou moins complexes. A l’état naturel, ces édifices remplissent de nombreuses fonctions telle que le support génétique par la molécule d’ADN. Les anions peuvent aussi être impliqués au niveau radiothérapeutique par le biais de l’iodure. Par opposition, ce même élément peut être associé à certaines catastrophes environnementales (explosion de Fukishima, 2011) voire à certaines pathologies (thyroïdopathie). Face aux problématiques citées, il est donc primordial de développer des outils permettant de lutter face à ces évènements désastreux. Les travaux présentés ici consistent en l’élaboration de macrocycles de type boronium pouvant piéger de manière efficace l’iodure, anion modèle pour l’étude de la capture de l’astature et encore peu connu, en raison de son faible temps de demi-vie. Cette coordination s’effectue par une collaboration de liaisons hydrogène et d’interactions ioniques. Sur la base des travaux antérieurs réalisés au laboratoire, il a été question d’étudier de manière approfondie les propriétés de complexation des cages synthétisées, les Calix-carBIB. Dans un deuxième temps, de nouveaux groupements fonctionnels ont été utilisés afin d’étudier leur potentiel pour différentes applications, notamment pour la purification de l’astature ou encore la vectorisation. Enfin, une nouvelle génération de récepteurs a été étudiée, présentant en théorie une affinité plus importante pour l’astature
Supramolecular chemistry consists of molecular architecture complex organized thanks to a combination of non-covalent interactions. At the natural state, these structures have numerous functions such as cell energy production thanks to the ATP synthase or the genetic support thanks to a polyanion, the DNA molecule. Anions can be involved in radiotherapy through iodide. By opposition, it can also be associated with environmental disasters (Fukushima explosion in 2011) or some diseases (thyroid disease). In front of these troubles, it is a priority to fight against theses disastrous events. This PhD work has focused on the construction of boronium type macrocycle able to strongly trap iodide which is an anion model to study astatide trapping. This coordination is done thanks to hydrogen bonding and ionic interactions collaboration. Based on previous works realized in our laboratory in 2010, complexation properties of Calix-carBIB were studied. In a second time, new functionalized groups were used to study their potential for different applications such as astatide purification, water solubility and vectorization. Finally, a new receptor generation was studied, showing a better affinity for astatide

Les protéine-kinases appartiennent à une large famille d’enzymes impliquées dans de multiples processus cellulaires. Habituellement soumises à un fin contrôle, leur dérégulation est à l’origine de nombreuses maladies parmi lesquelles les cancers et les pathologies neurodégénératives. Le développement de puissants inhibiteurs sélectifs des protéine-kinases permettant de réguler leur activité représente une piste prometteuse pour traiter les pathologies associées. Dans le cadre de la recherche de nouveaux inhibiteurs de kinases et la valorisation des produits de la mer en thérapeutique, nous avons envisagé la conception et la synthèse de nouveaux hétérocycles à sous structures 3-alcényl-oxindole, 3-alcényl-azaoxindole et 3-alcényl-diazaoxindole. Bon nombre d’alcaloïdes naturels issus du milieu terrestre ou du milieu marin, ou encore des agents thérapeutiques tel que le Sunitinib présentent une structure de type alcényl-oxindole. Par l’intermédiaire de la chimie du chlorure de 4,5-dichloro-1,2,3-dithiazolium (sel d’Appel), nous avons développé et étudié au départ de divers dérivés azotés à méthylène actif (oxindoles, azaoxindoles et diazaoxindoles) de nouvelles voies d’accès permettant d’obtenir des séries originales de dérivés de 3-alcényl-oxindoles portant au niveau de l’alcène exocyclique des hétérocycles, des amino-nitriles et des thio-nitriles. Impulsé par le fort pouvoir inhibiteur de kinases des bis-oxindoles mimes de l’alcaloïde indirubine, nous avons entrepris la synthèse de nouveaux indirubinoïdes et isoindigoïdes polyazotés. Afin de dégager des relations structure activité, plus de 80 nouveaux dérivés 3-alcényl-oxindoles, azaoxindoles, diazaoxindoles présentant une grande diversité chimique ont été préparés et évalués sur différentes cibles biologiques. Plusieurs de ces dérivés présentent des activités micromolaires sur les kinases DYRK1A, GSK3 et submicromolaire sur CK1. Les évaluations biologiques sur des lignées de cellules cancéreuses ont permis d’identifier plusieurs thio et amino-3-alcényl-oxindoles cytotoxiques avec des activités de l’ordre du micromolaire
Deregulation of protein kinases leads to numerous pathologies such as cancers and neurodegenerative diseases. In order to identify new scaffolds able to inhibit this proteins we synthesized new 3-alkenyl-oxindoles. By the mean of Appel’s salt chemistry, we develop a new synthetic route to this skeleton. Our approach allows variation of the substituent of the exocyclic akene which can be functionalized by heterocycles, amino-nitriles or thio-nitrile which are obtained after selective ring opening of (1,2,3)-dithiazoles. In another part, given powerful indirubin kinase inhibitory potency, we synthesized new analogs indiribunoids and isoindigoids. In both cases (3-akenyl-oxindoles from Appel’s salt chemistry and indigoids), the aromatic ring were substituted by various electron withdrawing group and nitrogen were incorporated to determinate structure activity relationship. All this 80 original 3-alkenyl-oxindoles were evaluated for their ability to inhibit kinase activity and cell proliferation

Les iminosucres constituent une famille de puissants inhibiteurs de glycosidases et glycosyltransférases. Ces propriétés inhibitrices confèrent à ces composés un potentiel thérapeutique important pour diverses maladies (maladies virales et lysosomales, diabète, cancers…). Une méthodologie de synthèse d’iminosucres de type 2-cyano-6-oxazolopipéridines trihydroxylées a été récemment mise au point et s’appuie sur la condensation d’un glutaraldéhyde polyhydroxylé et d’une amine chirale, en présence de cyanure de potassium. Le premier objectif de ces travaux de thèse fut l’étude de la réactivité de dérivés du hexahydro-3-phényl-6,7,8-trihydroxy-3R-[3R ,5R ,6S ,7R ,8S ,8aR]-5H-oxazolo[3,2-a]pyridine-5-carbonitrile, obtenu par cette méthodologie de synthèse. A travers cette étude, il nous fut possible de proposer des conditions optimales d’alkylation de ce type de châssis moléculaire en α de la fonction nitrile et de décrire ainsi une dizaine de nouveaux iminosucres. Le second objectif fut l’extension de cette méthodologie à la synthèse de 2-cyano-6-oxazolopipéridines trihydroxylées de configurations diverses. Ceci permit d’accéder à des 2-cyano-6-oxazolopipéridines trihydroxylées de type allose, mannose et galactose entre autre, également précurseurs d’iminosucres pipéridiniques. L’hydrogénation du hexahydro-3-phenyl-6,7,8-trihydroxy-3R-[3R ,5R ,6S ,7R ,8S ,8aR]-5H-oxazolo[3,2-a]pyridine-5-carbonitrile conduit ainsi à un analogue de l’iminosucre naturel D-allo-déoxynojirymicine. Un accès à des iminosucres de type pyrrolidine fut également proposé. La vingtaine de nouveaux iminosucres synthétisés lors de ces travaux de thèse pourront maintenant être soumis à des tests biologiques, en vue de déterminer leurs activités inhibitrices de diverses glycosidases (fucosidases, glucosidases, mannosidases, galactosidases)
Iminosugars are a family of powerful glycosidases and glycosyltransferases inhibitors. These properties give them an important therapeutic potential towards various diseases (viral and lysosomal diseases, diabetes, cancers…). A fast and efficient methodology have been recently elaborated for the synthesis of trihydroxylated 2-cyano-6-oxazolopiperidines. This methodology consists in the condensation of a chiral amine onto a polyhydroxylated glutaraldehyde in presence of potassium cyanide. The first objective of this thesis was the study of the reactivity of hexahydro-3-phenyl-6,7,8-trihydroxy-3R-[3R ,5R ,6S ,7R ,8S ,8aR]-5H-oxazolo[3,2-a]pyridine-5-carbonitrile derivatives, obtained by the methodology previously described. Their modifications were performed by alkylation of the α position to their nitrile. This gave access to ten new iminosugars. The objective of this work was the appplication of the mentioned methodology to the synthesis of configurationally related iminosugars. Trihydroxylated 2-cyano-6-oxazolopiperidines mimicking the allose, mannose and galactose configurations were obtained. These compounds were also suitable precursors for piperidine type iminosugars. For example, the hydrogenation of hexahydro-3-phenyl-6,7,8-trihydroxy-3R-[3R ,5R ,6S ,7R ,8S ,8aR]-5H-oxazolo[3,2-a]pyridine-5-carbonitrile afforded an analog of the natural compound D-allo-deoxynojirimycin. An access to pyrrolidine related iminosugars was also proposed. The biological evaluation of the twenty three new iminosugars obtained through this work will be soon performed against various glycosidases (fucosidases, glucosidases, mannosidases, galactosidases)

Depuis quelques années, l’élaboration de molécules spiraniques connait un essor considérable avec, en particulier, comme but essentiel l’accroissement de la diversité moléculaire considérée à ce jour comme insuffisamment développée. L’objectif de cette thèse de doctorat a été la synthèse de nouvelles entités tricycliques arylaliphatiques possédant un carbone spiranique et ce, en complément des travaux antérieurement effectués au laboratoire. Dans un premier temps, nous avons choisi de générer des molécules regroupant des structures de type indane-1,2’-(azétidine, pyrrolidine et pipéridine). La possibilité de fixer par exemple un groupe fonctionnel tel qu’un amide ou un bras espaceur voire de substituer le noyau aromatique nous a permis d’exploiter les différentes directions de l’espace. Dans un second temps, nous avons développé une réaction d’arylation intramoléculaire en position α de groupements électroattracteurs. Cette arylation catalysée par des métaux (dans notre cas le cuivre) permet d’accéder à des composés aux motifs spiroindane- ou spirotétraline-1,3’-(azétidine, pyrrolidine et pipéridine). Dans un troisième temps, nous avons étudié les réactions d’addition nucléophiles intramoléculaires de pyridines N-activées pour accéder à des structures spirocycliques pyridiniques fonctionnalisées. Des essais préliminaires utilisant de l’anhydride acétique comme agent activant nous ont permis de générer les intermédiaires recherchés. Afin d’accroître la diversité moléculaire et découvrir de nouveaux fragments susceptibles de nous mener à des agents thérapeutiques, nous nous sommes intéressé, dans un dernier temps, au domaine des biotechnologies blanches en exploitant le potentiel des micro-organismes et de leurs enzymes pour fonctionnaliser des liaisons C-H non activées présentes au sein de charpentes spirocycliques préalablement préparées
In recent years, the elaboration of spirocyclic molecules has arisen, particularly with an essential purpose to increase of molecular diversity which is not sufficiently developed to date. The objective of this work was the synthesis of new arylaliphatic tricyclic entities with spiranic carbon and it in addition to previous work in the laboratory. Firstly, we have chosen to generate molecules having indane-1,2’-(azetidine, pyrrolidine and piperidine) moiety. The possibility of incorporating a functional group such as an amide, a spacer group or even a substituent on the aromatic ring has allowed us to exploit all space directions. Secondly, we have developed an intramolecular arylation in α position of the electroattractive groups. This metal catalyzed arylation, (in this case copper) provides access to compounds with spiroindane or spirotetraline-1,3’-(azetidine, pyrrolidine and piperidine) patterns. Thirdly, we have studied the intramolecular nucleophilic addition of N-activated pyridine to accede to spirocyclic functionalized pyridine structures. Preliminary tests using acetic anhydride as the activating agent allowed us to generate some desired intermediates. Last but not least, in an effort to increase the molecular diversity and the discovery of new fragments that could lead us to therapeutic agents, we were interested in the field of white biotechnology by harnessing the potential of microorganisms and their enzymes to functionalize in activated C-H bonds in previously prepared spirocyclic scaffolds

La leucémie myéloïde aiguë (LMA) est une maladie clonale hétérogène caractérisée par une prolifération immature des cellules myéloïdes et une défaillance de la moelle osseuse. Malgré les avancées rapides dans le domaine de la LMA, notamment concernant de nouvelles cibles thérapeutiques et une meilleure compréhension des mécanismes biologiques, le traitement clinique de la LMA reste inchangé et dépend du caryotype des patients. Lors des trois dernières décennies, la plupart des patients ont fini par récidiver et décéder de la maladie ; il n’y a encore aucun schéma thérapeutique standard qui améliore le pronostic et le traitement de la LMA.Les imidazoquinoxalines sont des dérivés de l’imiquimod qui présentent un effet immunomodulateur indirect et une activité anti-tumorale directe contre le mélanome et le lymphome à cellules T, provoquant l’inhibition de la croissance cellulaire et l’induction de l’apoptose par la voie dépendante des caspases . Nous avons étudié les effets des dérivés de la série imidazoquinoxaline, EAPB0203 et EAPB0503, sur des lignées de cellules humaines LMA. Nous avons montré que EAPB0503 inhibe la croissance de la lignée cellulaire LMA qui présente la mutation NPM-1 de manière dose et temps dépendants. Par rapport au dérivé EAPB0203 précédemment synthétisé, EAPB0503 a une activité inhibitrice plus forte sur les cellules OCI-AML3 ainsi que sur des cellules provenant de patients LMA. Nous avons démontré que EAPB0503 induit une dégradation médiée par les protéasomes deNPM-1 muté ainsi qu’un rétablissement de la localisation nucléolaire de NPM-1 sauvage conduisant à une inhibition de la prolifération des cellules OCI-AML3.EAPB0503 induit une apoptose massive comme démontré par l’analyse du cycle cellulaire avec une accumulation de cellules traitées en phase preG0. L’apoptose a été confirmée par la réponse positive au test de l’annexine V, le clivage de PARP et la dissipation du potentiel membranaire mitochondrial dans les cellules OCI-AML3 traitées.En outre, EAPB0503 a augmenté les niveaux d’expression et de phosphorylation de p53.Ces résultats, concernant l’arrêt de la croissance cellulaire et l’apoptose, sélectivement dans les cellules LMA présentant la mutation NPM-1, renforcent l’idée d’un ciblage de l’oncoprotéine NPM-1 muté pour éliminer les cellules leucémiques et justifient une évaluation préclinique plus large puis une évaluation clinique pour ce candidat médicament prometteur.En conclusion, nos études mettent en évidence l'utilisation d’EAPB0503 comme un candidat médicament prometteur qui présente une activité anti-tumorale encourageante et qui devrait faire l’objet d’études précliniques dans le cadre d’une thérapie ciblée contre la LMA
Acute myeloid leukemia (AML) is a heterogeneous clonal disorder characterized by immature myeloid cell proliferation and bone marrow failure. Although the remarkable improvements in the field and regarding new drug targets and better understanding of the biology, the clinical treatment of AML remains unchanged and depending on karyotype of patients. For the last thirty years with the majority of patients, in the end, relapsing and dying of the disease, there is no standard regimen that improves prognosis and treat AML yet.Imidazoquinoxalines are imiquimod derivatives with indirect immunomodulatory effect and direct antitumor activity on melanoma and T-cell lymphoma, attributed to growth inhibition and induction of apoptosis through caspase-dependent pathway. We examined the effects of imidazoquinoxaline derivatives, EAPB0203 and EAPB0503, on human AML cells. We found that EAPB0503 inhibit cell growth of AML cell line that harbors the NPM-1 mutation in a time- and dose-dependent way. Compared to the previously synthesized EAPB0203, EAPB0503 has a more pronounced inhibitory activity on OCI-AML3 cells and cells derived from AML patients as well. We demonstrated that the EAPB0503 induces proteasome-mediated degradation of mutant NPM-1, and restoration of the nucleolar localization of the NPM-1wt leading to an inhibition of the proliferation of OCI-AML3 cells.EAPB0503 induced massive apoptosis as demonstrated with the cell cycle analysis by the accumulation of treated cells in the preG0 region. Apoptosis has been confirmed by Annexin V positivity, PARP cleavage, and dissipation of mitochondrial membrane potential in treated OCI-AML3 cells.Furthermore, EAPB0503 increased the expression and phosphorylation levels of p53.These results in growth inhibition and apoptosis, selectively in AML cells that harbor the NPM-1 mutation reinforce the idea targeting NPM-1m oncoprotein to eradicate leukemic cells and warrant a broader preclinical then clinical evaluation of this promising drug.In conclusion, our studies highlight the use of EAPB0503 as a promising anti-tumor activity to be investigated preclinically in AML targeted therapy

Le contrôle des infections par des bactéries pathogènes multi-résistantes, représente à l'heure actuelle, un enjeu primordial pour la santé publique, mondialement parlant. La rapidité de l'émergence de ces souches, due entre autres à l'utilisation massive et parfois mal contrôlée des antibiotiques, contraint les compagnies pharmaceutiques à adopter de nouvelles stratégies anti-infectieuses. Parmi ces dernières, l'utilisation d'inhibiteurs des pompes à efflux bactériennes, en association avec des antibiotiques efflués par ces pompes, est une perspective intéressante dans la mesure où cette thérapie combinatoire (association inhibiteur de la résistance + antibiotique) permettrait de prolonger et/ou d'améliorer l'utilisation en thérapeutique d'agents déjà existants. Dans ce contexte, l'étude phytochimique de Mirabilis jalapa Linn. (Nyctaginaceae) a conduit à l'isolement d'un composé actif, la N-trans-féruloyl 4'-O-méthyldopamine. La synthèse de dérivés de cette amide aromatique a permis de mettre en évidence des composés présentant des activités inhibitrices de la pompe NorA de Staphylococcus aureus, comparables à celle de l'alcaloïde de référence, la réserpine
The control of infectious diseases due to multiresistant pathogenic bacteria, is of primary concern for public health worldwide. The emergence rapidity of restistant strains, due to antibiotics mis use among others, prompts pharmaceutical companies to adopt new anti-infective strategies. Among them, the use of efflux pump inhibitors, in association with extruded antibiotics, is a promising approach as this combinatory therapy (antibitioc + resistance inhibitor association) would be a way to extend and/or improve the efficacy of existing agents. Ln this context, the phytochemical study of Mirabilis jalapa Linn. (Nyctaginaceae) led to the isolation of an active compound, namely N-trans-feruloyI4'-O-methyldopamine. Synthesis of derivatives ofthis aromatic amide let us access potent inhibitors, that showed inhibitory activities of the NorA efflux pump of Staphylococcus aureus, comparable to that of the standard alcaloïd reserpine

L’athérosclérose est une maladie vasculaire dont les complications sont la première cause de mortalité dans les pays développés. Pour soigner cette pathologie, une des méthodes les plus employées est l’angioplastie couplée au stenting. Ce geste occasionne cependant de forts risques de complications postopératoires, dont la plus répandue est la resténose. Pour refreiner ce phénomène, différentes stratégie peuvent être exploitées, l’une d’elle consiste à immobilisé sur la surface du stent des composés bioactifs pour en faciliter l’acceptation par l’organisme. C’est dans ce contexte que s’inscrit cette étude. L’idée première est de fonctionnaliser le titane, métal couramment dans le domaine médical, par des polymères pouvant être modifiés en quantité désirée par des molécules bioactives.Pour atteindre cet objectif, nous avons employé la polymérisation radicalaire contrôlée. Cet outil de choix permet d’obtenir des polymères parfaitement définis comportant une fonctionnalité en extrémité de chaîne. Dans notre cas, nous avons choisi d’y fixer une ancre catéchol, molécule naturelle ayant une forte affinité avec le titane. Différents polymères ont été conçus et, après caractérisation, ont été immobilisés sur le titane pour former des brosses. Les surfaces ainsi obtenues ont été caractérisée en termes de composition et de densité de fonctionnalisation. Enfin nous avons employé une molécule test, la glucosamine, pour modifier en différentes quantités une plateforme polymère, puis d’évaluer biologiquement ces polymères en solution et immobilisés sur le titane pour en étudier l’influence sur différentes lignées de cellules
Atherosclerosis is a vascular disease, whose complications are the first cause of death in developed countries. In order to cure this pathology, angioplasty, coordinated with stenting, is nowadays one of the most used treatment. However, postsurgical complications can often occur with this surgery technique. The frequency of restenosis, the most common complication, could be decreased thanks to different strategies. One of these strategies is to graft on stent surface bioactive molecules that enhance biocompatibility.In this context with have endeavored to functionalize titanium, commonly used in medical applications, with polymers that can bear bioactive molecules. In order to reach this goal, we used controlled radical polymerization, which can provide end-functionalized, well-defined polymers. In our case, we have chosen to craft polymers with a catechol at the chain end, a natural anchor which have good affinity with titanium. During this study, different kind of polymers have been built and analyzed. Then, they were grafted to titanium substrates to create polymer brushes. Grafting densities and surfaces compositions were characterized thanks to different techniques. Finally, we tried to modify a polymeric platform with different quantities of glucosamine, a test molecule. These polymers were then biologically evaluated alone and grafted to titanium with different cell lines

Les bicycles imidazo-imidazoles constituent une classe de composés hétérocycliques intéressants tant sur le plan chimique que pharmaceutique. Ils jouent un rôle très important dans la synthèse et la fonctionnalisation des composés à visé thérapeutique. Dans le cadre de la recherche de nouveaux candidats inhibiteurs de kinases, nous avons développé une voie de synthèse des imidazo[1,2-a]imidazoles mono- et bifonctionnalisés. Par la suite, nous avons mis au point une stratégie de synthèse rapide et efficace de bicycles imidazo[1,5-a]imidazolin-2-one et imidazo[1,5-a]imidazole. En outre, nous avons développé deux stratégies de fonctionnalisation via des réactions de couplage pallado-catalysées. Finalement nous avons synthétisé le motif imidazo[1,5-a]imidazole via la réaction de Groebke-Blackburn-Bienaymé (GBB). La potentialité de cette réaction a été exploitée dans des réactions decyclisation intramoléculaire! afin de préparer une nouvelle chimiothèque de composés polyhétérocycliques azotés
The imidazo-imidazoles bicycles have received special attention among other nitrogen cycles due to their biologically interesting properties exploited in the medicine manufacturing. The imidazo-imidazole scaffold is one of the most representative nitrogen containing heterocycle, as it plays a significant role and possesses a major interest in drug synthesis and functionalization. In this work we report firstly a synthetic pathway to novel imidazo[1,2-a]imidazoles candidates for CKD inhibitors. Secondly we develop two strategies to prepareimidazo[1,5-a]imidazoles and their reactivity via pallado-catalyzed reactions. Finally, we disclose a fast and an efficient access to imidazo[1,5-a]imidazoles by using the Groebke-Blackburn-Bienaymé reaction (GBB), followed by a palladium catalysed intramolecular cyclization, affording thus new tetracyclic products with an elevated degree of molecular diversity

Les ions métalliques ZnII, CuII et FeIII interagissent avec le peptide b-amyloïde (Ab) dans la maladie d'Alzheimer. Ils participent à la précipitation d'A_ et à sa toxicité via la production d'H2O2. Une stratégie thérapeutique consiste à chélater ces ions métalliques par des ligands hétérocycliques reliés de façon covalente afin d'augmenter leur affinité pour ces ions. Parmi eux, la Cyclo-bi-Phen diminue les plaques amyloïdes de souris transgéniques modélisant la maladie d'Alzheimer. Une nouvelle série a été établie à partir du clioquinol, un ligand quinoléine actif in vitro et in vivo. Plus de 20 dérivés polyquinoléine ont été synthétisés et possèdent une forte affinité pour ZnII et CuII. Des tests in vitro sur Ab en présence d'ions métalliques ont révélé qu'ils inhibent la précipitation d'Ab et la production d'H2O2 par ces systèmes.

Vu l’importance des molécules fluorées dans différents domaines et vu la réactivité engendrée par le 4,4,4-trifluorobut-2-ynoate d’éthyle 1 lors des travaux antérieurs réalisés au laboratoire, nous avons décidé d’étudier le comportement de dérivé fluoré 1 vis-à-vis d’hydrure tributylétain sans l’emploi de catalyseurs ou d’additifs. Le but est d’accéder à de nouveaux synthons fluorés par voies originales.Après une étude préliminaire pour effectuer cette réaction d’hydrostannation dans les meilleures conditions, nous avons réalisé pour la première fois la synthèse totalement régio- et stéréosélective des vinylétains (Z)-2α et (Z)-2β par un simple choix de solvant et sans l’utilisation d’aucun additif. Ces résultats inédits et très encourageants, nous ont conduis à étendre cette stratégie à d’autres hydrures comme l’hydrure de diphénylphosphine et l’hydrure de triphénylgermane..Les vinylétains (Z)-2α et (Z)-2β- de configurations bien définies sont des réactifs de choix pour élaborer de nouvelles structures fonctionnelles trifluorométhylées. En effet, le couplage cupro-catalysé de ces vinylétains en présence d’une quantité catalytique de CuI (10 moles%) avec une variété de bromures d’allyles, de propargyles, d’aryles, de benzyles et d’alcynyles conduisent à une grande variété de composés fluorés jamais décrits dans la littérature.Les méthodes de synthèse développées dans ce travail sont originales et permettent la synthèse d’une grande famille de composés fluorés avec un moindre coût
The development of a simple method to obtain perfluoroalkylated building blocks for their subsequent utilization in the synthesis of Rf-containing compounds is therefore essential to organofluorine chemistry. Perfluoroalkylated vinyl metals constitute an important class of these building blocks.In order to prepare a new perfluoroalkylated bulding blocks, we investigated transition metal-catalyzed-free hydrostannylation of ethyl 4,4,4-trifluorobut-2-ynoate 1. The hydrostannylation took place smoothly in the absence of additive, providing regioselectively high yields of the corresponding α or β stannylated alkenoates depending on the nature of the solvent used. Indeed, we have demonstrated that the hydrostannylation of 1 in hexane provided the β-stannylated product with high regioselectivity (>95%) and excellent yield (>97%). Using methanol as solvent, total α-regioselectivity of the hydrostannylation of 1 was observed, providing α -tributylstannylacrylate as the sole regioisomer in a nearly quantitative yield.Theses new vinyltins reagents readily undergo copper (I) catalyst coupling reactions with various electrophiles as allyl, propargyl, benzyl and alkynyl bromides to provide good yields of the new corresponding acrylates esters bearing a β-trifluoromethyl group.This method provided a new efficient entry to this important class of compounds