Academic literature on the topic 'Chemobiology'

One of the mysteries of man's contact with nature concerns the question why shamanism and science so often lead to consistent results in the search for useful natural products. To find clues toward an answer via a coherent chemobiological language, structural and functional information is taken into account. The functional information, given by ethnobotanical codes based on traditional knowledge (via number of useful dicotyledon species), is confronted with the structural information, given by metabolic codes based on micromolecular diversification (via number of occurrences in dicotyledons). The challenge to integrate these databases implies in the development of qualitative (via dahlgrenograms) and quantitative (via Sporne indices) models into an evolutionary framework. The follow-up of ethnobotanical qualifications reveals systematic and evolutionary patterns, susceptible to juxtaposition into a phytochemical background based on gallates (GAL) and caffeates (CAF), regulators of intermediate metabolism. Comparison of the two models of information suggests that the "spectral" features of the GAL and CAF-models are coincident with the ethnobotany-guided food- and medicine-plants respectively. Hence, the complementary nature of food and medicine species can be rationalized by oscillations between GAL/CAF. Analyses of these indicators of toxicity would allow advances in the understanding of mechanisms regulating the production of bioactive products.

Many preparations of maltooligosaccharides have been described in literature, essentially using enzymatic or biotechnological processes. These compounds, derived from starch, are well-known as prebiotic agents. The use of maltohexa-, hepta-, and octaoses as synthons in organic synthesis was also well documented in literature. They can indeed be obtained as single compounds by the cyclodextrins’ ring-opening. This reaction has been studied for many years, varying the protecting and functional groups and the reaction conditions, leading to functionalized oligomaltoses. These compounds are of wide interest in various fields. They have a strong potential as scaffolds for multivalence in chemobiology, as building blocks for the production of biomimetic pseudo-glycopeptides, as well as monomers for the preparation of materials. In view of the importance of these oligomaltoses, this review focuses on the different methodologies allowing access to them via chemical and enzymatic ring-opening of cyclodextrins.

385 Background: The outcomes and therapy of advanced urothelial carcinoma (UC) patients (pts) following discontinuation of PD-1/PD-L1 inhibitors are unclear. We performed a retrospective analysis to examine the frequency of systemic therapy administered following PD-1/PD-L-1 inhibitors and outcomes in these pts. Methods: Data were collected from institutions for pts with advanced UC following prior PD-1/PD-L1 inhibitors as salvage therapy. Baseline demographics and therapy administered following prior check-point inhibitors was captured. Univariable Cox regression analyses examined clinical factors potentially associated with overall survival (OS) following check-point inhibitors. Results: Data from 62 pts were available from 4 institutions with capture of therapy and outcomes following checkpoint inhibitor immunotherapy. The median age was 65.5 years and 51 (82.3%) were male. The median duration of PD-1/PD-L1 inhibitors available from 55 pts was 64 days (range 7-669). Of these pts, 22 (35.5%) received post-PD1/PD-L1 pathway inhibitor therapy with a variety of chemotherapy (n = 16), chemobiologic combination (n = 1), biologic agents (n = 4) and immunotherapy (n = 1). The median time from last PD1/PD-L1 pathway inhibitor therapy to subsequent therapy was 58 days (range 14-242). The median OS of all pts following completion of PD-1/PD-L1 inhibitors was 149 days (95% CI: 75-359). Among pts who received some post-PD1/PD-L1 pathway inhibitor therapy, median OS was 182 days (95% CI: 121-372), and the median time to progression was 124 days (95% CI: 61-273) when examining from start of post-PD1/PD-L1 therapy. Among these 22 pts, the only significant baseline prognostic factor associated with OS was performance status. Conclusions: In this dataset, 35.5% of pts with advanced UC received subsequent systemic therapy following salvage therapy with PD1/PD-L1 inhibitors. Outcomes with subsequent therapy appear similar to historically observed outcomes in pts who had not received prior PD1/PD-L1 inhibitors. Further study of pts post-PD1/PD-L1 inhibitor therapy is warranted to identify factors associated with outcomes and potentially synergistic sequences.

La notion de mort cellulaire programmée est apparue dans la littérature dans le milieu des années 1960. C’est en 1972 que le terme « apoptose » a été utilisé pour décrire un mécanisme majeur de mort cellulaire programmée qui était opposé à la mort accidentelle par nécrose. Depuis le milieu des années 2000, d'autres voies non-apoptotiques de mort cellulaire contrôlée présentant les caractéristiques phénotypiques de la mort par nécrose ont été identifiées : les nécroses régulées. Ces deux dernières décennies ont vu l’émergence de multiples voies de nécroses régulées classifiées selon leurs inducteurs ou régulateurs moléculaires. Deux d’entre elles, la nécroptose et la ferroptose, sont particulièrement étudiées pour leurs implications dans des pathologies lourdes, aiguës et chroniques, sans traitement efficace à ce jour. La bonne compréhension des mécanismes moléculaires provoquant la mort par nécroptose ou ferroptose est primordiale afin de développer de nouvelles thérapies ciblées. En effet, l’identification des acteurs moléculaires impliqués dans ces voies de mort permettra de définir des cibles d’intérêts pharmacologiques et ainsi rechercher et optimiser de nouveaux candidats médicaments. L’activation simultanée de ces nécroses régulées étant retrouvée dans un certain nombre de pathologies communes, le développement d’inhibiteurs multi-cibles (démarche de polypharmacologie) est une nouvelle piste de recherche. En effet, en ciblant plusieurs formes de nécroses régulées avec une même molécule, l’effet bénéfique serait grandement amélioré comme cela a déjà été observé avec des anticancéreux multi-cibles. La société SeaBeLife Biotech, partenaire de ce travail de thèse CIFRE, développe des inhibiteurs de nécroptose, de ferroptose mais aussi des doubles inhibiteurs (ou « dual », i.e. pouvant inhiber les deux voies de mort simultanément). Les objectifs de ce travail de thèse étaient (i) d’étudier les effets cellulaires des inhibiteurs de nécroptose et ferroptose développés en collaboration entre la station biologique de Roscoff, les universités de Lyon et Rennes et la société SeaBeLife Biotech, (ii) de mettre en évidence les cibles cellulaires de ces molécules afin d’affiner la compréhension de leur mécanisme d’action et (iii) de proposer de nouveaux candidats médicaments qui seraient développés par SeaBeLife Biotech. Les travaux ont été menés sur deux molécules pionnières de SeaBeLife, appartenant à des familles chimiques distinctes, et présentant une dualité d’inhibition de nécroptose et de ferroptose. La suite des études s’est concentrée sur une molécule en particulier, SBL01, un dérivé de 7-azaindole, qui est le produit SeaBeLife Biotech le plus avancé dans son développement. SBL01 va prochainement entrer en phase préclinique réglementaire. L’étude des cibles de SBL01 s’est effectuée par criblage inverse à l’aide de petites molécules fonctionnalisées et greffées sur des matrices solides. Cette chromatographie d’affinité a permis de purifier et d’identifier une nouvelle cible d’intérêt de SBL01. Une étude transcriptomique à grande échelle a permis également d’identifier des gènes marqueurs phénotypiques et de compléter cette caractérisation du mécanisme d’action. Ce travail a ainsi conduit à proposer des criblages innovants qui pourront faire émerger de nouveaux candidats médicaments. Les applications thérapeutiques s’étendent des insuffisances hépatiques (notamment dans le cas de surdosage médicamenteux) et rénales aiguës aux pathologies chroniques neurodégénératives<br>The concept of programmed cell death first appeared in the literature in the mid-1960s. In 1972, the term "apoptosis" was used to describe a major mechanism of programmed cell death, as opposed to accidental death by necrosis. Since the mid-2000s, other non-apoptotic pathways of regulated cell death have been identified; these manifest the phenotypic features of necrotic death. These pathways are classified according to the molecular regulators involved in each. Two of these pathways, known as necroptosis and ferroptosis, are being extensively studied because of their imputed roles in severe acute and chronic pathologies for which there are currently no effective treatments. Understanding the molecular mechanisms driving necroptosis and ferroptosis is crucial for the development of new targeted therapies. Indeed, identifying the molecular players involved in these cell death pathways will lead to the identification of novel pharmacological targets and subsequent screening for therapeutic drugs. Moreover, as the coactivation of these regulated necrotic pathways occurs in a number of common pathologies, the development of multi-target inhibitors (that is, a polypharmacological strategy) is a path-breaking avenue of research. Indeed, targeting two or more regulated necrosis pathways with a single molecule would be expected to be markedly more effective than targeting a single pathway. SeaBeLife Biotech, the industrial partner of this CIFRE thesis, is developing necroptosis and ferroptosis inhibitors, as well as first-in-class dual inhibitors (i.e. those that inhibit both necrotic cell death pathways simultaneously).The aims of this thesis work were (i) to study the cellular effects of necroptosis and ferroptosis inhibitors developed in a collaboration among the Roscoff Biological Station, the universities of Lyon and Rennes, and SeaBeLife Biotech; (ii) to identify the cellular targets of these molecules in order to refine our understanding of their mechanism of action; and (iii) to propose new drug candidates to be developed by SeaBeLife Biotech. Work was conducted on the study of two of SeaBeLife's pioneering molecules, belonging to distinct chemical families, and featuring dual inhibition of necroptosis and ferroptosis. Further studies focused on one molecule, the 7-azaindole derivative SBL01, which is SeaBeLife Biotech's most advanced product. SBL01 will shortly enter the regulatory pre-clinical phase of testing. SBL01 targets were investigated by reverse screening using small molecules functionally derivatized grafted onto solid matrices. These matrices were used as affinity chromatography ligands, in order to purify and identify a new SBL01 target of interest. A large-scale transcriptomic study was also used, to identify phenotypic marker genes and complete the characterization of the mechanism of action of SBL01. This work has thus led to the proposal of innovative screening assays that could lead to the emergence of new drug candidates. Therapeutic applications range from renal failure and acute liver failure (particularly in the case of drug overdose) to chronic neurodegenerative pathologies

La lignine est un polymère polyphénolique de la paroi cellulaire qui intervient dans de nombreux aspects de la croissance et du développement des plantes supérieures. En tant que composant majeur de la biomasse lignocellulosique, elle présente également un intérêt économique. Bien que la biosynthèse du polymère de la lignine soit relativement bien comprise, nous avons besoin d'en savoir plus sur la façon dont les changements (quantité/structure) des autres polymères de la paroi cellulaire (par exemple, la cellulose, les hémicelluloses, les pectines) affectent la production de lignine. Afin de fournir plus d'informations sur cette question, nous avons mis en œuvre une approche en deux phases basée sur l'utilisation de l'imagerie biologique. La première phase a consisté à développer/améliorer différentes techniques d'imagerie complémentaires à haute résolution. Nous avons tout d'abord développé une nouvelle approche ratiométrique quantitative (REPRISAL) basée sur la segmentation paramétrique/intelligence artificielle d'images de microscopie confocale obtenues par la chimie bio-orthogonale des rapporteurs chimiques de la lignine (click chemistry). Cette méthodologie nous a permis de cartographier précisément la capacité de lignification des différentes couches de la paroi cellulaire (coin cellulaire, lamelle moyenne composée et paroi cellulaire secondaire) chez les plantes Arabidopsis WT et le mutant prx64. Dans un deuxième temps, nous avons modifié l'algorithme de segmentation REPRISAL afin de pouvoir l'utiliser pour cartographier les niveaux relatifs de lignine de la paroi cellulaire déterminés par la technique de fluorescence ratiométrique de la safranine-O. Enfin, nous avons utilisé l'imagerie Raman pour comparer la capacité de trois méthodes analytiques multivariées différentes (non-mixage, analyse en grappes et correspondance orthogonale) à fournir des informations spatiales détaillées sur la distribution des différents polymères dans les parois cellulaires des plantes. Dans la deuxième phase, nous avons utilisé les techniques d'imagerie développées/améliorées pour analyser si les modifications des hémicelluloses de la paroi cellulaire affectent la lignification chez le mutant irx9 d'Arabidopsis. Nos résultats ont démontré que les changements dans la distribution des hémicelluloses de la paroi cellulaire modifient effectivement le processus de lignification, en particulier dans les parties les plus jeunes de la tige florale de la plante. La transcriptomique ciblée de certains gènes de la paroi cellulaire suggère que les changements observés pourraient être liés à l'induction d'une réponse de défense. Globalement, les techniques développées dans le cadre de cette thèse devraient s'avérer précieuses pour les études futures de la dynamique des parois cellulaires. Les résultats obtenus sur le mutant irx9 donnent un nouvel aperçu des relations dynamiques qui existent entre les différents polymères de la paroi cellulaire des plantes<br>Lignin is a polyphenolic polymer of the cell wall involved in many aspects of growth and development in higher plants. As a major component of lignocellulosic biomass, it is also of economic interest. Although the biosynthesis of the lignin polymer is relatively well understood, we need to know more about how changes (quantity/structure) to other cell wall polymers (e.g., cellulose, hemicelluloses, pectins) affect lignin production. To provide more information on this question we implemented a two-phase approach based on the use of biological imaging. The first phase involved the development/improvement of different high-resolution complementary imaging techniques. We firstly developed a novel quantitative ratiometric approach (REPRISAL) based on the parametric/artificial intelligence segmentation of confocal microscopy images obtained by lignin chemical reporter bio-orthogonal chemistry. This methodology allowed us to precisely map the lignification capacity of different cell wall layers (cell corner, compound middle lamella and secondary cell wall) in Arabidopsis WT plants and the prx64 mutant. In a second development, we modified the REPRISAL segmentation algorithim thereby enabling it to be used to map relative cell wall lignin levels determined by the ratiometric safranin-O fluorescence technique. Finally, we used Raman imaging to compare the ability of three different multivariate analytical methods (unmixing, cluster analysis and orthogonal matching) to provide detailed spatial information about the distribution of different polymers in plant cell walls. In the second phase we used the developed/improved imaging techniques to analyse whether changes to cell wall hemicelluloses affect lignification in the Arabidopsis irx9 mutant. Our results demonstrated that changes in the distribution of cell wall hemicelluloses do indeed modify the lignification process, particularly in the younger parts of the plant floral stem. Targeted transcriptomics of selected cell wall genes suggested that the observed changes could be related to the induction of a defence response. Overall, the techniques developed within the framework of this thesis should prove valuable for future studies of cell wall dynamics. The results obtained on the irx9 mutant provide a novel insight into the dynamic relationships that exist between different polymers of the plant cell wall

Les formes réactives de l’oxygène (FRO : le peroxyde d’hydrogène, les radicaux superoxyde ou hydroxyle) sont des sous-produits formés lors d’une mauvaise régulation de la respiration cellulaire. Parmi ces espèces, le peroxyde d’hydrogène (H2O2) joue un rôle particulier dans de nombreux processus physiologiques. Néanmoins, lorsque nos cellules subissent des conditions dites de stress oxydant, la surproduction des FRO est responsable directement ou indirectement, de nombreux dommages oxydatifs au niveau moléculaire (acides nucléiques, protéines, lipides…), pouvant affecter les mécanismes cellulaires. Le développement d’outils sensibles permettant de détecter sélectivement le peroxyde d’hydrogène en milieu biologique représente enjeu important pour élucider son rôle et son degré d’implication dans les processus physiologiques et pathologiques.Actuellement, les sondes fluorogéniques basées sur une amorce boronate se sont révélées particulièrement efficaces pour détecter le H2O2 in cellula. Cependant, ce type d’amorce souffre d’un manque de réactivité, qui n’est pas totalement satisfaisant pour des études biologiques.Le but de ce projet de thèse a été d’améliorer la réactivité de l’amorce réagissant avec H2O2. Pour cela, l’utilisation d’une nouvelle amorce basée sur un motif borinique a été envisagée. Une première sonde fluorogénique basée sur un motif coumarine a été synthétisée puis étudiée par 1H RMN, par spectroscopie de fluorescence in vitro et in cellula.Dans un second temps, la régiosélectivité de la réaction a été améliorée et de nouvelles sondes fluorogéniques comportant ou non un espaceur auto-immolable ont été étudiées<br>Reactive oxygen species (ROS: hydrogen peroxide, hydroxyl and superoxide radicals) are by-products of aerobic metabolism. Among them, hydrogen peroxide (H2O2) plays a crucial role in a wide range of physiological processes in human. However, when our cells are subjected to oxidative stress conditions, its overproduction is directly or indirectly responsible for numerous damages at the molecular level, which can affect cellular mechanisms. The development of selective and sensitive tools allowing H2O2 detection in a biological context represents a great challenge for a better understanding of H2O2-mediated signalling in physiological and pathological processesTo date, several “off-on” small fluorescent probes triggered by H2O2 have been developed for its detection. Among them, probes based on the boronate oxidation are amongst the most effective for the detection of H2O2 in cellula. But these probes also suffer from lack of reactivity, which is not fully satisfactory for biological applications.The aim of this thesis project was to improve the reactivity of the trigger toward H2O2. To address this issue, the use of borinic acids as new trigger was envisioned. A new fluorogenic probe based on coumarin scaffold was synthetized and studied by 1H RMN, and by in vitro and in cellula fluorescence spectroscopy. In the second part of the project, the regioselectivity of the reaction was improved and new fluorogenic probes with or not an immolative spacer were studied

Ce travail de recherche vise à mettre au point la première gamme de sondes magnétogéniques à base de Fer(II) répondant à un analyte biochimique. L’objectif est de créer les premières sondes résolument silencieuses en IRM qui ne génèrent un signal qu’après leur rencontre avec l’analyte, une caractéristique hautement désirable dans le domaine de l’IRM moléculaire. Au cours d’un travail doctoral précédent, une paire de complexes ferreux modèles, hydrosolubles et chargés positivement, a été identifiée et a permis de valider l’idée de ce concept OFF-ON in vitro. Dans un premier temps nous avons démontré qu’un tel concept pouvait être également validé in vivo chez la souris. Ceci a nécessité le développement de stratégies de synthèse organique inédites et notamment la mise au point de synthons tétrazolyleméthyle protégés. Une telle méthodologie a notamment démontré son efficacité dans la synthèse du premier analogue totalement azoté de l’EDTA. Par la suite nous avons démontré qu’il était possible sous certaines conditions, non physiologiques, de réaliser les exigences du concept de magnétogénèse. En particulier nous avons démontré que des unités amidines peuvent être modifiées, en ayant recours à des concepts de type prodrogue, et utilisées pour éteindre et allumer le spin électronique du Fer(II) après rencontre avec l’analyte. Enfin nous avons également démontré au cours de ce travail, avec une seconde stratégie, que le concept de magnétogénèse était possible dans des conditions physiologiques et constantes et avons construit un modèle biologique afin d’évaluer une molécule candidate prometteuse in cellulo<br>This PhD project aims to develop the first line of Iron(II) based magnetogenic probes that respond to bio-chemical analytes. It sets out to address one of the main limitations of responsive probes by rendering the initial probe completely MRI silent. During the previous investigations of the Bio-organic chemistry group, a duo of Iron(II) low spin-high spin parent complexes has been identified as the basis for a magnetogenic design. In the current work we have validated this OFF-ON approach, in vivo, by ensuring the electroneutrality of the final contrast agent. Such a feature required the development of protected synthons for the convergent introduction of tetrazolylmethyl chelating motifs. And such a synthetic methodology was also applied for the synthesis of the first full nitrogen analog of EDTA. In a second part of this work, a first magnetogenic concept was explored exploiting amidine moieties to silence or awaken the electronic spin of ferrous complexes. We demonstrated that this magnetogenic concept was valid, after a short chemical stimulation, though at the expense of harsh acidic conditions to trigger the paramagnetism of the final complex. Finally we successfully explored a second magnetogenic concept operating in physiological conditions and responding to bio-chemical stimulations.We then evaluated the most promising candidate in cellulo by developing a biological model expressing the nitroreductase enzyme

Cette thèse traite de molécules à base de Fe(II) capables d’un passage de spin sous l’action d’un analyte en solution, utilisées dans le domaine de l’imagerie moléculaire, notamment l’IRM (Imagerie par Résonance Magnétique). Depuis plusieurs années, la communauté scientifique autour de l’IRM a pris conscience de deux problématiques importantes : la faible sensibilité de l’IRM et la toxicité des agents de contrastes utilisés pour l’améliorer. Notre équipe répond à ces deux problématiques en développant des sondes magnétogènes spécifiques à un analyte biologique et supposées moins toxiques. Dans ce but, l’élaboration d’une méthodologie fiable permettant le greffage d’unités sulfonates en périphérie de complexes de coordination, et offrant un gain de solubilité et de compatibilité avec les milieux biologiques, a été réalisé. Puis, elle a été appliquée à un système de sonde déjà établi dans l’équipe afin d’augmenter son pH d’activation. En élargissant ces unités décoratives en périphérie a d’autre fonctions, une série de dérivés a été synthétisé, afin d’en extraire une tendance dans les performances d’activation du système en milieu acide.Dans le but de trouver un système de sonde s’activant à pH physiologique, deux complexes ont été synthétisés, portant des motifs d’activation nouveaux. La caractérisation poussée et l’étude d’activation de ces complexes ont offert de nouvelles données précieuses à équipe dans sa compréhension des concepts moléculaires et leur optimisation.La biocompatibilité in cellulo des systèmes développés a été explorée par l’étude de leur toxicité et de leur pénétration cellulaire. Un projet d’activation enzymatique dans l’estomac de rats, et première tentative de preuve de concept in vivo de l’équipe, a pu être initié. Les manipulations préliminaires s’avèrent prometteuses pour la suite du projet.Enfin, l’écart de signal IRM des objets chimiques synthétisés, écart entre la sonde avant rencontre avec son analyte et après, sont inédits dans le domaine. Ces résultats sont encourageants pour le développement d’une sonde suffisamment sensible pour permettre l’application à des expériences d’imagerie moléculaire de routine<br>This thesis deals with Fe(II) based molecules capable of a spin switch by interacting with an analyte in solution, which are used in the field of molecular imaging, in particular MRI (Magnetic Resonance Imaging). For several years now, the scientific community around MRI has become aware of two important issues: MRI’s low sensitivity and the toxicity of the contrast agents used to improve it. Our team responds to these two drawbacks by developing magnetogenic probes that are specific to a biological analyte and supposedly less toxic.For that purpose, the development of a reliable methodology allowing the incorporation of sulfonate units on the periphery of coordination complexes, offering a solubility and compatibility increase in biological media, was carried out. Then it was applied to a probe system already established in the team in order to increase its pH of activation. By expanding these peripheral decorative units to other functional groups, a series of derivatives have been synthesized, in order to extract a trend in the activation performance of the system in acidic conditions.With the aim of finding a system operating at physiological pH, two complexes were synthesized, carrying new activation motifs. The extensive characterization and activation studies of these complexes provided valuable data for the team in its understanding and optimization of the probe’s design.The in cellulo biocompatibility of the developed systems has been explored by studying their toxicity and their cellular absorption.An enzymatic activation project in the stomach of laboratory animals (rat), and the team's first in vivo proof of concept attempt, has been initiated. The preliminary manipulations are promising for the rest of the project. Finally, the difference in the MRI signal of the synthesized chemical objects, the difference between the probe before its encounter of the analyte and after, is unprecedented in the field. These results are encouraging for the development of a probe sensitive enough to allow application to routine molecular imaging experiments

La maladie d’Alzheimer est la forme la plus fréquente de démence, caractérisée par l’agrégation et l’accumulation intraneuronale de protéines Tau associées aux microtubules anormalement modifiées (pathologie Tau) ainsi que par des dépôts amyloïdes extra-neuronaux (pathologie amyloïde). Il n'existe actuellement aucun traitement curatif pour la maladie d’Alzheimer. Les traitements disponibles n'offrent que des avantages symptomatiques modestes et à court terme et ne sont de fait plus remboursés par la Sécurité Sociale.Une famille de molécules (MSBD) développée dans notre laboratoire a montré des effets bénéfiques sur les pathologies amyloïde et Tau in vitro et in vivo. Le lead de cette série, l’AZP2006, a terminé avec succès les essais cliniques de phase 1. Cependant, sa cible biologique reste inconnue. Dans une première partie du travail, la finalisation d’un programme basé sur une approche « ligand based » associée à la conception de novo pour découvrir des agents anti-Alzheimer potentiels a été effectuée. Plusieurs pharmacomodulations ont permis de déduire des relations structure-activité et ont conduit à la découverte d’une série d’inhibiteurs indirects de la β-sécrétase favorisant la voie non amyloïdogénique de la protéine précurseur du peptide amyloïde. Dans un deuxième temps, la conception et la synthèse de sonde de photomarquage (PAL) ont été effectuée pour l’élucidation du mode d’action de l’AZP2006. Dans un troisième temps, une étude de modélisation moléculaire a été entreprise pour l’initiation d’un nouveau projet de chimie médicinale basé sur une approche « ligand based ». Un criblage de chimiothèque a été entrepris pour permettre l’identification de potentiels activateurs de la protéine SIRT1 en tant que agents anti-Alzheimer<br>Alzheimer’s disease (AD), the most frequent form of dementia, is characterized by aggregation and intraneuronal accumulation of abnormally modified microtubule-associated Tau proteins (Tau pathology) along with extra-neuronal amyloid deposits (Amyloid pathology). There is currently no cure for AD and available treatments offer only modest and short-term symptomatic benefits. Current drugs are no longer reimbursed by Social Security.A family of molecules (named MSBD) developed in our lab was shown to act on both amyloid and Tau pathologies in vitro and in vivo. The lead of this series, AZP2006 is currently ending phase 1 clinical trials. However, its biological target remains unknown. In this first part of this work, a program based on a "ligand based" approach associated with de novo design was finalized to discover potential anti-Alzheimer agents. Several pharmacomodulations revealed structure-activity relationship and allowed to discover a series of indirect β-secretase inhibitors that promote non-amyloidogenic processing of the Amyloid Precursor Protein. In second time, the design and synthesis of photoaffinity labelling probes (PAL) was applied toward the elucidation of the mode of action of the AZP2006. Thirdly, a molecular modelling study was undertaken for the initiation of a new medicinal chemistry project based on a "ligand based" approach. Virtual screening of a library was performed to allowed the discovery of potential activators of the SIRT1 protein as anti-Alzheimer agents