Dissertations / Theses on the topic 'Cerveau – Marqueurs biologiques'

This thesis is a study of how the physical attributes of open curves can be used to advantage in the many varied quantitative applications of white matter fibers and sulci. Shape, scale, orientation and position, the four physical features associated with open curves, have different properties so the usual approach has been to design different metrics and spaces to treat them individually. We use a comprehensive Riemannian framework where joint feature spaces allow for analysis of combinations of features. This is an alternative approach where we can compare curves using geodesic distances. In this thesis, we validate the metrics we use, demonstrate practical uses and apply the tools to important clinical problems. To begin, specific tract configurations in the corpus callosum are used to showcase clustering results that vary with the different Riemannian distance metrics. This nicely argues for the judicious selection of metrics in various applications, a central premise in our work. The framework also provides tools for computing statistical summaries of curves, a first step in statistical analysis. We represent fiber bundles with a mean and variance which describes their essential characteristics. This is a convenient way to work with the large volume in white matter fiber analysis. Next, we design and implement methods to detect morphological changes in the corpus callosum and to track progressive white matter disease. With sulci, we address the specific problem of labeling. An evaluation of physical features and methods such as clustering leads us to a pattern matching solution in which the sulcal configuration itself is the best feature
Cette thèse se propose d'étudier comment les caractéristiques des courbes ouvertes peuvent être exploitées afin d'analyser quantitativement les sillons corticaux et les faisceaux de matière blanche. Les quatre caractéristiques d'une courbe ouverte--forme, taille, orientation et position--ont des propriétés différentes, si bien que l'approche usuelle est de traiter chacune séparément à l'aide d'une métrique ad hoc. Nous introduisons un cadre riemannien adapté dans lequel il est possible de fusionner les espaces de caractéristiques afin d'analyser conjointement plusieurs caractéristiques. Cette approche permet d'apparier et de comparer des courbes suivant des distances géodésiques. Les correspondances entre courbes sont établies automatiquement en utilisant une métrique élastique. Dans cette thèse, nous validerons les métriques introduites et nous montrerons leurs applications pratiques, entre autres dans le cadre de plusieurs problèmes cliniques importants. Dans un premier temps, nous étudierons spécifiquement les fibres du corps calleux, afin de montrer comment le choix de la métrique influe sur le résultat du clustering. Nous proposons ensuite des outils permettant de calculer des statistiques sommaires sur les courbes, ce qui est un premier pas vers leur analyse statistique. Nous représentons les groupes de faisceaux par la moyenne et la variance de leurs principales caractéristiques, ce qui permet de réduire le volume des données dans l'analyse des faisceaux de matière blanche. Ensuite, nous présentons des méthodes permettant de détecter les changements morphologiques et les atteintes de la matière blanche. Quant aux sillons corticaux, nous nous intéressons au problème de leur labellisation

Les glioblastomes sont les tumeurs primitives d'un système nerveux central les plus fréquentes et les plus agressives. Ce cancer est aujourd'hui incurable et le pronostic des patients, dramatique. Les glioblastomes sont caractérisés par une très forte hétérogénéité en terme d'altérations moléculaires, de pronostic, de réponse thérapeutique. Néanmoins, très peu de biomarqueurs ont été identifiés à ce jour. La méthylation de l'ADN joue un rôle majeur dans l'orchestration de l'expression génique. Les altérations de la méthylation de l'ADN sont fréquentes dans les cancers. Elles représentent des cibles thérapeutiques prometteuses et constituent d'excellents biomarqueurs utilisables en oncologie clinique. Dans ce contexte, les travaux de recherche menées au cours de cette thèse ont permis d'affiner la caractérisation moléculaire des glioblastomes en identifiant des gènes dont l'expression est à priori sous contrôle de la méthylation de leur promoteur, et d'identifier des biomarqueurs épigénétiques qui améliorent la stratification moléculaire des patients atteints d'un glioblastome. Ces résultats ouvrent de nombreuses perspectives à la fois en recherche translationnelle et fondamentale. Nos efforts sont désormais concentrés sur la validation des biomarqueurs épigénétiques identifiés en vue d'un transfert vers la clinique et sur leur étude fonctionnelle
Glioblastoma, the most common and most aggressive malignant primary brain tumour in adults, is characterised by a poor prognosis. This tumour is heterogeneous in terms of molecular alterations, prognosis, and therapeutic response. Despite this heterogeneity, few biomarkers have been associated with patient survival. DNA methylation plays a major role in orchestrating gene expression. Alterations in DNA methylation are common in cancers. They represent promising therapeutic targets and excellent biomarkers for use in clinical oncology. In this context, the research conducted during this thesis has led to refine the molecular characterization of glioblastoma by identifying genes whose expression is regulated by epigenetic mechanisms and identify epigenetic biomarkers that improve the molecular stratification of glioblastoma patients. These results open numerous perspectives in both fundamental and translational research. Our efforts are focused on the validation of the identified epigenetic biomarkers and on their functional study

Les glioblastomes comptent parmi les tumeurs du système nerveux central les plus dévastatrices. Les avancées de la Génomique Fonctionnelle et notamment le développement des technologies "haut-débit" - comme celui des puces à ADN - permet aujourd'hui l'appréhension globale du génome et du transcriptome de ces tumeurs. Elles rendent possibles l'identification de molécules impliquées dans l'initiation, le développement et la progression tumorale ainsi que la découverte de biomarqueurs utiles à améliorer la prise en charge des patients. Les travaux de recherche que nous rapportons ici s'incrivent dans un tel contexte, l'objectif initial ayant été de participer à la caractérisation génomique et transcriptomique des glioblastomes. Plus précisément, nous avons identifié les altérations "pilotes" de l'ADN, - celles susceptibles d'exercer des effets pro-tumoraux en modifiant l'expression ou la fonction de certains gènes et particulièrement ceux capables de participer à la dérégulation des voies de signalisation essentielles à la tumorigénèse et à la survie des cellules. La réalisation de ces travaux a nécessité un développement méthodologique préalable afin de permettre l'appréhension simultanée des données issues des profilages pangénomiques du génome et du transcriptome. L'obtention de ces profilages et l'identification de ces altérations "pilotes" a ensuite permis d'établir une signature moléculaire caractéristique des glioblastomes. Nous avons également étendu nos travaux à la recherche de biomarqueurs pour le diagnostic et pronostic des patients atteints de gliomes malins. Cette thèse a fait l'objet d'une approche pluridisciplinaire, - approche nécessaire à la réalisation des études "haut-débit". Nous avons par conséquent tenu à constituer une introduction conséquente dont la lecture donnerait à chacun, - cliniciens, biologistes, statisticiens -, les fondamentaux nécessaires à la compréhension de notre travail
Glioblastomas are among the most devastating of human nervous system tumors. Advances in Functional Genomic and particularly in the development of high-throughput technologies - such as microarrays -, allow the analysis of both DNA alterations and gene expression changes on a genome-wide scale. They make possible the identification of molecules involved in tumor initiations, development and progression as well as the discovery of useful biomarkers to improve patient care. The present research takes place in such a context. Our initial objective was to provide genomic and transcriptomic characterization of glioblastomas. We had specificially to identify the DNA alterations that directly drives the disease process - i. E. Alterations that may exert their tumor-promoting effect by modifying the expression or function of distinct genes, so as to deregulate growth factor signaling and survivor pathways. Completion of this project has firstly required a methodological development to allow the simultaneous analysis of large scale data sets coming from different "-omic" areas. Glioblastoma genome and transcriptome profiling were obtained and combined to provide a robust molecular signature characterizing these tumors. We have also expanded our work to search for biomarkers for diagnosis and prognosis of patient with malignant gliomas. This thesis has been driven by a multidisciplinary approach - such an approach being necessary to the analysis of high throughput studies. We therefore wished to provide a substantial introduction, which would help everyone - clinicians, biologists, and statisticians - to get the fundamentals required to understand our work

De récentes études ont montré que l'activité spontanée du cerveau observée au repos permet d'étudier l'organisation fonctionnelle cérébrale en complément de l'information fournie par les protocoles de tâches. A partir de ces signaux, nous allons extraire un atlas fonctionnel du cerveau modélisant la variabilité inter-sujet. La nouveauté de notre approche réside dans l'intégration d'a-prioris neuroscientifiques et de la variabilité inter-sujet directement dans un modèles probabiliste de l'activité de repos. Ces modèles seront appliqués sur de larges jeux de données. Cette variabilité, ignorée jusqu'à présent, cont nous permettre d'extraire des atlas flous, donc limités en terme de résolution. Des challenges à la fois numériques et algorithmiques sont à relever de par la taille des jeux de données étudiés et la complexité de la modélisation considérée
Recent studies have shown that resting-state spontaneous brain activity unveils intrinsic cerebral functioning and complete information brought by prototype task study. From these signals, we will set up a functional atlas of the brain, along with an across-subject variability model. The novelty of our approach lies in the integration of neuroscientific priors and inter-individual variability in a probabilistic description of the rest activity. These models will be applied to large datasets. This variability, ignored until now, may lead to learning of fuzzy atlases, thus limited in term of resolution. This program yields both numerical and algorithmic challenges because of the data volume but also because of the complexity of modelisation

L’un des principaux obstacles en psychiatrie est qu’il est difficile d’avoir accès directement au cerveau pour l’étudier et mieux comprendre la pathobiologie des maladies mentales. Il importe donc de développer des nouvelles approches pour investiguer indirectement les fonctions cérébrales. Puisque la rétine fait partie du système nerveux central, il a été suggéré que les fonctions rétiniennes mesurées par l’électrorétinographie (ERG) pourraient refléter les désordres neurochimiques retrouvés dans les troubles mentaux. En fait, plusieurs études ont démontré la présence d’anomalies de l’ERG qui pourraient servir de biomarqueurs chez des personnes atteintes ou à risque de troubles psychiatriques, dont le trouble affectif saisonnier (TAS) et la schizophrénie. Cependant, l’origine de ces anomalies demeure inconnue et l’objectif principal de cette thèse est d’explorer les origines moléculaires potentielles de ces déficits, et ce, grâce à des modèles animaux de maladies psychiatriques ou à l’utilisation d’un agent pharmacologique. De par leur implication reconnue dans les maladies psychiatriques, les molécules ciblées dans cette thèse sont la mélatonine, la dopamine centrale, la sérotonine centrale et la glycogène synthase kinase-3 (GSK3). La première étude de cette thèse démontre qu’un débalancement dans la sécrétion de mélatonine serait partiellement à l’origine des anomalies de l’ERG observées dans le TAS. Or, la deuxième étude de cette thèse vient compléter la précédente et démontre qu’il est plus probable que les anomalies de l’ERG retrouvées dans le TAS découlent d’une dysfonction de la neurotransmission sérotoninergique centrale et dopaminergique centrale qu’une altération dans la biodisponibilité des récepteurs dopaminergiques D1R et D2R. Ces études permettent de proposer un modèle multifactoriel qui expliquerait l’origine des anomalies de l’ERG observées dans le TAS. Quant à la troisième étude de cette thèse, elle démontre que la surexpression de GSK3, qui est un facteur de risque pour la schizophrénie et le trouble bipolaire, provoque la même anomalie de l’ERG que celle qui est observée chez les enfants à haut risque de développer l’une de ces maladies. Enfin, la quatrième étude démontre que GSK3 joue un rôle primordial dans la régulation de l’horloge biologique. En somme, cette thèse démontre que l’ERG s’avère un outil prometteur pour la recherche en psychiatrie.
One of the major obstacles in psychiatry is the difficult access to the functioning brain to better understand the biological underpinning of brain disorders. There is a need to develop new approaches to study the neurological functions indirectly. Since the retina is part of the central nervous system, it had been suggested that retinal functions, as measured with the electroretinogram (ERG), may reflect the central dysfunctions reported in psychiatric disorders. In fact, several ERG anomalies, which may serve as biomarkers, have been observed in people with or at risk of psychiatric disorders, such as seasonal affective disorder (SAD) and schizophrenia. However, the origins of these ERG anomalies remain elusive and the goal of this thesis is to explore the potential molecular underpinning of these ERG deficits with animal models of psychiatric disorders or the use of a pharmacological agent. Because of their well-described involvement in psychiatric disorders, the targeted molecules of the experiments presented in this thesis are melatonin, central dopamine, central serotonin and glycogen synthase kinase-3 (GSK3). The first study demonstrates that a dysfunction in melatonin secretion may partially be involved in the ERG anomalies observed in people with SAD. The second study is a complement of the first one and reports that impairments in central serotonin and central dopamine neurotransmission are more likely to be involved in the ERG anomalies observed in patients with SAD than changes in the retinal bioavailability of dopamine receptors D1R and D2R. A multifactorial model of the ERG anomalies in people with SAD has been proposed according to the findings of these two previous studies. Moreover, the third study demonstrates that GSK3 overexpression, which is a risk factor for schizophrenia and bipolar disorder, replicates the ERG anomaly reported in offspring at high genetic risk for these disorders. Finally, the fourth study demonstrates that GSK3 plays an important role in regulating the biological clock. Overall, this thesis suggests that ERG measurements represent a useful tool in psychiatric research.

Cette étude a pour objectif de déterminer la valeur pronostique de la protéine S-100ß et de l’énolase neurone-spécifique (NSE) chez les patients ayant subi un traumatisme craniocérébral (TCC) modéré ou grave. Deux revues systématiques et méta-analyses ont été effectuées afin de recenser les études présentant un dosage de ces biomarqueurs en lien avec la mortalité ou le pronostic fonctionnel évalué à l’aide du score du Glasgow outcome scale (GOS). Des 9228 résultats de la recherche, 41 et 26 études ont été incluses, respectivement, pour la protéine S-100ß et la NSE. Il existe une association entre le dosage sérique de la protéine S-100ß et de la NSE avec une issue clinique défavorable, c’est-à-dire la mortalité ou un score du GOS ≤ 3. Une concentration sérique entre 1,38 et 10,50 µg/L pour la protéine S-100ß est 100 % spécifique pour prédire le décès. La présence de lésions extracérébrales n’influençait pas cette association.
The main objective of this study is to determine the prognostic value of S-100ß protein and neuron-specific enolase (NSE) following a moderate or severe traumatic brain injury (TBI). Two systematic reviews and meta-analysis were performed to find the studies having evaluated the link between a level of those biomarkers and the mortality or the Glasgow outcome scale (GOS). Of the 9228 citations, 41 and 26 studies were finally included respectively for S-100ß protein and NSE. We observed a significant association between blood levels of S-100ß protein and NSE and an unfavorable outcome such as the mortality or the GOS ≤ 3. A 100% specificity serum level threshold for mortality was between 1.38 to 10.50 µg/L for the S-100ß protein. The association showed consistent results despite the presence of significant extracranial injuries.

L'analyse à grande échelle de l'expression des gènes dans le cerveau est une approche puissante et relativement nouvelle, susceptible d'identifier des gènes candidats pour l'analyse des fonctions cérébrales. Nous avons utilisé la méthode Serial Analysis of Gene Expression pour établir un profil d'expression quantitatif de 11 régions du cerveau de souris, dont plusieurs régions corticales, le noyau accumbens, le striatum, le thalamus, la substance noire et l'aire tegmentale ventrale. Plus d'un million d'étiquettes SAGE ont été générées, permettant la détection de transcrits peu abondants. La comparaison des banques SAGE a mis en évidence 308 gènes différentiellement exprimés dans le cerveau de souris, dont la majorité n'a pas de fonction connue. Ces données ont été validées par la RT-PCR quantitative ou l'hybridation in situ (HIS). Le cerveau étant un organe de composition hétérogène, nous avons utilisé une technique combinant l'HIS et l'immunohistochimie afin d'étudier la distribution cellulaire des ARNm de trois marqueurs mésencéphaliques. Nous avons également entrepris d'étendre à l'homme les analyses d'expression réalisées chez la souris. Nos données montrent que les patterns d'expression génique entre des régions comparables du cerveau humain et du cerveau murin sont généralement conservés. Par ailleurs, nous nous sommes interrogés sur la régulation des gènes différentiellement exprimés dans un contexte physiopathologique affectant des régions cérébrales spécifiques. Ainsi, nous avons montré la régulation de plusieurs marqueurs striataux, corticaux et mésencéphaliques dans des modèles murins des maladies de Huntington et Parkinson.

Résumé : La vulnérabilité du cerveau en développement à son environnement est largement décrite dans la littérature. Certains effets cognitifs et comportementaux observés après une exposition prénatale aux éthers de glycol et aux insecticides organophosphorés suggèrent une possible atteinte des fonctions exécutives. Nous avons notamment suspecté une altération des capacités d’inhibition, une fonction prédictrice des performances scolaires et des comportements à risque à l’âge adulte. Ainsi, améliorer notre compréhension de ces effets semble être un enjeu majeur de santé publique. L’objectif de la thèse était d’évaluer les effets de l’exposition prénatale aux éthers de glycol et aux organophosphorés sur le fonctionnement du cerveau de l’enfant évalué par imagerie cérébrale. Ce travail s’appuie sur les données de la cohorte mère-enfant PELAGIE. Le suivi longitudinal a permis de mesurer l’exposition aux neurotoxiques pendant la grossesse par biomarqueurs. Nous avons utilisé une tâche de Go/No-Go et l’IRM fonctionnelle pour évaluer le contrôle inhibiteur et ses mécanismes neuraux chez des enfants âgés de 10 à 12 ans. Nos résultats suggèrent que le contrôle inhibiteur pourrait être altéré après une exposition prénatale à ces contaminants. Cependant, certains résultats concernant les éthers de glycol sont inattendus au regard de la littérature et peu robustes, ce qui ne nous permet pas de conclure à un effet important sur le cerveau en développement. Enfin, nous avons suggéré que le cortex frontal, impliqué dans le réseau de l’inhibition, peut être une cible de l’effet des organophosphorés
Abstract: The vulnerability of the developing brain to its environment is well known in the literature. Some cognitive and behavioral alterations observed after prenatal exposure to glycol ethers and organophosphate insecticide suggest a possible impairment of executive functions. In particular, we suspected an alteration of the inhibitory control, a predictor of academic performance or tendency to risky behaviors in adulthood. Therefore, better understanding these effects appears as a key issue of public health. We aimed at investigating the effects of prenatal exposure to glycol ethers and organophosphate insecticides on the child’s brain function evaluated by cerebral imaging. This work is based on the data of the mother-child PELAGIE cohort. The longitudinal follow-up allowed to measure with biomarkers the exposure to neurotoxicants during pregnancy. We used a Go/No-Go task and functional MRI to assess the inhibitory control and its neural mechanisms in children aged 10-12 years. Our results suggest that inhibitory control may be altered after prenatal exposure to these contaminants. However, some of our findings about glycol ethers were unexpected regarding existing literature and showed little consistency, preventing us to conclude to a significant effect on the developing brain. Then, we suggested that the frontal cortex, involved in inhibition network, may be a specific target of organophosphates

Le but de cette étude était d'explorer, par une approche métabonomique par spectroscopie de résonance magnétique du proton, les fluides biologiques du nouveau-né (modèle porcelet d'hypoxie ischémie cérébrale) et de la mère (modèle rat d'inflammation materno-foetale) afin de rechercher des biomarqueurs précoces de ces deux pathologies. L'étude des fluides biologiques (urine et liquide céphalorachidien) du porcelet nouveau-né n'a pas permis de mettre en évidence un marqueur diagnostic précoce spécifique de la pathologie. L'inflammation, provoquée chez les animaux à dix-huit et dix-neuf jours de gestation, a provoqué des désordres significatifs sur le devenir de la grossesse, sur le nombre moyen de nouveau-nés, ainsi que sur la croissance des petirs suivis pendant les quatorze premiers jours de vie. L'étude métabonomique du plasma sanguin et du liquide amniotique maternels, couplée aux analyses multi-variées a permis de mettre en évidence des biomarqueurs précoces de l'inflammation
A metabonomic approach using high resolution resonance magnetic spectroscopy was investigated on newborn (piglet model of cerebral hypoxia ischemia) and maternal (rat model of maternofetal inflammation induced by E Coli lipopolysaccharid injections) biological fluids. The aim of this study was to evidence an early biomarker of these two pathologies. Neither in the urine and nor in the cerebrospinal fluid of hypoxic ischemic animals, specifi biomarkers of the pathology were evidenced. Metabonomic studies combined with multivaried analysis on the maternal blood plasma and on the amniotic fluid of inflammation-induced animals at day eighteen and nineteen of gestation had evidenced some specific biomarkers. In addition, inflammation impact was demonstrated on pregnancy outcome, on the mean number of newborn per litter and on the newborn growth during the fourteen's days of life

Les effets du GSSE (Grape seed and skin extract), extrait de raisin particulièrement riche en antioxydants, ont été étudiés pour prévenir les troubles métaboliques et cardiovasculaires liés à l’obésité. L’obésité est caractérisée par une accumulation ectopique de graisse dans les tissus non adipeux tels que le cerveau. Cette lipotoxicité cérébrale induit une inflammation chronique au niveau du cerveau. Dans ce présent travail, nous avons décrit l’effet anti-obésité du GSSE dans un modèle expérimental d’obésité induite par un régime alimentaire à haute teneur en graisses (HFD) tout en mettant l’accent sur le stress oxydant ainsi que le dysfonctionnement métabolique du cerveau qui n’est pas organe cible de l’obésité. Grâce à ce travail, nous avons développé une approche protéomique quantitative Nano LCMS/MS Label free afin d’identifier les biomarqueurs liés au traitement riche en lipides (HFD) et à la protection apportée au cerveau par le GSSE. Pour ce faire, on a eu recours à un modèle animal afin de mieux comprendre les voies métaboliques potentielles altérées par l’obésité et la protection apportée par le GSSE. Plusieurs protéines ont été identifiées et quantifiées en comparant le protéome cérébral total chez les rats dans les différentes conditions de traitements. On a eu recours à des outils de bioinformatique qui nous ont permis de conclure que ces protéines significativement différenciées sont principalement liées à la voie de la phosphorylation oxydative, de la glycolyse / néoglucogenèse et celle de la signalisation du calcium. Ces résultats ont été confirmés par la mesure de quelques activités enzymatiques métaboliques. Fait intéressant, qu’elles soient sous ou surexprimées par le traitement du HFD, le GSSE corrige l’effet délétère apporté aux différentes protéines et enzymes suite au traitement du HFD. D’autres voies métaboliques cérébrales ont été induites par le GSSE telle que le « HIF signaling pathway ». Ces résultats nous permettent de fournir un élan pour l’investigation thérapeutique du GSSE contre différents désordres métaboliques
The effects of GSSE (Grape seed and skin extract) extracted from grapes particularly rich in antioxidants have been studied to prevent metabolic and cardiovascular disorders related to obesity. Obesity is characterized by an ectopic accumulation of fat in non-adipose tissues such as the brain. This cerebral lipotoxicity induces chronic inflammation of the brain. In this work, using quantitative proteomic analysis, biochemical and bio-informatic tools allows us to identify actors of metabolic and biological pathways that were disregulated in brain of experimentally-induced obese rats and corrected by GSSE treatment. While our data are consistent with previous findings of obesity-induced brain lipotoxicity, such as enhancement of proteins belonging to the OXPHOS and calcium pathways, they also unveiled novel pathways including the up-regulation of HIF-signaling pathway in HFD brains. In the same context, GSSE abrogated HFD-induced signaling pathway elevation either by modulating several proteins or by inducing some others that were not affected by HFD

L’œil et le système nerveux central (SNC) ont une origine embryologique commune et les structures rétiniennes, facilement observables, pourraient refléter les atteintes cérébrales. L’objectif général de cette thèse était d'analyser les relations entre atteintes rétiniennes et manifestations cliniques (déclin cognitif, démence) et paracliniques (imagerie cérébrale) du vieillissement cérébral. Deux "biomarqueurs" rétiniens ont été analysés : les fibres nerveuses de la rétine (RNFL) et les structures vasculaires. Les données utilisées proviennent de la cohorte populationnelle 3 Cités-Alienor. Nous avons montré que les sujets ayant une épaisseur réduite de la RNFL (mesurée par tomographie par cohérence optique spectral-domain, SD-OCT) présentaient des performances diminuées en mémoire épisodique (principale fonction cognitive affectée dans la maladie d’Alzheimer, MA) après 2 ans de suivi ; sur une période aussi courte, aucune association n'a été trouvée avec le risque de démence. Une épaisseur réduite de la RNFL était aussi associée à des paramètres altérés en IRM au niveau des voies visuelles et des régions du système limbique, régions particulièrement vulnérables dans la MA. Enfin nous avons montré qu'une épaisseur réduite de la couche vasculaire choroïde était associée à un volume d’hypersignaux de la substance blanche plus important. Des processus pathologiques vasculaires et neurodégénératifs sont associés dans le vieillissement cérébral. Ainsi, la rétine pourrait refléter les altérations du SNC dans la MA et le vieillissement cérébral. D'autres recherches doivent encore être menées avant de considérer la rétine comme un biomarqueur potentiel du vieillissement cérébral
The eye and central nervous system (CNS) have a common embryological origin, and easily observable retinal structures may reflect brain damage. The primary objective of this thesis was to analyze the relationship between retinal disorders and clinical (cognitive decline, dementia) and para-clinical (brain imaging) brain aging manifestations. Two types of retinal "biomarkers" were analyzed: the retinal nerve fiber layer (RNFL) and vascular structures. The data used come from the population-based cohort 3-Cities Alienor. We have shown that subjects with reduced RNFL thickness (measured by spectral-domain optical coherence tomography, SD-OCT) showed a reduced episodic memory score (cognitive function that is principally affected in Alzheimer's disease, AD) after 2 years of follow-up; over this short period of time no association with dementia risk was found. A reduced RNFL thickness was also associated with altered MRI parameters in visual pathways and in limbic system regions, which are particularly vulnerable in AD. Finally we have shown that reduced vascular choroid layer thickness was associated with larger white matter hyperintensities volumes. Vascular and neurodegenerative disease processes are associated with brain aging. Thus, alterations in the CNS by AD and brain aging could be reflected in the retina. Other research is still needed before considering the retina as a potential biomarker of brain aging

La schizophrénie est un trouble mental, chronique et invalidant caractérisé par divers symptômes tels que des hallucinations, des épisodes délirants ainsi que des déficiences dans les fonctions cognitives. Au fil des ans, l'Imagerie par Résonance Magnétique (IRM) a été de plus en plus utilisée pour mieux comprendre les anomalies structurelles et fonctionnelles inhérentes à ce trouble. Les progrès récents en apprentissage automatique et l'apparition de larges bases de données ouvrent maintenant la voie vers la découverte de biomarqueurs pour le diagnostic/ pronostic assisté par ordinateur. Compte tenu des limitations des algorithmes actuels à produire des signatures prédictives stables et interprétables, nous avons prolongé les approches classiques de régularisation avec des contraintes structurelles provenant de la structure spatiale du cerveau afin de: forcer la solution à adhérer aux hypothèses biologiques, produisant des solutions interprétables et plausibles. De telles contraintes structurelles ont été utilisées pour d'abord identifier une signature neuroanatomique de la schizophrénie et ensuite une signature fonctionnelle des hallucinations chez les patients atteints de schizophrénie
Schizophrenia is a disabling chronic mental disorder characterized by various symptoms such as hallucinations, delusions as well as impairments in high-order cognitive functions. Over the years, Magnetic Resonance Imaging (MRI) has been increasingly used to gain insights on the structural and functional abnormalities inherent to the disorder. Recent progress in machine learning together with the availability of large datasets now pave the way to capture complex relationships to make inferences at an individual level in the perspective of computer-aided diagnosis/prognosis or biomarkers discovery. Given the limitations of state-of-the-art sparse algorithms to produce stable and interpretable predictive signatures, we have pushed forward the regularization approaches extending classical algorithms with structural constraints issued from the known biological structure (spatial structure of the brain) in order to force the solution to adhere to biological priors, producing more plausible interpretable solutions. Such structured sparsity constraints have been leveraged to identify first, a neuroanatomical signature of schizophrenia and second a neuroimaging functional signature of hallucinations in patients with schizophrenia. Additionally, we also extended the popular PCA (Principal Component Analysis) with spatial regularization to identify interpretable patterns of the neuroimaging variability in either functional or anatomical meshes of the cortical surface

La spectroscopie pondérée en diffusion (DW-MRS) est un outil unique pour étudier la microstructure cérébrale, grâce à la compartimentation spécifique des métabolites dans les différents types de cellules cérébrales. Dans cette thèse, on a étudié la DW-MRS de plusieurs manières complémentaires afin de pouvoir appliquer cette technique à des études cliniques: optimisation du pipeline d’acquisition et de l’analyse des données, reproductibilité des mesures de diffusion et validation histologique des métriques de DW-MRS comme marqueurs potentiellement utiles des altérations de la microstructure liées aux maladies du cerveau. La thèse est composée de trois parties. Dans la première partie, on propose une optimisation de l'acquisition pour les expériences DW-MRS chez l'homme, et une évaluation de la faisabilité d'une séquence DW-semi-LASER pour des études cliniques à 3 T. Dans la deuxième partie, on s’est concentrés sur la validation des métriques de DW-MRS par des mesures histologiques dans deux modèles murins de myélopathie. Une forte corrélation a été trouvée entre la diffusivité du mIns et la fraction de la surface des astrocytes, confirmant l'hypothèse selon laquelle la diffusivité du mIns peut être utilisée comme marqueur de l'hypertrophie des astrocytes au cours du processus inflammatoire. Dans la dernière partie, on a étudié l'évolution longitudinale des altérations axonales et gliales après un AVC dans le cerveau humain. On a observé la présence d’une inflammation à cause de la réactivité gliale environ un mois après l’AVC et de la réactivité astrocytaire jusqu’à environ trois mois après l’AVC
Diffusion-weighted magnetic resonance spectroscopy (DW-MRS) is a unique tool to investigate brain microstructure in a cell-specific manner, while neglecting phenomena related to the extracellular environment. In this thesis, we studied DW-MRS in several complementary ways in order to be able to apply this technique in later clinical studies: optimization of the acquisition pipeline and data analysis, reproducibility of the diffusion measures, and histological validation of the DW-MRS metrics as potential useful markers of brain diseases-related microstructural alterations. The thesis is composed of three parts. In the first part, we propose an optimization of the acquisition and of the post-processing procedures for single-voxel DW-MRS experiments in humans, and an evaluation of the feasibility of a DW-semi-LASER sequence for clinical studies at 3 T. Power calculations for the metabolite diffusion measures were reported in order to provide useful information for designing case-control studies in patients with brain diseases. In the second part, we focused on validating DW-MRS metrics using histological measures in two different mouse models of myelinopathy. A strong correlation was found between mIns diffusivity and the astrocyte area fraction confirming the hypothesis that mIns diffusivity can be used as a marker of astrocyte hypertrophy during the inflammatory process. In the last part, we studied the longitudinal evolution of axonal and glial alterations after ischemic stroke in the human brain. We observed the presence of inflammation due to glial reactivity about one month after ischemic stroke and astrocytic reactivity up to about three months after the ischemic stroke

L'objectif de cette thèse est d'identifier et caractériser les boucles anatomiques et fonctionnelles cortico-sous-corticales chez l'Homme, à partir de données d'imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf) au repos et de diffusion. Une boucle est un ensemble de régions corticales, sous-corticales et cérébelleuses, qui interagissent afin d'effectuer ou de préparer une tâche.Le premier axe de ce travail vise à identifier les réseaux fonctionnels cortico-sous-corticaux en IRMf au repos. Nous proposons une méthode statistique robuste séparant l'analyse corticale de l'analyse sous-corticale. Une analyse en composantes indépendantes spatiales est d'abord réalisée individuellement sur les régions corticales, et suivie d'une classification hiérarchique. Les régions sous-corticales associées sont ensuite extraites par un modèle linéaire général dont les régresseurs comportent la dynamique des régions corticales, suivi d'une analyse de groupe à effets aléatoires. La méthode est validée sur deux jeux de données différents. Un atlas immunohistochimique des structures sous-corticales permet ensuite de déterminer la fonction sensorimotrice, associative ou limbique des réseaux obtenus. Nous montrons enfin que l'anatomie est un support pour la fonction chez des sujets sains.Le dernier axe étudie le syndrome de Gilles de la Tourette, qu'on pense être dû à un dysfonctionnement des boucles cortico-sous-corticales. Nous caractérisons d'abord les boucles cortico-sous-corticales fonctionnelles grâce à des métriques d'intégration et de théorie des graphes, et des différences en termes de connectivité sont mises en évidence entre patients adultes et volontaires sains. Nous montrons également que les boucles cortico-sous-corticales fonctionnelles chez les patients sont soutenues par l'anatomie sous-jacente.

L'objectif de cette thèse est d'étudier les effets des perturbateurs endocriniens (PE) sur les enzymes à cytochrome P450 aromatases cérébrales et gonadiques chez le poisson afin de déterminer si les expressions des aromatases peuvent constituer des marqueurs biologiques potentiels d'une perturbation endocrinienne. Dans ce but, des méthodes de mesure permettant d'étudier les aromatases à différents niveaux d'expression (gène, protéine et activité enzymatique) ont été développées et ont permis d'acquérir des informations originales sur la caractérisation des expressions des aromatases dans le cerveau et les gonades chez le poisson zèbre (Danio rerio). In vitro à l'aide d'un test sur microsomes de cerveaux et d'ovaires de truite (Oncorhynchus mykiss) qui a été développé dans ce travail, les effets de polluants environnementaux sur les activités d'aromatisation ont été recherchés et ont permis de caractériser le potentiel inhibiteur de plusieurs pesticides parmi lesquels le clotrimazole, un fongicide de la famille des imidazoles, s'est avéré le plus actif. In vivo, nous montrons que diverses substances chimiques affectent les P450 aromatases cérébrales et gonadiques par des mécanismes d'action tissuspécifiques. Alors que l'androstatriènedione (un inhibiteur stéroïdien des P450 aromatases), inhibe les activités d'aromatisation dans le cerveau et les ovaires, le clotrirnazole dont nous avons montré les capacités d'inhibitions in vitro, provoque chez les femelles des effets beaucoup plus complexes qui sont dépendants du tissu cible étudié ainsi que de la concentration d'exposition, les effets au niveau des gènes ne reflétant pas nécessairement les effets observés aux niveaux enzymatiques. Enfin, nous montrons que les xéno-oestrogènes inhibent l'expression de l'aromatase ovarienne mais induisent l'expression de l'aromatase cérébrale par un mécanisme ER-dépendant démontrant ainsi que la mesure de l'induction de l'aromatase dans le cerveau constitue chez le poisson un marqueur biologique d'exposition à des composés oestrogéniques. Si nos travaux permettent de mieux appréhender les mécanismes d'actions et les effets des PE chez le poisson, notamment chez les femelles, il n'en reste pas moins que la question des effets des perturbations de l'expression des aromatases sur la reproduction des poissons n'a pas été abordée. Ce point est pourtant essentiel si l'on souhaite utiliser efficacement ces variables pour évaluer le risque des substances chimiques
The objective of this work was to study the effects of endocrine disrupting chernicals (EDCs) on brain and gonadal P45Oaromatase in fish in order to determine to which extent these genes or their products could be used as biomarkers of endocrine disruption in fish. We first developed methods to measure cypl9a and cypl9b mRNA and protein levels, as well as activity of brain and gonadal aromatase in zebrafish (Danio rerio). These methods allowed us to obtain relevant and original data on the expression of aromatases in this species. Next, we assessed the effects of several environmental pollutants and characterized the inhibitory potency of several pesticides using an in vitro assay based on brain and gonadal microsomal aromatase fiom rainbow trout (Oncorhynchus mykiss). Clotrimazole, an imidazole fùngicide used as a pharmaceutical, was found to be the most active substance among the tested pesticides. In vivo, we observed that various substances can perturb brain and gonadal aromatase and elicit tissue-specific responses. While androstadrienedione (a steroidal inhibitor of aromatase) inhibited aromatase activity in both brain and gonads without affecting cypl9 expression, the in vivo action of clotrimazole (characterized as an aromatase inhibitor in vitro) was more complex. The effects of this molecule differed depending on the target tissue and the concentration used for exposure. Moreover, the effects observed on the mRNA levels did not allow to predict the effects on the aromatase activity. Finally, we showed that some xenoestrogens are able to inhibit ovarian aromatase gene expression and at the same time to induce brain aromatase at the gene and protein level through an estrogen receptor (ER)-dependent mechanism. This demonstrates that measurement of cypl9b induction is a relevant biomarker of exposure to estrogenic compounds. Taken together, Our work provides new and relevant data concerning the effects and mechanisms of action of EDCs in fish, especially in female individuals. However, to determine the physiological and reproductive consequences of aromatase perturbation, M e r research is needed. Such knowledge is critical for establishing the use of these biomarkers in risk assessrnent of EDCs

L’imagerie spectroscopique (IS) par résonance magnétique nucléaire du cerveau permet d’identifier les biomarqueurs du métabolisme cérébral sain ou pathologique. À court TE, les métabolites ayant des couplages J forts et des temps de relaxation T2 courts peuvent être détectées. Le rapport signal sur bruit et la résolution spectrale croît avec l’intensité du champ B0. Cependant, l’hétérogénéité des champs B0 et B1 ainsi que les erreurs associées au déplacement chimique augmentent avec B0. De bons profils de sélection sont obtenus avec le module de sélection du volume d’intérêt de type semi-LASER comparés à ceux obtenus avec des impulsions conventionnelles. De plus, cette séquence est moins sensible aux hétérogénéités du champ B1 et les erreurs liées au déplacement chimique sont moins importantes. La limitation la plus contraignante de la technique d’imagerie spectroscopique conventionnelle est probablement sa longue durée d’acquisition qui dépend de la résolution spatiale. L’imagerie spectroscopique spatiale (ISS) en encodant simultanément l’information spatiale et spectrale réduit considérablement le temps d’acquisition minimum. Il devient ainsi possible d’acquérir des données supplémentaires telles qu’une dimension spatiale et/ou une deuxième dimension spectrale. Nous avons mis en place une technique d’imagerie spectroscopique spirale pour l’étude du cerveau humain. Le TE est de 17 ms dans le cas de sélection du volume d’intérêt avec le module PRESS utilisant des impulsions RF conventionnelles et de 32 ms dans le cas de semi-LASER. Ces modules de sélection ont été combinés avec des modules de saturation des signaux de l’eau et du volume externe adaptés. Nous avons développé les programmes de calcul de la trajectoire mesurée et de la reconstruction des données à deux dimensions spatiales et une dimension spectrale. Nous avons obtenu une bonne saturation des lipides extra crâniens. Nous avons obtenu de meilleurs profils et une nette réduction des erreurs associées au déplacement chimique avec le module semi-LASER comparé avec ceux obtenus avec le module PRESS. L’application de la trajectoire mesurée à la reconstruction des données réduit les artefacts associés aux imperfections du système de gradients. Sur les spectres acquis à un TE de 17 ms (PRESS) et de 32 ms (semi-LASER) nous avons quantifié significativement le NAA, la choline, la créatine et le myo-inositol. Nous avons démontré la faisabilité de l’acquisition de données d’imagerie spectroscopique spirale volumétrique à TE court chez l’homme à 3T en une durée compatible avec celle des examens cliniques. D’autres travaux doivent être réalisés afin d’optimiser la séquence semi-LASER pour la détection de métabolites fortement couplés, comme le glutamate et la glutamine
Proton magnetic resonance chemical shift imaging (CSI) at short time (TE) in vivo allows characterization of the spatial distribution of strongly J-coupled and short T2 biomarkers relevant to healthy or pathologic metabolism. We have developed a volumetric CSI technique for human brain studies at 3 Tesla in an experiment time compatible with patient examination. Pulse sequence modules for selection of the volume of interest (PRESS and semi-LASER), and for suppression of water and outer volume signals were implemented and optimized. The use of spiral K-space trajectories allowed acquisition speed-up by simultaneous encoding of spatial and spectral dimensions. Techniques of calibration and optimisation of the effective trajectory were developed, as well as an algorithm for reconstruction of 2 or 3 D spatial – 1 D spectral data sets. The method was validated in vivo on human brain with TEs of 17 ms (PRESS) or 32 ms (semi-LASER), on healthy subjects. Good saturation of subcutaneous lipids was obtained. Semi-LASER, by its use of adiabatic RF pulses, brought both sharper spatial selection profiles less sensitive to B1 inhomogeneity, and reduced chemical shift displacement errors. Using the measured trajectory for data reconstruction reduced artefacts associated with gradient hardware imperfections. NAA, Creatine, Choline, myo-Inositol and Glutamate/Glutamine were significantly quantified both with PRESS and semi-LASER. Clinical application of short TE volumetric spiral CSI at 3T can be considered

Les glioblastomes sont les tumeurs primitives cérébrales les plus agressives de l’adulte. Elles sont caractérisées par une importante néo-angiogenèse, conduisant au développement des anti-VEGF chez ces patients. L’objectif de cette thèse était d’identifier de potentiels marqueurs prédictifs de l’activité du bevacizumab et d’analyser le profil évolutif des facteurs de l’angiogenèse. En situation de récidive d’un gliome de haut grade, si aucun facteur clinique ne semble permettre d’identifier un sous-groupe de patients bénéficiant particulièrement du bevacizumab, les taux plasmatiques avant traitement de MMP2 et MMP9, inversement corrélés entre eux suggérant un rôle biologique distinct mais relié, semblent associés à la réponse, la survie sans progression et la survie globale de patients porteurs de gliome de haut grade traités à la récidive par bevacizumab. Le rôle potentiel de ces marqueurs est renforcé par la cinétique de leurs taux plasmatiques observé sous traitement, Nous avons mis en évidence des résultats superposables chez des patientes porteuses de cancers du sein inflammatoires traités par bevacizumab en situation néo-adjuvante, renforçant l’intérêt de ces marqueurs. Par ailleurs, l’analyse de la signature angiogénique tissulaire des glioblastomes nouvellement diagnostiqués et récidivants nous a permis d’observer une modification de l’expression des facteurs de l’angiogenèse avec un possible switch de la voie VEGFR2-HIF1α en faveur de la voie CXCL12-CXCR4 à la récidive. Ces différents résultats permettent d’ouvrir de nouvelles perspectives dans le ciblage de l’angiogenèse et dans l’approche thérapeutique de patients porteurs de gliome de haut grade
Glioblastomas are the most frequent and aggressive primary brain tumors for adult. They are characterized by a high angiogenesis leading to the evaluation of the bevacizumab. Our aim was to identify potential predictive biomarkers of bevacizumab activity and to analyze the evolutive profile of the angiogenic factors during the disease. If no clinical factor allows the identification of patient subgroup benefiting of bevacizumab, MMP2 and MMP9 plasma level at baseline were correlated to response, progression-free survival and overall survival of patients with recurrent high grade glioma treated by bevacizumab. Moreover, plasma levels of these markers change during treatment and significantly varied at the time of progression. We observed similar results for patients with inflammatory breast cancer treated with neoadjuvant bevacizumab, reinforcing the potential value of these prebiomarkers. In tumor tissue, while we did not observed changes in MMP2/MMP9 expression between the initial diagnosis and the recurrence post radio-chemotherapy, we observed a modification of the expression of angiogenic factors with a potential switch from the VEGFR2-HIF1α to the CXCL12-CXCR4 pathway. These results lead to new perspectives in angiogenic modulation and glioblastoma treatment

Le vieillissement cérébral normal est caractérisé par un déclin progressif de la capacité de traitement des informations en particulier dans le système de la mémoire de travail. Il apparaît donc essentiel d'explorer l'organisation corticale cérébrale sous-jacente au mécanisme de la mémoire de travail dont l'évaluation est rendu possible par l'imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf). Les objectifs de notre travail ont consisté à identifier, dans une large cohorte d'individus âgés en bonne santé, les réorganisations des réseaux neuronaux en relation avec (i) l'augmentation de la difficulté d'une tâche de mémoire de travail, (ii) l'âge des individus au cours de la tâche et (iii) la performance de la tâche pendant un état de repos. Trois cent quatre-vingt participants âgés (82 ans, 56% femmes) issus de la cohorte des Trois Cités de Montpellier ont été sélectionnés pour réaliser un examen d'IRMf comprenant une tâche de DIR (reconnaissance d'item en élément différé) et un état de repos. La tâche de DIR s'organisait en trois phases : (i) présentation – une, trois ou six lettres – (ii) rétention – écran blanc – et (iii) réponse – après la présentation d'une lettre cible, le participant indique si cette lettre cible faisait partie ou non de l'ensemble de départ. Dans une première partie, après avoir localisé les régions activées lors des trois phases de la tâche, nos analyses de covariance ont pu identifier, simultanément à la difficulté croissante de la tâche, une augmentation de l'activation dans les réseaux du central exécutif et de saillance pendant les trois phases de la tâche ainsi qu'une diminution dans le réseau du mode par défaut pendant la phase de stimulation et dans les régions limbiques et des ganglions de la base pendant la phase de rétention. Ces résultats suggèrent une interaction entre les réseaux d'augmentation et de diminution. Dans une deuxième partie, nous avons exploré l'effet de l'âge sur l'augmentation de l'activité simultanément avec la difficulté croissante de la tâche. Pendant la phase de stimulation, une réduction de l'activation dans le lobule pariétal gauche a été identifiée chez les individus très âgés par rapport aux individus âgés jeunes suggérant la mise en jeu d'un décalage antéro-postérieur lorsque l'âge augmente. Dans une troisième partie, les réseaux impliqués dans la mémoire de travail (central exécutif, saillance et mode par défaut) ont été mis en évidence pendant l'état de repos. Notre travail a montré que la connectivité fonctionnelle et la performance sont corrélées par : (i) une réduction au sein des réseaux de saillance et du mode par défaut suggérant une altération des processus mémoriels et attentionnels et (ii) une augmentation au sein du réseau du central exécutif évoquant l'implication d'un processus compensatoire. L'ensemble de ces résultats indiquent la présence de réorganisations cérébrales des réseaux neuronaux (saillance, central exécutif et mode par défaut) sous-tendant la mémoire de travail au cours du vieillissement cérébral normal
Normal brain aging is characterized by a progressive decline in information processing ability in particular in the system of working memory. Therefore, it is essential to examine neural substrates underlying the working memory system which can be assessed by functional magnetic resonance imaging (fMRI). The aim of our work is to explore, in a large cohort of healthy elderly individuals, reorganizations in the networks in relation to (i) increase task load during a DIR (delayed item recognition) task, (ii) age during increase DIR task load and (iii) the performance in the DIR task during a resting state. Three hundred and eighty elderly participants (82 years, 56% women) from the Three-City cohort in Montpellier have been selected to perform an fMRI exam including a DIR task and a resting state. DIR task consisted of three phases: (i) stimulation – presentation of one, three or six letters - (ii) retention - blank screen to hold the stimulus items in mind - and (iii) probe - after the presentation of a target letter, the participant indicates whether or not this probe matched a letter in the study array. In the first work, using a covariance analysis, we observed, when the difficulty of the DIR task increases, simultaneously increased activation in salience and central executive networks during three phases separately of the DIR task and decreased activation in DMN during stimulation phase and in limbic regions and deep grey nuclei during retention phase. It may be hypothesized that salience and central executive networks interact in a complex way with DMN and limbic regions and deep grey nuclei. In the second work, age effects on load-dependent increases activations of the task were explored. Reduced activation in the left parietal lobe was identified in very old individuals compared to young old individuals during the stimulation phase suggesting an involvement of posterior–anterior shift with increasing age. In the third work, networks implicated in working memory (central executive, salience and the default mode networks) were highlighted by independent component analysis during the resting state. Our findings have confirmed that the functional connectivity and performance are related by: (i) a decreased in the both salience and the default mode networks and (ii) an increased in the central executive network. We can suggest that the decreased functional connectivity within the salience and the default mode networks could be due attentional and memory processes alterations and/or altered motivation. The increased functional connectivity within the central executive network could be related to compensatory mechanisms meanwhile elders would perform more poorly. All of these studies indicate that brain reorganizations of neural networks (salience, central executive and default mode) underlying working memory in normal brain aging