Academic literature on the topic 'Cavitando chirale'

Tetrabromocavitand bowls are converted into rim-connected hexabromodimers in one step in 17–22% yields by oxidative coupling of higher order arylcuprates. 1H NMR and single crystal X-ray analyses of the rim-connected dimers reveal a conformationally restricted structure in which the rims of the two cavitand bowls describe planes angled at 78.8° to one another. Each of the two bowl cavities are occupied by a guest, in addition to being partially occluded by a portion of the complementary bowl rim. These new host compounds exhibit a very unusual form of enantioisomerism.

Supramolecular chemistry involves non-covalent interactions and specific molecular recognition of molecules/analytes by host molecules or supramolecules. These events are present in synthesis, catalysis, chiral separations, design of sensors, cell signaling processes and drug transport by carriers. The typical behavior of supramolecules is derived from their ability to build well-structured self-assembled and self-organized entities. Cavitands are a particular group of supramolecules possessing a cavity able to include a variety of compounds thanks to host-guest non-covalent interactions developed among cavitands and analytes. Some typical cavitands are crown ethers, calixarenes, cucurbiturils, porphyrins and cyclodextrins. The two latter families are natural product cavitands that are generally considered models for molecular recognition of cations and organic and inorganic guest molecules, being attractive host molecules from the sustainability point of view. The natural cyclodextrins (𝛼-, 𝛽- and 𝛾-CD) are obtained with reasonable cost by enzymatic treatment of starch under adequate temperature conditions. They are profusely used in pharmaceutical, food and cosmetic industries due to their very low toxicity and side effects. This review is focused on the relevance and applications of cyclodextrins in pharmaceutical technology for their ability to increase solubility and stabilize drug molecules, thereby enhancing their bioavailability. The association of cyclodextrins with diverse nanostructured materials, i.e. carbon nanotubes, magnetic nanoparticles, silica and molecularly imprinted polymers, allows to synergize the properties of cyclodextrins and these nanostructured materials to reach highly specific molecular recognition of analytes. The exploitation of these benefits for analytical sample pre-treatment and chiral chromatographic separations are described. The use of cyclodextrins as mobile phases additives in HPLC provides interesting results for green and sustainable chromatographic separations. Polymers incorporating cyclodextrins show exceptional adsorption properties for retaining toxic compounds and persistent organic pollutants from soils and water samples, allowing satisfactory recoveries of these environmental samples according to the Stockholm convection principles.

Cavitand- Zn porphyrin conjugates self-assemble to give supramolecular (1 + 1) structures upon coordination of bifunctional ligands such as 4,4'-bipyridine and the like. The formation of the capsule depends on key structural factors, such as the size of the cavity, and the possibility of the onset of hydrogen bonds, π–π and π–cation interactions. The extension of this protocol to chiral bifunctional ligands, such as (+)-cinchonine and (−)-cinchonidine, and cinchona alkaloid derivatives, results in the achievement of supramolecular structures with chiral cavities, whose configuration is dependent on the asymmetry of the bound ditopic ligand. MM calculations, gave further insights into the plausible geometry of the structures.

A chiral phosphine cavitand1induced the formation of chiral metal (Ru, Rh, Pd, Ag, Pt, and Au) nanoparticles (NPs). The ligand1of the chiral metal NPs prevents both thermal racemization and ligand exchange with a thiol.

2008/2009
Durante i tre anni della Scuola di Dottorato in Scienze e Tecnologie Chimiche e Farmaceutiche, il Dott. Demitri Nicola si è dedicato ad un progetto di ricerca riguardante lo studio strutturale mediante diffrazione di raggi-X di diversi sistemi proteici e complessi supramolecolari. I progetti di studio sviluppati in questi tre anni di ricerca hanno riguardato: 1. Studi strutturali di complessi della proteasi da HIV-1 con nuovi inibitori. Questo enzima è un target d’elezione nel structure based drug design e nella terapia antiretrovirale attualmente adottata per il trattamento dell’AIDS. La messa a punto dei protocolli di espressione della proteina ricombinante in sistema E. coli e delle tecniche di purificazione cromatografiche ha garantito livelli di concentrazione e purezza della proteina, adeguati a fornire cristalli di dimensioni adatte agli esperimenti di diffrazione di raggi-X per lo studio strutturale mediante tecniche biocristallografiche dell’enzima in complesso con tre diversi inibitori: il farmaco commerciale, Saquinavir (SQV), e due nuove molecole sintetiche (FT99 ed EPX). Dati strutturali ad alta risoluzione di una nuova forma cristallina del complesso PR/SQV sono stati ottenuti ed hanno mostrato la presenza di disordine dell’inibitore nel sito catalitico, permettendo di discutere del fenomeno, anche in relazione ai dati strutturali già presenti in letteratura. È stata inoltre riscontrata la carbamoilazione della prolina N-terminale della proteina causata dall’utilizzo di urea come agente caotropico e ciò rappresenta la prima evidenza strutturale di tale fenomeno. Sono stati anche studiati due nuovi inibitori sviluppati nel laboratorio della Prof. Funicello (Università Degli Studi della Basilicata) e nel laboratorio del Prof. Benedetti (Università Degli Studi di Trieste): FT99 è un inibitore reversibile basato su uno scaffold sulfonammidico, mentre EPX è un isostere Phe-Phe, basato su una funzionalità epossidica e quindi disegnato per legare covalentemente la proteina ed agire come inibitore irreversibile. Cocristallizzando la proteasi con FT99 si è riscontrata l’assenza dell’inibitore nel sito catalitico (nei cristalli analizzati) e ciò può essere correlato alla relativa bassa affinità di questo inibitore per l’enzima. I dati strutturali sono stati comunque utili per indagare sulla struttura della apoproteina e per suggerire delle modifiche che portino a migliorie delle proprietà inibitorie di questo lead compound. Le mappe di densità elettronica, ottenute dai dati diffrazione del complesso PR/EPX, cristallizzato a pH 6, hanno mostrato il sito catalitico occupato in modo ordinato dall’inibitore che possedeva l’anello epossidico intatto. Questo risultato è particolarmente interessante vista l’elevata reattività che il gruppo funzionale epossidico normalmente manifesta. Per verificare questa reattività si è provato ad innescare la reazione di apertura dell’anello direttamente nel cristallo del complesso PR/EPX aumentando a 9 il pH mediante diffusione di ammoniaca. L’alterazione del pH non ha mostrato un danneggiamento dei cristalli ed il modello strutturale ottenuto dai dati di diffrazione raccolti ha mostrato che l’inibitore reagisce aprendo l’anello epossidico in modo stereospecifico per addizione di ammoniaca. 2. Espressione e purificazione della fosfodiesterasi umana PDE4B2, volta alla caratterizzazione strutturale di complessi di questo enzima con nuovi inibitori. Quest’attività di ricerca è stata condotta in collaborazione con la Chiesi Farmaceutici e con il laboratorio diretto dal Dott. Gianluca Tell dell’Università degli Studi di Udine. Le PDE hanno un ruolo fondamentale nelle patologie infiammatorie (come asma, psoriasi e dermatite allergica), e lo sviluppo di farmaci specifici in grado di regolare selettivamente l’attività di questi enzimi è particolarmente rilevante per lo sviluppo di nuovi farmaci antinfiammatori. All’inizio è stata svolta una ricerca bibliografica per conoscere le strutture e le sequenze primarie delle proteine PDE4 già cristallizzate, presenti in letteratura. Ciò ha permesso di evidenziare la sequenza del dominio catalitico della variante PDE4B2 adatta alla cristallizzazione. Scelta la sequenza da esprimere, nel laboratorio del Dott. Gianluca Tell è stato prodotto il plasmide contenente il gene della proteina scelta. Inizialmente si è deciso di provare ad usare il vettore di espressione pGEX-2T, col quale ci si è concentrati sulla purificazione della proteina di fusione GST-PDE4B2. Avendo riscontrato diverse problematiche nella purificazione di questo costrutto, si è deciso di passare all’espressione e purificazione del dominio catalitico della proteina PDE4B2 fusa con l’(His)6Tag. Purtroppo, dopo aver messo a punto un protocollo per la purificazione in condizioni denaturanti, non si è riusciti ad ottenere cristalli di proteina adatti agli studi tramite diffrazione di raggi X. Il progetto è rimasto perciò aperto ad ulteriori sviluppi, mirati al completamento della caratterizzazione strutturale, cercando nuovi approcci di purificazione della proteina in condizioni denaturanti e nuovi protocolli di purificazione che non prevedano l’uso di agenti caotropici. 3. Determinazione strutturale di sistemi supramolecolari di cavitandi chirali e non, funzionalizzati al bordo superiore con gruppi fosfonici e tiofosfonici. Quest’attività di ricerca è stata condotta in collaborazione con il gruppo del Prof. Dalcanale del Dipartimento di Chimica Organica e Industriale dell’Università di Parma. I sistemi supramolecolari in linea generale sono caratterizzati da specifiche interazioni host/guest. Il fatto che tali legami siano non-covalenti rappresenta uno dei punti di forza per questo tipo di recettori, in quanto alla base del riconoscimento molecolare c’è la possibilità di poter correggere il complesso host/guest attraverso la facile rottura e formazione di interazioni deboli. Questi sistemi sono utilizzabili come recettori, sensori di massa e dynamer, nuovi materiale interessanti dal punto di vista tecnologico, costituito da componenti modulari, di dimensioni nanometriche, capaci di rispondere a stimoli esterni. Durante questo dottorato sono stati analizzati due sistemi molto diversi. Il primo di questi è una specie capace di auto assemblare per dare spontaneamente origine a polimeri supramolecolari. La caratterizzazione di questo monomero resorcinarenico allo stato solido conferma la capacità che ha questo in soluzione di dare polimeri lineari (peculiarità confermata da misure NMR e SLS). La molecola ha mostrato di poter autoassemblare in catene polimeriche le quali si affiancano in modo ordinato allo stato solido. L’altra molecola analizzata (2PO1PSME) è un cavitando chirale utilizzabile come recettore o sensore di massa, per alcoli chirali. Lo studio di questa specie è passato attraverso una fase di messa a punto di un protocollo di purificazione del composto racemo, tramite cromatografia di affinità ottenuta per funzionalizzazione di una resina con l’amminoacido naturale treonina. La successiva caratterizzazione mediante diffrazione a raggi-X del cavitando chirale, seppur ottenuta in forma racemica, ha permesso di ottenere le caratteristiche strutturali di questo promettente recettore chirale.
XXII Ciclo
1981

Resorcinarenes are cyclic tetramers that are synthesized by the condensation of resorcinol and various aldehydes. The upper and lower rims can be modified with substituents that provide specific selectivity and other chemical features. In this work, resorcinarene-based macrocyclic ligands with specific selectivities have been designed, synthesized and applied to chiral amine discrimination and transition metal ion separations.These resorcinarenes fall into two categories. In the first type, the upper rims of resorcinarenes were modified with amino acid groups, including chiral alanine groups. The lower rims were modified with --CH3, or --C11H23 groups. The structures were studied by nuclear magnetic resonance (NMR), mass spectrometry (MS), dynamic light scattering (DLS), and sustained off-resonance irradiation collision induced dissociation (SORI-CID) techniques in Fourier transform ion cyclotron resonance mass spectrometry (FTICR-MS). The binding strength between the resorcinarenes with amines was studied by 1H NMR titration. Among these new resorcinarenes, the chiral alanine undecyl resorcinarenes acid (AUA) showed chiral discrimination among chiral secondary amines. The AUA ligands were adsorbed onto 55% cross-linked styrene-divinylbenzene resin and used as cation-exchangers in ion chromatography (IC) for transition metal ion separations. The AUA IC column showed selectivity for Cu2+ when no chelating eluent was used in the eluent, a selectivity which was not observed with a commercial column containing standard cation-exchangers. Six metal ions (Cu2+, Mn2+, Co2+, Ni2+, Cd2+, and Zn2+) were separated on the AUA column within a reasonable time with a simple oxalic acid gradient eluent. The second type of resorcinarene-based ligand, cyclenbowl, contains four cyclen units on the upper rim and four --C11H23 chains on the lower rim. The column packed with cyclenbowl adsorbed onto polystyrene showed selectivity for Cu2+ over five other transition metal ions including Mn2+, Co2+, Ni2+, Cd2+, and Zn2+ ions. The preconcentration of Cu2+ at the parts per billion level from a high concentration matrix of Mn2+, Co2+, Ni2+, Cd2+, and Zn2+ ions was achieved using HNO3 eluent. Recovery of Cu2+ was greater than 98%. Furthermore, the other five transition metal ions were well separated on the cyclenbowl column with an oxalic acid eluent gradient.

Les phosphonatocavitands sont des molécules présentant une cavité moléculaire aromatique lipophile, avec un ensemble de sites de complexation durs à la périphérie de la cavité, constitué de groupements phosphonate. Il en résulte une très forte affinité pour des cations métalliques et ammoniums, ainsi que les alcools qui forment des liaisons-H fortes avec les groupements phosphorylés. Jusqu'alors synthétisés majoritairement sous forme tétrafonctionnalisée par des groupements phosphoryles de stéréochimie i , nous avons mis en place une voie de synthèse permettant d'obtenir sélectivement les composés di et tri phosphorylés tout en conservant la stéréochimie i des ponts. Nous avons alors mis en évidence la formation en solution de capsules moléculaires non covalentes sans ajout de substrat. L'étude des propriétés de complexation de ces capsules a conduit à la réalisation d'un système gyroscopique. Ces cavitands partiellement phosphorylés ont ensuite été utilisés afin d'y ajouter de nouvelles fonctionnalités. L'ajout d'un groupement N-méthyltolylpyridinium à un triphosphonatocavitand a permis d'obtenir, par auto-association, un dimère. Nous avons observé que dans certaines conditions de solvant, ces dimères pouvaient évoluer en oligomères de tailles supérieures? L'ajout à un diphosphonatocavitand d'un groupement quinoxaline ou d'un groupement phosphorylé différent, a conduit à l'obtention, sous forme racémique, de cavitands chiraux par dissymétrisation de la cavité aromatique. Les premiers résultats obtenus lors de la complexation d'ammonium chiraux ont montré une énantiosélectivité, ces cavitands pourraient être utilisés pour la reconnaissance sélcetive d'énantiomères d'ammoniums et d'alcools. Enfin, des cavitands phosphorés mixtes, possédant à la fois des fonctions phosphoryles et thiophosphoryles, ont été synthétisés. Leurs propriétés de complexation restent à étudier
The phosphonatocavitands are molecules which possess a lipophilic molecular cavity combined with several "hard" phosphorylated (P=O) binding sites that can be oriented towards the inside of the cavity. These particular cavitands show good binding properties towards alcohols, metal ions and more interestingly towards ammonium. They were hitherto synthetised in tretrafunctionnalized form by phosphorylated groups in stereochemistry i ; i made a synthesis path which allowed to obtain selectively di and trifunctionnalized compounds while maintaining the stereochemistry i of the bridges. I then demonstrated the formation of non covalent supramolecular capsules in solution, without any addition of substrates. The study of the capsules binding properties led to the building of a gyroscopic system. Subsequently these partially phosphorylated cavitands have been used so that new functionalities were added to them. I grafted a N-methylpicolium group to a triphosphonatocavitand to obtain, by self-assembling, a dimeric species. I noticed that the dinner could evolve in oligomeric species with a higher molecular weight in certain solvent conditions. The addition of a quinoxaline group or a different phosphoralyted group to a diphosphonatocavitand led to obtain chiral cavitands in racemic form by desymmetrization of the aromatic cavity. The first results obtained during chiral ammonium complexation experiment show an enantioselectivity, these cavitands could be used for selective recognition of ammonium or alcohol enantiomers. Eventually, mixed phosphoralyted cavitands, which possess both phosphoryl and thiophosphoryl groups, were prepared. Their binding properties have not been studied yet