Academic literature on the topic 'Carcinome hépatocellulaire – Recherche'

Introduction. L’hépatite virale C pose un réel problème de santé publique à l’échelle mondiale. En Algérie, sa prévalence est modérée, mais il existe une variabilité géographique dans sa distribution, la willaya de Batna est endémique pour la pathologie. Le dépistage précoce de cette pathologie permet de réduire la morbidité et la mortalité liées à la cirrhose et au carcinome hépatocellulaire. Notre objectif est de déterminer la prévalence de l’hépatite C dans la ville de Barika par la réalisation d’un dépistage dans la population générale. Matériels et Méthodes. Une étude descriptive transversale de prévalence de l’hépatite virale C dans la ville de Barika à la wilaya de Batna par la réalisation d’une campagne de dépistage de l’hépatite C dans la population générale. Ce dépistage a été organisé pendant 10 jours en mois de mars 2015. Les personnes qui ont été concernées par ce dépistage sont les patients et leurs accompagnateurs qui transitent par les consultations de la polyclinique centrale de Barika pour d’autres pathologies que l’hépatite virale C. Le dépistage a été réalisé par un test rapide immuno-chromatographique sur bandelette (les tests rapides d’orientation diagnostique (TROD)). Un test ELISA de confirmation a été réalisé sur les prélèvements positifs. Résultats. 413 personnes ont été dépistées (114 hommes et 299 femmes), Le test rapide d’orientation diagnostique était positif chez 27 patients, soit une prévalence de 6,5 %. La plupart des patients séropositifs sont des femmes (77,8%). Cette prévalence est plus élevée chez les femmes (7,02%) que chez les hommes (5,26%). La tranche d’âge 60-69 ans est la plus touchée 40,70 %, la séroprévalence dans cette classe d’âge est de 12,79%. Toutes les personnes dépistées séropositives au VHC ont eu un prélèvement sanguin à la recherche de l’ARN VHC par PCR, La PCR VHC est revenue indétectable chez deux patients. Conclusion. Notre campagne de dépistage anonyme et gratuit de l’hépatite virale C a objectivé une estimation de prévalence de l’infection par le VHC dans la ville de Barika à 6,5%, ce qui a situé notre région dans une zone de forte endémicité de l’infection par le VHC

Le collagène XVIII (C18) est un composant structural majeur des lames basales. Il contient un module protéique de fonction inconnue appelé frizzled (FZC18), qui est homologue aux secreted frizzled related proteins (sFRPs), antagonistes de la voie de signalisation Wnt/b-caténine. Nos résultats suggèrent que FZC18 est un module glycoprotéique sécrété dont l’activité biologique est maintenue cryptique dans la molécule parente. Après activation par protéolyse, FZC18 inhibe la stabilisation de la b-caténine et l’expression des gènes cibles de cette voie de signalisation. En conséquence, FZC18 atténue la croissance tumorale in vitro via l’induction de la mort cellulaire. Enfin, FZC18 s’associe avec Wnt-3a, inhibant son effet activateur sur la voie Wnt/b-caténine. En conclusion, ces travaux montrent que FZC18 est une nouvelle matricryptine issue du C18. Comme les sFRPs, elle serait capable de piéger des facteurs Wnts dans le microenvironnement des cellules tumorales.

Le carcinome hépatocellulaire (CHC) représente le 6eme cancer le plus fréquent dans le monde et la 3eme cause de décès par cancer. Plus de 80% des CHC se développent à partir d'une cirrhose souvent d'étiologie virale. Le pronostic du CHC est mauvais en raison de sa détection à un état avancé, non résécable. Aussi de nouveaux biomarqueurs permettant un diagnostic précoce sont requis. L'imagerie par spectrométrie de masse MALDI (MALDI IMS) permet la visualisation de la distribution différentielle de marqueurs potentiels au sein des tissus. L'analyse MALDI IMS du protéome in situ de tissus CHC versus celui des tissus cirrhotiques péritumoraux, a permis la mise en évidence d'un ensemble de peptides/protéines pour lesquels l'expression permettait de différencier la cirrhose du CHC. De plus, nous avons établi un modèle de classification permettant de classifier correctement la plupart des spectres issus de régions tumorales et cirrhotiques. Le marqueur le plus différentiel m/z 8565 surexprimé dans le CHC a été identifié comme l'ubiquitine monomérique et validé par immunohistochimie. Le marqueur m/z 3195 surexprimé dans la cirrhose a été identifié comme un fragment de l'α -globine tandis que m/z 2753, surexprimé dans le CHC, correspondait à un fragment de l'albumine. Ce travail fournit des marqueurs diagnostiques qui pourraient être complémentaires des méthodes actuelles. Les biomarqueurs identifiés ouvrent des perspectives biologiquement intéressantes, en particulier dans l'étude du rôle du système protéasome au cours de la cancérogenèse hépatique. De plus, les méthodes d'imagerie MALDI et d'identification mises au point sont applicables à d'autres projets<br>Hepatocellular carcinoma (HCC) represents the sixth most common cancer in the world, and the third most frequent oncological cause of death. Over 80% of HCC develop from cirrhosis, mainly related to viral etiology. The prognosis of HCC is mostly poor, because of its late detection at an advanced stage. Thus, new effective biomarkers are needed. MALDI imaging mass spectrometry (MALDI IMS) allows differential distribution visualization of potential markers within tissue. The aim of the present project was to investigate, using MALDI IMS, the proteome of HCC and to compare it with peritumoral cirrhosis so as to characterize new biomarkers of HCC. We found a set of proteins/peptides with a differential intensity level that most accurately delineated cancer from adjacent cirrhotic tissue. We generated a classification model enabling correct classification of most spectra present in cirrhosis or tumor areas from the independent validation group. The most discriminating marker (m/z 8,565) increased in HCC was characterized as the monomeric ubiquitin and further validated by immunohistochemistry. Marker m/z 2,753 was a peptidic fragment of albumin and was overexpressed in HCC while m/z 3,195, identified as a fragment of the alpha chain of hemoglobin, was specifically more intense in cirrhosis. This work provides complementary tools that could be useful in the early diagnosis of HCC. Identified biomarkers will gain further insights in the role of proteasome in the liver cancerogenesis. MALDI IMS and identification developed methods will be useful for other projects

Élucider les processus transcriptionnels et épigénétiques dérégulés dans les cancers est fondamental pour mieux comprendre les voies biologiques impliquées et proposer une thérapie adaptée au phénotype moléculaire de chaque tumeur. Les approches classiques de classification non supervisée définissent des groupes moléculaires principaux pour chaque type tumoral. Cependant, ces méthodes, appliquées à des tumeurs complexes comme le carcinome hépatocellulaire (CHC), le 3ème cancer le plus mortel au monde, définissent des groupes qui restent relativement hétérogènes et ne reflètent qu’imparfaitement la diversité des mécanismes biologiques à l’œuvre dans ces tumeurs. Au cours de ma thèse, j’ai développé une stratégie d’analyses innovante, basée sur l’analyse en composantes indépendantes (ACI), pour extraire des signatures de processus biologiques précis à partir de grands jeux de données transcriptomiques et épigénétiques. Grace à cette nouvelle approche, j’ai identifié des groupes de gènes co-régulés, associés à des phénotypes ou altérations moléculaires précises. De même, l’analyse en composantes indépendantes du méthylome de 738 CHC m’a permis d’isoler 13 signatures épigénétiques stables, préférentiellement actives dans certaines tumeurs et certains sites CpG. Ces signatures incluent des signatures de méthylation précédemment associées au vieillissement et au cancer, mais aussi de nouvelles signatures d'hyper- et d'hypométhylation liées à des événements « drivers » et sous-groupes moléculaires spécifiques. Ces résultats nous éclairent sur la diversité des mécanismes moléculaires impliqués dans la carcinogenèse hépatique. Les outils d’analyse biostatistique innovants que j’ai développés ont été incorporés dans un package R librement utilisable par la communauté scientifique<br>Elucidating deregulated transcriptional and epigenetic processes in cancers is fundamental to better understand the biological pathways involved and to propose a therapy adapted to the molecular phenotype of each tumor. Classical unsupervised classification approaches define, for each tumor type, the main molecular groups. However, these methods, applied to complex tumors such as hepatocellular carcinoma (HCC), the 3rd cause of cancer-associated mortality worldwide, define groups that remain relatively heterogeneous and only imperfectly reflect the diversity of biological mechanisms at work in these tumors. During my PhD, I developed a, innovative strategy involving independent component analysis (ICA) to extract signatures of precise biological processes in large transcriptomic and epigenetic tumor data sets. This new approach allowed me to identify groups of co-regulated genes associated with specific phenotypes or molecular alterations. Similarly, independent component analysis of the methylomes of 738 HCC revealed 13 stable epigenetic signatures preferentially active in specific tumors and CpG sites. These signatures include signatures previously associated with ageing and cancer, but also new hyper- and hypomethylation signatures related to specific driver events and molecular subgroups. The work presented in this thesis sheds light on the diversity of molecular processes remodeling liver cancer transcriptomes and methylomes, improve the understanding of the molecular mechanisms involved in hepatic carcinogenesis and provides a statistical framework to unravel the signatures of these processes

L'inflammation hépatique chronique peut entraîner des maladies chroniques du foie (MCF), notamment l'hépatite, la cirrhose et le carcinome hépatocellulaire (CHC), qui est la tumeur maligne primaire du foie la plus fréquente et le troisième cancer le plus fréquent en termes de mortalité dans le monde. Indépendamment des facteurs étiologiques, toutes les MCFs partagent de nombreux mécanismes physiopathologiques communs : réponse aux protéines non pliées (UPR), inflammation chronique et fibrose. A l'aide d'un modèle animal et d'échantillons cliniques nous avons étudié un autre dénominateur commun des MCFs et du CHC : la molécule neurotrope de guidage axonal netrin-1 et ses récepteurs à dépendance UNC5A, UNC5b et UNC5C. La nétrine-1, connue de ces propriétés pro-oncogéniques dans d'autres tumeurs solides, est induite pendant l'inflammation hépatique, alors que le signal pro-apoptotique des récepteurs UNC5 est atténué avec un équilibre ligand/récepteur globalement augmenté dans la cirrhose et le CHC. L'inflammation chronique est médiée par de multiples acteurs du système immunitaire. L'implication du système nerveux autonome (SNA) dans l'inflammation hépatique et la progression du CLD reste mal comprise. En étudiant l'implication des signaux neuronaux pré-synaptiques et post-synaptiques dans la cirrhose et le CHC, nous avons observé le remaniement de l'équilibre entre les systèmes nerveux sympathique (adrénergique) et parasympathique (cholinergique) intra-hépatiques. Le modèle animal de CHC cirrhotique a montré l'établissement progressif d'une orientation cholinergique à travers les différents stades de la fibrose. Le signal cholinergique global du CHC était associé à un microenvironnement anti-inflammatoire et à une survie plus faible chez les patients. La progression observée du CLD vers le CHC in vivo était accompagnée de la surexpression de marqueurs neuronaux immatures dans le CHC. Dans l'ensemble, nous avons montré que le bras parasympathique du SNA est impliqué dans la physiopathologie du CHC, suggérant l'utilisation de médicaments ciblant le SNA, dont beaucoup sont cliniquement sûrs et bien caractérisés, dans les études sur le CHC. En tentant d'établir le lien entre la netrine-1 ayant des propriétés anti-apoptotique et chimiotactique et SNA intrahépatique, nous avons identifié la corrélation positive entre le système netrine-1/UNC5s et le signal cholinergique dans le CHC. Le ciblage de la netrine-1 par l'anticorps monoclonal NP137, actuellement étudié dans les essais cliniques dans le traitement des tumeurs solides avancées, a montré un remaniement du SNA, confirmant la sensibilité du SNA à l'axe netrine-1/UNC5 dans le contexte hépatique pathologique. Les anomalies moléculaires les plus courantes dans le CHC au niveau du promoteur du gène TERT et au niveau du gène CTNNB1, ont montré une association avec le système netrin-1/UNC5, alors que les mutations dans T53, le régulateur bien connu de NTN1 et UNC5s n'ont pas montré d'implication dans le remodelage de l'axe netrin-1/UNC5 dans les échantillons cliniques de CHC, également insensibles au statut fonctionnel de la protéine p53. Globalement, les échantillons cliniques hébergeant une mutation dan le gène CTNNB1 sont corrélés à la polarité adrénergique du CHC, tandis que les mutations dans le gène TP53 apparaissent comme positivement associées à la polarité cholinergique du CHC. Dans l'ensemble, les résultats de ma thèse suggèrent le rôle pro-cancérogène de la nétrine-1 et l’implication de la neuroregulation associée via l’orientation de SNA dans le CLD et le CHC<br>Chronic liver inflammation can lead to chronic liver diseases (CLD), including hepatitis, cirrhosis and hepatocellular carcinoma (HCC), which is the most common malignant primary liver tumor and is the 3rd most common cancer in terms of mortality worldwide. Regardless of the etiological factor all CLDs share numerous common patho-physiogycal mechanisms: unfolded protein response (UPR), chronic inflammation and fibrosis. Using animal model and clinical samples we studied another common denominator of CLDs and HCC, which is the system of axon guidance cue netrin-1 and its dependence receptors UNC5s. Netrin-1, known as pro-oncogenic in other solid tumors, is induced during hepatic inflammation, and the pro-apoptotic signal of UNC5 receptors is attenuated with overall increased ligand/receptor balance in cirrhosis and HCC. Chronic inflammation is mediated by multiple actors of the immune system. The implication of autonomic nervous system (ANS) in hepatic inflammation and CLD progression remains poorly understood. Looking at the involvement of pre-synaptic and post-synaptic neuronal signals in the cirrhosis and HCC, we observed the reshaping of the balance between intrahepatic sympathetic (adrenergic) and parasympathetic (cholinergic) nervous systems. In vivo model of cirrhotic HCC showed the progressive establishment of cholinergic orientation throughout the different stages of fibrosis. The overall cholinergic signal of HCC was associated with anti-inflammatory microenvironment and poorer survival in patients. The observed CLD-to-HCC progression in vivo was accompanied by the overexpression of immature neuronal markers in HCC. Altogether, we showed that the parasympathetic arm of the ANS is implicated in the patho-physiology of HCC, and encourage for the use of ANS-targeting drugs in HCC studies, many of which are clinically safe and well characterized. Trying to establish the connection between pro-survival and chemotactic netrin-1 and intrahepatic ANS, we found the positive association between netrin-1/UNC5s and cholinergic signal in HCC. Netrin-1 targeting by the monoclonal antibody NP137, currently studied in the clinical trials in the treatment of advanced solid tumors, showed remodeling of ANS orientation, confirming the sensitivity of ANS to netrin-1/UNC5 axis in the hepatic pathological context. The most common molecular anomalies in HCC in the TERT promoter and CTNNB1 gene, showed an association with netrin-1/UNC5 system, whereas mutations in T53, the well-known regulator of NTN1 and UNC5s expression did not show any implication in netrin-1/UNC5 axis reshuffling in clinical HCC samples, also unsensitive to functionality status of p53. In average, CTNNB1-mutated clinical samples correlated with adrenergic polarity of HCC, whereas TP53 mutations appear to be positively associated with cholinergic polarity of HCC. Taken together, my thesis results suggest the putative pro-cancerogenic role of the netrin-1 and the implication of the neuroregulation via ANS in the CLD and HCC development

Le carcinome hépatocellulaire (CHC), souvent diagnostiqué tardivement, est un cancer extrêmement agressif et résistant aux traitements proposés pour les stades avancés. De plus, la majorité des récents essais cliniques de phase 2 ou 3 se sont soldés par des échecs liés au développement de multiples mécanismes de résistance. Dans ce contexte l’étude de modèles précliniques est très utile pour comprendre la biologie moléculaire du CHC et chercher de nouvelles cibles thérapeutiques ou biomarqueurs spécifiques de la réponse aux traitements. Ainsi, dans ce travail, l’étude de lignées cellulaires dérivées de CHC qui représentent un sous-groupe de tumeurs agressives mais récapitulent une diversité moléculaire du CHC, nous a permis d’associer certains contextes moléculaires spécifiques à la réponse aux traitements et d’établir plusieurs nouvelles hypothèses thérapeutiques. Ces lignées nous ont également permis de comprendre que la surexpression de MET comme critère d'inclusion des patients expliquait les échecs des essais cliniques du tivantinib et de proposer l’expression de Ki67 comme un meilleur biomarqueur prédictif de son efficacité antitumorale. Enfin, l’étude de modèles murins de coopération oncogénique a permis de mettre en évidence pour la première fois le rôle suppresseur de tumeurs de RSK2 dans la carcinogenèse hépatique, en coopération avec l’inactivation d’AXIN1 ou l’activation de la voie Wnt/β-caténine. Dans l’ensemble, cette étude montre que les modèles précliniques sont extrêmement informatifs, malgré leurs différentes limites, ils permettent d’apporter de nouvelles hypothèses thérapeutiques. En particulier dans ce travail, la mise en évidence du rôle crucial de l’activation de la voie RAS-MAPK dans le développement du CHC renforce l’intérêt de l’utilisation d’inhibiteurs de MEK1/2 dans de futurs essais cliniques dans des sous-groupes candidats<br>Hepatocellular carcinoma (HCC) is a very aggressive malignancy, which is resistant to current therapeutic options for advanced stages. In addition, most of recent phase 2 or 3 clinical trials failed due to the development of multiple resistance mechanisms. In this context, preclinical models are very useful to understand the molecular biology of HCC and looking for new therapeutic targets or specific biomarkers of treatment response. Thus, in this work, the study of HCC cell lines that represent a subgroup of aggressive tumors but recapitulate the molecular diversity of HCC enabled us to show associations between specific molecular contexts and response to treatments allowing to establish several new therapeutic hypotheses. Thanks to these cell lines we also understand that the overexpression of MET as a criterion for inclusion of patients in tivantinib clinical trials explained its failures and to propose the expression of Ki67 as a better biomarker predictive of its antitumor efficacy. Finally, by studying murine models of oncogenic cooperation, we highlighted for the first time the tumor suppressor role of RSK2 in hepatic carcinogenesis, in cooperation with the inactivation of AXIN1 or the activation of the Wnt/β-catenin pathway. Overall, this study shows that preclinical models are extremely informative, despite their various limitations, they allow to bring new therapeutic hypotheses. In particular we demonstrated the crucial role of the RAS-MAPK pathway activation in HCC development reinforcing the interest of the use of MEK1/2 inhibitors in future clinical trials in candidate subgroups

Le carcinome hépatocellulaire (CHC) est la deuxième cause de mortalité par cancer dans le monde. Plusieurs études attestent du rôle du microenvironnement tumoral (MET) comme acteur fondamental de la carcinogenèse. A l’aide de modèles murins mimant un sous groupe de CHC fréquent, notre équipe avait identifié la molécule LECT2 comme un effecteur moléculaire important du MET dans le contrôle de l’agressivité tumorale.L'objectif de ma thèse a été d’adresser le rôle fonctionnel de LECT2 dans le microenvironnement immunitaire au cours du CHC.A l’aide de modèles murins, nous observons que l’absence de LECT2 entraine une accumulation importante de cellules myéloïdes dans le MET. Nous montrons que ces cellules myéloïdes sont immatures, arborent des capacités immunosuppressives puissantes vis-à-vis des lymphocytes T et ont un programme transcriptionnel permettant une action promotrice de tumeurs. De façon intéressante, l’accumulation de ces acteurs dans le microenvironnement est associée à l’émergence de nodules tumoraux indifférenciés exprimant des marqueurs de transition épithélio-mésenchymateuse/cellules progénitrices/métastases.D’un point de vue mécanistique, nous avons démontré une perte de différenciation plus importante des hépatocytes en absence de LECT2 dans des conditions d’activation de la signalisation β-caténine. Nous montrons également par des expériences de co-culture que les cellules myéloïdes infiltrant les tumeurs en absence de LECT2 ont une forte capacité à induire une perte de différenciation des hépatocytes.Enfin, nous avons analysé l'expression de LECT2 dans une vaste cohorte d’échantillons humains de CHC. Nous montrons que la diminution d’expression de LECT2 corrèle fortement avec 1)- la présence d’invasion vasculaire, 2)- la perte de différenciation des hépatocytes tumoraux et 3)- la présence d’infiltrats inflammatoires.L’ensemble de ces données démontre que LECT2 agit comme un régulateur essentiel dans la cancérogénèse hépatique à travers son action double sur les hépatocytes et sur la fonction des cellules myéloïdes infiltrant les tumeurs. Ainsi, ces travaux identifient LECT2 comme un biomarqueur potentiel ouvrant de nouvelles perspectives de traitement du CHC<br>Hepatocellular carcinoma (HCC) is the second cause of cancer-rel ated death worldwide. Several studies highlighted the tumor microenvironment (TEM) as a key player in cancer from initiation to progression steps of tumorigenesis. Using relevant HCC mouse models, our team identified the chemokine-like LECT2 as a critical actor of liver TEM in the control of tumor aggressiveness.The aim of my thesis was to address functionally the role of LECT2 in the immune microenvironment during HCC.Using mouse models, we observed that the absence of LECT2 induces a significant accumulation of myeloid cells in the TEM. We showed that these myeloid cells were immature, harbored strong immunosuppressive capabilities on T cells and expressed a transcriptional program sustaining tumor progression. Interestingly, the accumulation of these actors in the microenvironment is associated with the emergence of poorly differentiated tumor nodules expressing epithelial-to-mesenchymal transition / progenitor / metastasis markers.Mechanistically, we demonstrated that LECT2-deficient hepatocytes in the context of β-catenin activation were able to perform EMT like WT hepatocytes do after TGF-β1 challenge. In co-culture experiments, we demonstrated that tumor-infiltrating myeloid cells in the absence of LECT2 have a strong ability to induce hepatocyte EMT.Finally, we analyzed the expression of LECT2 in a vast cohort of HCC liver samples and found that downregulation of LECT2 expression strongly correlates with 1) - the presence of vascular invasion, 2) – histological grade and 3) - the presence of inflammatory infiltrates.Altogether, our data demonstrate that LECT2 acts as a strong regulator of liver tumor aggressiveness through its dual action on hepatocytes and impact on the function of tumor infiltrating myeloid cells. This work identifies LECT2 as a new biomarker for HCC and pave the way to new therapeutic strategies