Academic literature on the topic 'Carcinoma colorettale'

La rettocolite ulcerosa (RCU) è un importante fattore di rischio per carcinoma colorettale (CCR). La durata di malattia infiammatoria, l’estensione colica dell’infiammazione, la persistenza e attività dell’infiammazione, oltre alla familiarità e presenza di lesioni precancerose del viscere, sono fattori che aumentano il rischio dello sviluppo di tumore in un paziente affetto da RCU. La presenza di una sottostante malattia infiammatoria cronica intestinale determina differenze con il CCR sporadico: i pazienti sono più giovani, il tumore si sviluppa con meccanismi patologici e pattern genetico-molecolari diversi e ancora non ben chiariti, tende a sviluppare neoplasie sincrone e forme istologiche più aggressive (adenocarcinoma mucinoso o a cellule con castone). Questo ha fatto da sempre ritenere che gli outcomes chirurgici e oncologici di questi pazienti possano essere peggiori, definendo tale forma tumorale come un’entità a sé stante, dall’insorgenza insidiosa e dalla scarsa prognosi. Obiettivo dello studio è dimostrare la sicurezza e l’efficacia del trattamento chirurgico del CCR associato a RCU in un centro di eccellenza per la chirurgia delle IBD, illustrandone i risultati a medio-lungo termine. Nei 58 pazienti operati per CCR su RCU, individuati in parte retrospettivamente e quindi seguiti prospetticamente dal 2015, la mortalità globale a 5 anni dall’intervento chirurgico è stata inferiore al 10%, con incidenza di recidiva nello stesso periodo stimata al 20%. La maggior parte dei pazienti ha ottenuto la ricanalizzazione intestinale (ileo-pouch anal anastomosis, IPAA); solo il 34.5% dei pazienti è rimasto ileostomizzato o non ha ancora affrontato un secondo step chirurgico di ricanalizzazione intestinale. In un centro ad alto volume chirurgico per il trattamento della RCU e del CCR, si dimostra sicurezza ed efficacia del trattamento chirurgico del CCR associato a RCU, nella maggior parte dei casi con intento restaurativo tramite IPAA.
Ulcerative colitis (UC) is an important risk factor for colorectal cancer (CRC). Duration of the disease, extent of the colitis, persistence and activity of the inflammation, as well as familiarity and presence of precancerous lesions, increase the risk of tumor development in a patient with UC. UC-associated CRC shows differences with sporadic CRC: younger patients, different pathological mechanisms and genetic-molecular patterns of tumor development, presence of synchronous neoplasms, more aggressive histological forms (i.e. mucinous adenocarcinoma). It has always been thought that surgical and oncological outcomes of these patients may be worse, defining this tumor as insidious and of poor prognosis. The aim of the study is to demonstrate the safety and efficacy of the surgical treatment of CRC associated with UC in a high-volume center for IBD surgery. A total of 58 patients were operated; the 5-year overall mortality was less than 10%, with 20% of recurrence over the same period. The majority of patients were submitted to restaurative procedure (ileo-pouch anal anastomosis, IPAA); only 34.5% of patients manteined ileostomy or had not yet undergone to a restoration of intestinal continuity. In a high-volume surgical center for the treatment of ulcerative colitis and colorectal cancer, surgery for the UC-associated CRC is safe and effective, in most cases with restorative intent by IPAA.

Il carcinoma del colon-retto (CRC) e' una delle neoplasie piu' frequenti nel mondo occidentale e rappresenta un problema socio-sanitario di notevole rilievo. E' noto che non tutti i pazienti affetti da CRC rispondono in modo positivo alla terapia con i piu' comuni agenti antitumorali (es. Cetuximab): vi sono infatti dei fattori genetici predittivi della risposta, tra i quali sicuramente uno dei piu' noti e' lo stato mutazionale di KRAS. Tuttavia, questo approccio diagnostico molecolare e' comunque invasivo, poiche' presuppone un prelievo bioptico. Per questa ragione, diversi gruppi di ricercatori stanno cercando di individuare biomarcatori che, oltre ad essere specifici, siano identificabili con procedure non invasive. Indubbiamente, tra i possibili marcatori, i microRNA (miRNA) rivestono un ruolo particolarmente rilevante. I miRNA sono piccole molecole di RNA non codificante che svolgono un ruolo critico nella regolazione dell ' espressione genica in tutti i processi cellulari. Ad oggi, sono stati pubblicati diversi dati che suggeriscono come il profilo di espressione dei miRNA vari in modo specifico nei diversi tipi di cellule neoplastiche, in correlazione con il fenotipo del tumore e con la sua evoluzione. L' oggetto di questa tesi e' stato lo studio della relazione tra risposta terapeutica e modifiche del trascrittoma dei miRNA nel tumore colorettale (CRC), che ad oggi rimane sconosciuta. Per raggiungere questo obiettivo abbiamo effettuato il profiling dell'espressione di 667 miRNA in due linee cellulari umane CRC, una sensibile e l'altra resistente al Cetuximab (Caco-2 e HCT-116, rispettivamente) mediante RT-PCR con sonde TaqMan. Le Caco-2 e le HCT-116 esprimono diversi set di miRNA dopo il trattamento: in particolare, mentre nelle Caco-2 sono differenzialmente espressi 21 miRNA (DE miRNA), nelle HCT-116 i DE miRNA sono 22 (t-test, p <0.01). Testando l'espressione dei DE miRNA in campioni paraffinati di pazienti affetti da CRC, abbiamo scoperto che il miR-146b-3p e il miR-486-5p sono piu' abbondanti nei campioni con il gene KRAS mutato rispetto a quelli wild-type (test di Wilcoxon, p <0.05). Dall' analisi dei cluster e delle famiglie geniche dei DE miRNA e' emerso che miRNA localizzati in stretta prossimita' genomica o appartenenti alla stessa famiglia mantengono spesso lo stesso trend di espressione in seguito al trattamento. Secondo dati di letteratura, il 67% dei DE miRNA e' coinvolto nel cancro, incluso il CRC, mentre 19 targets dei DE miRNA sono stati precedentemente associati alla pathway del Cetuximab e del CRC, come ad esempio KRAS (targets dei DE miRNA let-7b e let-7e), PTEN e PIK3R1 (entrambi targets del miR-486-5p). Abbiamo identificato 25 fattori di trascrizione che putativamente controllerebbero questi DE miRNA; 11 di questi sono gia' stati individuati per essere coinvolti nella patogenesi del CRC, come ad esempio MYC, che controlla positivamente l ' espressione del miR-17* (un marcatore del CRC i cui livelli sono abbondanti in biopsie e plasma di pazienti). Sulla base di questi dati, suggeriamo che la sottoespressione di let-7b e let-7e e la sovraespressione del miR-17* potrebbero far considerare questi miRNA come marcatori molecolari candidati per la resistenza al Cetuximab. L'analisi funzionale globale delle network dei targets dei DE miRNA ha mostrato una significativa sovra-rappresentazione di processi biologici correlati al cancro, all' angiogenesi e alla risposta immunitaria, e di moduli centrati sui nodi critici coinvolti nell' internalizzazione di EGFR e sua degradazione ubiquitina-mediata. L'identificazione di miRNA la cui espressione e' legata all' efficacia della terapia, dovrebbe quindi consentire di predire la risposta dei pazienti al trattamento e potrebbe condurre ad una migliore comprensione dei meccanismi molecolari della risposta farmacologica. Il lavoro esposto in questa tesi e' stato pubblicato nel 2010 su Molecular Cancer Therapeutics (E-pub 29 Settembre).
The relationship between therapeutic response and modifications of miRNA transcriptome in Colorectal Cancer (CRC) remains unknown. We investigated this issue by profiling the expression of 667 miRNAs in two human CRC cell lines, one sensitive and the other resistant to cetuximab(Caco-2 and HCT-116, respectively) through TaqMan RT-PCR. Caco-2 and HCT-116 expressed different sets of miRNAs after treatment: specifically, 21 and 22 miRNAs were differentially expressed (DE) in Caco-2 or HCT-116, respectively (t-test, p<0.01). By testing the expression of DE miRNAs in CRC patients, we found that miR-146b-3p and miR-486-5p are more abundant in KRAS mutated samples respect to wild-type ones (Wilcoxon test, p<0.05). 67% of DE miRNAs were involved in cancer, including CRC, while 19 miRNA targets had been previously reported to be involved in the cetuximab pathway and CRC. We identified 25 TFs putatively controlling these miRNAs, 11 of which already reported to be involved in CRC. Based on these data, we suggest that the down regulation of let-7b and let-7e (targeting KRAS) and the up regulation of miR-17* (a CRC marker) could be considered as candidate molecular markers of cetuximab resistance. Global network functional analysis, based on miRNA targets, showed a significant overrepresentation of cancer-related biological processes and networks centered on critical nodes involved in EGFR internalization and ubiquitin-mediated degradation. The identification of miRNAs, whose expression is linked to the efficacy of therapy, should allow to predict the response of patients to treatment and possibly lead to a better understanding of the molecular mechanisms of drug response.

AIM.To date, lymph node (LN) involvement is the most important prognostic factor in patients undergoing radical surgery for CRC, and pN+ve status identifies patients who require adjuvant chemotherapy. About 20-30% of patients with pathological-negative LNs (pN0), however, develop recurrent disease. Thus, there is a subgroup of pN0-CRC patients harbouring occult metastatic disease that is undetected by the current pathological and clinical evaluations. The need for more accurate prognostic factors has addressed the aim of this study to look for new morphologic reliable markers. PATIENTS AND METHODS. The study included: - Group A: 1606 consecutive pN0-CRC patients surgically treated at the University of Padova between 2002 and 2008; - Group B: 944 pN0-CRC patients (obtained from group A); - Group C: 361 consecutive pN0-CRC patients (obtained from group B, ruling out rectal carcinomas undergone neoadjuvant radio-chemotherapy) in order to immunohistochemically assess the prevalence of ITC and the clinical outcome of pN0-ITC+ve-CRC patients. All the 1606 surgical resections were sampled and diagnosed at the Pathology Department according to a standardized precedure in order to recorder the clinico-pathological features. From 361 pN0 cases, ITC detection has been performed on serial sections (at different levels: 80-100 μm) of the 5920 originally dissected (formalin fixed paraffin embedded) lymph nodes. Each section has been stained with appropriate antibodies to reveal the presence of tumoral cells undetected at the routine observation. The clinico-pathological features has been compared between each other and the clinical outcome. RESULTS. (a) The importance of histopathological variables (Infiltration Depth, Lymphonodal Status, Growth Pattern, Vascular Invasion, Rectal localization, Tumoral de- differentiation Grade ) as prognostic factors has been confirmed; (b) Independent paramenters influencing relapse in negative nodes are : Tumoral de differentiation Grade, Histotype, Growth Pattern and peri and intra neoplastic inflammation; (c) Multivariate Analisys shows that ITC presence in nodes of CRC pN0 patients is the only variable significantly influencing prognosis. CONCLUSIONS. The present study confirms the importance of those histopathological parameters which are not primary involved in patient stratification risk of relapsing disease, in particular of ITC. Our results elucidate the role of ITC as prognostic factors clinically significant and they suggest the possible utilization of ITC as selection criteria in pN0 patients for adiuvant therapy.
SCOPO. Il carcinoma del colon-retto (CCR) è la seconda neoplasia maligna causa di morte nel mondo occidentale. La presenza di metastasi nei linfonodi regionali è il fattore prognostico più importante e, distinguendo lo stadio III (pN1/2) dagli stadi I e II (pN0) (in assenza di metastasi extranodali) identifica i pazienti da sottoporre a terapia adiuvante. Tuttavia, il 20-30% dei pazienti senza metastasi linfonodali (pN0) sviluppa malattia recidiva. Esiste, pertanto, tra gli stadi precoci, un sottogruppo di soggetti “portatori” di metastasi occulte che non sono identificabili con le comuni tecniche di valutazione. La necessità di nuovi e più accurati fattori prognostici ha indirizzato lo scopo di questo lavoro alla ricerca di parametri morfologici clinicamente rilevanti per lo sviluppo di nuove strategie terapeutiche. PAZIENTI E METODI. Lo studio include: - Gruppo A: 1606 pazienti consecutivi con CCR sottoposti a resezione curativa; - Gruppo B: 944 pazienti pN0 (estratti dal gruppo A); - Gruppo C: 361 pazienti consecutivi pN0 (estratti dal gruppo B, escludendo i cancri rettali sottoposti a terapia neo-adiuvante) nei cui linfonodi è stata indagata la presenza/prevalenza di Cellule Tumorali Isolate. 1606 resezioni consecutive colo-rettali sono state campionate e refertate secondo un protocollo standardizzato per raccoglierne le caratteristiche clinico-patologiche. Da 361 resezioni colo-rettali, campionate e refertate come sopra, sono stati analizzati con metodica immunoistochimica (anticorpo anti-citocheratina MNF116) 5920 linfonodi, per ognuno dei quali sono state esaminate due sezioni a distanza di 80-100 μm. Le caratteristiche clinico-patologiche sono state comparate tra loro e con i risultati dell’ outcome secondo i parametri “ricorrenza di malattia” e “decesso per malattia”. RISULTATI. (a) L’importanza di variabili isto-patologiche (Profondità d’infiltrazione, Status Linfonodale, Pattern di crescita, presenza di Invasione Vascolare, insorgenza in Sede Rettale, Grado di de-differenziazione tumorale) come fattori prognostici è stata consolidata; (b) Parametri indipendenti che influenzano la recidiva in assenza di metastasi linfonodali sono : Grado di de-differenziazione tumorale , Istotipo, Pattern di crescita e Reazione flogistica intra e peritumorale; (c) Analisi in multivariata dimostrano che la presenza di ITC nei linfonodi di pazienti con CCR pN0 è l’unica variabile che influenza significativamente la prognosi. CONCLUSIONI. Il presente studio conferma l’importanza di parametri isto-patologici “secondari” nella stratificazione del rischio di ricorrenza di malattia, in particolare delle Cellule Tumorali Isolate. I risultati ottenuti chiariscono il ruolo delle ITC come indicatori prognostici clinicamente rilevanti e ne suggeriscono il possibile utilizzo come criterio di selezione di pazienti pN0 da sottoporre a terapia adiuvante.

Background At present the only prognostic system routinely employed for the management of gastric cancer patients is the TNM staging classification, that identifies broad risk categories with a significant prognostic variability within each stage, which makes TNM a suboptimal predictive tool on the single patient basis. Only 10-20% of patients with liver metastases from colorectal cancer is resectable with radical intent and 60-70% will develop a relapse despite apparently curative surgery. Both these classes of patients therefore would benefit from additional treatments after surgery such as adjuvant chemotherapy. We need new prognostic factors that can identify patients at high risk to be submitted to treatment. Aim of the study To study circulating tumor cells by gene profiling the peripheral blood in order to identify prognostic biomarkers that add independent prognostic power to the conventional staging systems. This might allow for a better stratification of patients’ risk and thus a better therapeutic management of gastric cancer and metastatic colorectal cancer patients, especially in the adjuvant setting. Patients, materials and methods 70 patients, affected with gastric adenocarcinoma at different TNM stages of disease who underwent radical surgery and 50 patients undergoing liver resection for metastases from colorectal cancer (stage IV) were enrolled in the study. Immediately before surgery, a sample of peripheral blood was withdrawn from each patient. For each sample, RNA was extracted and utilized for quantitative real time PCR evaluation of the expression of the following genes: CK19, CEA, VEGF, and Survivin for gastric cancer patients; CK19, CK20, CEA, VEGF, EGFR, CD133 and Survivin for colorectal liver metastases patients. Univariate and multivariate survival analysis was performed to investigate on the prognostic role of these biomarkers. Results After stepwise variable selection, Cox multivariate analysis of survival showed a significant association between overall survival and both TNM stage ad Survivin gene expression levels in peripheral blood of gastric cancer patients, while multivariate analysis confirmed the statistically significant association between both the radical resection and the transcriptional levels of CD133 and overall survival in colorectal liver metastases patients. In addition, Survivin transcriptional levels were higher in patients with gastric cancer as compared to the calibrator reference (obtained from the peripheral blood of healthy donors) in 98.6% of cases; analogously, CK19 was upregulated in 97.1% of cases. These findings support the hypothesis that the peripheral blood gene profile might be utilized also as a diagnostic marker in gastric cancer. Concluding remarks The positive findings of this pilot study are the basis for larger prospective studies in larger groups of gastric cancer and colorectal liver metastases patients, aimed to validate the prognostic power of Survivin and CD33 expression in peripheral blood of these two groups, respectively. Moreover it would be interesting to further explore also the potential diagnostic value of the peripheral blood gene profile in gastric cancer.
Presupposti dello studio Attualmente l'unico sistema prognostico utilizzato in clinica per i pazienti con cancro gastrico è la stadiazione TNM, che crea classi di rischio con prognosi significativamente diversa, ma con un’alta variabilità del rischio all’interno delle singole classi, risultando così uno strumento prognostico non ottimale a livello di singolo paziente. Solo il 10-20% dei pazienti con metastasi epatiche da carcinoma del colon-retto (CRC) risulta resecabile con intento radicale e di questi il 60-70% svilupperà una recidiva nonostante l’intervento potenzialmente curativo. Entrambe queste classi di pazienti necessitano di trattamenti aggiuntivi alla chirurgia come la chemioterapia adiuvante. Sono quindi necessari fattori prognostici nuovi, che permettano di individuare i pazienti ad alto rischio da indirizzare alla terapia. Scopo dello studio Studiare le cellule tumorali circolanti, attraverso il profilo di espressione genica nel sangue periferico, per individuare fattori prognostici indipendenti, in modo da rendere migliore la stratificazione del rischio e di conseguenza la cura dei pazienti con adenocarcinoma gastrico e con metastasi epatiche da carcinoma del colon-retto, con particolare riguardo alla selezione dei pazienti da trattare con terapia adiuvante. Pazienti, materiali e metodi Nello studio sono stati inclusi 70 pazienti con adenocarcinoma gastrico in diverso stadio TNM sottoposti a gastrectomia con intento radicale e 50 pazienti con metastasi epatiche da CRC sottoposti a chirurgia. Prima dell’intervento chirurgico, a ogni paziente è stato eseguito un prelievo di sangue venoso periferico, se ne è estratto l’RNA totale ed il corrispondente cDNA è stato utilizzato per l’analisi di espressione genica mediante PCR quantitativa. Per i pazienti con carcinoma gastrico sono stati valutati i geni CK19, CEA, VEGF, Survivin; per i pazienti con metastasi epatiche da CRC sono stati valutati i geni CK19, CK20, CEA, VEGF, EGFR, CD133 e Survivin. Per valutare il ruolo prognostico di ogni marcatore sono state effettuate le analisi di sopravvivenza uni- e multivariata. Risultati All’analisi multivariata secondo Cox della sopravvivenza globale, dopo selezione stepwise, sono risultati fattori prognostici indipendenti per i pazienti con cancro gastrico la stadiazione TNM e l’espressione del gene codificante per Survivin, mentre per i pazienti con CRC metastatico sono risultati fattori prognostici indipendenti la radicalità dell’intervento e l’espressione di CD133 nel sangue periferico. Inoltre Survivin era maggiormente espressa nei pazienti con carcinoma gastrico rispetto al calibratore (ottenuto dal sangue di donatori sani) nel 98.6% dei casi; analogamente CK19 era maggiormente espressa nel 97.1% dei casi. Questi dati supportano la possibilità dell’utilizzo dell’espressione genica nel sangue periferico anche come marcatore diagnostico del carcinoma gastrico. Conclusioni I risultati positivi di queste analisi costituiscono la base per la conduzione di più ampi studi prospettici nelle due patologie considerate, al fine di poter validare il valore prognostico dell’espressione di Survivin e CD133 nel sangue periferico dei pazienti rispettivamente con carcinoma gastrico e con CRC metastatico. Sarebbe inoltre di sicuro interesse confermare il significato diagnostico del profilo genico del sangue periferico nel cancro gastrico.

Colorectal cancer is the most frequent cancer of the digestive system; it is the second cause of death after that one for lung tumor in man, and for breast tumor in women. The highest incidence is between 60 and 70 years (higher in the USA and in Eastern Europe). The disease affects men and women with equal frequency, although rectal tumors show a higher prevalence in men. In the European Community population over the age of 65 the estimated incidence for rectal cancer is 95 new cases / year per 100.000 men and 53 new cases / year per 100.000 women. Every year in our country about 27.000 people get cancer of the colon-rectum and, of these, just over half die from the disease. Five-year survival exceeds 50%. Therapy is based on surgery and chemotherapy. The prospects for research on the role of cancer stem cells (CSC) in cancer are extensive. In many cancer histotypes, in fact, CSC seem to determine the aggressiveness of neoplastic disease; CSC’s research in colorectal carcinoma (CRC) is important for prognostic and therapeutic objectives. In fact, metastases are the main cause of death linked to cancer and determine the transition from localized neoplastic disease to systemic neoplastic disease. The discovery of CSC represents a strategy for the control and prevention of overt metastatic disease. The molecular characterization of CSC may allow to identify drug targets and personalized antimetastatic therapies. While in breast, lung and prostate cancer CSC have been extensively characterized, these molecular features are still to be discovered in colorectal cancer. Therefore, the development of in vitro and in vivo models for the expansion and analysis of colorectal CSC is of primary importance for identifying novel prognostic and therapeutic approaches. In this experimental study, we searched for CSC in 22 colorectal cancers surgically excised. In the materials and methods, the technologies used for the research of CSC are widely described. CSC were isolated and characterized in 5 patients, as shown in the results table : 1 cancer of the cecum, 1 cancer of the ascending colon, 2 cancers of the transverse colon, 1 cancer of the rectum. The cell lines that have developed from the CSC discovered in the 5 patients are found in the CSC Bank of the Istituto Superiore di Sanità and are used for numerous experiments. In these patients there was a worse prognosis than in others confirming the negative prognostic role of the CSCs. The research therefore aims to identify these patients early in order to be able to submit them to a closer follow-up and to realize targeted therapies that have specific targets for CSCs, considered responsible for the aggressiveness and the possible recurrence of the disease.

5-FU-based chemotherapy (CT)is widely used in CC treatment. However, many patients (pts) still fail on these regimens due to natural or acquired tumor resistance mainly caused by increased expression of the target enzyme, thymidylate synthase (TS). In addition, a decreased activity of the folypolyglutamate synthetase (FPGS) enzyme has been associated with 5-FU resistance presumable due to the resulting depletion of folate polyglutamates, destabilizing the inhibitory TS-fluorodeoxyurilydate-folate coenzyme ternary complex. In tumor samples from 31CC pts, we measured TS and FPGS expression to establish their predictive role in prognosis for 5-FU based CT, by analizing TS and FGPS mRNA levels by RT-PCR and TS protein by immunohistochemistry. The median TS/beta-actin ratio was 41.36x10-3 (range 2,49x10-3-294,54x10-3). The TS immunostaining intensity was absent or weak in 54,8% and medium or strong in 45,2% samples. A statistically significant correlation was observed between TS mRNA and protein levels (p=0,0018). Overall median survival (OS) was significantly longer for pts with TS mRNA levels lower than the median value compared with those with higher levels (p=0.0103). Also the OS of pts with completely resected tumors (n=26) was longer for those with low TS expression compared with those with high TS expression (p=0.0092), as was disease-free survuval (DFS) (P=0.0923). Analysis of TS protein expression gave a similar correlation, although significnat only for OS of pts with completely resected tumors (p==.0041). DFS and OS data in the same pts demonstrated a significant difference between CT treated pts and surgical controls in pts with high Ts mRNA expression (p=0.0012 and 0.0006, respectively) but not in those with low TS expression. In pts undergoing surgery alone, high TS levels were unfavourable prognostic factor. Our data confirm the prognostic role of TS expression, as determined by both methods, for 5-FU based adjuvant CT. No correlation has been found between FPGS gene expression and usrvival of CC pts. The large scale evaluation of these and other molecular determinants of sensitivity may help tailor CT for CC pts and thus obtain improved efficacy.

Adjuvant treatment based on fluoropyrimidines alone or in association with oxaliplatin improves both disease free and overall survival in stage II/III colorectal cancer. However, a certain percentage of patients do not take advantage of the treatment. The identification of predictive genetic biomarkers may be useful in the selection of patients for chemotherapy treatment by identifying responsive patients and avoiding treatment in non-responsive patients . The aim of this study was to compare the impact of a set of fluoropyrimidines-related polymorphisms on 5-year disease free survival in two groups of colorectal cancer patients treated with adjuvant fluoropyrimidines with or without oxaliplatin. A set of 23 polymorphisms in 10 fluoropyrimidines-related genes in two cohorts of stage II/III fluoropyrimidines-treated colorectal cancer patients, including a total of 262 cases were analysed. A concordant effect for MTHFR-1298A>C (rs1801131) polymorphism was found. Carriers of MTHFR-1298CC genotype had a worse disease free survival in both groups (HR=3.48, 95%CI 1.01-11.96 in fluoropyrimidines alone; HR=3.13, 95%CI 1.23-7.97 in fluoropyrimidines + oxaliplatin). In the pooled group of patients MTHFR-1298CC carriers had also a worse overall survival (HR=2.01, 95%CI 0.85-4.75, adjusted P-value=0.035). We computed a clinical score related to disease free survival including MTHFR-1298A>C, disease stage, sex, and tumor location, where MTHFR-1298A>C is the most detrimental factor. In conclusion MTHFR-1298A>C is a prognostic factor for disease free survival and overall survival in stage II/III colorectal cancer patients treated with a fluoropyrimidines-based treatment and could be used as an additional criteria for the choice of the proper adjuvant regimen.

Nell’insorgenza e nella progressione del carcinoma colorettale (CRC) e della malattia celiaca (MC), il sistema immunitario svolge un ruolo fondamentale: mentre in ambito neoplastico è coinvolto nel riconoscimento delle cellule trasformate e nella loro eliminazione, nella celiachia è il sistema immunitario stesso ad innescare il danno. Oltre al sistema immunitario, molti fattori sembrano influenzare l’insorgenza di tali patologie, e tra questi, sempre più studi indicano l’importanza del microbiota intestinale. Studi condotti su topi “germ free”, dimostrano come il microbiota intestinale sia in grado di modulare la risposta immune, ed essendo quest’ultima coinvolta nelle neoplasie e nelle malattie autoimmuni, è facile ipotizzare che una disbiosi intestinale possa contribuire alla patogenesi delle malattie in esame. Data dunque l’importanza della componente immunitaria nelle due patologie e l’ipotesi del coinvolgimento del microbiota intestinale, l’obiettivo di questo lavoro di tesi è stato quello di caratterizzare la risposta immune presente a livello tissutale e periferico nei pazienti con CRC e con MC e di analizzare la componente microbica presente nella sede intestinale dei pazienti. Individuare il tipo di risposta immune presente negli individui patologici ed i “cluster” microbici potenzialmente associati alle patologie, potrebbe indirizzare verso nuovi sistemi di prevenzione basati sull’immunoterapia oppure sull'impiego di trattamenti innovativi a base di probiotici (batteri vivi che potrebbero esercitare effetti positivi per la salute), prebiotici (ingredienti alimentari, non digeribili, che stimolano la crescita/attività dei batteri) e simbiontici. Lo studio ha inoltre previsto di valutare la risposta immune ed il microbiota intestinale in pazienti affetti da poliposi intestinale e da malattia celiaca potenziale visto che le poliposi intestinali, se non trattate, molto spesso posso evolvere in tumore e che i pazienti con malattia celiaca potenziale presentano la predisposizione genetica e gli autoanticorpi specifici della MC senza avere un danno intestinale. Riscontrare, nei pazienti di controllo, elementi predittivi l’insorgenza della patologia permetterebbe di intervenire in maniera preventiva al fine di evitare l’evolversi della patologia tumorale e della celiachia.