Academic literature on the topic 'Cancers poumon et sein/ovaire'

Introduction La surveillance des tendances concernant le cancer peut aider à évaluer les progrès réalisés dans la lutte contre le cancer ainsi qu'à renforcer les activités de prévention. La présente étude, fondée sur les données des bases de données nationales, consiste en un examen des tendances à long terme relatives à certains cancers au Canada. Méthodologie Nous avons examiné les changements annuels dans les tendances relatives aux taux d'incidence et de mortalité normalisés selon l'âge observés entre 1970 et 2007 selon le sexe pour tous les cancers combinés, pour les quatre cancers les plus courants (cancer de la prostate, cancer du sein, cancer du poumon, cancer colorectal) et pour les cancers dont les tendances ont été marquées par les changements les plus importants au cours des dernières années. Le rapport de survie relative à cinq ans pour les années 1992 à 2007 a également été calculé. Résultats Pendant la période visée par l'étude, les taux d'incidence de l'ensemble des cas de cancer primitif combinés ont augmenté de 0,9 % par année chez les hommes et de 0,8 % par année chez les femmes. Les taux concernant le mélanome, le cancer de la thyroïde, le cancer du foie, le cancer de la prostate, le cancer du rein, le cancer colorectal, le cancer du poumon, le cancer du sein et le cancer de la vessie ont augmenté à des rythmes variables, et les taux concernant le cancer du larynx, le cancer de la bouche, le cancer de l'estomac et le cancer du col de l'utérus ont diminué. Pour l'ensemble des cancers combinés et pour la plupart des cancers examinés, à l'exception du mélanome et du cancer du poumon chez les femmes, les taux de mortalité ont diminué significativement. Les taux de survie qui ont le plus augmenté sont ceux du cancer de la prostate, du cancer du foie, du cancer colorectal et du cancer du rein. Bien que les tendances globales concernant les taux de mortalité et la survie indiquent que des progrès notables ont été réalisés dans la lutte contre le cancer, la tendance à la hausse des taux d'incidence de certains cancers soulignent la nécessité de poursuivre les efforts dans le domaine de la prévention.

INTRODUCTION : Les cancers du sein triple négatif sont réputés être de mauvais pronostique avec une extension métastatique précoce. Leur schéma thérapeutique se réduit le plus souvent en une chimiothérapie auquel s’associe depuis quelques années des anti-angiogéniques notamment le Bévacizumab. L’obectif était d’évaluer l’intérêt de l’association Paclitaxel – Bévacizumab sur une cohorte de patientes porteuses d’un cancer du sein triple négatif métastatiques. MATERIELS ET METHODES : Etude rétrospective, descriptive et analytique portant sur 34 cas de patientes porteuses d’un adénocarcinome du sein histologiquement confirmé au service de Cancérologie du Centre Hospitalo-Universitaire de Treichville sur une période de deux ans (Janvier 2018 – Décembre 2019). RESULTATS : L’âge moyenne des patientes était de 39 ± 9,6 ans, avec des extrêmes de 30 et de 69 ans. Peu de toxicités grade 3 – 4 associées au Bévacizumab ont été reportées. Trois patientes avaient une réponse complète et 38% des patientes un bénéfice clinique. Le poumon (29,7%) et le cerveau (22.2%) étaient les localisations les plus représentées. Nous avons répertorié 16 décès, soit 47%. La survie sans progression des patientes était de 8,11 ± 4,3 mois. La survie globale était de 11,27 ±n5.3 mois sous Paclitaxel – Bévacizumab. CONCLUSION : Cette association a montré des réponses objectives modestes avec cependant un profil de tolérance acceptable. Le taux de survie globale est également modeste ; par contre la SSP semble être satisfaisante notamment chez les patientes ayant un intervalle libre supérieur à 24 mois.

Introduction D'après les données dont nous disposons, les niveaux actuels des émissions de tritium provenant des réacteurs CANDU au Canada n'entraîneraient pas d'effets néfastes sur la santé. Toutefois, les études ne précisent pas les doses spécifiques au tritium, et reposent sur un petit nombre de cas. La présente étude avait pour but de déterminer si le tritium émis par la centrale nucléaire de Pickering, en Ontario, lors de ses activités courantes, est associé à un risque de cancer. Méthodologie Nous avons constitué une cohorte rétrospective en couplant les données sur les résidents de Pickering et de North Oshawa (1985) à celles sur les nouveaux de cas cancer (1985-2005). Nous avons examiné les cas de cancer tous sièges combinés, ainsi que les cas de leucémie, de cancer du poumon, de cancer de la thyroïde et de cancer infantile (6-19 ans) pour les sujets de sexe masculin et féminin, de même que les cas de cancer du sein chez la femme. Les estimations de la concentration de tritium reposaient sur un modèle de dispersion atmosphérique qui intégrait les caractéristiques des émissions annuelles de tritium et les données météorologiques. Chaque membre de la cohorte s'est vu assigner une estimation de la concentration de tritium, en fonction de son lieu précis de résidence. Une analyse des années-personnes a permis de déterminer si les cas de cancer observés étaient plus nombreux que prévus. Un modèle de régression des risques proportionnels de Cox a servi à établir si le tritium était associé à des cancers radiosensibles à Pickering. Résultats Une analyse des années-personnes a révélé que le nombre de cas de cancer chez les jeunes filles était significativement plus élevé que prévu (rapport standardisé d'incidence [RSI] = 1,99, intervalle de confiance [IC] à 95 % : 1,08 à 3,38). L'explication la plus plausible de cette observation est le recours à des comparaisons multiples. Les modèles de Cox ont révélé que le cancer du poumon chez la femme était significativement plus élevé à Pickering qu'à North Oshawa (RR = 2,34; IC à 95 % : 1,23 à 4,46) et que le tritium n'était pas associé à une augmentation du risque. La méthodologie améliorée de la présente étude nous permet de mieux comprendre les risques de cancer associés à une exposition à de faibles doses de tritium. Conclusion Les doses estimées de tritium n'ont pas été associées à une augmentation du risque de cancers radiosensibles à Pickering.

Cette thèse se concentre sur l'estimation de courbes de pénétrance de maladies génétiques à partir de données de pédigrée, avec un intérêt particulier pour la prédisposition génétique au cancer broncho-pulmonaire. Dans ce contexte, elle vise à proposer des résultats à la fois cliniques et épidémiologiques ainsi que des résultats méthodologiques.Les consultations en génétique sont proposées aux patients ayant des antécédents familiaux sévères de maladies génétiques. Les médecins généticiens doivent sélectionner, parmi ces patients, lesquels se voient proposer un test génétique, ainsi qu'évaluer les risques de maladie pour ces patients et leurs familles. La progression des connaissances en génétique est rapide et le nombre de variants pathogènes identifiés pour différentes maladies augmentent chaque année. Cela entraine un besoin d'outils de prédiction et d'évaluation de risque important, en particulier dans le cadre du cancer broncho-pulmonaire. En effet, les liens entre ce dernier et des variants pathogènes (SFTPA1/SFTPA2 et sur les gènes TP53 et EGFR) sont connus mais encore peu décrits.Les méthodes existantes pour évaluer le risque de survenue de maladies reposent sur les courbes de pénétrance, mais leur estimation présente des défis en raison du faible nombre de patients et du biais de sélection omniprésent dans les jeux de données collectés en génétique. Pour surmonter ces obstacles, la thèse explore l'utilisation de données familiales, en utilisant un ensemble d'outils statistiques dont les réseaux bayésiens, les modèles de mélange et l'analyse de survie, ainsi que des modèles existants, pour lesquels elle tente d'affaiblir certaines hypothèses.Le chapitre 1 propose une présentation du contexte médical de la thèse, introduisant les notions de maladies génétiques et de conseil en génétique. Le chapitre 2 est une introduction méthodologique présentant, et illustrant sur des exemples, les concepts d'analyse de survie, de réseaux bayésiens, d'algorithme somme-produit, de modèles de mélanges et d'algorithme EM. Il propose également un état de l'art de l'estimation de courbe de pénétrance pour des maladies génétiques et une mise en évidence du biais de sélection en génétiques. Il se conclue par un récapitulatif des questions de recherche abordées.Cette thèse s'est, ensuite, orientée autour de quatre projets. Les deux premiers projets, correspondant aux chapitres 3 et 4, proposent des résultats plutôt cliniques et épidémiologiques. La premier projet, décrit au chapitre 3, porte sur une comparaison de différentes méthodes de prédiction de variants pathogènes pour les cancers sein/ovaire (Score de Manchester et modèles familiaux, type BOADICEA). Le second projet, abordé au chapitre 4, propose une estimation des pénétrances de la pneumopathie interstitielle et du cancer broncho-pulmonaire pour les porteurs de variants pathogènes SFTPA1 et SFTPA2.Les deux derniers projets, correspondant aux chapitres 5 et 6, sont plus méthodologiques. Le chapitre 5 est consacré au développement d'une nouvelle méthode d'estimation de courbe de pénétrance de maladie génétique à partir de données de pédigrée lorsque la maladie présente des cas sporadiques. Elle se base sur une contrainte d'incidence de la maladie en population générale et une paramétrisation du ratio de risques instantanés entre les porteurs et les non-porteurs de variants pathogènes. Le chapitre 6 se consacre, lui, à la mise en évidence du biais introduit par la sélection en génétique et ses conséquences sur les résultats de la méthode développée au chapitre 5. Des méthodes de corrections connues, comme la Proband's phenotype Exclusion Likelihood (PEL) et la Genotype-Restricted Likelihood (GRL), combinées à notre méthode, sont appliquées à des données simulées
This thesis focuses on estimating penetrance curves of genetic diseases from pedigree data, with a particular interest in the genetic predisposition to bronchopulmonary cancer. In this context, it aims to provide clinical and epidemiological results, as well as methodological findings.Genetic counselling is offered to patients with severe family histories of genetic diseases. Geneticists must select from these patients who should be offered genetic testing, and assess the disease risks for these patients and their families. Advances in genetics are rapid, and the number of identified pathogenic variants for different diseases increases each year. This necessitates significant predictive and risk assessment tools, especially in the context of bronchopulmonary cancer. Indeed , the links between the latter and pathogenic variants (such that SFTPA1/SFTPA2 and the genes TP53 and EGFR) are known but still poorly described.Existing methods for assessing the risk of disease occurrence rely on penetrance curves, but their estimation faces challenges due to the small number of patients and the omnipresent selection bias in genetics-collected datasets. To overcome these obstacles, the thesis explores the use of familial data, employing a set of statistical tools including Bayesian networks, mixture models, survival analysis, as well as existing models, for which it attempts to weaken certain assumptions.Chapter 1 provides an overview of the medical context of the thesis, introducing the concepts of genetic diseases and genetic counseling. Chapter 2 serves as a methodological introduction, presenting and illustrating concepts such as survival analysis, Bayesian networks, sum-product algorithm, mixture models and EM algorithm, using examples. It also offers a state-of-the-art review of penetrance curve estimation for genetic diseases and highlights the selection bias in genetics. The chapter concludes with a summary of the addressed research questions.Then, the thesis revolves around four projects. The first two projects, corresponding to chapters 3 and 4, offer predominantly clinical and epidemiological results. The first project, described in Chapter 3, compares different methods for predicting pathogenic variants for breast/ovarian cancers (Manchester Score and family models like BOADICEA). The second project, addressed in Chapter 4, provides estimates of penetrance for interstitial lung disease and bronchopulmonary cancer for carriers of pathogenic variants SFTPA1 and SFTPA2.The last two projects, corresponding to chapters 5 and 6, are more methodological. Chapter 5 is dedicated to developing a new method for estimating the penetrance curve of a genetic disease from pedigree data when the disease presents sporadic cases. It is based on an incidence constraint of the disease in the general population and a parameterization of the relative hazard between carriers and non-carriers of pathogenic variants. Chapter 6 focuses on highlighting the bias introduced by selection in genetics and its consequences on the results of the method developed in Chapter 5. Known correction methods, such as Proband's Phenotype Exclusion Likelihood (PEL) and Genotype-Restricted Likelihood (GRL), combined with our method, are applied to simulated data

Environ 5% des cas de cancer du sein sont liés à une prédisposition génétique majeure, de transmission autosomique dominante. Les patientes prédisposées s' inscrivent en général dans une histoire familiale de cancers du sein souvent associés à une atteinte ovarienne. Des analyses de liaison génétique ont montré que les gènes BRCA1 et BRCA2 sont impliqués dans la majorité des cancers héréditaires du sein et de l'ovaire. Malgré les techniques performantes de criblage de BRCA1, seulement 63% des mutations attendues sont effectivement détectées. Ce taux peut s'expliquer par l'existence de réarrangements, non détectés par les techniques classiques basés sur la PCR. Quelques réarrangements de BRCA1 ont été détectés par Southern-blot ou analyse des transcrits.

A l’ère de la médecine personnalisée, de la génomique et des thérapies ciblées, les outils quantitatifs en imagerie médicale, et en particulier en imagerie fonctionnelle par Tomographie par Emission de Positons (TEP), apparaissent incontournables. Au-delà de la mesure de l’intensité de la fixation, il est possible de disposer d’index quantitatifs caractérisant l’ensemble du volume tumoral métabolique et d’en évaluer l’hétérogénéité. L’objectif de ce travail a été d’étudier la valeur de nouveaux indices quantitatifs en imagerie TEP, permettant une analyse plus globale de la tumeur. Une première partie du travail est méthodologique et concerne la caractérisation et la compréhension de l’hétérogénéité tumorale à partir de l’image métabolique, étape ayant permis d’identifier les indices de texture les plus pertinents pour les applications cliniques. Deux séries de patients seront ensuite utilisées pour explorer l’apport de ces indices volumétriques et de texture. Pour des cancers pulmonaires, nos résultats suggèrent que la mesure de l’hétérogénéité tumorale reflète des caractéristiques histologiques de la tumeur. Une deuxième série de résultats montrent que les mesures de volumes métaboliques sont des critères plus pertinents que les indices conventionnels pour l’évaluation des chimiothérapies néoadjuvantes au cours des cancers pulmonaires de stade localement avancé. Une corrélation entre les modifications quantitatives sous traitement et les résultats histologiques post-thérapeutiques a permis de valider l’utilisation de ces indices. Dans les cancers mammaires, nos résultats suggèrent que les tumeurs présentant des signes histologiques d’agressivité, notamment les tumeurs de phénotype triple négatif, présentent une texture plus hétérogène que les autres types. Ainsi, nos travaux montrent qu’une approche quantitative plus globale de la tumeur en imagerie TEP permet d’améliorer l’évaluation pronostique pré-thérapeutique et sous traitement des cancers
In the era of personalized medicine, genomics and targeted therapies, the availability of quantitative tools assisting the interpretation of medical images is essential. In Positron Emission Tomography (PET), beyond measurements of uptake intensity, it is possible to derive quantitative index characterizing the metabolic volume or the tumoral heterogeneity. The objective of this work was to investigate the value of new quantitative indices to enhance PET imaging, allowing for a more comprehensive analysis of the whole tumor. The first part of the work deals with methodological issues associated with the measurement of tumor heterogeneity using textural index. In particular, we identified the most robust and informative textural index for clinical applications. Two sets of patients have then been used to explore the contribution of metabolic volume and texture analysis in PET. In lung cancer patients, our results suggest that the measurement of tumor heterogeneity gives some information regarding the histological features of the tumor. A second set of results shows that metabolic volume is more relevant than conventional indices for evaluating the impact of neoadjuvant chemotherapy in locally advanced stages. A correlation between quantitative changes during treatment and post-treatment histology results was used to demonstrate the relevance of these indices. In breast cancer patients, our results suggest that tumors with aggressive immunohistological patterns, particularly triple-negative phenotype, have a more heterogeneous texture than other types. In summary, our results suggest that a more comprehensive quantitative characterization of the metabolic activity distribution in tumor using PET imaging improves the pre-therapeutic and prognostic evaluation of cancer

Cette thèse traite des altérations constitutionnelles affectant l’épissage de l’ARN dans deux pathologies : les prédispositions génétiques aux cancers et l’amyotrophie spinale infantile (ASI). Nous avons mis en œuvre un test fonctionnel d’épissage utilisant des constructions basées sur des minigènes afin de détecter les conséquences sur l’épissage de toute variation nucléotidique de signification inconnue. Appliqué à l’interprétation des mutations identifiées lors du diagnostic génétique de prédispositions aux cancers du colon, du sein et de l’ovaire, ce test permet de reclasser près de 20% des variations de signification inconnue en mutations d’épissage. Certains de ces variants sont situés à distance des sites consensus d’épissage et peuvent altérer un motif régulateur d’épissage. Nous avons développé un ensemble d’outils d’analyse permettant leur cartographie et leur analyse fonctionnelle. Mes travaux sur l’ASI s’inscrivent dans la perspective d’essais cliniques, basés sur la correction de l’épissage du transcrit SMN2-D7. Afin de proposer des biomarqueurs indicateurs de l’efficacité du traitement, nous avons développé et validé une méthode sensible et robuste de dosage des ARNm issus de l’expression du gène SMN2. La dernière partie de mes travaux décrit l’étude d’un patient portant seulement deux copies du gène SMN2 avec un phénotype exceptionnellement modéré d’une ASI de type III. Nous avons montré qu’une mutation rare, sur les deux copies du gène SMN2 de ce patient, induit l’inclusion de l’exon 7 dans l’ARNm de SMN2. L’investigation sur le plan biochimique de ce variant a permis d’accéder à certains aspects de la régulation de l’épissage de l’exon 7 des gènes SMN qui n’avaient pas encore été décrits
This thesis deals with constitutional changes affecting RNA splicing in in two groups of genetics diseases: genetic predisposition to cancer and the neuromuscular disease spinal muscular atrophy (SMA). We developed minigene-based constructs functional assay to detect the effect on splicing of nucleotide variations of unknown significance. We applied this assay to the interpretation of mutations identified in the molecular diagnosis of genetic predisposition to colon cancer and to breast and ovarian cancer, and found that nearly 20% of the variation of unknown significance could be reclassified into splicing mutations. Some of these variants are located at a distance of consensus splice sites and can affect a splicing regulatory element. We developed a set of analytical tools to map these regulatory elements and to analyze them functionally. My work on SMA is in the context of clinical trials based on the correction of the defective splicing of SMN2 transcripts. We developed and validated a sensitive and robust method to determine mRNA expression from the SMN2 gene. The last part of my work describes the study of a patient with only two copies of the SMN2 gene and an unexpectedly moderate clinical phenotype (type III SMA). We showed that a rare mutation on both copies of the SMN2 gene of this patient enhanced inclusion of exon 7 into the mRNA of SMN2. The biochemical investigation of this variant has highlighted previously unrecognized aspects of the regulation of splicing of exon 7 of SMN genes

Appartenant à la famille des laminines, nétrine-1 est une petite molécule sécrétée à laquelle un large éventail de fonctions est maintenant décrit. Protéine du développement, nétrine-1 n'est que peu, voire pas, exprimée dans les tissus adultes sains. En revanche, dans des contextes pathologiques comme par exemple les cancers, une réexpression de la protéine est décrite, impliquant alors l'activation des voies de signalisation associées et entrainant différents processus comme la survie cellulaire, l'angiogenèse, l'inflammation. Les recherches présentent dans ce manuscrit ont mis en évidence un rôle de nétrine- 1 dans la plasticité cellulaire, mécanisme essentiel au développement tumoral et représentant un véritable challenge thérapeutique compte-tenu des propriétés d'auto-renouvellement, de migration cellulaire mais également de résistance aux thérapies qui lui sont associées. Ainsi, à travers l'étude des exemples des cellules souches cancéreuses mammaires et ovariennes ainsi que l'étude des synovialosarcomes, ce manuscrit décrit le rôle critique de nétrine-1 dans la plasticité cellulaire et comment un anticorps thérapeutique monoclonal dirigé contre cette protéine représente une stratégie thérapeutique prometteuse
Belonging to the laminin family, netrin-1 is a small secreted molecule with a wide range of functions now described. As a developmental protein, netrin-1 is minimally or not expressed in healthy adult tissues. However, in pathological contexts such as cancer, a re- expression of the protein is observed, involving the activation of associated signaling pathways and leading to various processes such as cell survival, angiogenesis, and inflammation. The research presented in this manuscript has highlighted the role of netrin-1 in cellular plasticity, a crucial mechanism in tumor development and a significant therapeutic challenge due to its properties of self-renewal, cell migration, and therapy resistance. Through the study of examples in breast and ovarian cancer stem cells, as well as synovial sarcomas, this manuscript describes the critical role of netrin-1 in cellular plasticity and how a monoclonal therapeutic antibody targeting this protein represents a promising therapeutic strategy

Malgré les bénéficies cliniques considérables de la prise en considération du contexte moléculaire tumoral, les thérapies ciblées présentent certaines limitations majeures. La première partie de ces travaux se concentre sur l’étude des inhibiteurs de tyrosine kinase ciblant l’EGFR dans les cancers bronchiques non à petites cellules. L’amélioration des méthodes de détection des biomarqueurs a été complétée par la caractérisation in vitro d’un mécanisme de résistance acquise non précédemment identifié. L’exposition de cellules pulmonaires à un agent mutagène puis une pression de sélection a ainsi mis en évidence la signature TBK1 et l’effet synergique de la co-inhibition s’est révélé intéressant. Le deuxième aspect concernent les inhibiteurs de PARP, incontournables dans la prise en charge des cancers de la sphère gynécologique. Ces thérapies reposant sur le principe de létalité synthétique, la présence de mutations pathogènes de BRCA1/2 est un pré-requis, illustrant la problématique des variants de signification inconnue. Face à la nécessité de leur caractérisation fonctionnelle, une étude transcriptionnelle des variants d’épissage par extraction de l’ARNm depuis les prélèvements FFPE a d’abord été réalisée. Puis, afin d’évaluer tous les variants, l’édition génomique a été développée comparant les efficacités d’édition d’un variant d’intérêt et d’un variant silencieux dans un contexte haploïde où ces gènes sont essentiels. La signification biologique de variants de BRCA1/2, et la généralisation de notre approche à l’ensemble des gènes suppresseurs de tumeur essentiels de nos cellules, peut ainsi être évaluée en 3 semaines, délai compatible avec les impératifs cliniques
Despite significant clinical benefit from the consideration of molecular context, targeted therapies are still challenging. First part of this work focused on tyrosine kinase inhibitors targeting EGFR in non small cell lung cancers. Thus, improvement of biomarkers detection methods was completed by in vitro characterization of an unreported mechanism of acquired resistance. Briefly, pulmonary cells were exposed to a mutagen agent and a selection pressure was applied with EGFR inhibitors allowing the detection of TBK1 signature. Finally, synergic effect of that co-inhibition was highlighted. Now essentials in gynaecological cancers management, PARP inhibitors represent the second part of that work. Those targeted therapies are based on synthetic lethality. Consequently, BRCA1/2 pathogenic mutations are required for their administration, illustrating the issue of variants of uncertain significance. Toward their functional characterization necessity, a transcriptional analysis of splicing variant was first conducted on mRNA extracted from FFPE samples. Then, to evaluate functional signification of all types of variants, genomic edition was developed. Editing efficiencies of the unknown variant and a silent control one were compared in a haploid model where those genes are essentials. Functional signification of BRCA1/2 variants, and thereby mutations from all essential tumor suppressor genes in our model, can be evaluated in three weeks which is compatible with clinical management