Dissertations / Theses on the topic 'Cancer – Environnement'
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Dekky, Bassil. "Micro-environnement et cancer : rôle des adamalysines dans la progression tumorale." Thesis, Rennes 1, 2018. http://www.theses.fr/2018REN1B046.
Abstract:
Le micro-environnement tumoral joue un rôle dans la croissance, l'invasion tumorale et la résistance aux traitements. Il est essentiel de comprendre les mécanismes qui régulent la communication entre les cellules tumorales et ce micro-environnement pour développer des thérapies efficaces. Dans ce contexte, les protéases extracellulaires de la famille des Adamalysines sont des acteurs importants dans la progression tumorale en agissant sur le remodelage de la matrice extracellulaire (MEC) et la biodisponibilité des médiateurs de communication cellulaire tels que les cytokines, les chimiokines et les facteurs de croissance. Mes travaux ont mis en évidence une nouvelle interaction entre ADAM12, un marqueur mésenchymateux induit au cours de la transition épithélio-mésenchymateuse (EMT) dépendante du TGF-β et ZO-1, une protéine d’échafaudage exprimée dans des jonctions serrées de cellules épithéliales. Ces deux protéines sont redistribuées, dans des structures de type invadopodes pour promouvoir la dégradation de la MEC. Nous avons par ailleurs réalisé un criblage in silico qui nous a permis d’identifier un cluster d’adamalysines dont les gènes sont co-exprimés chez des patients atteints d’un carcinome hépatocellulaire. Parmi ces adamalysines, nous avons mis en évidence la protéine ADAMTS12, qui joue un rôle clé dans le développement de la fibrose hépatique en lien avec une réponse inflammatoire aigüe ou chroniqueTumor microenvironment plays a major role in tumor growth, invasion and resistance to treatments. Understanding the mechanisms that regulate communication between tumor cells and their microenvironment is essential to develop effective therapies. In this context, Adamalysin extracellular proteases play major role in tumor progression, by modulating the extracellular matrix (ECM) remodeling and the bioavailability of cell communication mediators such as cytokines, chemokines and growth factors. My work revealed a new interaction between ADAM12, a mesenchymal marker induced during the epithelial-mesenchymal transition (EMT) dependent on TGF-β and ZO-1, a scaffolding protein expressed in tight junctions of epithelial cells. Both proteins are redistributed in invadopodia-like structures to promote ECM degradation. In a second study, we carried out an in silico screening that allowed us to identify a cluster of Adamalysin genes co-expressed in patients with hepatocellular carcinoma. Among these Adamalysins we have studied the protein ADAMTS12 in more details, and shown that this protein plays a key role in the development of liver fibrosis involving an acute or chronic inflammatory response
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Guillet, Pierre. "Infections nosocomiales et cancer : rôle des facteurs environnementaux." Aix-Marseille 2, 1992. http://www.theses.fr/1992AIX20655.
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BONNIER, PASCAL. "Aspects epidemiologiques et pronostiques recents des cancers du sein. La tumeur et son environnement." Aix-Marseille 2, 1997. http://www.theses.fr/1997AIX20667.
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Emeville, Elise. "Polluants Organochlorés et Risque de Survenue du Cancer de la Prostate. Interactions Gène-Environnement." Thesis, Rennes 1, 2014. http://www.theses.fr/2014REN1B016/document.
Abstract:
Le cancer de la prostate (CaP) est la pathologie tumorale la plus fréquente chez les hommes dans les pays occidentaux. L’âge avancé, les origines ethno-géographiques et la présence d’antécédents familiaux de CaP sont les principaux facteurs de risque clairement établis. Les expositions aux substances chimiques issues de l’activité humaine, en particuliers ceux présentant des propriétés hormonales (perturbateurs endocriniens), sont suspectées. L’objectif général cette thèse est d’étudier le rôle de certains polluants universels présentant des propriétés hormonales, tels que le DDE (principal métabolite du DDT) et les PCBs, ainsi que celui des polymorphismes de gènes codant pour des enzymes intervenant dans le métabolisme des xénobiotiques (GSTM1, GSTT1) et des œstrogènes (CYP17, CYP19, CYP1B1, COMT, UGT1A1) dans la survenue du CaP ou de sa récidive après traitement par prostatectomie radicale. Ce projet s’appuie sur les données obtenues lors de l’étude cas-témoins en population générale en Guadeloupe (KARUPROSTATE) et de la file active des cas traités par prostatectomie radicaleProstate cancer (PCa) is the most frequent type of cancer in Western countries. Advanced age, ethno-geographic origin and the presence of a family history of CaP are the main clearly established risk factors. The effects of exposure to synthetic chemicals with hormonal properties, also called endocrine disruptors (EDCs), on PCa are also are suspected. The main objective of this thesis is to evaluate the relationships between plasma concentration of persistent organochlorine pollutants with hormonal properties, such as DDE (the main metabolite of DDT) and PCBs as well polymorphisms of selected genes involved in xenobiotic (GSTM1, GSTT1) and estrogens (CYP17, CYP19, CYP1B1, COMT, UGT1A1) metabolism, and the occurrence of PCa or its recurrence after treatment with radical prostatectomy. This project is based on data obtained from the population-based case-control study (KARUPROSTATE) in Guadeloupe and from cases treated by radical prostatectomy
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Dumond, Aurore. "Les Neuropilines, des cibles pertinentes dans le traitement du cancer du rein à cellules claires." Electronic Thesis or Diss., Université Côte d'Azur, 2020. http://www.theses.fr/2020COAZ6033.
Abstract:
Les cancers du rein à cellules claires (ccRCC) représentent 80% des cancers du rein. Environ 80% des ccRCC présentent une inactivation/ mutation du gène de Von Hippel-Lindau (VHL), entraînant la stabilisation des facteurs inductibles d'hypoxie 1 et 2 alpha (HIF1 et 2α) et la surexpression de leurs gènes cibles tels que "le facteur de croissance vasculaire endothélial (VEGF)", le principal facteur d'angiogenèse. Ainsi les ccRCC sont les cancers les plus vascularisés et représentent un paradigme pour les traitements anti-angiogéniques (AAT). Aujourd'hui, 15 différents AAT ont obtenu l'approbation de la FDA et de l'EMA. Ils sont divisés en trois familles :- les anticorps ciblant les VEGFs- les inhibiteurs de tyrosine-kinase (TKi), qui ciblent les récepteurs impliqués dans la néo-angiogenèse, tel que le sunitinib- les récepteurs « leurres » qui piègent le VEGFA et le PlGF tel que l’aflibercept.La surexpression du VEGF (impliqué dans l'angiogenèse), et des autres membres de la famille du VEGF, le VEGFC (impliqué dans la lymphangiogenèse) est un phénomène clé dans la tolérance immune. Ainsi, des inhibiteurs de points de contrôle immunitaire (anti PD-1, anti PD-L1 et anti CTLA-4) ont aussi obtenu l'approbation des autorités de santé pour le traitement des ccRCC.En revanche, une rechute après quelques mois de traitement par les TKi est souvent observée et les inhibiteurs de points de contrôle immunitaire présentent une efficacité sur seulement 20% des patients. Ainsi, le ccRCC reste incurable chez une majorité de patients et de nouvelles stratégies thérapeutiques ciblant à la fois l'angiogenèse, la lymphangiogenèse et la tolérance immune sont nécessaires.Les Neuropilines (NRP1 et NRP2) sont des corécepteurs de VEGF et de VEGFC et sont exprimés sur les cellules endothéliales vasculaires et lymphatiques, sur les cellules tumorales et sur les cellules du système immunitaire. Ainsi, les Neuropilines sont de nouvelles cibles pertinentes pour le traitement du ccRCC.Ma thèse décrit la pertinence du ciblage des voies de signalisation NRP1 et NRP2 dans les ccRCC par une approche génétique (invalidation des deux gènes par CRISPR/Cas9) et par une approche pharmacologique (développement d’un inhibiteur des NRPs). Les résultats précliniques générés représentent une première étape essentielle pour l’initiation d’essais cliniques de phase précoce pour les patients en échec thérapeutiqueClear cell Renal Cell Carcinoma (ccRCC) represent 80% of kidney cancers. Around 80% of ccRCC present an inactivation of the von Hippel-Lindau gene (VHL) gene, leading to the stabilization the Hypoxia Inducible Factors 1 and 2 alpha (HIF-1 and 2α) and to the overexpression of their targeted genes such as the « Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) », the principal angiogenic factor. Thus, ccRCC are one of the most vascularized cancers and represent a paradigm for anti-angiogenic treatments (AAT). Currently,15 different AAT have obtained FDA and EMA approval. They are divided in three different families:- antibodies targeting VEGF- tyrosine-kinase inhibitors (TKi) that target receptors involved in neo-angiogenesis such as the current reference therapy, sunitinib- decoy receptors that trap VEGFA and PlGF such as aflibercept.Overexpression of VEGF (involved in angiogenesis) and of the other member of the VEGF family, VEGFC (involved in lymphangiogenesis) is also a key phenomenon of immune tolerance. Therefore, immune-checkpoint inhibitors (anti PD-1, anti PD-L1 and anti CTLA-4) also obtained an approval for the treatment of ccRCC.However, relapse on TKi are frequently observed after a few months and immune-checkpoint inhibitors present a long-lasting effect only in 20% of patients. Hence, ccRCC is still an uncurable disease and new therapeutic strategies targeting concomitantly angiogenesis/lymphangiogenesis and immune tolerance are urgently needed. Neuropilins (NRP1 and NRP2) are co-receptors of VEGF and VEGFC and are expressed on vascular and lymphatic endothelial cells, on tumor cells and on immune cells. Hence, they may represent ideal targets to inhibit the drivers of ccRCC aggressiveness.My thesis describes the relevance of targeting the NRP1 and NRP2 signaling pathways in ccRCC by a genetic (invalidation of the two genes by CRISPR/Cas9) and by a pharmacological approach (development of a NRPs inhibitor). The preclinical results generated represent an essential first step for the initiation of early phase clinical trials for patients with treatment failure
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Legendre, Claire. "Adaptation cellulaire et moléculaire des cellules d'hépatome humain HepaRG à un environnement hypoxique." Rennes 1, 2009. http://www.theses.fr/2009REN1S055.
Abstract:
La diminution de l’apport en oxygène, ou hypoxie, retrouvée au sein des tumeurs solides est responsable d’une résistance aux traitements, est associée à un phénotype invasif de la tumeur et est corrélée à un pronostic défavorable. L’importance de l’hypoxie dans la biologie du carcinome hépatocellulaire n’est pas complètement comprise. Il est donc essentiel de développer des modèles in vitro mimant l’environnement hypoxique des cellules hépatiques tumorales. Les cellules HepaRG, issues d’un hépatome humain différencié, sont capables de s’adapter aux conditions hypoxiques en passant d’une glycolyse aérobie à une glycolyse anaérobie. De plus, la diminution du niveau d’expression des enzymes du métabolisme des médicaments observée lors de l'hypoxie pourrait compromettre l’efficacité des agents anticancéreux sur les cellules tumorales au sein d’un environnement hypoxique. Notre étude permet donc de proposer les cellules HepaRG cultivées en condition d’hypoxie versus de normoxie comme une stratégie intéressante pour tester différents types de molécules dans le but de prédire leur efficacitéReduced oxygen level, or hypoxia, is frequently encountered in solid tumours and contributes to drug resistance. Hypoxia is also associated with invasive phenotype and correlated to poor prognosis and mortality. The role of hypoxia in hepatocellular carcinoma biology is not fully understood. Therefore, there is a need for developing in vitro models mimicking hypoxic conditions find within solid tumours using hepatic tumour cells. Highly differentiated human hepatoma HepaRG cells respond to hypoxia by a switch from aerobic to anaerobic glycolysis. Moreover, we showed that hypoxia also repressed drug-metabolizing enzymes expression. These repressions could therefore strongly compromise chemotherapy effectiveness on tumour cells within hypoxic environment. Furthermore, HepaRG cells cultured under hypoxic versus normoxic conditions might represent a new strategy to test different types of therapeutic molecules in order to predict their effectiveness
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Clement-Colmou, Karen. "Impact du fractionnement de la radiothérapie sur le microenvironnement vasculaire tumoral." Thesis, Nantes, 2018. http://www.theses.fr/2018NANT1029/document.
Abstract:
Les vaisseaux tumoraux sont immatures et leur fonctionnalité est altérée, limitant l’efficacité des traitements. La radiothérapie conventionnelle (2Gy/jour) permet d’améliorer leur structure, de réduire l’hypoxie et d’améliorer la biodisponibilité de traitements concomitants. Cependant, les traitements hypofractionnés, utilisant de plus fortes doses par séance, tendent à remplacer les schémas conventionnels. Leurs conséquences sur le microenvironnement tumoral sont mal connues. Notre objectif était de définir l’impact de différents schémas de fractionnement sur le microenvironnement vasculaire tumoral. Une échelle de fractionnement, allant de 2 à 12Gy par fraction, a été mise en oeuvre sur deux modèles de cancer (prostate et poumon). Les aspects phénotypiques et fonctionnels de la vascularisation et l’efficacité anti-tumorale ont été relevés. Nous avons pu observer une maturation vasculaire radio-induite, avec une augmentation de la couverture péricytaire et l’amélioration de la distribution de doxorubicine. Dans les deux modèles, la fonte tumorale était plus franche pour les schémas hypofractionnés. La pseudo-normalisation vasculaire était peu sensible au fractionnement, pourtant l’hypoxie était améliorée de façon dose-dépendante. L’ampleur et la durée de l’amélioration étaient plus importantes dans le modèle à croissance lente : l’hypoxie semblait dépendre autant de la cinétique de repopulation du modèle que de la qualité de l’apport vasculaire. Nos résultats mettent en évidence l’influence mutuelle des réponses de la tumeur et du microenvironnement vasculaire à l’irradiation. Ils seront utiles pour optimiser la délivrance des traitements anticancéreuxThe tumour blood vessels are immature and dysfunctional, limiting the distribution and efficacy of anticancer drugs. Conventional radiotherapy (2Gy / day) improves their structure, reduces hypoxia and improves the biodistribution of concomitant treatments. However, hypofractionated radiotherapy, using higher doses per fraction, tends to replace conventional schedules. Their consequences on the tumour microenvironment are poorly understood. Our goal was to define the impact of different fractionation schedules on the tumour vascular microenvironment. A fractionation scale, ranging from 2 to 12Gy per fraction, was implemented on two cancer models (prostate and lung). Several phenotypical and functional aspects of the vasculature and anti-tumour efficacy were studied. A radiation-induced vascular maturation was observed, including an increased pericyte coverage and an improved distribution of doxorubicin. In both models, tumour control was better for hypofractionated schedules. Vascular pseudo-normalization was poorly sensitive to fractionation, but hypoxia was improved in a dose-dependent manner. The depth and duration of the improvement was greater in the slow-growing prostate cancer model: hypoxia seemed to depend as much on the kinetics of repopulation of the model as on the quality of the blood supply. Our results highlight the mutual influence of tumour and vascular responses to irradiation. They will be useful to optimize the future delivery schedule of anticancer treatments
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Atieh, Youmna Marie Lyne. "Interplay between cancer cells and cancer-associated fibroblasts in tumor invasion and metastasis formation." Electronic Thesis or Diss., Paris 6, 2017. http://www.theses.fr/2017PA066140.
Abstract:
Les carcinomes sont des cancers touchant plusieurs organes du corps humain, notamment les seins, le pancréas, les poumons, l'intestin… et sont issus de la transformation de cellules épithéliales en cellules tumorales. Au cours du développement d'une tumeur, les cellules cancéreuses, contrairement aux cellules normales, acquièrent la capacité de se déplacer dans le corps humain, jusqu'à coloniser des organes voisins. Ces colonies sont appelées métastases. Le processus métastatique est responsable de 90% des décès dans le cadre des carcinomes. Ce processus n'est pas dû à l'action isolée des cellules cancéreuses mais est aussi le résultat d'une coopération entre la tumeur et son voisinage – le microenvironnement tumoral – favorisant la survie et la migration des cellules cancéreuses. Les fibroblastes sont une population cellulaire du microenvironnement tumoral. Il a été démontré que les fibroblastes sont activés à proximité des cellules cancéreuses ; on les qualifie de fibroblastes associés au cancer ou CAFs. Dans des tissus de patients, les tumeurs les plus agressives corrèlent avec un enrichissement en fibroblastes et une matrice plus dense. Mon projet de thèse illustre un nouveau mécanisme de coopération entre CAFs et cellules cancéreuses. Cibler l’action des fibroblastes pourrait ralentir la progression tumorale, voire bloquer la formation de métastasesCancer-associated fibroblasts (CAFs) are the most abundant cells of the tumor stroma. Their capacity to contract the matrix and induce invasion of cancer cells has been well-documented. However, it is not clear if CAFs remodel the matrix by other means (degradation, matrix deposition or stiffening). This project demonstrates that CAFs induce cancer cell invasion through assembly of FN into the matrix. CAFs assembled fibronectin (FN) mainly via integrin α5 but integrin αvβ3 was necessary for initial mechanosensing and fibrillar adhesion formation. In the absence of FN, contractility of the matrix by CAFs is preserved. When degradation is impaired, CAFs retain the capacity to induce invasion in a FN-dependent manner. In all cases, the levels of expression of integrin β3 and the amount of assembled FN was directly proportional to the invasion induced by fibroblast populations. Our results highlight FN assembly and integrin β3 as new hallmarks of CAFs. We also noticed that cancer cells migrate towards CAFs suggesting a possible chemotactic response. Using Dunn’s chemotaxis chamber, we found that cancer cells migrate along a gradient of CAF-conditioned media and a gradient of fibronectin. Finally, orthotopic injections of cancer cells and CAFs in the colon wall of mice revealed that CAFs stimulate metastasis of cancer cells to the liver. In conclusion, our data show that CAFs promote cancer cell invasion by depositing fibronectin that can guide cancer cells favoring metastasis formation
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Tcheandjieu, Gueliatcha Catherine Ines. "Etude des facteurs de risque génétiques et des interactions gène-environnement dans les cancers différenciés de la thyroïde." Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2017. http://www.theses.fr/2017SACLS064.
Abstract:
Contexte : L’incidence des cancers différenciés de la thyroïde (CDT) est caractérisée par de fortes variations géographiques et ethniques. L’un des plus forts taux d’incidence a été rapporté en Nouvelle-Calédonie et particulièrement dans la population mélanésienne. En dehors de l’exposition aux radiations ionisantes dans l’enfance et l’obésité, les facteurs de risque de CDT restent très mal connus. Bien qu’il ait été rapporté que ce cancer constitue une des localisations cancéreuses ayant la composante héréditaire la plus élevée, le rôle des facteurs génétiques a été jusqu’à présent peu étudié. Des études de cas familiaux et des études gène-candidat ont identifié des polymorphismes dans plusieurs gènes mais très peu de ces associations ont été répliquées. Des études d’association génomes entier (GWAS) ont également mis en évidence des régions de susceptibilité génétiques de CDT, les associations les plus robustes ont été rapportés sur les loci 9q22 et 14q13. Au final, l’ensemble des variants identifiés jusqu’à présent ne permettent d’expliquer qu’une faible part de l’héritabilité génétique dans l’étiologie des CDT, suggérant que d’autres facteurs de risque génétiques restent à découvrir.Objectifs : L’objectif général de ce travail était d’étudier les facteurs de risque génétique et leurs interactions avec les facteurs environnementaux. Plus spécifiquement, il s’agissait 1) d’étudier le rôle de gènes candidats ou de loci identifiés dans des études GWAS dans deux études cas-témoins menées en Nouvelle-Calédonie et en France métropolitaine 2) d’explorer plus en détail dans ces populations, les loci GWAS 9q22 et 14q13 pour l’identification des variants causaux ou d’autres variants candidats ; 3) d’identifier de nouveaux facteurs de risque génétiques dans les CDT chez les femmes en utilisant une approche dite par « pathway candidat » en combinant les données de deux études françaises et américaines.Matériels et méthodes : Les analyses portant sur les gènes candidats et les loci GWAS reposent sur deux populations d’études : une population européenne de 508 cas et 621 témoins issus des études cas-témoins conduites en France métropolitaine (étude CATHY) et en Nouvelle-Calédonie (NC) et une population mélanésienne de 156 cas et 114 témoins de l’étude de NC. Les approches pathway candidat ont porté dans un premier temps sur les femmes d’origine européenne de l’étude CATHY (365 cas/376 témoins) et d’une partie de l’étude cas-témoins Young-Thyr (83 cas/93 témoins) conduites en France métropolitaine. Dans un second temps, nous avons combiné ces sujets avec les femmes de l’étude cas-témoins USRT/UTMDACC (332 cas/443 témoins) conduite aux Etats-Unis.Résultats : Nous n’avons pas observé d’association entre les CDT et les polymorphismes des gènes identifiés précédemment par les études gène-candidat dans les populations européennes et mélanésiennes étudiées. Toutefois, nous avons montré que la délétion des gènes GSTM1 et GSTT1 pouvait moduler les associations rapportées entre l’obésité ou la consommation d’alcool et le risque de CDT. Nous avons répliqué chez les européens et chez les mélanésiens les associations avec des variants des loci GWAS 9q22, 14q13 et 2q35. Nous avons également mis en évidence, dans les régions GWAS 9q22 et 14q13 de nouveaux variants candidats à risque de CDT et rapporté des interactions entre ces variants et la parité ou la consommation de tabac. Les analyses par pathway portant sur une population de femmes d’origine européenne suggèrent des interactions entre la consommation d’alcool ou la consommation de tabac et les gènes impliqués dans le métabolisme de ces substances et des interactions entre l’âge aux premières règles, la prise de contraceptifs oraux et les gènes impliqués dans la biosynthèse et le métabolisme des hormones stéroïdiennesContext : Differentiated thyroid cancer (DTC) incidence is characterized by considerable geographic and ethnic variations. Particularly high incidence rates were observed in Melanesian women of New Caledonia. Except for the exposure to ionizing radiation in childhood and obesity, the role of other DTC risk factors is not clearly established. Genetic factors have been suggested to play an important role in DTC risk since epidemiological studies have shown that DTC has a higher familial relative risk than any other cancers. Linkage studies in multiple-case DTC families and candidate gene studies have identified polymorphisms in several genes but very few have been replicated so far. Genome-wide association studies (GWAS) also identified several DTC susceptibility loci with the most robust associations reported on the loci 9q22 and 14q13. Only few susceptibility loci were highlighted by GWAS and the identified variants were shown to account less than 10% of the DTC familial risk, emphasizing that much remains to be discoveredObjectives: The main objective of this work was to study the role of genetic risk factors and their interaction with environmental factors in DTC risk. More specifically, we aimed to: 1) replicate the association between DTC risk and polymorphisms reported in candidate gene and GWAS studies in 2 case-control studies conducted in Metropolitan France and New Caledonia; 2) identify potential causal variants of DTC risk in GWAS loci 9q22 and 14q13 using fine-mapping approach; 3) identify new genetic risk factors for DTC in women using pathway approach by pooling data from 2 case-control studies conducted in France and USA..Materials and methods: The analysis of the candidate genes and of the GWAS loci were based on a European population of 508 cases and 621 controls from 2 case-control studies conducted in metropolitan France (CATHY study) and in New Caledonia (NC study) and, a Melanesian population of 156 cases and 114 controls from the NC study. The pathway analysis was conducted in a first step on European women from the CATHY study (365 cases/376 controls) and from the Young-Thyr study (83 cases /93 controls) both conducted in metropolitan France. In a second step, we pooled the data from CATHY/Young-Thyr study and USRT/UTMDACC study (332 cases/443 controls) conducted in the United States.Results: In Europeans and Melanesians, we found no association with polymorphisms reported previously by candidate genes studies. However, we observed that among these genes, GSTM1 and GSTT1 may modulate the associations between DTC risk and obesity or alcohol consumption. Some polymorphisms identified in GWAS studies at loci 9q22, 14q13 and 2q35 were replicated in Europeans and in Melanesians. In the GWAS loci 9q22 and 14q13, we identify new variants that can be functionally related to DTC pathogenesis in Europeans and Melanesians. We also reported interactions between some of these variants and parity or tobacco smoking. The analysis of candidate pathways in European women showed interactions between alcohol consumption or tobacco smoking and genes involved in the metabolism of these compounds and, between age at first menarche or oral contraception and genes involved in biosynthesis and metabolism of sex steroid hormones
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Masson, Olivier. "Cancer du sein et micro-environnement tumoral : rôle de la protéase cathepsine D adipocytaire et de son récepteur LRP1." Thesis, Montpellier 1, 2010. http://www.theses.fr/2010MON1T027.
Abstract:
L’aspartyl protéase cathepsine D, surexprimée et hyper-sécrétée par les cellules épithéliales cancéreuses mammaires est un facteur de mauvais pronostic des cancers du sein et stimule la prolifération des cellules cancéreuses et la formation des métastases. Elle affecte également le micro-environnement tumoral en induisant la croissance invasive des fibroblastes. Les travaux de l’équipe ont montré que le LDL-receptor related protein 1, LRP1, est le récepteur fibroblastique de la cathepsine D. LRP1 est fortement exprimé par les adipocytes. Les études cliniques indiquent que l’obésité est un facteur de risque dans de nombreux cancers, dont le cancer du sein chez la femme ménopausée.Dans cette thèse, nous avons étudié le rôle de la cathepsine D et du LRP1 dans les adipocytes, type cellulaire prédominant du micro-environnement tumoral mammaire. Nos résultats indiquent une surexpression de la cathepsine D et du LRP1 dans le tissu adipeux humain et murin obèse. De plus, l’expression de la cathepsine D est augmentée pendant la différenciation adipocytaire. Finalement, l’extinction de l’expression de la cathepsine D et du LRP1 inhibe l’adipogenèse indiquant leurs rôles clefs dans ce processus.L’ensemble de ces résultats suggère que la cathepsine D et son récepteur LRP1 pourraient être des cibles thérapeutiques potentielles dans le traitement de l’obésitéThe aspartyl protease cathepsin D, overexpressed and hyper-secreted by epithelial breast cancer cells is a poor prognosis factor in breast cancers and stimulates cancer cell growth and metastasis formation. It also affects the tumor microenvironment, inducing the fibroblasts invasive outgrowth. Our works have shown that the LDL receptor-related protein1, LRP1, is the fibroblastic receptor for cathepsin D. LRP1 is highly expressed in adipocytes. Clinical studies indicate that obesity is a risk factor in many cancers, including breast cancer in postmenopausal women.During this thesis, we studied the role of cathepsin D and LRP1 in adipocytes, which are the prominent cell type in the tumor microenvironment of breast cancers. Our results indicate that cathepsin D and LRP1 are overexpressed in human and mouse obese adipose tissue. Furthermore, the expression of cathepsin D is increased during adipocyte differentiation. Finally, the inhibition of the cathepsin D and LRP1 expression inhibits adipogenesis indicating their key role in this process.All these results suggest that cathepsin D and its receptor LRP1 could be potential therapeutic targets in the treatment of obesity
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Tang, Alexandre. "Rôle des lymphocytes B dans l'immunité anti-tumorale dans un modèle murin de cancer lié au papillomavirus humain (HPV)." Sorbonne Paris Cité, 2015. http://www.theses.fr/2015USPCC248.
Abstract:
Le traitement des tumeurs de patients cancéreux aux stades avancés est difficile à cause du microenvironnement tumoral immunosuppresseur. Afin d'améliorer l'efficacité des vaccins thérapeutiques, il est nécessaire de renforcer l'immunité anti-tumorale et d'empêcher l'échappement des cellules tumorales aux réponses immunitaires. Les lymphocytes T régulateurs ainsi que les cellules suppressives myéloïdes ont été particulièrement étudiés et leur rôle dans l'inhibition de la réponse anti¬tumorale est aujourd'hui bien établi, contrairement aux lymphocytes B (LB). En effet, les LB peuvent sécréter des anticorps, présenter l'antigène et sécréter des cytokines pro-inflammatoires, mais aussi réguler l'inflammation par la production d'IL-10. Nos travaux montrent que les LB participent à la croissance tumorale. En effet, chez les souris MuMT, déficientes en LB, nous avons observé un rejet de latumeur, médié par les lymphocytes T CD4+ et CD8+. Nous montrons notamment que des LB exprimant les molécules PD-L1, CD39 et Ly6A/E s'accumulent dans le ganglion drainant des souris porteuses de tumeur et peuvent potentiellement inhiber la réponse immunitaire T. Cette inhibition ne dépend pas de l'IL-10 car la croissance tumorale n'est pas affectée chez des souris IL-104. De plus, les analyses des polymorphismes nucléotidiques ont montré une corrélation entre le rejet des tumeurs chez les souris § MuMT et la production de formes réactives de l'oxygène et l'activité des cellules NK. Nos résultats suggèrent que le ciblage spécifique des LB PD-L 1+ CD39+ Ly6A/Ehi pourrait améliorer la réponse anti¬tumorale et l'efficacité des vaccins thérapeutiques anti-cancerEnhancing ante-tumor immunity and preventing tumor escape are efficient strategies to increase the efficacy of therapeutic cancer vaccines. However, the treatment of advanced tumors remains difficult, mainly due to the immunosuppressive tumor microenvironment. Regulatory T cells (Tregs) and myeloid-derived suppressor cells (MDSCs) have been extensively studied and their role in suppressing tumor immunity is now well established. In contrast, the role of B lymphocytes in tumor immunity remains unclear, since B cells can promote tumor immunity or display regulatory functions to control excessive inflammation, mainly through IL-10 secretion. Here, we demonstrate in a mouse model of HPV-related cancer that B cells play a detrimental role in anti-tumor immunity and participate in tumor promotion. Indeed, in B cell-deficient MuMT mice, the tumor growth was impaired and tumor rejection occurred due to a strong T cell dependent anti-tumor response. We show that B cells expressing PD-L1, CD39 and Ly6A/E markers accumulate in the tumor draining lymph node (dLN) which can directly impact T cell immunity. This inhibition is IL-10 independent since B cells from tumor-bearing mice did not show an increased ability to secrete IL-10 and deficiency in IL-10 production did not impair tumor growth. Furthermore, genetic analysis based on Single Nucleotide Polymorphisms (SNPs) also evidenced a relation between tumor rejection in MuMT mice and reactive oxygen species production and NK cell activity. Our results suggest that targeting B cell populations could enhance anti-tumor response and improve the efficacy of therapeutic cancer vaccines
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Pourreyron, Céline. "Étude des interactions entre les cellules tumorales et leur environnement dans les tumeurs endocrines digestives : approche expérimentales in vivo et in vitro." Lyon 1, 2003. http://www.theses.fr/2003LYO10052.
Abstract:
Les tumeurs endocrines digestives sont associées à un stroma riche en myofibroblastes et hypervascularisé. Nos objectifs étaient de : (a) apprécier le rôle des interactions entre les cellules endocrines tumorales et leur microenvironnement dans la progression tumorale, et (b) rechercher de nouvelles pistes thérapeutiques. Des modèles de cocultures entre deux lignées de cellules endocrines tumorales et des cellules mésenchymateuses ont montré, in vitro, que les deux populations cellulaires étaient capables d'interagir. Un modèle de xénogreffe permettant d'obtenir des tumeurs hépatiques chez la souris nude a montré que l'endostatine, un facteur antiangiogénique, inhibait le développement des tumeurs hépatiques. En conclusion, nous avons montré que les interactions épithélio-mésenchymateuses jouent un rôle important dans la progression des tumeurs endocrines digestives. Les résultats obtenus avec l'endostatine suggèrent que cette étude pourrait fournir de nouvelles pistes thérapeutiques.
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Cruard, Jonathan. "Le Myélome Multiple et son environnement immunitaire à l’échelle de la cellule unique." Electronic Thesis or Diss., Nantes Université, 2023. http://www.theses.fr/2023NANU1033.
Abstract:
Le Myélome Multiple (MM) est un cancer hématologique dont la cellule tumorale dérive du plasmocyte à longue durée de vie. Cette pathologie est caractérisée par une forte hétérogénéité à divers niveaux. Cette hétérogénéité comprend des altérations intrinsèques et extrinsèques aux tumeurs, lesquelles ont un impact sur le pronostic des patients et leurs réponses aux traitements. L’apparition des technologies de séquençage en cellule unique nous permet aujourd’hui d’explorer de nouveaux aspects de cette diversité. Les travaux présentés ici explorent dans un premier temps la diversité de réponse à la dexaméthasone au sein de la lignée MM.1S de MM. Ces travaux montrent qu’au sein de cette population tumorale homogène il existe une diversité de réponse au traitement. Dans un second temps nous avons travaillé sur le MM et son environnement immunitaire à l’échelle de la cellule unique. Afin de mieux comprendre comment l’environnement immunitaire évolue au cours de la maladie mais aussi sous la pression des traitements. Cet aspect est d’autant plus essentiel que les traitements les plus récents impliquent directement l’environnement immunitaire en le redirigeant contre la tumeur. Mieux caractériser l’environnement immunitaire pourrait donc permettre de mieux prédire la réponse aux traitements mais aussi leurs conséquences pour l’environnement immunitaireMultiple myeloma (MM) is a hematological cancer in which the tumor cell is derived from the long-lived plasma cell. This pathology is characterized by strong heterogeneity at various levels. This heterogeneity includes alterations intrinsic and extrinsic to tumors, which have an impact on patient prognosis and response to treatment. The development of single-cell sequencing technologies has enabled us to explore new aspects of this diversity. The work presented here first explores the diversity of response to dexamethasone within the MM.1S cell line of MM. This work shows that within this homo- geneous tumoral population there is a diversity of response to treatment. Secondly, we worked on MM together with its immune environment at the single-cell level. In order to better understand how the immune environment evolves during the course of the disease, but also under the pressure of treatment. This as- pect is even more essential as the most recent treatments directly involve the immune environment by redirecting it against the tumor. A better characterization of the immune environment could therefore enable us to better predict the response to treatments, as well as their consequences for the immune environment
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Lopès, Amélie. "Infection chronique par les souches Escherichia coli colibactine-positives : impacts sur le micro-environnement immunitaire colique dans le contexte du cancer colorectal." Thesis, Université Clermont Auvergne (2017-2020), 2018. http://www.theses.fr/2018CLFAS006/document.
Abstract:
L’implication du microbiote intestinal dans le développement du cancer colorectal (CCR) et dans la réponse aux traitements anti-cancéreux est de plus en plus évidente. Plusieurs études indépendantes ont montré que la muqueuse intestinale de patients atteints de CCR est anormalement colonisée par des souches d’Escherichia coli pouvant présenter des propriétés invasives et ayant acquis des facteurs de virulence. Plus de la moitié de ces souches sont porteuses de l’îlot pks responsable de la synthèse d’une génotoxine : la colibactine, qui peut interférer directement avec l’ADN ou avec le cycle cellulaire des cellules de l’hôte, et générer des mutations. Plusieurs études indépendantes sur différents modèles animaux de CCR ou sur lignées cellulaires ont décrit d’autres mécanismes d’action de ces bactéries qui pourraient jouer un rôle dans la carcinogenèse colique : interactions avec le système immunitaire et l’inflammation et induction de la sénescence cellulaire qui s’accompagne de la libération de facteurs de croissance ayant un effet pro-tumoral sur les cellules épithéliales. Cependant, faute de lien entre ces études physiopathologiques parcellaires, l’étude de l’association des bactéries E. coli avec le CCR doit être poursuivie. Le but de ces travaux de thèse était de préciser l’effet d’une infection chronique par E. coli colibactine-positive, notamment sur le micro-environnement immunitaire colique et son implication sur la carcinogenèse colique, et sur l’efficacité anti-tumorale d’une stratégie d’immunothérapie ciblant le checkpoint immunologique PD-1. Afin d’étudier les interactions microbiote-système immunitaire-hôte, nous avons choisi de travailler sur le modèle APCMin/+, modèle murin de référence du CCR. Dans un premier temps, nous avons développé et validé une nouvelle méthode pour quantifier les cellules immunitaires dans le côlon de ce modèle. Cette méthode, basée sur des marquages immunofluorescents et une analyse numérique d’image dotée d’un apprentissage automatique (dit « machine learning »), nous a permis de distinguer, quantifier et localiser ces cellules dans trois compartiments d’intérêt d’une section colique entière : la muqueuse, les follicules lymphoïdes et les tumeurs. Après validation, cette méthode d’imagerie nous a permis d’obtenir une analyse précise de l’environnement immunitaire colique dans le modèle de souris APCMin/+ chroniquement infectées par une souche E. coli colibactine positive isolée d’une muqueuse de patients CCR. Nous avons montré in vivo que cette bactérie induit un environnement pro-carcinogène dépendant de la présence de la colibactine, avec une augmentation de populations pro-inflammatoires telles que les neutrophiles et d’enzyme pro-inflammatoire (myéloperoxydase), accompagnée de la diminution de cytokines antiinflammatoires. Ce contexte procarcinogène est renforcé par la diminution des Lymphocytes T (LT) anti-tumoraux dans la muqueuse et la tumeur. Cet effet a également été observé chez les patients atteints de CCR porteurs de souches E. coli colibactine-positives avec une baisse de la population des LT CD3+. Enfin, nous avons démontré qu’une infection par E. coli colibactine-positives induit une résistance à une immunothérapie anti-tumorale ciblant le checkpoint immunologique PD-1. Ces résultats suggèrent que la diminution des LT induite par l’infection chronique du tube digestif par des E. coli colibactine-positives pourrait être liée à cette résistance au traitement. Ainsi, les travaux effectués lors de cette thèse permettent de confirmer le rôle clé de certaines bactéries du microbiote intestinal et du dialogue complexe de celui-ci avec le système immunitaire, dans la carcinogenèse colique et la réponse aux traitements anti-cancéreux. (...)Multiple evidences show the role of microbiota in colorectal cancer (CRC) development and anti-tumor drug responses. Various independent studies demonstrated that Escherichia coli strains with specific invasive properties and virulence factors abnormally colonize CRC patient mucosa. More than half of these strains harboring the pks pathogenic island coding for the synthesis of a genotoxin named colibactin. This genotoxin can impair directly DNA synthesis or cellular cycle and provokes genomic instability. Many different studies highlighted others bacteria-associated mechanisms leading to colorectal carcinogenesis as crosstalk between immune responses, inflammatory events, and/or cell senescence induction. However, the mechanisms by which CRC-associated E. coli promote colorectal carcinogenesis are diverse and some-what specific to the animal models and the microbial status of the animals (germ-free or Specific Pathogen Free). However, modulation of immune response and inflammation seems to play a central role in these mechanisms.The aim of this work was to evaluate the impact of chronic infection by colibactin-positive E. coli in a CRC reference model, the APCMin/+ mice colon focusing on inflammation and immune cells. First, we developed and validated an innovative method to quantify immune cells in APCMin/+ mice, based on immunostainings and digital image analysis. Thanks to the machine learning approach, we succeeded to precisely discriminate, quantify and localize these cells in three regions of interest: mucosa, lymphoid follicle and tumor. After the complete validation of this new method, we accurately examined the impact of a chronic infection with a colibactin-positive E. coli strain isolated from a CRC patient, on the APCMin/+ colon immune microenvironment. Particularly, we demonstrated the induction of a pro-carcinogenic environment by these bacteria in vivo, in a colibactin dependent manner, with both an increase of the pro-inflammatory neutrophil enzyme (myeloperoxydase) and cells, and a decrease of anti-inflammatory cytokines. This carcinogenesis-associated context is emphasized by the decrease of anti-tumor T cells in colon mucosa and tumor. This phenomenon is equally observed in CRC patients, with a decrease of T cells in patient tumors, which are harboring the colibactin-positive E. coli. Finally, we demonstrated for the first time that colibactin-positive E. coli infection induce resistance to an anti-tumor immunotherapy treatment based on PD-1 immune checkpoint blockade. Our results suggest that the decrease of T cells induce by colibactin-positive E. coli chronic infection could lead to the impairment of an immunotherapy response. To conclude, this thesis work confirms the crosstalk between some specific bacteria from intestine microbiota and the immune system in carcinogenesis and anti-tumor drug efficacy. In longer term, these results suggest that the colibactin-positive E. coli presence could be used as a poor prognosis biomarker in CRC and particularly to predict response to anti-PD-1 immunotherapy
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Thibault, Benoît. "Rôle des hospicells dans la progression et la dissémination tumorale ovarienne : implication particulière des macrophages." Toulouse 3, 2013. http://thesesups.ups-tlse.fr/2714/.
Abstract:
Le cancer ovarien constitue la première cause de mortalité des cancers gynécologiques. Il se caractérise à stade avancé par une dissémination péritonéale, la formation de liquide d'ascite et un haut taux de mortalité. Malgré un traitement associant chirurgie et chimiothérapie (sels de platine et taxanes), la plupart des patientes récidivent. Cette récidive est dans 50 % des cas combinée à l'acquisition d'une chimiorésistance dont l'origine pourrait provenir, entres autres, du microenvironnement tumoral. Rafii et al. Ont isolé des cellules originales du microenvironnement tumoral ovarien, les Hospicells, à partir de liquide d'ascite de patientes atteintes d'un cancer ovarien de stade III. Bien que leur origine soit inconnue, ces cellules présentent des homologies avec les cellules souches mésenchymateuses (MSCs) ou les fibroblastes associés au cancer (CAFs). Les Hospicells sont capables de favoriser la chimiorésistance des cellules tumorales ovariennes par un échange membranaire de protéines d'efflux de molécules chimiothérapeutiques. De plus, les Hospicells présentent des propriétés immunosuppressives, notamment en inhibant la prolifération et la production de cytokines de certains lymphocytes T. Les travaux réalisés au laboratoire ont mis en évidence que les Hospicells permettent également une augmentation de la croissance tumorale par une activation de l'angiogenèse. Mes travaux de thèse ont consisté à déterminer la nature des interactions entre les Hospicells et les cellules tumorales ovariennes ou d'autres cellules du microenvironnement, responsables des effets pro-tumoraux décrits précédemment. J'ai pu mettre en évidence in vitro et in vivo (modèles de xénogreffes intrapéritonéales de cellules tumorales ovariennes dans des souris immunodéprimées) que les Hospicells sont capables, par un facteur sécrété, d'induire la production d'IL-6, d'IL-8 et de VEGF (cytokines pro-angiogéniques) par les cellules tumorales ovariennes. Cependant, alors que les Hospicells favorisent systématiquement la croissance tumorale in vivo, les résultats obtenus in vitro sont lignée tumorale ovarienne spécifique. Des données complémentaires obtenues au laboratoire ont montré que les interactions établies entre les cellules tumorales et les Hospicells in vitro ne permettent pas d'expliquer l'activation de l'angiogenèse mise en évidence in vivo. Nous avons donc cherché d'autres partenaires potentiels des Hospicells au sein du microenvironnement tumoral permettant d'expliquer les effets pro-tumoraux observés in vivo. J'ai ainsi montré que les Hospicells sont capables d'entraîner le recrutement de macrophages au sein des tumeurs ovariennes. Les Hospicells peuvent, par un facteur sécrété, polariser les monocytes/macrophages en un phénotype pro-tumoral de macrophages associés aux tumeurs (TAMs) et entraîner la sécrétion par ces cellules d'IL-6, IL-8, VEGF, GM-CSF, IL-1 (alpha et beta), MCP-1, etc. . . Je me suis également intéressé aux voies de signalisation cellulaires potentiellement impliquées dans la sécrétion d'IL-6, IL-8 et VEGF par les cellules tumorales ou les macrophages, induite par les Hospicells. Bien que ces voies restent en cours d'études, j'ai mis en évidence que le TNF-alpha, l'IL-1alpha, les œstrogènes, Fas Ligand, la S1P, le LPA et le NO ne sont pas impliqués dans cette sécrétion de cytokines. J'ai cependant montré une implication de la voie COX-2 dans la synthèse de VEGF par les macrophages induite par les Hospicells. Nous établissons ainsi l'hypothèse que les Hospicells sont capables d'établir des interactions avec les cellules tumorales ovariennes et les macrophages présents au sein de la tumeur, entraînant une sécrétion de cytokines pro-tumorales. Les Hospicells permettent l'activation et la polarisation des monocytes/macrophages en un phénotype pro-tumoral entraînant ainsi le recrutement de nouveaux macrophages vers le site tumoral. Ces interactions permettent une croissance tumorale et une angiogenèse augmentée, et peuvent favoriser les processus métastatiques et la chimiorésistance. Ces résultats soulignent l'intérêt de cibler le microenvironnement, et notamment les Hospicells, dans le but d'améliorer la prise en charge de patientes atteintes d'un cancer ovarienOvarian cancer is the leading cause of death from gynaecological cancer in the world and is characterized by peritoneal dissemination, ascite development and a high rate of mortality. Advanced epithelial ovarian cancer is treated by a cytoreductive surgery and chemotherapy but most of patients experience a recurrence with the apparition of a chemoresistance. The microenvironment could be implied in this recurrence and the resistance to chemotherapies. Rafii et al. Isolated original cells, called Hospicells, from ascitic fluid of patients with a grade III ovarian cancer. Although their origin is unknown, these cells share homologies with mesenchymal stem cells (MSCs) or carcinoma associated fibroblasts (CAFs). Hospicells are able to enhance the chemoresistance of ovarian cancer cells via a membrane exchange of chemotherapeutic drugs efflux proteins. Moreover, Hospicells present immunosuppressive properties as the inhibition of proliferation and cytokine production of T lymphocytes. The research carried out in the laboratory showed that Hospicells can also enhance tumour growth by activating the angiogenesis. My PhD focused on the description of interactions between Hospicells and ovarian cancer cells or other stromal cells, responsible for the pro-tumoral effects described previously. I highlighted in vitro and in vivo (intraperitoneal xenograft of ovarian cancer cells in immunosuppressed mice) that Hospicells are able, by a secreted factor, to induce the production of IL-6, IL-8 and VEGF (pro-angiogenic cytokines) in ovarian cancer cells. However, while Hospicells always enhance tumor growth in vivo, the results obtained in vitro are ovarian cancer cell line specific. Complementary data obtained in the laboratory showed that the interactions between ovarian cancer cells and Hospicells in vitro are not sufficient to explain the activation of angiogenesis highlighted in vivo. Therefore, we looked for another potential cellular partner for Hospicells in the tumor microenvironment that could explain the pro-tumoral effects observed in vivo. I showed that Hospicells can activate the recruitment of macrophages toward ovarian tumors. Hospicells can, by a secreted factor, polarize monocytes/macrophages into a pro-tumoral phenotype of tumor associated macrophages (TAMs) and trigger the secretion by these cells of IL-6, IL-8, VEGF, GM-CSF, IL-1, MCP-1, etc. . . I also studied the cellular pathways potentially implied in the secretion of IL-6, IL-8 and VEGF by ovarian cancer cells or macrophages, induced by Hospicells. Although these pathways are still under study, I highlighted that the TNF-alpha, the IL-1alpha, estrogens, Fas Ligand, the S1P, the LPA and the NO are not implied in this secretion of cytokines. However, I showed an implication of the COX-2 pathway in the VEGF synthesis induced by Hospicells in macrophages. We thus make the hypothesis that Hospicells are able to establish interactions with ovarian cancer cells and tumor macrophages, resulting in a secretion of pro-tumoral cytokines. Hospicells allow the activation and polarization of monocytes/macrophages into a pro-tumoral phenotype enhancing the recruitment of new macrophages toward the tumor site. These interactions allow an enhanced tumor growth and angiogenesis, and can activate metastatic process and the acquisition of a chemoresistance. These results underline the importance of targeting the microenvironment, especially the Hospicells, in order to improve the management of patients with ovarian cancer
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Masson, Olivier. "Cancer du sein et micro-environnement tumoral : rôle de la protéase cathepsine D adipocytaire et de son récepteur LRP1." Montpellier 1, 2009. http://www.theses.fr/2009MON1T029.
Abstract:
L'aspartyl protéase cathepsine D, surexprimée et hyper-sécrétée par les cellules épithéliales cancéreuses mammaires est un facteur de mauvais pronostic des cancers du sein et stimule la prolifération des cellules cancéreuses et la formation de métastases. Elle affecte également le micro-environnement tumoral en induisant la croissance invasive des fibroblastes. Les travaux de l'équipe ont montré que le LDL-receptor related protein 1, LRP1, est le récepteur fibroblastique de la cathepsine D. LRP1 est fortement exprimé par les adipocytes. Les études cliniques indiquent que l'obésité est un facteur de risque dans de nombreux cancers, dont le cancer du sein chez la femme ménopausée. Dans cette thèse, nous avons étudié le rôle de la cathepsine D et du LRP1 dans les adipocytes, type cellulaire prédominant du micro-environnement tumoral mammaire. Nos résultats indiquent une surexpression de la cathepsine D et du LRP1 dans le tissu adipeux humain et murin obèse. De plus, l'expression de la cathepsine D est augmentée pendant la différenciation adipocytaier. Finalement, l'extinction de l'expression de la cathepsine D et du LRP1 inhibe l'adipogenèse indiquant leurs rôles clefs dans ce processus. L'ensemble de ces résultats suggère que la cathepsine D et son récepteur LRP1 pourraient être des cibles thérapeutiques potentielles dans le traitement de l'obésitéThe aspartyl protease cathepsin D, overexpressed and hyper-secreted by epithelial breast cancer cells is a poor prognosis factor in breast cancers and stimulates cancer cell growth and metastasis formation. It also affects the tumor microenvironment, inducing the fibroblasts invasive outgrowth. Our works have shown that the LDL receptor-related protein 1, LRP1, is the fibroblastic receptor for cathepsin D. LRP1 is highly expressed in adipocytes. Clinical studies indicate that obesity is a risk factor in many cancers, including breast cancer in postmenopausal women. During this thesis, we studied the role of cathepsin D and LRP1 in adipocytes, which are the prominent cell type in the tumor microenvironment of breast cancers. Our results indicate that cathepsin D and LRP1 are overexpressed in human and mouse obese adipose tissue. Furthermore, the expression of cathepsin D is increased during adipocyte differentiation. Finally, the inhibition of the cathepsin D and LRP1 expression inhibits adipogenesis indicating their key role in this process. All these results suggest that cathepsin D and its receptor LRP1 could be potential therapeutic targets in the treatment of obesity
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De, Vlieger Paul. "Création d'un environnement de gestion de base de données "en grille" : application à l'échange de données médicales." Phd thesis, Université d'Auvergne - Clermont-Ferrand I, 2011. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00719688.
Abstract:
La problématique du transport de la donnée médicale, de surcroît nominative, comporte de nombreuses contraintes, qu'elles soient d'ordre technique, légale ou encore relationnelle. Les nouvelles technologies, issues particulièrement des grilles informatiques, permettent d'offrir une nouvelle approche au partage de l'information. En effet, le développement des intergiciels de grilles, notamment ceux issus du projet européen EGEE, ont permis d'ouvrir de nouvelles perspectives pour l'accès distribué aux données. Les principales contraintes d'un système de partage de données médicales, outre les besoins en termes de sécurité, proviennent de la façon de recueillir et d'accéder à l'information. En effet, la collecte, le déplacement, la concentration et la gestion de la donnée, se fait habituellement sur le modèle client-serveur traditionnel et se heurte à de nombreuses problématiques de propriété, de contrôle, de mise à jour, de disponibilité ou encore de dimensionnement des systèmes. La méthodologie proposée dans cette thèse utilise une autre philosophie dans la façon d'accéder à l'information. En utilisant toute la couche de contrôle d'accès et de sécurité des grilles informatiques, couplée aux méthodes d'authentification robuste des utilisateurs, un accès décentralisé aux données médicales est proposé. Ainsi, le principal avantage est de permettre aux fournisseurs de données de garder le contrôle sur leurs informations et ainsi de s'affranchir de la gestion des données médicales, le système étant capable d'aller directement chercher la donnée à la source.L'utilisation de cette approche n'est cependant pas complètement transparente et tous les mécanismes d'identification des patients et de rapprochement d'identités (data linkage) doivent être complètement repensés et réécris afin d'être compatibles avec un système distribué de gestion de bases de données. Le projet RSCA (Réseau Sentinelle Cancer Auvergne - www.e-sentinelle.org) constitue le cadre d'application de ce travail. Il a pour objectif de mutualiser les sources de données auvergnates sur le dépistage organisé des cancers du sein et du côlon. Les objectifs sont multiples : permettre, tout en respectant les lois en vigueur, d'échanger des données cancer entre acteurs médicaux et, dans un second temps, offrir un support à l'analyse statistique et épidémiologique.
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Atieh, Youmna Marie Lyne. "Interplay between cancer cells and cancer-associated fibroblasts in tumor invasion and metastasis formation." Thesis, Paris 6, 2017. http://www.theses.fr/2017PA066140/document.
Abstract:
Les carcinomes sont des cancers touchant plusieurs organes du corps humain, notamment les seins, le pancréas, les poumons, l'intestin… et sont issus de la transformation de cellules épithéliales en cellules tumorales. Au cours du développement d'une tumeur, les cellules cancéreuses, contrairement aux cellules normales, acquièrent la capacité de se déplacer dans le corps humain, jusqu'à coloniser des organes voisins. Ces colonies sont appelées métastases. Le processus métastatique est responsable de 90% des décès dans le cadre des carcinomes. Ce processus n'est pas dû à l'action isolée des cellules cancéreuses mais est aussi le résultat d'une coopération entre la tumeur et son voisinage – le microenvironnement tumoral – favorisant la survie et la migration des cellules cancéreuses. Les fibroblastes sont une population cellulaire du microenvironnement tumoral. Il a été démontré que les fibroblastes sont activés à proximité des cellules cancéreuses ; on les qualifie de fibroblastes associés au cancer ou CAFs. Dans des tissus de patients, les tumeurs les plus agressives corrèlent avec un enrichissement en fibroblastes et une matrice plus dense. Mon projet de thèse illustre un nouveau mécanisme de coopération entre CAFs et cellules cancéreuses. Cibler l’action des fibroblastes pourrait ralentir la progression tumorale, voire bloquer la formation de métastasesCancer-associated fibroblasts (CAFs) are the most abundant cells of the tumor stroma. Their capacity to contract the matrix and induce invasion of cancer cells has been well-documented. However, it is not clear if CAFs remodel the matrix by other means (degradation, matrix deposition or stiffening). This project demonstrates that CAFs induce cancer cell invasion through assembly of FN into the matrix. CAFs assembled fibronectin (FN) mainly via integrin α5 but integrin αvβ3 was necessary for initial mechanosensing and fibrillar adhesion formation. In the absence of FN, contractility of the matrix by CAFs is preserved. When degradation is impaired, CAFs retain the capacity to induce invasion in a FN-dependent manner. In all cases, the levels of expression of integrin β3 and the amount of assembled FN was directly proportional to the invasion induced by fibroblast populations. Our results highlight FN assembly and integrin β3 as new hallmarks of CAFs. We also noticed that cancer cells migrate towards CAFs suggesting a possible chemotactic response. Using Dunn’s chemotaxis chamber, we found that cancer cells migrate along a gradient of CAF-conditioned media and a gradient of fibronectin. Finally, orthotopic injections of cancer cells and CAFs in the colon wall of mice revealed that CAFs stimulate metastasis of cancer cells to the liver. In conclusion, our data show that CAFs promote cancer cell invasion by depositing fibronectin that can guide cancer cells favoring metastasis formation
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Gobert, Michael. "Le cancer du sein, un environnement immunotolérant : émergence, mécanismes d'action des lymphocytes T régulateurs CD4+ CD25+ et relations avec les cellules dendritiques plasmacytoïdes." Lyon 1, 2008. http://www.theses.fr/2008LYO10271.
Abstract:
Malgré l’infiltration des tumeurs de sein par les acteurs du système immunitaire, leur rejet spontané est rarement documenté. Nos travaux sur les lymphocytes T régulateurs CD4+CD25high (Treg), cellules inhibitrice de la réponse immune, pourraient expliquer cette apparente contradiction. En effet, des Treg fonctionnels sont présents en fortes proportions dans les tumeurs primaires de sein et ont un impact négatif sur la survie des patientes. Cet impact sur la survie n’est observé que lorsque les Treg sont présents en périphérie de la tumeur dans les agrégats lymphoïdes au contact de cellules dendritiques (DC) matures, où ils sont activés et en prolifération, mais pas lorsqu’ils se trouvent dans le lit tumoral. Nous avons par ailleurs démontré le rôle crucial du récepteur CCR4 et d’un de ses ligands, CCL22, dans le recrutement des Treg dans la tumeur. Les DC plasmacytoïdes (pDC), cellules productrices d’interféron-α du sang lors d’infections virales, sont également retrouvées dans les tumeurs de sein et notre équipe a précédemment démontré que leur présence a un impact négatif sur la survie des patientes. Les pDC infiltrant les tumeurs expriment des marqueurs d’activation, répondent in vitro à des signaux d’activation mais leur capacité à produire de l’interféron-α est très fortement altérée. Nous montrons que les cytokines TNF-α et TGF-β produites dans l’environnement tumoral sont impliquées dans cette inhibition. Les perspectives de ce travail sont d’identifier les mécanismes de suppression utilisées par les Treg ainsi que l’importance de leur interaction avec les pDC dans le but de restaurer une réponse immunitaire anti-tumorale effectrice via la neutralisation des Treg et la réactivation des pDC dans les cancers du seinDespite the infiltration of tumors by the immune competent cells, spontaneous rejection of breast tumors is rarely documented. Our work on CD4+CD25high regulatory T cells (Treg), cells inhibiting the immune response, might reconciliate this apparent discrepancy. Indeed, functional Treg are present in high proportions in primary breast tumors and have a negative impact on patient’s survival. This negative impact occurs only when Treg are present in the periphery of the tumor in the lymphoid aggregates in contact with mature Dendritic Cells (DC), where they are activated and proliferate, but not in the tumor area. Regarding their intra-tumoral recruitment, we have demonstrated the importance of the CCR4 receptor and one of its ligands CCL22. Plasmacytoid DC (pDC), circulating interferon-α producing cells during viral infection, are also present in breast tumors and their presence has a negative impact on patients’ survival as previously demonstrated by our team. Tumor-infiltrating pDC express activation markers, respond in vitro to activation signals, but their ability to produce interferon-α is strongly impaired. We showed that two cytokines, TGF-β and TNF-α produced within tumor microenvironment are involved in this inhibition. The perspectives of this work are to identify the mechanisms of Treg mediated suppression and the importance of their interaction with pDC. Our goal is to understand how to neutralize Treg and reactivate pDC in breast cancer in order to restore an anti tumor immune response
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Eyraud, Daniel. "Environnement du cancer colorectal : étude conjointe des lymphocytes T régulateurs et du système IDO. Mise au point d’un modèle de croissance de cancer colorectal humain chez la souris immunodéprimée." Paris 6, 2013. http://www.theses.fr/2013PA066601.
Abstract:
Nous avons tout d’abord étudié la proportion de tissu marqué par des anticorps FOXP3 et IDO à différents sites de pièces opératoires de patients opérés d’un cancer colorectal (CCR), au centre (C) et au front tumoral (F), dans un ganglion non métastatique drainant la tumeur (N) et dans la muqueuse saine à distance de la tumeur (M) grâce une technique de numérisation de très nombreuses coupes histologiques (TMA). La proportion de surface IDO+ et FOXP3 + dans l’épithélium était significativement plus élevée dans la muqueuse saine de patients atteints de CCR que dans la muqueuse de patients opérés de cause bénigne. De plus la proportion de surface IDO+ dans N était corrélée à la proportion de surface FOXP3+ dans C, F et M. Par ailleurs nous avons dosé dans le sérum les concentrations de tryptophane (Trp) et de son principal métabolite la kynurénine (Kyn) et calculer l’activité IDO comme rapport Kyn/Trp chez des patients atteints de CCR et des patients non cancéreux, avant résection chirurgicale et au septième jour post-opératoire. En pré-opératoire, les patients avec CCR avaient une concentration sérique moyenne de Kyn significativement plus élevée que les patients non cancéreux. Le rapport Kyn/Trp était plus élevé dans le groupe CCR à J0 et non au septième jour postopératoire. Enfin nous avons cherché à mettre au point un modèle de croissance de CCR humain chez la souris immunodéprimée en utilisant différents sites d’implantation et différentes préparations. Nous avons suivi cette croissance par caméra à bioluminescence avant et après chimiothérapieIn this thesis, we first assessed the cellular infiltrate of colorectal cancer (CRC) using computer-aided analysis of whole slide digital image derived from tissue microarray (TMA), at different sites, center (C) and front (F) of tumor, non metastatic draining lymph nod (N) and healthy mucosa (M). The proportion of IDO positive tissue area in epithelium was significantly higher in healthy mucosa of patients with cancer than without. The FOXP3+ tissue area was increased in healthy mucosa of CRC patients in comparison with healthy mucosa of patients with colorectal resection for disease other than cancer. The proportion of IDO+ tissue area in N was correlated with the proportion of FOXP3+ tissue area in N, F and M. Then, were measured concentrations of tryptophan (Trp) and kynurenin (Kyn) in the sera of patients with and without CRC prior surgery (D0) and 7 days after surgery (D7). The IDO activity was estimated by the serum Kyn/Trp ratio. At Day 0, serum Kyn concentration and Kyn/Trp ratio were higher in the CRC group than in Control group. At Day 7, serum concentrations of Kyn and IDO activity were not statistically different between the two groups. Then we elaborated a xenogenic model of CRC tumor growth in immunodeficient NSG mice using different types of implantation sites and cellular or tissular preparations. Then we monitored the growth with bioluminescence camera, before and after chemiotherapy
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Le, Cornet Charlotte. "Évolution du cancer du testicule en Europe : expositions environnementales et professionnelles." Electronic Thesis or Diss., Lyon 1, 2014. http://www.theses.fr/2014LYO10277.
Abstract:
Les tumeurs germinales du testicule (TGT) représentent le cancer le plus fréquent chez les hommes Européens âgés de 15 et 39 ans. L'incidence a doublé dans la plupart des pays Européens depuis 30 ans. Cette augmentation rapide, les variations géographiques d'incidence et les études chez les populations migrantes suggèrent un rôle des facteurs environnementaux dans le développement des TGT. Cette thèse propose de contribuer à l'amélioration des connaissances concernant l'évolution du TGT en clarifiant l'impact des expositions environnementales et professionnelles, notamment pendant la période prénatale. Les objectifs principaux sont de: 1. Prédire l'incidence du TGT jusqu'en 2025 en estimant la part d'augmentation due aux changements démographiques afin d'obtenir une estimation de l'augmentation due aux risques. 2. Faire un bilan de l'état des connaissances sur l'association entre les expositions environnementales et professionnelles et le développement du TGT dans une revue systématique de littérature 3. Investiguer l'association entre l'exposition parentale professionnelle aux pesticides en période prénatale et le TGT parmi la descendance Les résultats montrent que l'incidence du TGT continue d'augmenter, mettant en avant un fort impact environnemental dans l'évolution du TGT. Néanmoins, la revue de littérature ne permettait pas d'identifier de facteurs de risque environnementaux avérés, mais montrait un manque d'études investiguant les expositions prénatales sur le risque de TGT. L'étude NORD-TEST menée sur les données de registre de quatre pays nordiques est l'étude la plus puissante à ce jour et ne montre aucune association entre l'exposition parentale professionnelle aux pesticides en période prénatale et le TGTTesticular germ cell tumours (TGCT) are the most common cancer diagnosed among young European men aged between 15 and 39 years. TGCT incidence rates have doubled in most European countries over the last 30 years. This rapid increase in incidence, the geographical variations and the studies in migrant populations suggest a role of environmental factors in TGCT aetiology. This thesis aims to contribute to the knowledge of TGCT evolution by studying the impact of environmental and occupational exposures, especially during the prenatal period. The objectives are: 1. To estimate the proportion of the increased incidence due to overall changes in risk patterns compared to the proportion due to demographic changes, by predicting the future testicular cancer trends in Europe 2. To summarize and evaluate the current knowledge on environmental and occupational exposures related to TGCT risk by means of a systematic literature review 3. To investigate the association between the prenatal parental occupational exposure to pesticides and TGCT risk in the offspring. The results show that the TGCT incidence continues to increase, supporting an environmental impact on TGCT evolution. From the epidemiological literature to date no specific environmental risk factors emerge; however, there have clearly been a lack of studies investigating prenatal exposures on TGCT risk. The NORD-TEST study, based on registry data from four Nordic countries, is the largest study to date. No association was found between parental occupational exposure to pesticides during prenatal period and TGCT risk
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Salaud, Céline. "Reconstruction in vitro d'un glioblastome par techniques de bioimpression." Thesis, Nantes, 2020. http://www.theses.fr/2020NANT1032.
Abstract:
Les glioblastomes (GBM) sont des tumeurs cérébrales de mauvais pronostic dont le traitement repose sur l’exérèse suivi d’une radiochimiothérapie, leur médiane de survie est de 15 mois. Il est démontré que le microenvironnement tumoral (MET) des GBM, comporte de nombreuses cellules comme les fibroblastes associés au cancer (CAF) et joue un rôle important dans la survie, la croissance et la résistance. Il est donc nécessaire de trouver un modèle pré-thérapeutique le plus proche des conditions humaines afin de comprendre les mécanismes de tumorigenèse du GBM. Dans un premier temps, nous avons étudié la littérature pour identifier tous les mécanismes de résistance. Il semblerait que les cellules quiescentes, présentes dans le MET, soient déterminantes. Dans un second temps, nous avons mis au point un modèle de tumoroïde 3D en utilisant des cultures dérivées de patients. Nous avons défini la composition de la matrice ainsi que les concentrations optimales des cellules en culture. Un modèle mathématique a été développé pour déterminer la prolifération et la forme des tumoroïdes. Nous avons ensuite étudié le rôle des CAF. Ils transfèrent leurs mitochondries par des tunneling nanotubes (TNT), des vésicules extracellulaires ou par cannibalisme aux cellules cancéreuses. Ce transfert contribue à la prolifération et à la résistance au traitement. Ces modèles de cultures primaires de GBM en 3D sont la première étape indispensable pour espérer créer des traitements personnalisés basés sur les prélèvements tumoraux des patientsGlioblastomas (GBMs) are brain tumors with a poor prognosis, treatment is based on surgical removal followed by radiochemotherapy and the median survival is 15 months. The reason of therapeutic resistance is complex. GBMs are extremely heterogeneous in their composition. Tumor microenvironment (TME) is composed of numerous different populations including cancer-associated fibroblast (CAF) and plays an important role in survival, growth and resistance of the tumor. It is therefore necessary to find a pretherapeutic model closest to the in vivo conditions to improve our knowledge of tumoregenesis. Fist, we present a review of literature of resistance mechanisms. The quiescent cells, present in the TME, may have an important role. Second, we developed a 3D tumoroid model using patient-derived cultures. We determined optimal matrix composition and cell concentration. A mathematical model was developed to determine proliferation and form of tumoroids. Third, using our tumoroid models, we showed CAF protection to GBM cells to therapy. Fourth, we studied interaction between CAF and GBM cultures in co-culture. CAF transfer mitochondria by tunnelling nanotubes (TNT), extracellular vesicles or cannibalism. Mitochondrial transfer contributes to proliferation and resistance to treatment. These 3D tumor models are the first step to create personalized treatments based on tumor samples from patients
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Delort, Laëtitia. "Facteurs de risque et de protection des cancers dans l'étude épidémiologique COSA (Cancers de l'Ovaire et du Sein en Auvergne) : étude des polymorphismes génétiques et des interactions gènes-environnement." Clermont-Ferrand 1, 2007. http://www.theses.fr/2007CLF1MM22.
Abstract:
Les taux d'incidence des cancers du sein et de l'ovaire sont en constante augmentation dans le monde. L'étiologie de ces cancers s'expliquerait en grande partie par la présence de polymorphismes génétiques à l'intérieur de gènes impliqués dans les voies biologiques majeures, gènes qui auraient également la capacité d'interagir avec les facteurs environnementaux et le mode de vie des individus. Ainsi l'identification de ces variants et de leurs interactions avec des facteurs de risque devrait conduire à la mise en place d'une prévention efficace et à la réduction du nombre de ces cancers. Ce travail de thèse a consisté à mener une étude épidémiologique cas-témoins dans une population de la région Auvergne constituée de 934 femmes ayant développé un cancer du sein, 54 femmes ayant développé un cancer des ovaires et de 1000 femmes témoins, dans le but de rechercher les facteurs de risque et de protection génétiques et environnementaux de ces pathologies. Le génotypage de l'ensemble de la population a été effectué pour 11 polymorphismes dans 7 gènes de faible pénétrance, impliqués dans les métabolismes des xénobiotiques et des œstrogènes (CYP1A1, CYP1B1, NAT2, GSTP1, COMT, ESR, PGR). L'analyse des facteurs de risque environnementaux a montré que la prise de contraceptifs, l'âge à la 1ère contraception et l'allaitement influenceraient l'apparition plus ou moins précoce des cancers du sein. Un rôle majeur de l'adiposité abdominale comme facteur de risque des cancers de l'ovaire a été observé dans notre population. L'étude des polymorphismes grâce à l'utilisation d'un modèle multigénique a révélé le rôle du gène COMT dans la cancérogenèse mammaire. COMT semble interagir avec les gènes CYP1B1, ESR, GSTP1 et NAT2 en modifiant le risque ainsi qu'avec le facteur tour de taille/tour de hanche. La présence de polymorphismes dans ces gènes va modifier l'élimination et par conséquent l'exposition de l'organisme aux carcinogènes exogènes en endogènes et boulverser la susceptibilité de chaque individu face au cancer mammaire. Un rôle plus limité des gènes étudiés a été observé dans l'étude des facteurs de rique des cancers de l'ovaire. La détermination des interactions gène-gène et gène-environnement pourra permettre la mise en place d'une prévention individualisée en identifiant les individus à plus haut risque de cancerBreast and ovarian cancer incidence is increasing around the world. The great proportion of these cancers could be explained by polymorphisms in low penetrance genes involved in major biological pathways. These genes could also interact with environmental and lifestyle factors. Thus an efficient prevention and a reduction in cancer would be conceivable with the identification of these variants. We performed a case-control study in the Auvergne region consisted of 934 women who developed breast cancer, 54 women who developed ovarian cancer and 1000 healthy women. The aim of the study was to evaluate genetic and environmental risk and protective factors for these pathologies. We genotyped the whole population for eleven polymorphisms in seven low penetrance genes involved in xenobiotic and estrogen metabolisms (CYP1A1, CYP1B1, NAT2, GSTP1, COMT, ESR, PGR). Oral contraceptive (OC) use, age at first OC use and breastfeeding were risk factors for early age at breast cancer onset. We observed a major role of central adiposity in ovarian cancer risk. We investigated the roles of polymorphisms in a multigenic model and found that COMT played an important role in breast cancer. This gene seemed to interact with other genes such as CYP1B1, ESR, GSTP1, NAT2 and with waist-to-hip ratio factor by modifying the risk. Polymorphisms in the studied genes would modify detoxication and consequently women exposure to endogenous or exogenous carcinogens. This would change individual breast cancer susceptibility. A limited role of these polymorphisms was found in ovarian cancer risk. Thus the identification of gene-gene and gene-environment interactions will lead to an individualized prevention strategy by identifying high-risk individuals
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Pujol, Jean-Louis. "L'annonce du cancer, entre corps - symptôme et langage traumatique." Phd thesis, Université Paul Valéry - Montpellier III, 2012. http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00755418.
Abstract:
Le dispositif d'annonce du cancer est par essence un processus d'objectivation : il consiste en la création, préalable à la rencontre d'un patient, d'un environnement pensé avant le trauma de l'annonce du cancer, et adaptatif à la spécificité de chaque situation. Cependant, nous estimons que ce dispositif s'adresse au conscient et au préconscient du sujet mais que l'essentiel de ce qui advient dans le climat traumatique de l'annonce et l'angoisse qu'il génère se situe dans l'inconscient. L'angoisse, en tant qu'affect responsable putatif d'un auto-brisement de la parole rendrait impossible, selon nous, l'utilisation de la partie poïétique de l'inconscient (Tuchê). Dans une première partie de notre travail nous avons étudié les désordres de stress post-traumatique (névrose traumatique) et la qualité de vie en lien avec la santé chez les patients et chez l'autrui significatif faisant face à l'annonce d'un cancer du poumon. Les conclusions de cette étude quantitatives sont les suivantes : (i) Les désordres post-traumatiques succédant à l'annonce d'un cancer du poumon sont extrêmement élevés, (ii) le proche significatif est affecté de manière conséquente, (iii) ce sont essentiellement des réactions de stress de type ré-expériences intrusives (effraction psychologique) qui dominent et expliquent les valeurs élevées sur l'échelle d'Horowitz, telles qu'observées dans cette étude. [etc.]
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Zaoui, Maurice. "Influence fonctionnelle de l’IMC, de la densité mammaire et du statut ménopausique sur le dialogue entre adipocytes et cellules tumorales mammaires." Thesis, Sorbonne université, 2018. http://www.theses.fr/2018SORUS325.
Abstract:
Le cancer du sein est le cancer le plus fréquent et le plus meurtrier chez la femme. L’indice de masse corporelle (IMC), l’imprégnation œstrogènique et la densité mammaire (DM), facteurs connus pour influencer l’adiposité mammaire représentent également des facteurs de risque. Notre objectif est d’étudier l’influence de l’adiposité dans les mécanismes d’initiation et de progression tumorale mammaire. Nous avons comparé les effets des sécrétions des adipocytes différenciés à partir d’ASCs mammaires normaux ou isolés à partir de tissu adipeux mammaires adjacent à la tumeur. Les deux types de milieux conditionnés se sont montrés équivalents dans leurs effets sur l’augmentation de l’expression de CD36 dans les cellules tumorales, la captation d’AGs ainsi que la prolifération. En revanche les milieux conditionnés d’adipocytes normaux ont montré un pouvoir chemoattractant plus important sur la migration et l’invasion des cellules tumorales agressives. A l’inverse les milieux conditionnés d’adipocytes différenciés à partir d’ASC péritumoraux ont montré un effet supérieur sur la migration des cellules mammaires normales. Ces effets observés sont dépendants du phénotype des cellules tumorales mammaires mais indépendamment du niveau d’adiposité. Ces données sont particulièrement intéressantes dans les stratégies de reconstruction mammaire après tumorectomie ou mastectomieBreast cancer is the most common and deadliest cancer in women. Body mass index (BMI), oestrogenic impregnation and breast density, factors known to influence breast adiposity are also risk factors. Our objective is to study the influence of adiposity in the mechanisms of initiation and mammary tumor progression. We compared the effects of differentiated adipocyte secretions from normal or isolated breast ASCs from mammary adipose tissue adjacent to the tumor. Both types of conditioned media were found to be equivalent in their effects on increased CD36 expression in tumor cells, AG capture and proliferation. In contrast, conditioned media of normal adipocytes showed greater chemoattractant potency on migration and invasion of aggressive tumor cells. In contrast, conditioned media of differentiated adipocytes from peritumoral ASCs showed a higher effect on normal mammary cell migration. These observed effects are dependent on the phenotype of the mammary tumor cells but independently of the level of adiposity. These data are particularly interesting in breast reconstruction strategies after lumpectomy or mastectomy
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Lazar, Ikrame. "Les exosomes, acteurs clés de la progression du mélanome : transfert entre cellules tumorales et rôle des exosomes adipocytaires dans un contexte normopondéral et d'obésité." Thesis, Toulouse 3, 2015. http://www.theses.fr/2015TOU30151.
Abstract:
Le mélanome est un cancer cutané dérivé de la transformation maligne des mélanocytes, cellules responsables de la pigmentation de la peau. Aujourd'hui, il est clairement reconnu que la progression tumorale est le produit d'une interaction dynamique entre les cellules tumorales et leur microenvironnement. Parmi les modes de communication intercellulaire, la sécrétion de nanovésicules appelées exosomes apparaît depuis une vingtaine d'années comme des acteurs majeurs de cette communication. En effet, ils permettent le transport d'un matériel complexe qui pourra impacter le devenir des cellules réceptrices. Bien que différentes données de la littérature aient mis en évidence le rôle des exosomes dans la progression du mélanome ainsi que la résistance aux traitements, les mécanismes moléculaires associés restent peu connus. Le premier objectif de ma thèse a consisté en l'identification du contenu protéique des exosomes de mélanome. Pour cela, nous avons identifié par spectrométrie de masse l'exoprotéome de sept lignées de mélanome d'agressivités différentes. L'analyse de ces résultats nous a permis de mettre en évidence une signature spécifique au niveau des exosomes sécrétés par les cellules les plus agressives. Cette signature a pu être corrélée à des propriétés fonctionnelles portées par ces vésicules. En effet, le traitement de cellules moins agressives par ces vésicules suffit à augmenter leur potentiel migratoire. Ces résultats montrent le rôle joué par les exosomes de mélanome dans la communication entre cellules cancéreuses et la progression tumorale. Parmi les cellules composant le microenvironnement d'un mélanome invasif, les adipocytes présents dans l'hypoderme représentent un acteur émergeant favorisant la progression tumorale. L'équipe dans laquelle j'ai effectué ma thèse a été l'une des premières à montrer, dans un modèle de cancer du sein, l'importance des adipocytes dans l'agressivité tumorale. Bien que différentes études aient montré l'impact des adipocytes sur la progression du mélanome, les mécanismes moléculaires associés restent peu connus. Le second aspect de ma thèse a consisté en l'étude du rôle des adipocytes dans la progression de ce type de tumeurs. Ces derniers stimulent le potentiel migratoire de cellules de mélanome et cet effet est médié par les exosomes sécrétés par les adipocytes (ad-exos). De façon intéressante, nous avons observé que les ad-exos contiennent des protéines impliquées dans chaque étape du métabolisme des acides gras et induisent une reprogrammation métabolique des cellules cancéreuses. L'augmentation de la migration des cellules tumorales induite par les ad-exos est dépendante de ce remodelage métabolique. Ces résultats montrent que les ad-exos participent au dialogue délétère entre mélanome et adipocytes. Ce dialogue pourrait être amplifié dans des conditions d'obésité expliquant le pronostic défavorable observé chez ce sous-groupe de patients. Nous avons montré, qu'en condition d'obésité, la sécrétion d'exosomes par les adipocytes est augmentée. De plus, à quantité égale d'exosomes, l'effet des ad-exos de souris obèses sur la migration des cellules cancéreuses est amplifié. Les ad-exos pourraient donc en partie être responsables du mauvais pronostic observé pour les individus obèses. En conclusion, nous avons montré que les exosomes sont des acteurs majeurs de la progression du mélanome. La signature spécifique que nous avons mise en évidence dans les vésicules sécrétées par les lignées métastatiques pourrait, à terme, être utilisée pour le pronostic de ce cancer. D'autre part, les ad-exos induisent un remodelage métabolique des cellules cancéreuses conduisant à l'augmentation du potentiel migratoire. La compréhension du rôle joué par ces vésicules permettra à terme d'interrompre le dialogue délétère entre adipocytes et cellules tumorales, en particulier chez les individus obèsesMelanoma is a skin cancer derived from the malignant transformation of melanocytes, cells involved in the skin pigmentation. It is now clearly established that tumor progression results in a dynamic interaction between tumor cells and their microenvironment. Among the different modes of cell communication, the secretion of nanovesicles called exosomes has been extensively studied in the last twenty years and they appear to be major actors in this communication. Indeed, they enable the transport of complex biological material that may impact the behavior of recipient cells. Whereas melanoma exosomes have been implicated in tumor progression and chemoresistance, the mechanisms associated with these processes are little known. The first part of my thesis consisted in the identification of the protein content of melanoma cell exosomes. We identified the exoproteome of seven melanoma lines with various degrees of agressivity using mass spectrometry. The obtained results highlighted the presence of a specific signature in the exosomes secreted by the most aggressive cells. Moreover, this signature was correlated with functional properties of the vesicles. Indeed, incubation of less aggressive cells with these vesicles promoted their migratory abilities. These results show the role of melanoma exosomes in cancer cell communication and in tumor progression. Among the cells composing the microenvironment of invasive melanoma, adipocytes, present in the hypodermis, represent an emerging actor in tumor progression. The group in which I did my PhD was one of the first to highlight the importance of fat cells in breast cancer aggressiveness. Whereas different studies have shown the role of adipocytes in melanoma progression, the mechanisms associated are little known. The second aim of my thesis therefore consisted in the study of the role of adipocytes in melanoma progression. We have shown that adipocytes stimulate the migratory abilities of melanoma cells and that this effect is mediated by exosomes secreted by adipocytes. Interestingly, we observed that these vesicles contain proteins involved in every step of fatty acid metabolism and induce a metabolic reprogramming of cancer cells. The increase in tumor cell migration induced by adipocyte exosomes is dependent on this metabolic remodeling. These results show that adipocyte exosome are actors of the deleterious dialogue between melanoma and adipocytes. This dialogue could be amplified in obese conditions and could explain the poor prognostic of this subtype of patients. We have shown that in obese conditions, exosome secretion by adipocytes is increased. In addition, at equal concentrations in exosomes, the effect of the vesicles secreted by adipocytes from obese mice on cancer cell migration is amplified. Adipocyte exosomes could therefore participate in the poor prognosis of obese patients. In conclusion, we have shown that exosomes represent a major player in melanoma progression. The specific pattern contained in the exosomes from aggressive cells could be used as prognostic biomarkers in melanoma. On the other hand, adipocyte exosomes induce a metabolic reprogramming of cancer cells and this leads to an increase in their migratory abilities. Understanding the role of adipocyte exosomes in tumor progression could help to stop the deleterious dialogue between adipocytes and tumor cells, particularly in obese individuals
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Azzazene, Dalel. "Cancer de l’ovaire et immunité anti-tumorale : rôle du Human Leukocyte Antigen-G (HLA-G)." Thesis, Paris 11, 2012. http://www.theses.fr/2012PA11T086.
Abstract:
Le cancer de l’ovaire, avec plus de 15.000 décès prévus en 2012, est le cancer gynécologique le plus meurtrier. Alors qu'environ 80% des patientes qui répondent à une chimiothérapie de première ligne, plus de 60% des patientes vont récidiver et seulement 44% seront encore en vie après 5 ans. Le rôle majeur du micro-environnement dans les processus de la carcinogénèse et la progression tumorale a été démontré par de nombreux travaux. Ce concept original de l’initiation et de la progression tumorale fait appel à des approches conceptuelles et expérimentales très diverses. Dans cette étude, nous avons pu démontrer le rôle important de la molécule de tolérance HLA-G (Human Leukocyte Antigene-G), ainsi que son expression et sa régulation par les cellules cancéreuses et les cellules du micro-environnement tumoral. Nous avons étudié les différents facteurs impliqués dans les mécanismes d’échappement tumoral et vérifié in vivo certains protocoles de chimiothérapie à base de médicaments immunomodulateursWith more than 15,000 deaths anticipated in 2012, ovarian cancer is the most deadly gynecologic malignancy. While approximately 80% of patients will respond to frontline chemotherapy, more than 60% of patients will experience disease recurrence and only 44% will be alive at 5 years. The role of the microenvironment in the process of carcinogenesis and tumor progression has been demonstrated in various studies. This original concept of initiation and tumor progression solicits a very varied conceptual and experimental approach. In this study, we demonstrate the important role of the immunosuppressive molecule HLA-G (Human Leukocyte Antigen-G), and its expression and regulation by cancer cells and tumor microenvironment cells. We studied the various factors involved in the mechanisms immune of tumor escape from the immune system and finally we analyse in vivo some chemotherapy protocols based on the immunomodulatory drugs
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Joimel, Ulrich. "Étude de la contribution des monocytes/ macrophages dans la promotion tumorale : leurs rôles dans l'angiogenèse et les thromboses- essais de stratégies thérapeutiques." Rouen, 2012. http://www.theses.fr/2010ROUER012.
Abstract:
Ce travail de thèse s'inscrit dans le développement de stratégies expérimentales dont le but est l'inhibition de l'activité pro-tumorale exercée par les monocytes/macrophages. Les macrophages peuvent être classés dans deux sous-catégories, les macrophages classiquement activés (ou M1) et les macrophages alternativement activés (ou M2). Les M1 possèdent des propriétés anti-tumorales alors que les M2 ont une activité pro-tumorale. Le NF-KB est connu pour jouer un rôle central dans la commutation M1/1142, mais le mécanisme d'action n'est pas clairement élucidé. Nous avons montré que 1) le surnageant de co-culture de macrophages et de cellules de cancer du sein induisait une angiogenèse accrue de la membrane chorioallantoïdienne du poulet qui pouvait être associée à l'augmentation de l'expression des chimiokines CXC/ELR± ; 2) la co-culture induisait un phénotype M2; 3) le tétrathiomolybdate (TM), un agent anti-angiogénique et inhibiteur du NF-KB inhibait l'augmentation de l'angiogenèse sans modifier le phénotype des macrophages. Une coopération entre macrophages et cellules cancéreuses induit une augmentation réciproque du facteur tissulaire (TF). Or, le TF est impliqué dans la formation de micro-thrombi par l'activation du facteur X (FX) et ce micro-thrombi va protéger les cellules cancéreuses dans la circulation sanguine. Les effets d'un inhibiteur indirect (fondaparinux) et d'un inhibiteur direct (rivaroxaban) du FX activé sur l'activité pro-coagulante et sur la libération de cytokines de monocytes activés ont alors été comparés. Nous avons montré que 1) seul le rivaroxaban réduisait l'activité pro-coagulante ; 2) les deux inhibiteurs diminuaient la sécrétion de cytokinesThis PhD research investigated the development of experimental strategies whose aim was the attenuation of the pro-tumoral role of monocytes/macrophages. Macrophages can be classified into two subcategories, classically activated macrophages (or M1) and alternatively activated macrophages (or M2). M1 exibit anti-tumoral proprieties while M2 are involved in pro-tumoral activity. NF-KB was identified as a key regulator to switch from M1 macrophage towards M2 but the mechanisms of action remain not clearly understood. We showed that 1) the coculture supernatant from macrophages and cancer cells induced an increased angiogenesis in the chicken chorioallantoic membrane that could be associated with the increased expression of CXC/ELR+ chemokines; 2) coculture induced a M2 phenotype; 3) tetrathiomolybdate (TM), an anti-angiogenic agent and an NF-KB inhibitor inhibited the coculture-induced increase in angiogenic activity, but without altering macrophages phenotype. Cooperation between macrophages and cancer cells induces a reciprocal increase of tissue factor (TF) expression. Now, TF is involved in the folination of micro-thrombi by activating factor X (FX) and it's known that micro-thrombi protect cancer cells in the bloodstream. The effects of an indirect (fondaparinux) and a direct (rivaroxaban) activated FX inhibitor in pro-coagulant activity and cytokine release from activated monocytes were then compared. We showed that 1) only rivaroxaban reduced the pro-coagulant activity, 2) the two inhibitors decreased secretion of cytokines
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Le, Joncour Vadim. "Étude du remodelage tumoral associé aux effets du peptide vasoactif urotensine II sur la néoangiogenèse et la croissance des glioblastomes." Rouen, 2015. http://www.theses.fr/2015ROUENR01.
Abstract:
La néoangiogenèse est un processus physiologique majeur permettant l’apport constant et adéquat en oxygène et nutriments à l’ensemble des tissus d’un organisme. Dès le développement embryonnaire, la vasculogenèse résulte de l’association des cellules endothéliales en tubes, capillaires puis réseau veineux dans un élégant ballet coordonné par un orchestre cellulaire et moléculaire. Des facteurs de croissance et des peptides définissent l’orientation des cellules, tantôt migrantes de manière directionnelle, tantôt adhésives pour renforcer la structure finale du vaisseau. Chez l’adulte, ce mécanisme intervient dans des phénomènes physiologiques, comme les cycles menstruels ou le remodelage vasculaire adaptatif au développement tissulaire, et physiopathologiques comme la dégénérescence maculaire liée à l’âge, le diabète ou le cancer. Parmi les cancers, les plus agressifs et chimiorésistants sont ceux qui se caractérisent par une néoangiogenèse particulièrement complexe, dérivant du réseau vasculaire préexistant. C’est notamment le cas des tumeurs cérébrales d’origine gliale, constituées de cellules gliomales malignes, dont les cycles accélérés de mitoses consomment une énorme quantité d’énergie. Ecrasés par la masse tumorale grandissante et sous-dimensionnés pour une telle demande énergétique, les capillaires intracérébraux répondent aux signaux pro-angiogéniques libérés par les cellules cancéreuses, elles-mêmes activées par l’hypoxie progressive qu’elles subissent. Il s’agit du même orchestre de molécules impliquées dans la néoangiogenèse physiologique, comme le stromal-derived factor 1 (SDF-1) ou le vascular endothelial growth factor (VEGF), mais dont les fortes quantités libérées donne lieu à une interprétation qui s’éloigne de l’oeuvre originale, et in fine donne naissance à un réseau souvent chaotique, peu fonctionnel voire hémorragique. Au regard de la sensibilité du tissu cérébral aux anévrismes et/ou oedèmes, ce dernier point s’avère dramatique dans le cas de tumeurs centrales. Le système urotensinergique regroupe deux neuropeptides, l’urotensine II (UII) et son paralogue urotensin II-related peptide (URP), qui activent un RCPG de classe 1 dénommé UT. Classiquement impliqué dans la modulation de paramètres cardiovasculaires et/ou vasoactifs, il a récemment été décrit que ce système est surexprimé dans de nombreux néoplasmes périphériques et centraux. Des travaux menés dans l’équipe « Astrocytes et Niche Vasculaire » (dirigée par le Dr Hélène Castel), ont mis en évidence une nouvelle activité du peptide UII qui agit comme une puissante chimiokine dans le développement des gliomes, i) en induisant la migration directionnelle de cellules tumorales soumises à un gradient de concentration, ou ii) en stimulant leur adhésion lorsqu’elles sont traitées par une concentration homogène d’UII. Ces propriétés, complétées par les données de la littérature montrant que l’UII est impliquée dans le remodelage vasculaire, plaident en faveur d’un rôle central du système urotensinergique dans le développement des tumeurs cérébrales d’origine gliale. Les travaux présentés dans cette thèse de doctorat ont pour objectif de déterminer l’implication du système urotensinergique dans les processus qui concourent au développement des gliomes malins. Par une approche expérimentale sur des cultures de cellules endothéliales humaines, nous avons testé différents ligands de l’UT, i. E. Agonistes naturels ou synthétiques et antagonistes. Nous montrons que seule l’UII est capable de stimuler la migration directionnelle et la formation de tubes endothéliaux. Dans un modèle de chimioattraction in vivo, l’UII entraîne le recrutement de populations cellulaires impliquées dans la formation de capillaires fonctionnels, a priori, à savoir des cellules endothéliales, musculaires lisses et des macrophages. Des cellules tumorales humaines U87-MG, greffées dans des souris immunodéprimées Nude, forment des tumeurs hétérotopiques, qui expriment l’UT aux niveaux vasculaire et tumoral, que nous avons soumises à des traitements par des agonistes (UII, URP, UII4-11) ou antagonistes (palosuran, urantide) de l’UT. L’administration d’UII provoque une accélération drastique de la tumorigenèse, associée à une médiane de survie significativement inférieure au groupe témoin. Le blocage de l’UT avec un antagoniste non peptidique, le palosuran, ou un antagoniste peptidique présentant les caractéristiques d’un ligand biaisé, l’urantide, retardent durablement la croissance tumorale. L’analyse histologique des tumeurs révèle que l’administration d’UII augmente l’index de prolifération des cellules tumorales, accompagnée d’une densification du réseau vasculaire intratumoral tandis que les antagonistes de l’UT, et a fortiori l’urantide, diminuent l’index prolifératif et bloquent l’angiogenèse. Paradoxalement, la balance angiogénique, qui repose sur un équilibre entre les concentrations de facteurs pro- et anti-angiogéniques au voisinage des vaisseaux en formation, est fortement perturbée par les doses d’UII pro-angiogénique et génère une angiotecture fortement altérée. En résulte un réseau de capillaire certes dense, mais peu fonctionnel et hémorragique, responsable de la formation de zones nécrosohypoxiques de plus en plus étendues. Administré sur une longue période, l’urantide induit également une nécrose tissulaire massive, par la diminution drastique du réseau vasculaire, devenant insuffisant pour alimenter le tissu tumoral. Afin de développer des outils théranostiques innovants pour suivre l’évolution des gliomes chez les patients, nous avons développé, en collaboration avec le Laboratoire LITIS (EA4108 équipe QuanTiF, Pr Pierre Véra et Dr Pierre Bohn, Rouen), un protocole d’imagerie singlephoton emission computed tomography (SPECT) à l’aide de sondes spécifiques des intégrines αVβ3 couplées à du technétium radioactif (99mTc-RGD), validé dans des souris Nude xénogreffées avec des cellules de gliomes humain U87-MG et traitées avec de l’UII ou de l’urantide. Nous avons montré qu’au début du développement tumoral, l’αVβ3 est essentiellement localisée dans l’endothélium vasculaire en croissance. L’intégrine est ensuite progressivement retrouvée dans l’ensemble des cellules tumorales. Au terme de nos expériences, la captation de la sonde diminue à mesure de l’apparition de la nécrose intragliomale et de la faible perfusion intratumorale par les néo-vaisseaux malformés. En accord avec cette cinétique, nous avons démontré par immunohistochimie que l’UII et d’une manière surprenante l’urantide, induisent une surexpression d’αV suggérant fortement que l’urantide agirait comme un ligand biaisé. L’ensemble de ces données participe à la compréhension des mécanismes tumorigéniques dans les gliomes malins et à l’identification de nouveaux facteurs. Les systèmes de peptides vasoactifs, de nouveaux candidats identifiés, semblent être des éléments cruciaux impliqués dans la régulation des processus de néoangiogenèse, hypoxie et nécrose, caractéristiques des tumeurs centrales et périphériques de haut grade.
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Ghiabi, Pegah. "Implication du microenvironnement sur la survenue de la maladie métastatique et l’apparition d’une maladie résiduelle dans les adénocarcinomes sein séreux." Thesis, Paris 11, 2013. http://www.theses.fr/2013PA11T063.
Abstract:
Le cancer du sein est le cancer le plus fréquemment diagnostiqué et la deuxième cause de décès par cancer dans les pays développé. Récemment le rôle du microenvironnement a été mis en évidence dans l’oncogenèse et la progression tumorale. Plusieurs études ont montré que le microenvironnement tumoral est un élément dynamique en constant dialogue avec les cellules tumorales. Parmi les éléments du microenvironnement les cellules endothéliales jouent un rôle particulier. Effectivement ces cellules constituent la paroi des vaisseaux et permettent l’acheminement des nutriments et de l’oxygène vers la tumeur. Ainsi ces dernières années des thérapies visant a détruire les vaisseaux sanguins ont vu le jour mais n’ont pas permis d’atteindre les progrès thérapeutiques escomptés. Notre groupe ainsi que d’autres ont mis en évidence des rôles des cellules endothéliales indépendant de la perfusion tumorale. Dans ce travail de thèse nous avons caractérisé l’interaction entre cellules endothéliales et tumorales et mis en évidence le rôle pro-tumoral de la niche vasculaire. Nous avons tout d’abord pu montrer en utilisant une stratégie de souris transgénique où nous annulons l’expression de Jag1 des cellules endothéliales la réduction drastique de l’occurrence des métastases. Nous avons pu montrer que cela n’est pas dépendant de la perfusion tumorale mais dépend de la modification de nombreux gènes pro-métastatiques dont Id1 dans les cellules tumorales par les cellules endothéliales. Parallèlement nous avons montré que le dialogue entre cellules tumorales et endothéliales induit une transition mésenchymateuse des cellules endothéliales avec pour conséquence une augmentation de leur survie ainsi que de leur migration et de leur capacité angiocrine.Ainsi nous avons montré comment le dialogue entre cellules tumorales et endothéliales induit une modification du phénotype tumoral et endothéliale et le rôle de la voie Notch dans ce dialogue. Notre travail suggère la possibilité de moduler l’agressivité tumorale en interrompant le dialogue entre cellules endothéliales et tumoralesBreast cancer is a heterogeneous disease, which is characterized by distinct morphological features and clinical behaviors and is the most commonly diagnosed cancer among women in the United States and worldwide and the second cause of cancer-related mortality in women. Several years of investigation have demonstrated that tumor initiation, progression and metastasis are closely regulated by the adjacent non-neoplastic tissues that are collectively referred to as tumor microenvironment (stroma). The components of tumor stroma such as mesenchymal stem cells have been shown to enhance cancer stem cell population in breast tumor. Also, the endothelial cells (ECs) conventional role in tumor angiogenesis is crucial in determining the tumor fate as microscopic and asymptomatic versus aggressive. This outstanding characteristic of ECs has set them as promising targets in cancer therapy. However, failure of anti-angiogenic therapies despite vessel disruption suggests the blood flow-independent ability of ECs to facilitate tumor growth. In this study, we show that ECs promoted breast cancer cell self-renewal, stemness, migratory characteristic and lung metastasis through Jagged1/Notch dependent Id1 modulation. ECs with Jag1 knock down (ECsJag1-) failed to sustain breast cancer cell proliferation and stemness in vitro and during xenografted tumor growth. Furthermore, we established a breast tumor mouse model with EC specific Jag1 mutation, by crossing the MMTV-PyMT mice with Cdh5-Cre+/-Jag1loxP/loxP mice. It demonstrated significant decrease in primary tumor growth and dramatic reduction in lung metastasis in Cdh5-Cre+/-Jag1loxP/loxPPyMT+ mice. Transcriptome sequencing analysis of the sorted primary tumor cells identified Notch downstream targets, specifically, Id1, which was reported to be essential for lung metastasis of breast tumors. Additionally, we were interested in determining the mechanisms that derive the activation of ECs toward supporting tumor growth and expansion. Previous studies have shown that ECs show tremendous degree of plasticity when placed under different conditions. Here, we showed that ECs show EndMT phenotypes upon having contact with tumor cells. Interestingly, the EndMT transforms the ECs into activated entities with increased proliferation, migration and angiogenesis properties. Our results demonstrated that the EndMT was reversible and dependent on EC-tumor cell contacts. Moreover, we were able to show that the tumor-induced EndMT in ECs is synergistically regulated by TGFβ and notch signaling pathways. Overall, our findings implicate the significance of endothelial-tumor cells perfusion-independent interaction in cancer progression, stemness, and metastasis. Besides, this study might have determined novel targets in combating cancer in a more effective way
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Nerriere, Eléna. "Distribution de l'exposition de la population urbaine à des polluants particuliers et gazeux génotoxiques et évaluation du risque de cancer." Nancy 1, 2004. http://www.theses.fr/2004NAN11304.
Abstract:
L'objectif du programme Genotox'ER, conduit dans 4 agglomérations françaises (Grenoble, Paris, Rouen et Strasbourg), était de décrire l'exposition de populations urbaines aux PM2. 5 et PM1o, et à certains de leurs constituants minéraux et organiques, au NO2 et au benzène, selon le profil de la pollution locale, associée à des sources industrielles, au trafic automobile, ou représentative du " fond urbain ". Les données recueillies auprès de 60 à 90 adultes et enfants par site ont été extrapolées à de larges populations urbaines au moyen d'une approche recourant aux outils des Systèmes d'Information Géographique, et ont permis de procéder à une évaluation de l'impact sanitaire par cancer du poumon. Dans le but de contribuer à une meilleure connaissance du " danger ", une analyse de la génotoxicité de la fraction organique des particules prélevées a été conduite. Les niveaux moyens d'exposition aux PM, relativement semblables entre agglomérations, ne montrent pas non plus une forte hétérogénéité spatiale intra urbaine, à la différence d'autres indicateurs de qualité de l'air tels que l'indice de fumées noires et les immissions du NO2. L'analyse de la composition chimique des particules montre des contrastes de faible amplitude, mais souligne cependant une variabilité des teneurs en fonction du type de secteur, en relation avec la présence de sources locales fixes ou mobiles. Les extraits organiques des PM2. 5 collectées en lie de France expriment ainsi une réponse génotoxique légèrement plus marquée en secteur urbain de proximité au trafic automobile. Un travail spécifique a montré que l'utilisation des niveaux ambiants extérieurs pour approcher l'exposition chronique de ces populations urbaines devait se faire avec prudence, du fait des performances différenciées des outils à ce jour disponibles pour la métrologie des expositions personnelles et des immissions sur postes fixes, mais également du fait des sources intérieures de pollution, et de la persistance d'une certaine hétérogénéités dans la conception des réseaux de surveillance de qualité de l'air sur le territoire. Le nombre annuel moyen de décès par cancer du poumon attribuables à l'exposition chronique aux PM2. 5 est estimé à 16 à Grenoble, à 25 à Strasbourg, 48 à Rouen et 404 en lie de France. Cela montre que la pollution atmosphérique demeure une sérieuse question de santé publique dans nos grandes villes, malgré les progrès enregistrés au cours des dernières décennies.
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Desmet, Cloé. "Systèmes de détection multiparamétrique de marqueurs biologiques ou de polluants, appliqués au diagnostic et au contrôle environnemental." Thesis, Lyon 1, 2013. http://www.theses.fr/2013LYO10149/document.
Abstract:
Les travaux présentés dans cette thèse concernent le développement de nouveaux outils d'analyse multiparamétrique de type biopuce ou puce électrochimique, appliqués au diagnostic et au contrôle environnemental. Le premier axe de recherche a pour objectif le diagnostic, par la détection de panels d'anticorps marqueurs d'un état pathologique dans le sérum de patients. Dans cette optique, deux systèmes d'immunotests ont été développés, permettant la détection multiparamétrique d'anticorps spécifiques grâce à l'analyse automatisée et haut-débit d'échantillons de sérum. Cette approche s'est basée sur la capture des anticorps cibles par des sondes antigéniques immobilisées selon une matrice de plots sur des membranes constituant les fonds de puits de micro-plaques. La détection des interactions est effectuée par colorimétrie à l'aide d'un marqueur enzymatique. Ces outils ont permis l'analyse de 96 échantillons en moins de trois heures, et ont été mis au point pour deux applications. La première consiste en le diagnostic d'allergies, et la seconde s'intéresse au diagnostic du cancer. La seconde partie des travaux est appliquée au contrôle environnemental par surveillance de l'eau. Des pesticides, toxines et explosifs ont été définis comme composés cibles du test multiparamétrique. Afin de les intégrer dans une matrice de plots, des conjugués sondes ont été synthétisés à partir de ces haptènes. Après criblage et optimisation des conjugués en fonction de leur réactivité et réactivité-croisée avec les anticorps spécifiques, l'outil développé a démontré ses performances analytiques en termes de sensibilité et de sélectivité pour la détection des cibles. Un autre capteur pour la surveillance de l'eau a été développé dans le cadre du projet Européen BONAS. Ce test électrochimique vise à détecter des précurseurs d'explosifs utilisés dans la préparation de systèmes explosifs improvisés, pour la localisation de fabriques de bombes artisanales. La puce mise au point consiste en un réseau d'électrodes sérigraphiées, modifiées par électrodépôt de différents métauxThe work reported in this thesis focuses on the development of new multiplex analytical devices on biochip or electrode microarray format, dedicated to diagnosis and environmental monitoring. The objective of the first research axis is diagnosis, thanks to the detection in patients’ serum of a panel of antibodies, biomarkers of a pathological state. For that purpose, two immunotests have been developed, enabling the multiparametric detection of specific antibodies by automated and high-throughput analysis of serum samples. This approach is based on the antibodies capture by antigens probes immobilized in a matrix of spots on a membrane surface composing the wells bottom of a micro-titer plate. Enzyme-labeled antibodies have been used, providing a colorimetric detection. This device enabled the achievement of the analysis of 96 samples in less than three hours and has been applied to different applications. The first one consists of allergy diagnosis, and the second focuses on cancer diagnosis. The second part of this work is applied to environmental monitoring, through water analysis. Different types of pollutants have been defined as targets: pesticides, toxins and explosives. In order to integrate them in a matrix of probes, different conjugates have been synthesized with these haptens. After screening and optimization of the conjugates through their reactivity and cross-reactivity with the specific antibodies, the developed device demonstrated his analytical performances in terms of sensitivity and selectivity. Finally, for the European Project BONAS, a last sensor based on water analysis has also been developed. This electrochemical microarray aims to detect explosives precursors, used in improvised explosive devices, for the localization of hidden bomb factory. The chip was designed as a screen-printed electrode network, which was modified by different metals electrodeposition
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Toulet, Aurélie. "Dissémination du cancer de la prostate : un chemin pavé de gras." Thesis, Toulouse 3, 2018. http://www.theses.fr/2018TOU30237.
Abstract:
Le cancer de la prostate (CaP) est la première cause de cancer chez l'homme dans les pays industrialisés. Il s'agit d'une maladie hétérogène pouvant être indolente ou très agressive et mettant alors en jeu le pronostic des patients. Les mécanismes moléculaires impliqués dans cette progression tumorale sont mal connus. L'objectif de ma thèse était de caractériser le rôle d'un des composants majeurs du microenvironnement de ces tumeurs, le tissu adipeux périprostatique (TAPP), dépôt adipocytaire entourant la glande prostatique. En effet, l'invasion de ce TAPP par les cellules tumorales est reconnue comme un facteur de mauvais pronostic, suggérant que ce TAPP (en particulier les adipocytes) pourrait être un acteur clé de la progression tumorale. Dans un premier temps nous nous sommes intéressés au rôle paracrine de ce TAPP en condition d'obésité, qui est un facteur pronostique négatif dans le cancer de la prostate. Nous avons montré qu'une chimiokine adipocytaire (CCL7), en se liant à son récepteur CCR3 présent à la surface des cellules tumorales, attire ces dernières, favorisant ainsi la dissémination locale du cancer de la prostate, ce phénomène étant amplifié en conditions d'obésité. Une fois que les cellules tumorales ont franchi la capsule prostatique, elles entrent en contact direct avec les adipocytes du TAPP et un dialogue s'établit entre les deux types cellulaires. Nos résultats montrent que ce dialogue se manifeste par une lipolyse accrue dans les adipocytes qui relarguent des acides gras libres (AGL) qui sont ensuite captés par les cellules tumorales. Ces AGL activent une cascade de signalisation dans les cellules tumorales, en stimulant l'expression d'enzymes pro-oxydantes, et en particulier la NOX5 (NADPH-oxydase 5), qui va entraîner une augmentation des ROS (espèces réactives de l'oxygène) intracellulaires. Cette augmentation des ROS va entraîner une augmentation de certaines MMP (Matrix Metalloproteinases) impliquées dans l'invasion tumorale. Cette voie de signalisation est également amplifiée dans un contexte d'obésité. En dehors de l'obésité, des études récentes montrent que certains patients pourraient présenter une accumulation anormale de ce TAPP indépendamment de l'indice de masse corporelle (IMC), ces TAPP abondants étant associés à des cancers agressifs. Nous avons montré, en mesurant le volume de TAPP sur les IRM de 147 patients atteints de CaP, que l'abondance du TAPP est dissociée de l'IMC et des autres dépôts adipeux. [...]Prostate cancer (PCa) is the most common cancer in men in Western countries. It is a heterogeneous disease ranging from indolent to very aggressive, life-threatening forms. The molecular mechanisms implicated in tumor progression have not been clearly identified yet. The aim of my thesis was to characterize the role of one of the main components of prostate cancer microenvironment, the periprostatic adipose tissue (PPAT), an adipose depot surrounding the prostate. Indeed, PPAT invasion by tumor cells is recognized as a poor prognosis factor in PCa, suggesting that PPAT (and more specifically their main cellular component, adipocytes) could be a key player in tumor progression. First, we focused on the paracrine role of this PPAT in the context of obesity, which is known as a poor prognosis factor for PCa. We have shown that a chemokine secreted by adipocytes (CCL7), by binding to its receptor CCR3 on the surface of tumor cells, is able to chemoattract these cells outside of the prostate gland, thus favoring the local dissemination of PCa, this phenomenon being amplified in the context of obesity. Once tumor cells have crossed the prostatic capsule, they come into direct contact with PPAT adipocytes and a bidirectional crosstalk between the two cell types is established. Our results show that this crosstalk begins with an increased lipolysis in adipocytes, that release free fatty acids (FFA) then taken up by tumor cells. Those FFA activate a signaling cascade in tumor cells, by stimulating the expression of pro-oxidant enzymes, especially NOX5 (NADPH-oxidase 5), that leads to an increase in intracellular ROS (Reactive Oxygen Species). This accumulation of ROS leads to an increase in the expression of some MMP (Matrix Metalloproteinases) participating in tumor invasion. We have also shown that all this signaling pathways is upregulated in a context of obesity. Aside from obesity, recent studies suggest that some patients could present an unusual accumulation of PPAT, independently from BMI (Body Mass Index), those abundant PPAT being correlated with more aggressive prostate cancers. We have shown, by measuring PPAT volume on the MRI of 147 patients with prostate cancer, that PPAT abundance is dissociated from BMI and the accumulation of other adipose depots. [...]
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Becht, Etienne. "Transcriptomic analysis of the immune microenvironment of non-hematopoietic human tumors." Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2015. http://www.theses.fr/2015PA05T029/document.
Abstract:
Le microenvironnement des tumeurs est composé de cellules immunitaires, de fibroblastes et de cellules endothéliales, ainsi que d’autres cellules non-malignes. Son étude a permis d’établir des classifications qui ont une valeur pronostique et théranostique, ainsi que de développer des traitements modulant la composition et l’orientation fonctionnelle du microenvironnement. En parallèle, des classifications moléculaires des tumeurs ont proposé des taxonomies stratifiant les cancers humains en sous-groupes associés à des différences de survie des patients et leur réponse aux traitements. Des études récentes suggèrent que le phénotype de la cellule cancéreuse est un facteur critique dans le façonnement du microenvironnement tumoral, suggérant un possible consensus entre les classifications immunitaires et moléculaires. Le but de cette thèse était donc de caractériser le microenvironnement des sous-groupes moléculaires de tumeurs humaines. Le cancer colorectal a été le premier cancer humain dans lequel il a été mis en évidence qu’une réponse immunitaire adaptative était associée à un contrôle de la croissance tumorale, et représente ainsi un exemple type pour l’immunologie des tumeurs. A l’inverse, le carcinome du rein à cellules claires est une exception vis-à-vis de l’immunologie des tumeurs, puisqu’une forte réponse immunitaire adaptative y est associée à des tumeurs plus agressives. Des classifications transcriptomiques ont été récemment établies pour ces deux cancers, qu’à première vue tout oppose sur le plan immunitaire. Dans ce travail, je propose une méthode permettant l’étude du microenvironnement tumoral à partir de données transcriptomiques, et décris son application à l’étude du contexte immunitaire des cancers colorectaux et du rein à cellules claires. Ces analyses suggèrent qu’une unification des classifications moléculaires et immunitaires des tumeurs humaines est possible, remettent en cause notre conceptualisation des liens entre la composition du microenvironnement tumoral et le pronostic du patient, et évoque des pistes immunothérapeutiques potentiellement adaptées à certains sous-groupes de patients dans ces cancersTumors grow within a complex microenvironment composed of immune cells, fibroblasts, endothelial cells and other non-malignant cells. The study of the composition of tumor microenvironments has led to classifications with prognostic and theranostic values, as well as the discovery of treatments modulating the composition and the functional orientation of the microenvironment. Concurrently, molecular classifications of tumors have proposed taxonomies within cancers that define groups of patients with different prognoses and are associated with response to treatments. Recent evidence suggest that the phenotype of the malignant cell is a critical determinant in the shaping of its microenvironment, suggesting potential correlations between immune and molecular classifications. The goal of this PhD project was therefore to analyze the microenvironment of molecularly-classified human tumors. Colorectal cancer represents a paradigm for tumor immunology, as it is the humancancer in which it was exemplified that an adaptive immune response can control tumor Growth and metastasis. Conversely, clear-cell renal cell carcinoma represents an exception in tumor immunology, as an extensive adaptive immune response is associated with more aggressive diseases. Molecular transcriptomic classifications were recently proposed for both of these apparently immunologically contrasted cancers. In this work, I propose a methodology that enables the characterization of the tumor microenvironment using transcriptomic data, and apply it to describe the immune contexture of molecular subgroups of colorectal and clear-cell renal cell carcinomas. These analyses argue in favor of the unification of molecular and immune classifications of human cancers, challenge our current views of the relationship between the composition of the tumor microenvironment and patient’s prognosis, and suggest immunotherapeutic approaches that could benefit subgroups of patients in these two cancers
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Clatot, Florian. "Expression et valeur pronostique du couple CXCL 12/CXCR 4 dans les carcinomes épidermoïdes de la sphère ORL chez l'homme." Rouen, 2014. http://www.theses.fr/2014ROUES041.
Abstract:
La chémokine CXCL 12 et ses récepteurs CXCR 4 et CXCR 7 sont impliqués dans de nombreux modèles de dissémination métastatique en cancérologie. Nous avons évalué l’expression et la valeur pronostique de l’axe CXCL 12/CXCR 4 à partir d’une cohorte de patients traités à visée curative pour un carcinome épidermoïde ORL. Sur une série de 71 patients, nous avons pu établir que le taux d’expression intratumoral de CXCL 12 évalué par RT-PCR quantitative était un facteur pronostique majeur et indépendant. L’analyse par qRT-PCR haut débit puis clustering non supervisé de l’expression de 42 gènes (impliqués dans l’angiogénèse, l’inflammation, le métabolisme, l’hypoxie et les intéractions à la matrice) pour 61 échantillons, nous a permis d’identifier 2 groupes de gènes présentant une probabilité d’évolution métastatique très différente. Puis, un score basé sur l’expression de 9 gènes et capable de prédire à 90% à quel groupe un échantillon donné appartient a été développé. Au niveau tissulaire, l’analyse après microdissection de 23 échantillons a confirmé que le stroma péri-tumoral produit la majorité de CXCL 12, et a permis de montrer de façon originale que CXCR 4 est aussi exprimé au niveau du stroma et non de la tumeur. CXCR 7 ne présente pas d’expression différentielle entre tumeur et stroma. Enfin, l’hyperméthylation du promoteur de CXCL 12, évaluée par pyroséquençage, n’expliquait l’hypoexpression de CXCL 12 que pour 20% des tumeurs. Dans leur ensemble, ces résultats suggèrent une fonction de gène suppresseur de tumeur du gène CXCL 12 dans les carcijnomes épidermoïdes de la sphère ORL et justifient une évaluation prospective de sa potentielle utilisation à visée pronostiqueThe CXCL 12 chemokine and its receptors CXCR 4 and CXCR 7 are involved in many models of metastatic spread in cancer. Based on a cohort of patients treated for a curative intent for a head and neck cancer, we assessed the expression and the prognostic value of the CXCL 12/CXCR 4 axis in this setting. In our cohort of 71 patients we showed that the intratumoral level of expression of CXCL 12 assessed by quantitative PCR was a strong and independent prognostic factor. Using a high-throughput qRT-PCR, we performed an unsupervised clustering analysis based on the expression of 42 genes (involved in hypoxia, metabolism, matrix interactions, inflammation and angiogenesis) for 61 patients. We identified 2 groups of genes that were related to metastatic evolution. Next, we established a 9-gene model that was capable of classifying the samples into the 2 clusters with 90% accuracy. At the tissue level, the analysis of 23 samples after microdissection confirmed that the stroma is the main provider of CXCL 12. It also showed in a pioneering way that CXCR 4 was mainly produced by the stroma instead of the tumor. CXCR 7 expression did not differ between the 2 compartments. Finally, the methylation of the CXCL 12 promoter assessed by pyrosequencing could only explain the low intra-tumoral expression of this gene in 20% of cases. Taken together, these results suggest that CXCL 12 may be a tumor suppressor gene in head and neck cancers. A prospective evaluation of the CXCL 12 prognostic value is needed
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Petitprez, Florent. "Integrated analysis and clinical impact of immune and stromal microenvironments in solid tumors Quantitative analyses of the tumor microenvironment composition and orientation in the era of precision medicine Transcriptomic analysis of the tumor microenvironment to guide prognosis and immunotherapies Tumor microenvironment quantification tool draws a comprehensive map of the tumor microenvironment of non-hematologic human cancers The mMCP-counter method to estimate abundance of tissue-infiltrating immune and stromal cell populations using gene expression in murine samples Immune sub-classes in sarcoma predict survival and immunotherapy response Intra-tumoral tertiary lymphoid structures are associated with a low risk of hepatocellular carcinoma early recurrence Association of IL-36γ with tertiary lymphoid structures and inflammatory immune infiltrates in human colorectal cancer Immune-based identification of cancer patients at high risk of progression Tumor-infiltrating and peripheral blood T-cell immunophenotypes predict early relapse in localized clear cell renal cell carcinoma PD-L1 expression and CD8+ T-cell infiltrate are associated with clinical progression in patients with node-positive prostate cancer Intratumoral classical complement pathway activation promotes cancer progression." Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2018. http://www.theses.fr/2018USPCB104.
Abstract:
Les tumeurs sont composées de cellules malignes et d'une grande variété de cellules non-tumorales, en particulier des cellules immunitaires qui forment le micro-environnement tumoral (MET). Il a été démontré que la composition du MET était associée au devenir clinique des patients, en termes de survie et de réponses thérapeutiques. Avec le développement récent des immunothérapies qui ciblent des éléments spécifiques du MET, l'immunité anti-tumorale a soulevé un intérêt majeur. Plusieurs méthodologies ont été mises au point afin d'étudier la composition du MET, avec une précision toujours plus grande. En particulier, des méthodes comme MCP-counter permettent d'exploiter les données transcriptomiques de la tumeur entière afin de quantifier les différentes populations qui composent le MET. Le volet méthodologique de ce travail de thèse a ainsi consisté à proposer une amélioration de MCP-counter, en particulier pour l'analyse de données RNA-Seq. Une adaptation de la méthode pour des données issues de modèles murins (mMCP-counter) est également proposée. MCP-counter permet d'analyser rapidement le MET de larges séries de tumeurs. Un second volet de cette thèse consiste en l'application de cette méthode pour établir une classification immunitaire des sarcomes des tissus mous, un type de cancer rare, hétérogène et agressif. Cette classification immunitaire a permis de mettre en évidence des groupes de tumeurs faiblement ou fortement infiltrés, ainsi qu'un groupe marqué par une forte vascularisation. De manière intéressante, la classification immunitaire permet de prédire la réponse des patients aux immunothérapies. Ce travail a aussi démontré un rôle important des structures lymphoïdes tertiaires (SLT). Les SLT sont des structures de type noeud lymphatique composées de lymphocytes B et T qui se forment dans la tumeur ou à proximité de celle-ci. Au sein des SLT, une réponse immunitaire anti-tumorale peut se former et maturer. L'intérêt porté aux SLT est de plus en plus important pour de nombreux types de cancers. Dans la plupart des types de cancer, une forte infiltration de la tumeur par des lymphocytes T, en particulier CD8+, est associée à une meilleure survie des patients. Cependant, le carcinome rénal à cellules claires et le cancer de la prostate sont des exceptions à cette règle. En effet, dans ces deux cancers urologiques, la présence dans la tumeur de lymphocytes T est associée à une survie plus courte des patients, ainsi qu'à une rechute et une progression plus précoce. Ces exceptions sont détaillées dans une troisième partie de cette thèse, par une description minutieuse du MET, ainsi que par l'analyse de l'implication du système du complément. Dans leur ensemble, les résultats présentés dans cette thèse démontrent qu'en combinant différentes méthodes d'analyse, in silico, in situ et in vivo, il est possible d'obtenir une vision extrêmement complète du MET. La connaissance des types cellulaires présents dans la tumeur ainsi que leur orientation fonctionnelle permet de guider le soin apporté aux patients et d'améliorer leur devenir clinique. La description complète du MET ouvre la voie à une médecine personnalisée pour les patients atteints de cancerTumors are composed not only of malignant cells but also contain a vast variety of non-malignant cells, notably immune cells forming the tumor microenvironment (TME). The composition of the TME was shown to be associated with clinical outcome for cancer patients, in terms of survival and therapeutic responses. With the relatively recent development of immunotherapies targeting specific elements of the TME, tumor immunology has risen a strong interest and holds a strong therapeutic potential. Several methodologies have been developed to study the composition of the TME with an increased precision. Notably, some methods such as MCP-counter enable the use of the tumor bulk transcriptome to quantify cell populations composing the TME. The methodological aspect of this PhD project consisted in setting up an enhanced version of MCP-counter that can be readily applied to RNA-Seq data, as well as propose an adaptation of the method for mouse models. Using MCP-counter, the TME of large series of tumors can be easily analyzed. The application part of this PhD work consisted of applying MCP-counter to establish an immune-based classification of soft-tissue sarcoma, a rare, aggressive and heterogeneous cancer type. The immune classification notably allowed to identify immune low and high groups, and a group characterized by a strong vasculature. Interestingly, the classification was notably found to be predictive of the patients' response to immunotherapies. It also highlighted an important role of tertiary lymphoid structures (TLS). TLS are lymph-node-like structures composed of T and B cells that form within the tumor or in close proximity. They are a site of formation and maturation of antitumoral immune responses. TLS are raising a growing interest in many malignancies. In most cancer types, a strong infiltration by T cells, in particular CD8+ T cells, is associated with a favorable clinical outcome. However, clear-cell renal cell carcinoma and prostate cancer are exceptions to this general rule. Indeed, in these urological cancers, an increased infiltration by T cells is associated with a decreased patient survival and with earlier relapse and disease progression. In a third part of this thesis, these exceptions are investigated with more details by scrutinizing the TME, and questioning the implication of the complement system. Overall, this thesis presents how the combination of several analysis methods, in silico, in situ and in vivo, can help achieve an extremely precise description of the TME. Knowing accurately what cell populations and what their functional orientation can help guide patients care and improve clinical outcome. Complete description of the TME opens the way towards personalized medicine for cancer patients
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Roussel, Lucas. "Diagnostiquer le cancer de l'ovaire grâce à la technologie SpiderMass." Electronic Thesis or Diss., Université de Lille (2022-....), 2023. https://pepite-depot.univ-lille.fr/ToutIDP/EDBSL/2023/2023ULILS121.pdf.
Abstract:
Les cancers de l'ovaire (OC) sont les cancers gynécologiques les plus mortels, entraînant plus de 200 000 décès chaque année dans le monde. Le diagnostic de ces cancers reste difficile et un diagnostic tardif entraîne un retard de prise en charge du patient réduisant alors ses chances de survie. Pour répondre à ce besoin clinique, nous avons développé un outil de diagnostic et pronostic en temps réel : le SpiderMass. Dans un premier temps, pour permettre un diagnostic précoce et une action préventive, nous nous sommes intéressés à l'origine du sous-type d'OC le plus agressif : le cancer séreux de haut grade (HGSOC). Suite à la découverte de marqueurs lipidiques et protéiques spécifiques des lésions pré-néoplasiques de la fimbria, nous avons mis en évidence les mécanismes sous-jacents liés à ces lésions et avons confirmé qu'elles étaient à l'origine du HGSOC. Dans un second temps, nous avons étudié l'ensemble des signatures moléculaires lipidiques spécifiques des différents sous-types d'OC afin de bâtir un modèle de classification via la technologie SpiderMass. Ce modèle, associant à la fois les données moléculaires et les données morphologiques des patients, a été capable de reconnaître l'ensemble des sous-types en temps réel ex vivo. Nous avons également développé un nouveau modèle d'imagerie par spectrométrie de masse permettant la visualisation directe des différentes cellules immunitaires au sein de tissus. Cela permet de fournir un diagnostic précis des différents types de cancer de l'ovaire et d'y associer un pronostic, étant donné que la survie du patient est étroitement liée à l'infiltration de cellules immunitaires au sein de la tumeur. Nous avons démontré que ce modèle d'imagerie est applicable à plusieurs types de cancer, incluant le cancer de l'ovaire et le glioblastome. Associé à ces modèles novateurs, le SpiderMass guide le chirurgien pendant l'opération pour réduire les marges d'exérèse et apporte un diagnostic et un pronostic fiable pour proposer le meilleur traitement au patientOvarian cancer (OC) is the deadliest gynecological cancer, causing over 200,000 deaths worldwide every year. Diagnosis of OC is extremely difficult and late diagnosis leads to delays in patient management thus reducing the chances of survival. Against this backdrop, we have developed a real-time diagnostic and prognostic tool: SpiderMass. Initially, to enable early diagnosis and preventive action, we focused on the origin of the most aggressive OC subtype: high-grade serous cancer (HGSOC). Following the discovery of lipid and protein markers specific to pre-neoplastic lesions of the fimbria, we highlighted the underlying mechanisms linked to these lesions and confirmed that they were at the origin of HGSOC. Secondly, we studied all the lipid molecular signatures specific to the different OC subtypes to build a classification model using SpiderMass technology for diagnostic. This model, combining both molecular and patient morphological data, was able to recognize all subtypes in real time ex vivo. We have also developed a new mass spectrometry imaging model enabling direct visualization of different immune cells within tissues. This model provides an accurate diagnosis of the different types of ovarian cancer, and can associate a prognosis with them, given that patient survival is closely linked to the infiltration of immune cells within the tumor. We have demonstrated that this imaging model is applicable to several types of cancer, including ovarian cancer and glioblastoma. Combined with these innovative models, SpiderMass guides the surgeon during the operation to reduce excision margins and provides a reliable diagnosis and prognosis to propose the best treatment to the patient
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Bonneau, Claire. "Étude des mécanismes de récidive métastatique dans les cancers du sein luminaux de stade précoce : impact du microenvironnement tumoral Caractérisation moléculaire des cancers du sein en pratique clinique A subset of activated cancer associated fibroblasts is associated with distant relapse in early luminal breast cancers." Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2018. https://wo.app.u-paris.fr/cgi-bin/WebObjects/TheseWeb.woa/wa/show?t=2365&f=17162.
Abstract:
Les cancers du sein de stade précoce constituent un enjeu de santé publique du fait de leur fréquence élevée (70% des nouveaux cas diagnostiqués). Parmi eux, les cancers luminaux (exprimant les récepteurs hormonaux sans surexpression de l’HER2) de stade T1N0, de moins de 2cm sans envahissement ganglionnaire, ont un pronostic spontanément favorable et font ainsi l’objet de peu d’études dédiées. Néanmoins certaines de ces patientes (5 à 10% à 10 ans) vont récidiver avec des métastases à distance et mourir. L’identification de facteurs pronostiques pour ces tumeurs et une meilleure compréhension des mécanismes de récidive pourraient permettre de discriminer les tumeurs réellement indolentes pour lesquelles le traitement pourrait être diminué et au contraire, les tumeurs les plus à risque de récidive pour lesquelles un traitement devrait être renforcé. L’objectif de ce travail de thèse était d’identifier les mécanismes de la récidive métastatique dans les cancers du sein luminaux de stade T1b-cN0M0 au diagnostic en analysant plus spécifiquement le microenvironnement tumoral. Pour cela, nous avons constitué une cohorte de patientes ayant eu un cancer du sein T1b-cN0, de type luminal (exprimant les récepteurs hormonaux sans surexpression de l’HER2) de type cas (patientes avec récidive métastatique à distance) / témoin (patiente sans récidive à distance), à partir de la cohorte de patientes suivies à l’Institut Curie. Les témoins étaient choisis appariés aux cas sur les principaux facteurs pronostiques connus : âge, grade tumoral et prolifération tumorale estimée par le Ki67. Nous avons ensuite évalué les facteurs de récidive dépendant des cellules tumorales. En analyse univariée, on montre qu’une moins bonne différenciation (baisse de l’expression de la E-cadhérine) est associée à la récidive. Par ailleurs, le score de récidive prédit par la signature transcriptomique ProsignaTM est plus élevé chez les cas que chez les contrôles sans que la discrimination entre les deux ne soit parfaite pour cette population de cancers du sein. L’originalité de notre étude reposait sur l’étude détaillée du microenvironnement tumoral. Sur le plan immunologique, l’analyse systématique quantitative et qualitative, en immunohistochimie, de l’infiltrat immun montre une absence d'association avec les lymphocytes B, macrophages et cellules dendritiques. En revanche, on observe une baisse des lymphocytes T CD4+ tumoraux chez les cas, sans autres association concernant les différents sous-types de lymphocytes T. Dans la continuité des travaux déjà réalisé au laboratoire du Dr Fatima Mechta-Grigoriou, l’analyse des différents sous-types de fibroblastes associés au cancer (CAF) dans notre cohorte révélait que les cas étaient plus spécifiquement enrichis en CAF activés de type CAF-S1 alors que la quantité globale de stroma ne soit pas associée à la récidive. Ici, l’action des CAF-S1 est médiée par la cadhérine-11 qui augmente les capacités de migration et invasion des cellules tumorales in vitro par stratégie siRNA. En analyse multivariée, les caractéristiques du microenvironnement et en particulier l’enrichissement en CAF-S1 restent significativement associées à la récidive.En conclusion, nous avons identifié que la survenue de métastases dans les cancers du sein luminaux de stade précoce repose sur des mécanismes associés au micro-environnement tumoral tels que la présence de CAF-S1 et leur expression de la cadhérine-11, indépendamment des cellules tumorales elles-mêmes. L’enrichissement en CAF-S1 dans le stroma tumoral était également un facteur de mauvais pronosticPurpose: Early luminal breast cancers (BC) represent 70% of newly diagnosed BC. Their prognosis is generally favorable but some patients (around 5 to 10% at 10 years) will relapse with distant metastases and most of them will die. Because this dismal prognosis concerns a small number of patients, T1N0 BC have been rarely studied. The aim of this work was to identify the mechanisms of metastatic recurrence in luminal breast cancers T1b-cN0M0 at diagnosis by deciphering characteristics of both epithelial cancer cells and their surrounding tumor microenvironment (TME). Experimental Design: We constituted a cohort of luminal T1b-cN0 BC patients with metastatic recurrence (defined as "cases”) and corresponding "controls" (i. e. patients without metastatic relapse) matched (1:1) to cases on the main known prognostic factors: age, tumor grade and tumor proliferation (assessed by Ki67). Results: We found that properties in both epithelial compartment and TME are indicative of relapse in early luminal breast cancers. In univariate analysis, the loss of differentiation (assessed by the reduced expression of CDH1/E-cadherin) in cancer cells is associated with recurrence, as also predicted by high ROR score using ProsignaTM test. In TME, quantitative and qualitative immunohistochemical analyzes reveals that “cases” are characterized by a significant decrease in CD4+ T lymphocytes and an accumulation of a particular subset of Cancer Associated Fibroblasts (CAF-S1) compared to “controls”, without any other association of T lymphocyte subtypes, B lymphocytes, macrophages or dendritic cells. In multivariate analysis, TME features, in particular CAF-S1 enrichment, remain significantly associated with recurrence, which demonstrates their biological and clinical relevance. Finally, by performing functional analyses, we demonstrated that CAF-S1 pro-metastatic properties are -at least in part- mediated by CDH11/Osteoblast cadherin, consistent with the fact that the bones are a major site of metastases in these patients. Conclusions: Distant recurrence in early luminal BC is strongly associated with TME features, such as the presence of CAF-S1 and their expression of CDH11. This is independent of tumor cells and represents a new prognostic factor of distant relapse in early luminal BC patients. This could justify targeted therapies against CAF-S1 or CDH11 in these cases
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Vales, Simon. "Impact des cellules gliales entériques sur les cellules souches cancéreuses coliques et processus de carcinogenèse associés." Thesis, Nantes, 2017. http://www.theses.fr/2017NANT1033.
Abstract:
Les cellules souches cancéreuses (CSC) sont une sous-population de cellules tumorales qui possèdent un fort pouvoir tumorigénique, métastatique, ainsi qu’une résistance élevée aux traitements de chimiothérapie et radiothérapie. Ainsi, les CSC sont considérées comme responsables de l’initiation, de la progression et des récidives des cancers. Des études récentes ont montré que le micro-environnement tumoral (MET) joue un rôle clé dans la régulation des CSC. Parmi les cellules du MET des cancers colorectaux se trouvent les cellules gliales entériques (CGE) qui sont essentielles au maintien des fonctions de l’épithélium digestif en situation physiologique. Cependant leur impact sur les processus de carcinogenèse colique est peu connu à ce jour. Ce travail de thèse a pour but de déterminer l’impact des CGE sur les fonctions des CSC et les processus de carcinogenèse associés. En combinant des approches in vitro et in vivo, nous avons montré que les cellules tumorales induisent l’acquisition d’un phénotype protumorigénique par les CGE via l’IL-1. Nous avons également mis en évidence que les CGE ainsi ‘activées’ par la tumeur stimulent la capacité des CSC à initier la formation de tumeurs via la sécrétion de PGE2, en activant des voies EP4/EGFR-dépendantes dans les CSC. Dans une deuxième étude, nous avons montré que les CGE stimulent la chimiorésistance des CSC en augmentant leur capacité à initier la formation de tumeurs en présence de 5-fluorouracil ou d’oxaliplatine via une voie ATM-dépendante. Ces travaux montrent que les CGE sont une composante clé du MET qui, une fois remodelée par la tumeur, stimule les CSC et ainsi favorise les processus de carcinogenèse colique associésCancer stem cells (CSC) are a subset of tumor cells thatpossess increased tumorigenic and metastatic abilities,as well as enhanced resistance to chemotherapy andradiotherapy. Thus CSC are considered as responsiblefor tumor initiation, metastasis and relapse. Compellingevidence have shown that the tumor microenvironmenttightly controls CSC functions. Among the cells of thecolorectal tumor microenvironment are enteric glial cells(EGC) that are potent regulators of barrier functions in ahealthy intestine. However, little is known about theimpact of EGC on colorectal carcinogenesis. Thereforethe main objective of my PhD project was to exploreEGC impact on CSC functions and associatedcarcinogenesis processes. Using in vitro and in vivoapproaches, we demonstrated that tumor cells activateEGC to acquire a pro-tumorigenic phenotype via therelease of IL-1. We also showed that tumor-activatedEGC increase CSC ability to initiate the formation of atumor via the production of PGE2 and the activation ofEP4/EGFR-dependent pathways in CSC. In a secondstudy, we demonstrated that EGC increase CSC abilityto give rise to tumors in the presence of 5- fluorouraciland oxaliplatin via an ATM-dependent pathway.Altogether our data demonstrate that EGC are a keycomponent of the tumor microenvironment that, onceactivated by the tumor, stimulates CSC and thuspromotes associated carcinogenesis
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Berrandou, Takiy Eddine. "Gènes du métabolisme des xénobiotiques : rôle prédictif dans les niveaux de contamination biologique par les polluants environnementaux et implication dans le risque de cancer du sein. Analyse de l’étude CECILE." Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2018. http://www.theses.fr/2018SACLS598.
Abstract:
Les gènes du métabolisme des xénobiotiques (MX) impliqués dans l’activation et l’élimination des cancérogènes environnementaux pourraient moduler le risque de cancer du sein, mais leurs effets dans ce cancer ont été peu étudiés et sont mal connus. Les objectifs de la thèse étaient d’étudier le rôle des gènes MX dans le cancer du sein d’une part, et dans les niveaux biologiques de cancérogènes mammaires suspectés, d’autre part. Les analyses ont porté sur les données d’une étude cas-témoins en population sur les cancers du sein (étude CECILE). L’association avec le cancer du sein a été étudiée (1) avec les variants du gène NAT2 qui déterminent le type d’acétyleur lent ou rapide de chaque individu ; (2) les polymorphismes des gènes MX étudiés conjointement au niveau de chacun des gènes et au niveau de l’ensemble du pathway à l’aide d’une méthode exploratoire de type « gene-set ». Dans chacune de ces approches, les interactions avec la consommation de tabac ont été étudiées. Dans une dernière partie, nous avons cherché à identifier les polymorphismes des gènes MX prédictifs des concentrations sanguines de polluants organochlorés persistants (p,p’-DDE et PCB153) chez les témoins de l’étude CECILE. Le risque de cancer du sein était augmenté chez les femmes ayant un profil génétique NAT2 d’acétyleuses rapides par rapport aux femmes ayant un profil d’acétyleuses lentes. Parmi les acétyleuses lentes, les femmes fumeuses avaient un risque de cancer du sein augmenté par rapport aux non fumeuses indiquant l’existence d’une interaction tabac-NAT2. L’approche « gene-set » montrait que les polymorphismes au niveau de plusieurs gènes MX et au niveau de l’ensemble du pathway étaient associés collectivement au cancer du sein. L’association entre le cancer du sein et l’ensemble des polymorphismes du pathway XM était observée chez les fumeuses, indiquant le rôle de la consommation de tabac dans cette association. Enfin, nous avons montré l’effet du gène CYP2B6 en tant que déterminant des niveaux sanguins de p,p’-DDE et PCB153. Nos résultats mettent en évidence un rôle des gènes XM dans le cancer du sein qui peut être expliqué par leur fonction dans le métabolisme et l’élimination des cancérogènes environnementauxThe xenobiotic metabolism (XM) genes involved in the activation and elimination of environmental carcinogens may modulate breast cancer risk, but their effects in breast cancer have been little studied and are poorly understood. The objectives of the PhD were to study the role of XM genes in breast cancer on the one hand, and in the biological levels of suspected breast carcinogens on the other. The analyses were based on a population-based case-control study on breast cancer (CECILE study). We investigated the association of breast cancer (1) with NAT2 gene variants that determine the type of slow or rapid acetylator in each individual; (2) with polymorphisms of XM genes that were studied jointly at the gene and at the XM pathway level using a gene set method. In each of these approaches, interactions with tobacco consumption were studied. In a final section, we sought to identify polymorphisms of XM genes that predict blood concentrations of persistent organochlorine pollutants (p,p'-DDE and PCB153) among the controls of the CECILE study.The risk of breast cancer was increased in women with a NAT2 genetic profile of rapid acetylators compared to women with a profile of slow acetylators. Among slow acetylators, current smokers had an increased risk of breast cancer compared to non-smokers, indicating an interaction between tobacco smoking and NAT2 genotype. The gene set approach showed that polymorphisms at the level of some XM genes and at the level of the entire pathway were collectively associated with breast cancer. The association between breast cancer and all pathway XM polymorphisms was observed in female smokers, indicating a role for tobacco smoking in this association. Finally, we have shown that CYP2B6 gene was a determinant of blood levels of p,p'-DDE and PCB153. Our results highlight a role of XM genes in breast cancer that is explained by their function in the metabolism and elimination of environmental carcinogens
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Cohen, Charlotte. "La Fractalkine (FKN) comme traitement des métastases osseuses de CNPC au sein d’une stratégie multimodale : une étude préclinique sur un modèle murin." Electronic Thesis or Diss., Université Côte d'Azur, 2020. http://www.theses.fr/2020COAZ6030.
Abstract:
Le cancer du poumon touche plus de 50 000 personnes par an en France. Au moment du diagnostic, 60% des patients présentent une maladie métastatique. Ces métastases siègent au niveau osseux dans 20 à 40% des cas et sont associées à une survie réduite (5 à 10% à 5 ans) et à une altération de la qualité de vie. L’identification de nouvelles thérapeutiques potentielles est nécessaire à l’amélioration du pronostic vital et fonctionnel de ces patients.Une chimiokine, la fractalkine (FKN), constitue une piste thérapeutique intéressante. Ayant un rôle dans le recrutement leucocytaire, ainsi que sur le métabolisme osseux, délivrée localement, elle pourrait permettre de restaurer une immunité anti-tumorale et agir sur l’ostéolyse. Son impact sur le développement tumoral est complexe, et dépend de l’expression de son récepteur par les cellules tumorales, sa forme, la localisation des lésions, et du type de cancer.Nous avons tout d’abord voulu déterminer l’impact de la FKN sur le développement de métastases osseuses de CNPC (cancer pulmonaire non à petites cellules) dans un modèle syngénique murin, utilisant des cellules LL2 exprimant soit un niveau faible (LL2-FKNlo), soit un niveau élevé de FKN (LL2-FKNhi). La FKN avait un effet anti-tumoral, permettant une réduction du poids des tumeurs de 73% dans le groupe LL2-FKNhi comparé au groupe LL2-FKNlo à J14. L’expression élevée de FKN était associée à une augmentation du recrutement des monocytes inflammatoires, des cellules Natural Killer (NK), et plus particulièrement des lymphocytes B (LB), constituant un microenvironnement immunopermissif. Elle était également associée à des modifications significatives du niveau d’expression de gènes impliqués dans l’ostéoformation et la régulation de l’immunité.L’effet anti-tumoral de la FKN tendant à s’atténuer au cours du temps, et la proportion de lymphocytes T régulateurs (LTreg) FOXP3+ infiltrant le microenvironnement tumoral des tumeurs LL2-FKNhi étant supérieure à celle des tumeurs LL2-FKNlo, nous avons suspecté leur implication dans cette perte d’effet. Nous avons testé des associations de traitements, capables de stimuler l’immunité anti-tumorale via le blocage de CPI (Ac monoclonaux anti-CTLA4, anti-PD1, anti-PDL1, anti-TIM3), ou capables de bloquer l’activité des LTreg (cyclophosphamide, Ac anti-GITR), en association à une expression élevée de la FKN dans le but de de renforcer et/ou prolonger son effet anti-tumoral. A ce jour, les schémas d’administration que nous avons choisis n’ont pas permis d’obtenir un tel résultat. D’autres protocoles doivent encore être testés.Ces travaux nous ont permis de montrer un effet anti-tumoral de la FKN dans un modèle murin de métastases osseuses de CNPC, d’en préciser les mécanismes sous-jacents et d’identifier de nouvelles pistes d’associations de traitements, prenant en compte le rôle anti-tumoral des LB et pro-tumoral des LTreg dans ce modèle murinIn France, about 50 000 new cases of lung cancer are diagnosed every year. Sixty percent of them are already metastatic. Bone localizations are described in 20 to 40% of cases and they are associated with poor survival (5 to 10 % at 5 years) and impaired quality of life. New therapeutic options are mandatory to improve survival and functional prognosis.A chemokine, the fractalkine (FKN), represents a promising one. It is known for its capacity of leukocytes recruitment and its impact on the bone metabolism. It could be able to restore anti-tumor immunity and to act on osteolysis, when delivered locally. The impact on tumor development is highly complex and depends on the expression of its receptor by tumor cells, its molecular form, the location of the lesion, and the tumor type.We first planned to determine the impact of the FKN on the tumor development within a syngeneic murine model of bone metastasis of lung cancer, using either LL2 lung cancer cell line expressing a low (LL2-FKNlo) or a high level of FKN (LL2-FKNhi).FKN had an anti-tumoral effect, able to reduce the tumor-weight by 73% in the LL2-FKNhi groups, compared to LL2-FKNlo one, at day 14. High level of expression of FKN was associated with an increase in the recruitment of inflammatory monocytes, natural killer cells, and more specifically B lymphocytes (LB). Together, they formed an immunopermissive tumoral microenvironment. We also noted significant modification of expression level of genes involved in osteoformation and regulation of immunity.The FKN anti-tumor effect tended to decrease after day 14. At the same time, we quoted a high level of infiltration of LL2-FKNhi tumors by T regulatory lymphocytes (LTreg). We suspected their implication in this loss of effect.We tried therapeutic associations, able to stimulate anti-tumor immunity through immune checkpoint blockade (monoclonal antibody against CTLA4, PD1, PDL1, or TIM3) or to block LTreg (cyclophosphamide, anti-GITR antibody) in association with high FKN expression. The goal was to prolong and/or to reinforce its anti-tumoral effect.To date, the used administration protocols weren’t able to induce such an effect. Other protocols need to be tested.This work highlighted an anti-tumoral effect of FKN in this murine model of bone metastasis of lung cancer and identified the underlying mechanisms. It pointed out new therapeutics associations options based on the anti-tumoral implication of LB, and pro-tumoral action of LTreg
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Mansuet-Lupo, Audrey. "Influence des caractéristiques morphologiques et mutationnelles des carcinomes pulmonaires sur leur environnement immunitaire et leur pronostic." Electronic Thesis or Diss., Paris 5, 2014. https://wo.app.u-paris.fr/cgi-bin/WebObjects/TheseWeb.woa/wa/show?t=647&f=1599.
Abstract:
Il est maintenant bien établi que le système immunitaire joue un rôle majeur dans le contrôle des tumeurs, y compris dans les carcinomes pulmonaires. Cependant, les interactions entre les cellules tumorales et les cellules immunitaires du microenvironnement tumoral sont mal connues. Dans ce travail, nous avons étudié les caractéristiques morphologiques et moléculaires des cellules tumorales provenant d’adénocarcinomes pulmonaires et leur association avec la composition du microenvironnement immunitaire. Nous avons rapporté la valeur pronostique des paramètres morphologiques de ces tumeurs, comme le grade histologique des adénocarcinomes, et leur association avec le statut moléculaire EGFR et KRAS. Nous avons émis l’hypothèse que la diversité morphologique et moléculaire de ces tumeurs pouvait être associée à une signature immunitaire intra-tumorale spécifique et que cela pourrait avoir un impact pronostique. Nous avons mis en évidence que la densité des cellules dendritiques matures, situées au sein de structures lymphoïdes tertiaires, variait en fonction du statut moléculaire EGFR et KRAS des tumeurs. De même, l’impact pronostique des cellules dendritiques matures et des lymphocytes CD8+ variait en fonction du statut moléculaire des tumeurs. Nous avons également retrouvé la valeur pronostique de l’environnement immunitaire, représenté par la densité en cellules dendritiques matures et en lymphocytes CD8+, sur la survie à long terme des carcinomes pulmonaires de stade III-N2 opérés après chimiothérapie néoadjuvante. Enfin, nous avons démontré que la chimiothérapie n'est pas associée à de profondes modifications de l’infiltrat immunitaire, alors qu’elle entraîne des modifications des cellules tumorales. L’ensemble de ces résultats suggère que l’infiltrat immunitaire est intimement lié à la cellule tumorale et que la composition du microenvironnement immunitaire varie avec les caractéristiques de la tumeur. Cette interaction entre les cellules tumorales et les cellules immunitaires contribue au pronostic de ces tumeurs. Ces données démontrent l’intérêt d’utiliser des traitements combinant des drogues cytotoxiques, telle la chimiothérapie conventionnelle, à des traitements immunomodulateurs permettant de favoriser une réponse immunitaire anti-tumorale efficaceThe major role of the immune system against tumor development is now clearly established, including lung carcinoma. Nevertheless, interaction between tumoral cells and immune environment is less well-defined. In that study, we have studied morphological and molecular tumoral cells characteristics from lung adenocarcinoma and their role in the composition of immune environment. We reported the prognostic value of morphological parameters, as histological grade of adenocarcinoma, and their association with molecular EGFR and KRAS status. We hypothesized that morphological and molecular diversity of these tumors could be associated with a specific intratumoral immune signature, and could have an impact in prognosis. We showed that mature dendritic cells density, located in tertiary lymphoid structures, differed according to EGFR and KRAS status. Morever, molecular status of tumors modified the pronostic value of mature dendritics cells and CD8+ T cells. We found a prognostic value of immune environment, represented by dendritic cells and T CD8+ cells, in operated stage III-N2 lung carcinomas treated by neoadjuvant chemotherapy. At last, we demonstrated that chemotherapy is not associated with wide modifications in immune infiltrate, whereas it induced modifications in tumoral cells. All together, these data strongly argue for a close link between tumoral cells and immune environment, which seems to depend on tumoral cell characteristics. This interaction between tumoral cells and immune cells contribute to the prognosis of these tumors. These results show the evidence that combine cytotoxic treatment, like conventional chemotherapy, with immunomodulators, favour a protective anti-tumor immune response
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Neuzillet, Cindy. "Inter- and intra-tumoral heterogeneity and dynamics of cancer-associated fibroblasts in pancreatic ductal adenocarcinoma." Thesis, Sorbonne Paris Cité, 2018. https://theses.md.univ-paris-diderot.fr/NEUZILLET_Cindy_2_va_20181015.zip.
Abstract:
Les fibroblastes associés au cancer (cancer-associated fibroblasts, CAF) sont des chefs d’orchestre du microenvironnement tumoral (stroma) de l'adénocarcinome canalaire pancréatique (AP). L'hétérogénéité du stroma pourrait expliquer les rôles physiopathologiques non univoques (pro- vs. anti-tumoraux) du stroma de l’AP. Nous avons émis l'hypothèse qu'il existe plusieurs sous-types de CAFs dans l’AP qui contribuent à l'hétérogénéité du stroma notamment par leurs interactions avec les cellules tumorales et immunitaires.Ce projet s’est décomposé en trois parties :- Dans la première partie, en appliquant des analyses bioinformatiques étendues et un large éventail de tests in vitro à des cultures primaires de CAF dérivées d’AP, nous avons démontré la diversité biologique des CAFs pancréatiques humains; nous avons identifié quatre sous-types de CAFs avec des caractéristiques moléculaires et fonctionnelles spécifiques (signatures liées à la matrice et au système immunitaire, expression de vimentine et d’actine musculaire lisse, activité proliférative), et nous avons montré que l'hétérogénéité des CAFs avait un impact sur les interactions avec les cellules tumorales dans des modèles organotypiques.- Dans la deuxième partie, nous avons montré que les sous-types de CAFs et leurs combinaisons étaient associés à des caractéristiques phénotypiques distinctes des tumeurs (sous-type moléculaire et grade, abondance et activité du stroma, infiltrats immunitaires, angiogenèse) et à la survie des patients, in silico dans les données publiques de l'ICGC et par immunohistochimie dans une cohorte de patients bien caractérisés.- Dans la troisième partie, nous avons montré que plusieurs sous-types de CAFs peuvent émerger in vitro (expériences avec des milieux conditionnés) et in vivo (xénogreffes orthotopiques) à partir des cellules stellaires pancréatiques suite à leurs interactions dynamiques avec les cellules tumorales, par un processus d'«empreinte», modulé ensuite par d'autres facteurs et/ou partenaires cellulaires dans le microenvironnement tumoral; par ailleurs, nous avons confirmé dans un contexte murin nos résultats sur l'association entre l'expression des marqueurs de sous-types de CAFs et le phénotype immunitaire observé dans les tumeurs humaines. Cette classification unique des CAFs pancréatiques humains (pCAFassigner) démontre l'hétérogénéité phénotypique inter- et intra-tumorale des CAFs dans l’AP. Nos résultats ouvrent la voie à de futures études fonctionnelles et au développement de thérapies ciblant spécifiquement certaines sous-populations de CAFs dans l’APCancer-associated fibroblasts (CAF) are orchestrators of the pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) microenvironment. Stromal heterogeneity may explain differential pathophysiological roles of the stroma (pro- vs. anti-tumoral) in PDAC. We hypothesised that multiple CAF subtypes exist in PDAC that contribute to stromal heterogeneity through interactions with cancer and immune cells. This project comprised three parts:- In Part 1, by applying extended bioinformatics analysis and a wide range of in vitro assays to human PDAC-derived primary CAF cultures, we demonstrated the biological diversity of human pancreatic CAFs; we identified four CAF subtypes (A-D) with specific molecular and functional features (matrix- and immune-related signatures, vimentin and ?-smooth muscle actin expression, proliferation rate), and we showed that CAF heterogeneity had an impact on the interactions with cancer cells in mini-organotypic models.- In Part 2, we showed that the combination of CAF sub-populations was associated with distinct phenotypic characteristics of the tumours (tumour molecular subtype and grade, stromal abundance and activity, immune infiltrates, angiogenesis) and patient survival, in silico in the ICGC dataset and by immunohistochemistry in an extensively characterised patient cohort.- In Part 3, we showed that several CAF subtypes may emerge in vitro (conditioned media experiments) and in vivo (orthotopic xenografts) from the dynamic interactions of pancreatic stellate cells with cancer cells, through an “imprinting” process, and may be further modulated by other factors and/or cellular partners in the tumour microenvironment; in addition, we confirmed in a murine setting our findings about the association between CAF subtype marker expression and immune phenotype observed in human tumours.This unique classification for pancreatic CAFs (pCAFassigner) demonstrates the inter- and intra-tumoral phenotypic heterogeneity of CAFs in human PDAC. Our results provide a framework for future functional studies and pave the way for the development of therapies targeting specific CAF sub-populations in PDAC
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Ogier, Charline. "Nouvelle perspective thérapeutique pour le cancer du pancréas : ciblage des ligands des récepteurs de la famille HER exprimés par la tumeur et son microenvironnement." Thesis, Montpellier, 2017. http://www.theses.fr/2017MONTT040.
Abstract:
Le cancer du Pancréas est un cancer extrêmement agressif avec un taux de survie à 5 ans ne dépassant pas les 5%. La détection tardive, le manque de biomarqueur et de thérapie efficace en sont les principales causes. Ce cancer est caractérisé par un microenvironnement très dense composé majoritairement de fibroblastes associés au cancer (CAF). Ce stroma est en constante communication avec la tumeur via la production de facteurs de croissance et métabolites, ce qui favorise le développement tumoral. Notre projet consiste à perturber ce dialogue en ciblant par des anticorps monoclonaux, la Neuréguline 1 (NRG1), ligand du récepteur HER3. Sa surexpression a été montrée dans des tumeurs pancréatiques, par les cellules tumorales et par les CAF. Nous avons confirmé l’implication de la NRG1 dans la croissance des tumeurs pancréatiques puis nous avons généré un anticorps monoclonal (7E3) murin spécifique de ce ligand. Cet anticorps a été caractérisé au niveau de sa spécificité, son affinité ainsi que son épitope sur la NRG1. Nous avons ensuite étudié son effet thérapeutique dans différents modèles de cellules pancréatiques seules ou en co-culture avec des fibroblastes activés provenant de tumeurs humaines. Le ciblage de la NRG1 par le 7E3 inhibe la signalisation de HER3 et la croissance cellulaire in vitro en 2D et en 3D. De plus, son efficacité sur le ralentissement de la croissance tumorale a été montrée dans des modèles originaux de greffes orthotopiques de cellules tumorales seules ou mélangées à des CAF chez la souris nude.Dans le but d’étudier plus précisément l’effet de notre anticorps sur le microenvironnement tumoral ainsi que la toxicité de notre stratégie, un second anticorps ciblant la NRG1 murine et humaine a été produit par phage display et est en cours de caractérisation in vitro et in vivo. Des combinaisons du 7E3 avec la chimiothérapie (Gemciatbine ou Folfirinox) ou d’autres thérapies ciblées sont envisagées.Cette thèse propose une nouvelle solution thérapeutique pour les patients atteints de cancer du Pancréas. Nous avons démontré l’importance de perturber le dialogue entre les cellules tumorales et les CAF en validant l’efficacité d’un tel ciblage par des anticorps monoclonauxPancreatic cancer is an extremely aggressive cancer with a 5-year survival rate of no more than 5%. Late detection, lack of biomarker and effective therapy are the main causes. This cancer is characterized by a very dense microenvironment composed of cancer-associated fibroblasts (CAFs). This stroma is in constant communication with the tumor via the production of growth factors and metabolites, which promotes tumor development. Our project consists in disrupting this crosstalk with monoclonal antibodies targeting Neuregulin 1 (NRG1), ligand of the HER3 receptor. Its overexpression has been shown in pancreatic tumor cells and CAFs. We confirmed the involvement of NRG1 in the pancreatic tumors growth and then we generated a monoclonal antibody (7E3 mAb) specific for this ligand. This antibody has been characterized in terms of its specificity, its affinity and its epitope on NRG1. We then studied its therapeutic effect in different models of pancreatic cells alone or in co-culture with CAFs coming from human samples. The anti NRG1 antibody inhibits HER3 signaling as well as cell growth in 2D and 3D culture. In addition, its efficacy on tumor growth was shown in orthoptic xenograft models of tumor cells mixed with CAFs.In order to study more specifically the antibody effect on tumor microenvironment as well as its toxicity, a second mAb targeting murine and human NRG1 was produced by phage display. Its in vitro and in vivo characterization is ongoing. Combinations of 7E3 with chemotherapy (gemciatbine or Folfirinox) or other targeted therapies are being considered.This thesis proposes a new therapeutic solution for patients with pancreatic cancer. We demonstrated the importance of disrupting the crosstalk between tumor cells and CAF by validating the efficacy of targeting NRG1 by monoclonal antibody
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Al-Thawadi, Hamda. "Microparticles Mediated Cross-Talk Between Tumoral And Endothelial Cells." Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2015. http://www.theses.fr/2015SACLS105.
Abstract:
Ces dernières années le rôle du stroma tumoral (microenvironnement) dans la progression tumorale. De même le rôle des cellules endothéliales et de la néo-angiogenèse a été illustré dans de multiples études conduisant à la mise en place des thérapeutiques anti-angiogéniques. Cependant il est possible qu’au delà de leur simple rôle comme transporteur d’oxygène et de nutriments les cellules endothéliales jouent un véritable rôle dans la biologie tumorale en sécrétant des substances bioactives (cytokines, microparticules…). Ces médiateurs sont les acteurs actifs d’un dialogue entre cellules tumorales et cellules du stroma. Dans ce travail de thèse nous nous sommes intéressés au rôle particulier des microparticules. Nous avons pu montrer que les microparticules des cellules endothéliales avaient un effet pro-tumoral sur les cellules des cancers de l’ovaire et du sein. Elles étaient capable d’induire une tradition epithélio-mésenchymateuse. Dans la seconde étude nous avons montré que les cellules tumorales sécrétaient des microparticules capable d’activer la voie de signalisation ont/beta-catenin dans les cellules endothéliales par le recrutement de Rac1 et PAKIn our study, we showed that microparticles participate to a complex dialogue between cancer and ECs. Our main finding showed the ability of MPs mediated cross-talk between cancer and ECs to functionalize an activated angiocrine pro-tumoral endothelial niche. Using endothelial Akt activation as a readout, we were able to differentiate MPs from cells with mesenchymal from cells with epithelial traits. Our data showed that MPs from mesenchymal-like cell lines were able to promote an activation of ECs through Akt phosphorylation, compared to MPs from epithelial-like cell lines. The overexpression of Arf6 in activated ECs is associated with quantitative changes of EC-MPs. Additionally, we were interested in determining the mechanisms that derive the activation of ECs toward supporting tumor growth and expansion. Here we showed that ovarian cancer MPs trigger β-catenin activation in ECs by inducing the upregulation of Wnt/bcatenin target genes and increasing the angiogenic proprieties. Interestingly, the activation of bcatenin in ECs was Wnt/Frizzled independent; but dependent on VE-cadherin localization disruption, bcatenin integrin activation and MMP activity
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Cadassou, Octavia. "Cancer and microenvironment : the functional interplay between intra- and extracellular nucleotide metabolisms." Thesis, Lyon, 2018. http://www.theses.fr/2018LYSE1189/document.
Abstract:
Les nucléotides jouent un rôle majeur dans une pléiade de processus biologiques comme la composition des acides nucléiques, la signalisation, ou la régulation de la balance énergétique. Les nucléotides extracellulaires exercent également des fonctions biologiques. Par conséquent, des dérégulations des pools de nucléotides impactent l’homéostasie de multiples façons, par exemple en promouvant l’instabilité génétique ou un environnement immunosuppresseur. Or, ces paramètres font partie des « Hallmarks du Cancer » décrits par Hanahan et Weinberg. Ces observations confirment l’éventualité d’un rôle clé des nucléotides dans le cadre du cancer.cN-II et CD73 sont des 5’-nucléotidases impliquées respectivement dans les métabolismes nucléotidiques intra- et extracellulaire. Elles sont de nouvelles cibles thérapeutiques en oncologie. Cependant, leurs rôles dans la biologie de la cellule cancéreuse, ou le possible impact de leur utilisation en tant que cible thérapeutique sur le comportement des cellules tumorales sont peu connus. Considérant l’implication de ces enzymes dans les métabolismes nucléotidiques, nous avons enquêté sur les modifications de l’agressivité de la cellule cancéreuse ou sur sa capacité à interagir avec son microenvironnement, dans le cas d’une invalidation ou une diminution d’expression de cN-II et/ou CD73. cN-II semble donc impliquée dans l’adaptabilité métabolique et la combinaison des invalidations de cN-II et CD73 est associée à une modification d’expression d’enzymes du métabolisme du glucose. CD73 peut aussi moduler l’expression de gènes de la migration cellulaire. cN-II est impliquée dans la migration cellulaire, via l’axe COX-2/PGE2, et dans la sensibilité à des agents modulant ce paramètre. Ces caractéristiques sont plus marquées en association avec une invalidation de CD73. Ici, cN-II et CD73 ne semblent pas jouer de rôle dans la prolifération ou le dialogue avec une sous-population de cellule de l’immunité innéeNucleotides play a major role in nucleic acids constitution and are involved in various cell phenomena. Indeed, intracellular ATP, GTP, AMP, GMP and their cyclic forms are components of cell signaling and define the energetic balance. Extracellularly, they also play multiple roles. Thus, when nucleotide pools are deregulated various processes are impacted. For example, a low availability of nucleotides supports genetic instability and aberrant levels of extracellular adenosine can lead to an immunosuppressive microenvironment. Interestingly, the cited parameters are among the Cancer Hallmarks described by Hanahan and Weinberg. These observations confirm the possibility of a key role of these molecules in this pathology. cN-II and CD73 are 5’-nucleotidases, involved in intra- and extracellular nucleotide metabolism respectively and have been identified as possible targets for new anti-cancer therapies. Nevertheless, very little is known about their biological roles on cancer cells and what parameters of cell biology could be impacted by such strategies. Considering the involvement of these purines in cell metabolism, we wondered what changes a decrease in cN-II and/orCD73 expressions or their silencing could trigger in cancer cells as well as in the interplay with their microenvironment.We studied cancer cell aggressiveness and the interplay with innate immune cells under cN-II and CD73 modulations. We observed that cN-II is involved in metabolic adaptability. The association of cN-II and CD73 invalidations results in glucose-metabolism-related gene modifications. CD73 can regulate migration-related genes expression but does not affect the process. cN-II is also involved in cell migration, via the COX-2/PGE2 axis. Again, these characteristics are accentuated when associated with CD73 deficiency. Here, cN-II and CD73 do not seem to be involved in cancer cell proliferation or in their interplay with a subset of innate immune cells
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Cascales, Élodie. "L’enzyme CD10 : un acteur clé dans l’identification et la régulation des cellules souches mammaires humaines." Thesis, Lyon 1, 2010. http://www.theses.fr/2010LYO10313/document.
Abstract:
Dans différents types de cancers, notamment dans le cancer du sein, il existe une population cellulaire à l’origine des mécanismes de rechute de la maladie plusieurs années après la fin des traitements initiaux, caractérisée par des propriétés de cellules souches et une chimiorésistance unique dont le mécanisme est inconnu. Pour ces raisons il est important de comprendre les mécanismes et de connaître les acteurs physiologiques impliqués à la fois dans la régulation des cellules souches normales et cancéreuses. Le CD10 est une endopeptidase zinc-dépendante capable d’inactiver un certain nombre de peptides impliqués, entre autre, dans le développement de la glande mammaire. Nos recherches ont permis de montrer que la population cellulaire exprimant le CD10 dans la glande mammaire était enrichie en cellules souches/progéniteurs communs précoces/cellules myoépithéliales. Nos résultats suggèrent que l’adhérence des cellules souches au stroma via l’intégrine β1 et le clivage de certains peptides par le CD10 sont des éléments clés du micro-environnement permettant le maintien du réservoir de cellules souches et de progéniteurs précoces dans la glande mammaire. Le tissu adipeux est également un des constituants majeur de l’environnement de la glande mammaire et joue un rôle dans la sécrétion de facteurs de croissances également impliqués dans l’homéostasie du tissu mammaire. Nos résultats ont suggéré qu’en plus de son rôle nourricier, le tissu adipeux pouvait constituer une source potentielle de cellules souches épithéliales luminales pouvant ainsi être considérée comme une nouvelle source cellulaire à l’origine de certains cancers du seinIn breast, the existence of cancer stem cells has been demonstrated and that explain a number of observations as tumour heterogeneity. Other studies have demonstrated the resistance of radio and chemotherapy by different innate or acquired stem cell specific mechanisms that could explain relapse few years after the traitment. For all these reasons, that is very important to understand these mechanisms and to know physiological actors both implicated in the regulation of normal or cancer stem cells. CD10 is a zinc-dependant metallo-endopeptidase that inactivates a number of signalling peptides that could be implicated in mammary growth and differentiation. We have showed that CD10+ cell sorted population is enriched in Stem Cells/Early Common Progenitors/MyoEPithelial cells. We demonstrate that the protease activity of CD10 and the adhesion function of beta1-integrin are required to prevent differentiation of mammary stem cells/early progenitors. Taken together, our data suggest that integrin-mediated contact with the basement membrane and cleavage of signalling factors by CD10 are key elements in the microenvironment that maintains the progenitor and stem cell pools in the mammary gland. Adipose tissue is also a major component of the mammary microenvironment implicated in its homeostasis by the secretion of soluble factors. Our results suggested that the adipose tissue could be considered as a potential source of stem cells that differentiated into the luminal epithelial lineage involved in some breast cancers
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Mansuet-Lupo, Audrey. "Influence des caractéristiques morphologiques et mutationnelles des carcinomes pulmonaires sur leur environnement immunitaire et leur pronostic." Thesis, Paris 5, 2014. http://www.theses.fr/2014PA05T017/document.
Abstract:
Il est maintenant bien établi que le système immunitaire joue un rôle majeur dans le contrôle des tumeurs, y compris dans les carcinomes pulmonaires. Cependant, les interactions entre les cellules tumorales et les cellules immunitaires du microenvironnement tumoral sont mal connues. Dans ce travail, nous avons étudié les caractéristiques morphologiques et moléculaires des cellules tumorales provenant d’adénocarcinomes pulmonaires et leur association avec la composition du microenvironnement immunitaire. Nous avons rapporté la valeur pronostique des paramètres morphologiques de ces tumeurs, comme le grade histologique des adénocarcinomes, et leur association avec le statut moléculaire EGFR et KRAS. Nous avons émis l’hypothèse que la diversité morphologique et moléculaire de ces tumeurs pouvait être associée à une signature immunitaire intra-tumorale spécifique et que cela pourrait avoir un impact pronostique. Nous avons mis en évidence que la densité des cellules dendritiques matures, situées au sein de structures lymphoïdes tertiaires, variait en fonction du statut moléculaire EGFR et KRAS des tumeurs. De même, l’impact pronostique des cellules dendritiques matures et des lymphocytes CD8+ variait en fonction du statut moléculaire des tumeurs. Nous avons également retrouvé la valeur pronostique de l’environnement immunitaire, représenté par la densité en cellules dendritiques matures et en lymphocytes CD8+, sur la survie à long terme des carcinomes pulmonaires de stade III-N2 opérés après chimiothérapie néoadjuvante. Enfin, nous avons démontré que la chimiothérapie n'est pas associée à de profondes modifications de l’infiltrat immunitaire, alors qu’elle entraîne des modifications des cellules tumorales. L’ensemble de ces résultats suggère que l’infiltrat immunitaire est intimement lié à la cellule tumorale et que la composition du microenvironnement immunitaire varie avec les caractéristiques de la tumeur. Cette interaction entre les cellules tumorales et les cellules immunitaires contribue au pronostic de ces tumeurs. Ces données démontrent l’intérêt d’utiliser des traitements combinant des drogues cytotoxiques, telle la chimiothérapie conventionnelle, à des traitements immunomodulateurs permettant de favoriser une réponse immunitaire anti-tumorale efficaceThe major role of the immune system against tumor development is now clearly established, including lung carcinoma. Nevertheless, interaction between tumoral cells and immune environment is less well-defined. In that study, we have studied morphological and molecular tumoral cells characteristics from lung adenocarcinoma and their role in the composition of immune environment. We reported the prognostic value of morphological parameters, as histological grade of adenocarcinoma, and their association with molecular EGFR and KRAS status. We hypothesized that morphological and molecular diversity of these tumors could be associated with a specific intratumoral immune signature, and could have an impact in prognosis. We showed that mature dendritic cells density, located in tertiary lymphoid structures, differed according to EGFR and KRAS status. Morever, molecular status of tumors modified the pronostic value of mature dendritics cells and CD8+ T cells. We found a prognostic value of immune environment, represented by dendritic cells and T CD8+ cells, in operated stage III-N2 lung carcinomas treated by neoadjuvant chemotherapy. At last, we demonstrated that chemotherapy is not associated with wide modifications in immune infiltrate, whereas it induced modifications in tumoral cells. All together, these data strongly argue for a close link between tumoral cells and immune environment, which seems to depend on tumoral cell characteristics. This interaction between tumoral cells and immune cells contribute to the prognosis of these tumors. These results show the evidence that combine cytotoxic treatment, like conventional chemotherapy, with immunomodulators, favour a protective anti-tumor immune response
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Grandal, Rejo Beatriz. "Beyond Breast Cancer : The Interplay of Immunity, Comedications, and Comorbidities in Treatment Response and Outcomes." Electronic Thesis or Diss., université Paris-Saclay, 2023. http://www.theses.fr/2023UPASL063.
Abstract:
Le cancer a provoqué près de 10 millions de décès en 2020, il est prévu qu'il affectera presque 24,5 millions de personnes d'ici 2035 en raison des changements de mode de vie, du vieillissement et des facteurs environnementaux. Le cancer du sein (CS) est le diagnostic de cancer le plus fréquent et la première cause de mortalité oncologique chez les femmes. L'incidence du CS s'accroît avec l'âge, en parallèle avec la prévalence croissante des conditions concomitantes (comorbidités) et des prescriptions de médicaments chroniques (comédications), signalées chez environ la moitié de tous les patients atteints de cancer. L'administration de chimiothérapie avant la chirurgie (NAC) permet aux cliniciens d'évaluer la chimiosensibilité tumorale in vivo. L'objectif de cette thèse est de mener une analyse exhaustive pour étudier les relations complexes entre les lymphocytes infiltrant la tumeur (TILs), checkpoints, les déterminants génétiques, les sous-types de cancer du sein, les comédications, les comorbidités, la réponse au traitement et les résultats oncologiques chez les patients atteints de cancer du sein. Cet objectif sera atteint grâce à une étude intégrative des ensembles de données provenant de preuves du monde réel (RWE), et à une analyse post-hoc des essais contrôlés randomisés (RCTs). La première section de cette thèse offre une revue complète du paradigme dutraitement néoadjuvant dans le cancer du sein, se concentrant sur l'interconnexion de la biologie tumorale, des TILs, de la chimiosensibilité et de la survie. La section suivante cherche à étudier le rôle des comédications dans le traitement du cancer en examinant les associations entre l'utilisation des comédications, les comorbidités, l'infiltration immunitaire et la réponse au traitement. Ce chapitre vise à identifier des interactions insoupçonnées qui pourraient améliorer les résultats pour les patients en découvrant de nouvelles applications thérapeutiques pour des médicaments existants (drug repurposing). De plus, nous entreprenons une analyse approfondie des effets des médicaments concomitants prescrits régulièrement sur la survie du CS en utilisant des données du Système National des Données de Santé (SNDS) de la France. Nous nous efforçons de dessiner une carte détaillée des interactions potentielles entre les médicaments concomitants et la survie dans le contexte de la population française entière. En conclusion, le CS incarne un réseau complexe d'interactions entre la tumeur et le microenvironnement, avec de nombreux facteurs d'influence encore à élucider pleinement. Les contextes néoadjuvants et l'intégration de vastes bases de données peuvent identifier de nouvelles cibles thérapeutiques et des interactions médicamenteuses, qui sont essentielles pour faire progresser une médecine de précision sûre et rentableCancer caused almost 10 million deaths in 2020 and is predicted to affect nearly 24.5 million people by 2035 due to lifestyle changes, aging, and environmental factors. Breast cancer (BC) is the most frequent cancer diagnosis and the first cause of oncology mortality among females. The incidence of BC escalates with increasing âge, paralleling the rising prevalence of co-existing conditions (comorbidities) and chronic médication prescriptions (comedications), reported in roughly half of ail cancer patients. Administering chemotherapy prior to surgery (NAC) allows clinicians to evaluate in vivo tumor chemosensitivity. The objective of this thesis is to perform a comprehensive analysis to investigate the intricate relationships among tumor-infiltrating lymphocytes (TILs), checkpoints, genetic déterminants, breast cancer subtypes, comedications, comorbidities, treatment response, and oncological outcomes in patients with breast cancer. This objective will be achieved via an intégrative examination of datasets from real-world evidence (RWE) and a post-hoc analysis of randomized controlled trials (RCTs). The opening section of this thesis provides a comprehensive review of the neoadjuvant treatment paradigm in breast cancer, focusing on the interconnectedness of tumor biology, TILs,chemosensitivity, and survival. This research offers valuable insights into the intricate network that governs treatment outcomes. The subséquent segment seeks to study the rôle of comedications in cancer treatment by examining the associations between comedication use, comorbidities, immune infiltration, and treatment response. This chapter aims to identify unsuspected interactions that may improve patient outcomes by discovering novel therapeutic applications for existing drugs (drug repurposing). Moreover, we undertake an in-depth examination of the effects of regularly prescribed concomitant médications on BC survival using data from the French National Health Data System (SNDS). We endeavor to delineate a detailed map of potential interactions between concomitant médications and survival in the context of the entire French population. In conclusion, BC epitomizes a complex network of tumor and microenvironment interactions, with numerous influencing factors yet to be fully elucidated. Neoadjuvant settings and vast database intégration can identify novel therapeutic targets and drug-drug interactions, which are vital for advancing cost-effective, safe précision medicine
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Jary, Marine. "Analyse du microenvironnement et de l'oncogenèse des cancers colorectaux surexprimant l’Angiopoiétine 2." Thesis, Bourgogne Franche-Comté, 2019. http://www.theses.fr/2019UBFCE016.
Abstract:
Le cancer colorectal est une maladie grave et fréquente, pour laquelle la survie s'est considérablement améliorée du fait de l'essor des thérapeutiques et des stratégies de combinaisons médico-chirurgicales, même en situation métastatique. C'est également une entité hétérogène, pour laquelle la personnalisation de la prise en charge reste réduite, de par l'absence de scores pronostiques ou prédictifs utilisés en routine et guidant les pratiques. Les classifications moléculaires établies n'ont pas de caractère prédictif et semblent inadaptées au stade métastatique, mais elles peuvent apporter de l'aide à la meilleure compréhension de la biologie des cancers colorectaux et de leur microenvironnement. L'utilisation de tests sériques récapitulant les caractéristiques de la tumeur serait probablement plus simple et moins couteux. La recherche de biomarqueurs résumant les caractéristiques de la tumeur, et guidant les traitements, est donc un enjeu majeur.Ce travail de thèse a porté sur l'étude de l'Angiopoietine 2, de la signature génique et protéique qui lui est associée, et sur l'analyse du microenvironnement et de la réponse immunitaire périphérique Th1 chez des patients atteints d'un cancer colorectal.La première partie du travail a consisté à étudier la valeur pronostique de l'Angiopoietine 2 au sein d'une cohorte de patients atteints d'un cancer colorectal métastatique. Un seuil discriminant de l'Angiopoietine 2 a été établi, définissant les patients de mauvais pronostic, indépendamment associé à la survie globale. Ce dosage améliorait la capacité discriminante de scores pronostiques classiques. La seconde partie du travail a consisté à identifier, à partir de bases de données transcriptomiques, les caractéristiques des patients porteurs de cancer colorectaux et surexprimant l'Angiopoietine 2. Les voies de signalisation et les gènes associés à cette entité de tumeur ont été analysés, pour mieux comprendre les éléments qui confèrent un mauvais pronostic, et pour définir des candidats, protéines sécrétées, pouvant être dosées chez les patients. Une signature génique puis sérique a été élaborée, reflétant le stroma l'angiogenèse l'invasion et la chimiorésistance. Le dosage des marqueurs ANGPT2, CD138 et STC1 sur une cohorte de patients a confirmé l'association de ces biomarqueurs au caractère de chimiorésistance. Cette signature associée aux tumeurs surexprimant l'Angiopoietine 2 est inversement corrélée à la réponse immunitaire dans les premières approches réalisées. Ceci nous a incité à étudier l'effet de la réponse immunitaire périphérique CD4 de type Th1 anti télomérase, COA1 et mésothéline, sur la survie globale des patients atteints de cancers colorectaux métastatiques. L'étude sérique de l'Angiopoietine 2 y a été associée. Nous avons ainsi validé des données récemment publiées dans d'autres localisations tumorales, attestant de la valeur pronostique de la réponse immunitaire périphérique, sur la survie globale pour les cancers du côlon métastatiques (étude prospective Epitopes-CRC02). Une corrélation inverse entre réponse immunitaire CD4 de type Th1 et l'ANGPT2 a été confirmée.Ces travaux ouvrent la voie sur le ciblage spécifique des tumeurs présentant la signature Angiopoietine 2 de chimiorésistance et de stroma abondant, par une approche combinatoire associant des thérapeutiques ciblant le microenvironnement tumoral. Un monitoring est également réalisable pour accompagner ces futurs projets de recherche, et les modèles pronostiques à venir intégreront ces données au sein des tests de survie multi-paramétriquesColorectal cancer (CRC) is a severe and frequent disease, with important survival improvement due to therapeutic new approaches and surgical methods, even in metastatic setting. It is an heterogeneous entity, and personalized strategies are mandated, whereas few predictive and prognostic biomarkers are available in practical care. Molecular classifications are useful to better understand CRC biological characteristics, but they do not have predictive values, and seem to be inadequate for metastatic setting. Seric biomarkers are attractive since they could recapitulate tumor features, while being simpler and less expansive. There is a need to investigate surrogacy biomarkers illustrating intra tumoral microenvironment, in order to adapt treatment strategies.This thesis is about the clinical and molecular characterization of Angiopoietin 2 (ANGPT2) associated colorectal cancer. Assessment of microenvironment and peripheral immune Th1 response are performed and correlated with this entity.Prognostic value of ANGPT2 in metastatic colorectal cancer was studied in the first part of the manuscript. We described that ANGPT2 plasmatic levels were associated with a worst overall survival in metastatic setting. In the second part, using the open source transcriptomic tools, we decided to define the specific molecular signaling pathways correlated to ANGPT2 expression in CRC and its prognostic value in localized CRC. A specific signature was drawn, combining genes associated with stroma, invasion, angiogenesis, and chemo-resistance. Looking for associated secreted proteins, we could identify a seric signature (combining STC1, CD138 and ANGPT2), predictive for chemo-resistance. An negative correlation was observed between ANGPT2 signature and immune response. The last part of the thesis then explored the prognostic value of anti TERT peripheral immune Th1 response in metastatic colorectal cancer (Epitopes-CRC02 study), and validated its beneficial role for predicting OS. A negative correlation was confirmed, in seric measurement between CD4 immune response and ANGPT2.This work paves the way for individualized treatments in tumors harboring ANGPT2 associated characteristics', targeting the stromal and immune microenvironment. This immune and stromal biomonitoring is feasible and have to be associated to futures clinical studies. Future prognostic scores should probably assess the place of these biomarkers in order to improve their discriminant values