Dissertations / Theses on the topic 'Cancer du sein – Thérapeutique'
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Gharavi, Catherine. "Récidive après traitement conservateur pour cancer du sein : registre des cancers de Côte d'Or." Dijon, 1996. http://www.theses.fr/1996DIJOM038.
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Verrons, Pierre. "Les carcinomes canalaires in situ du sein pris en charge à l'Institut Bergonié de 1963 à 1993, étude rétrospective de 353 cas." Bordeaux 2, 1996. http://www.theses.fr/1996BOR2M114.
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Grand, Dominique. "Chimiothérapie première des cancers du sein opérables : résultats préliminaires d'un essai thérapeutique concernant 187 malades." Bordeaux 2, 1989. http://www.theses.fr/1989BOR25012.
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Amat, Sophie. "Chimiothérapie néoadjuvante dans le traitement du cancer du sein opérable : intérêt thérapeutique et étude de facteurs prédictifs et pronostiques." Clermont-Ferrand 1, 2002. http://www.theses.fr/2002CLF1MM03.
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Rey, Nicole. "Traitement conservateur du cancer du sein : extension aux tumeurs de plus de 3 cm de diamètre : à propos de 264 patientes traitées au C.R.L.C. de Montpellier, de 1973 à 1983." Montpellier 1, 1990. http://www.theses.fr/1990MON11135.
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Annas, Nadine. "Traitement d'induction des cancers du sein localement évolués : à propos de 119 cas." Montpellier 1, 1995. http://www.theses.fr/1995MON11141.
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Lézé, Marie-Pierre. "Synthèse et évaluation pharmacologique de composés hétérocycliques, inhibiteurs de l'aromatase." Nantes, 2005. http://archive.bu.univ-nantes.fr/pollux/show.action?id=9748e6c6-e374-413c-9689-273126104c5c.
Abstract:
Les inhibiteurs de l'aromatase (CYP19) sont utilisés dans le traitement du cancer du sein hormonodépendant chez la femme ménopausée. Une série de dérivés indoliques portant un enchaînement (aryl)(azolyl)méthyle en positon C-2 ou C-3 de l'hétérocycle ont d'abord été synthétisés. Afin d'étudier l'influence du positionnement de la chaîne, les travaux de pharma-comodulation ont consisté à fixer la chaîne (aryl)(azolyl)méthyle sur l'homocycle du noyau indolique : positions 4 à 7. Ces composés ont été préparés soit par substitution directe de l'homocycle indolique (séries 5, 7), soit par construction du noyau indolique via la réaction de Leimgruber-Batcho (séries 4, 6). De plus, en série 3 l'indole a été remplacé par le 7-azaindole. Toutes les molécules ont été testées in vitro sur CYP19 pour leur activité antiaromatase et sur CYP17 pour leur sélectivité d'action. Les composés les plus actifs ont été évalués in vitro sur l'inhibition de la thromboxane A2 synthase (CYP5) dans le but d'obtenir des inhibiteurs mixtes CYP19/CYP5. Enfin, le haut niveau d'activité antiaromatase de ces molécules nous a conduit à séparer sur colonne chirale les énantiomères des racémates les plus actifsAromatase (CYP19) inhibitors are used in the treatment of hormone-dependent breast cancer in postmenopausal women. A series of indole derivatives bearing a (aryl)(azolyl)methyl side chain on C-2 or C-3 position were synthesized. In order to study the role of the position of this side chain, we prepared some analogues with (aryl)(azolyl)methyl chain fixed at C-4 to C-7 on homocycle. These compounds were obtained either by indole substitution (series 5, 7) or by building of indole ring using Leimgruber-Batcho reaction (series 4, 6). All the molecules were evaluated in vitro for antiaromatase activity and they were also tested on CYP17 inhibition to determine their selectivity. The most active target compounds were evaluated in vitro for thromboxane A2 synthase (CYP5) inhibitory activity in order to identify potent dual inhibitors CYP19/CYP5. The high level of antiaromatase activity encouraged us to separate the enantiomers of the most potent racemates by chiral HPLC
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Lo, Monaco Piero. "La biogénèse des ribosomes comme cible thérapeutique dans le cancer du sein." Thesis, Lyon, 2020. http://www.theses.fr/2020LYSE1009.
Abstract:
Le cancer du sein est classé en plusieurs sous-types dont les caractéristiques cliniques varient considérablement. En particulier, le sous-type dit triple-négatif est associé à un mauvais pronostic et à une probabilité plus élevée de récidive. Cela s'explique principalement par l'absence de thérapies ciblées spécifiques. Il est nécessaire d'identifier de nouvelles cibles thérapeutiques, afin de développer de nouveaux médicaments. La biogénèse des ribosomes est altérée dans la plupart des cancers, en raison de la dérégulation des principales voies oncogèniques et suppresseurs de tumeur, qui régulent l'activité de la ARN Polymerase I, l'enzyme responsable de la transcription de l'ARN ribosomique. L'inhibition de la biogénèse des ribosomes a été validée comme outil thérapeutique, à partir de trois composés qui inhibent l'activité de l'ARN Polymerase I (CX-5461, CX-3543 et BMH-21) qui ciblent les cellules cancéreuses par rapport aux cellules saines. Leur activité anti-tumorale a été rapportée dans plusieurs types de cancer, mais l'avantage potentiel de cibler la biogenèse des ribosomes dans certains types de cancer du sein, notamment les triple-négatifs, n'a pas été étudié à ce jour. Bien que très peu de choses soient connues sur la biogénèse des ribosomes dans le cancers du sein triple-négatifs, il y a aujourd'hui un besoin urgent de nouveaux outils thérapeutiques et le potentiel de l'inhibition de la biogenèse des ribosomes doit être évalué. Par ailleurs, la biogenèse des ribosomes dépend de nombreux facteurs de maturation qui représentent une nouvelle famille de cibles à explorer. Ici, le ciblage de la Fibrillarine est proposé. Cela pourrait être pertinent, car la fibrillarine est souvent surexprimée dans les cancers du sein triple-négatifs et est associée à un mauvais pronostic et à un risque de récidive. Plusieurs mécanismes cytotoxiques ont été décrits dans divers modèles de cancer lors du traitement par des inhibiteurs de l'ARN Pol I et la réponse obtenue semble être propre à chaque modèle. À l'heure actuelle, comme l'effet sur les cellules est imprévisible, la caractérisation d'une telle réponse dans les modèles d'études n'est pas sans fondement, d'autant plus que les cancer du sein triple-négatifs sont très hétérogènes. Les deux principaux objectifs de cette thèse sont donc : 1. Étudier la sensibilité de lignées de cancer du sein triple négatif à l'inhibition de la biogénèse des ribosomes par un traitement pharmacologique ciblant l'ARN Polymerase I ou bien par ciblage génétique de la Fibrillarine ; 2. Déterminer les mécanismes induisant l'effet cytotoxique de l'inhibition de la biogenèse des ribosomes dans ce modèle d'étude. Dans ce travail, en utilisant un large panel de lignées de cellules cancéreuses représentant quatre sous-types différents des triple-négatifs, il est montré que l'inhibition de la biogénèse des ribosomes par les composés BMH-21 et CX-5461 induit une forte inhibition de la croissance cellulaire et une perte du phénotype tumorigène in vitro. Conformément à l'hétérogéneité du modèle, les lignées cellulaires triple-négatives présentent une large gamme de sensibilité, mais sans association avec les sous-types selon les systèmes de classification courants. Concernant les réponses cellulaires induites, un phénomène intéressant a été observé : bien que le BMH-21 provoque l'apoptose, aucun signe d'apoptose n'a été observé lors du traitement par CX-5461. De plus, les résultats montrent que l'inhibition de la biogénèse des ribosomes en aval de l'ARN Polymerase I, par ciblage génique de la Fibrillarine, induit également une forte inhibition de la croissance cellulaire, associée à une réponse apoptotique. Dans l'ensemble, ces résultats suggèrent que l'inhibition de la biogénèse des ribosomes pourrait constituer une stratégie thérapeutique prometteuse pour le cancer du sein triple-négatif et positionnent la Fibrillarine et la maturation des ARN ribosomiques comme de nouvelles cibles thérapeutiques intéressanteBreast cancer is classified into several subtypes with varying clinical features. In particular, the so-called triple negative subtype is associated with a poor prognosis and a higher probability of recurrence. This is mainly due to the lack of specific targeted therapies. It is then necessary to identify new therapeutic targets in order to develop new drugs. Ribosome biogenesis is altered in most cancers due to the deregulation of the main oncogenic and tumor suppressor pathways, which regulate the activity of RNA Polymerase I, the enzyme responsible for ribosomal RNA transcription. Inhibition of ribosome biogenesis has been validated as a therapeutic tool, on the basis of three compounds that inhibit RNA Polymerase I activity (CX-5461, CX-3543 and BMH-21) that target cancer cells versus healthy cells. Their anti-cancer activity has been reported in several cancers, but the potential benefit of targeting ribosome biogenesis in certain types of breast cancer, including triple negative breast cancer, has not been evaluated yet. Although very little is known about ribosome biogenesis in triple negative breast cancer, there is now urgent need for new therapeutic tools and the potential of inhibiting ribosome biogenesis deserves to be evaluated. In addition, ribosome biogenesis depends on many maturation factors that represent a new family of targets to be explored. Here, the targeting of Fibrillarin is proposed. This may be relevant, as fibrillarin is often overexpressed in triple negative breast cancer and is associated with poor prognosis and risk of recurrence. Several cytotoxic mechanisms have been described in various cancer models upon treatment with RNA Pol I inhibitors and the elicited response appears to be model-specific. At present, since the effect on cells is unpredictable, the characterization of such a response in study models is not unfounded, especially since triple negative breast cancer is overly heterogeneous. The two main objectives of this thesis are: 1. To investigate the sensitivity of triple negative breast cancer lines to inhibition of ribosome biogenesis by pharmacological treatment targeting RNA Polymerase I or by genetic silencing of Fibrillarin; 2. To determine the mechanisms inducing the cytotoxic effect of inhibition of ribosome biogenesis in this model. In this work, using a large panel of cancer cell lines representing four different subtypes of triple negative breast cancer, it is shown that inhibition of ribosome biogenesis by BMH-21 and CX-5461 compounds induces strong cell growth inhibition and loss of the tumorigenic phenotype in vitro. In accordance with the heterogeneity of the model, triple negative cell lines have a wide range of sensitivity, but without association with subtypes according to common classification systems. Regarding induced cellular responses, an interesting phenomenon was observed: although BMH-21 causes apoptosis, no evidence of apoptosis was observed during treatment with CX-5461. In addition, it is demonstrated that inhibition of ribosome biogenesis downstream of RNA Polymerase I, by targeting Fibrillarin, also induces strong inhibition of cell growth, associated with an apoptotic response. Overall, these results suggest that inhibition of ribosome biogenesis could be a promising therapeutic strategy for triple negative breast cancer and validate Fibrillarin and ribosome RNA maturation as a new attractive therapeutic target
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Eymard, Jean-Christophe. "Innovation thérapeutique dans le cancer du sein et de la prostate : de la tentative d'optimisation d'une stratégie thérapeutique conventionnelle à l'exploration d'un nouveau concept d'immunothérapie cellulaire." Reims, 2008. http://theses.univ-reims.fr/exl-doc/GED00000868.pdf.
Abstract:
La @chimiothérapie des cancers au stade métastatique reste largement non curative malgré l'amélioration de la survie globale des patients. Ce constat justifie la recherche de progrès thérapeutiques par l'optimisation de traitements standard et l'exploration de nouvelles stratégies. Dans cet esprit, ce travail regroupe les résultats de quatre études menées sur le plan de la ~atholo~aiuep rès de patients porteurs d'un cancer de la prostate ou du sein. L'étude de phase II conduite chez des patients avec un cancer prostatique hormonorésistant a évalué l'addition d'estramustine sur l'efficacité de la chimiothérapie standard par docetaxel. Une réponse biologique nettement augmentée a été objectivée avec l'association, sans bénéfice apparent sur la survie globale. Par ailleurs, les travaux entrepris pour améliorer les performances vaccinales des cellules dendritiques à visée thérapeutique ont établi clairement des conditions de culture et de maturation qui favorisent leurs propriétés invasives, facilitant de la sorte leur migration chez le patient après injection. Ces cellules ont été utilisées pour explorer ex vivo une stratégie innovante visant à potentialiser la fonction adjuvante des cellules dendritiques et à amplifier ainsi la réponse immune anti-tumorale qu'elles induisent. Le principe consiste à activer la réponse lymphocytaire d'un patient par des cellules dendritiques allogéniques provenant d'un donneur sain. Les résultats démontrent pour la première fois la supériorité du contexte allogénique qui se traduit par une forte amplification des réponses anti-tumorales. Ces données nouvelles ouvrent de multiples perspectives sur le plan fondamental comme au niveau clinique.
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Bellissent, Aude. "Carcinome intracanalaire du sein : place des traitements conservateurs : à propos de 84 cas." Montpellier 1, 1995. http://www.theses.fr/1995MON11095.
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Piffre, Sophie. "Utilisation du létrozole dans le traitement du cancer du sein." Bordeaux 2, 1999. http://www.theses.fr/1999BOR2P015.
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Mazaheri, Mahta. "Molecular basis of anti-hormonal treatment and resistance in breast cancer." Toulouse 3, 2009. http://thesesups.ups-tlse.fr/610/.
Abstract:
Le cancer du sein est le plus fréquent cancer chez les femmes dans le monde. Environ 70% des tumeurs mammaires expriment le récepteur des oestrogènes alpha (REa) et sont considérées comme hormono-sensibles. La thérapie hormonale a longtemps été le traitement de choix. Toutefois, les effets agonistes sur le REa et le développement de la résistance des thérapies actuels, tels que le tamoxifène nécessitent le développement de nouveaux traitements qui agissent par des mécanismes distincts. L'objectif de notre étude était de concevoir des outils qui peuvent aider à comprendre les mécanismes moléculaires impliqués dans la modulation ligand-dépendante ou dans la dégradation du REa. Nous avons choisi quelques anti-oestrogènes avec différentes structures et nous avons comparé leurs effets sur: 1. La dégradation du REa. 2. La localisation intra-cellulaire du REa. 3. La régulation de la transcription des gènes cibles du REa 4. La régulation de la transcription dans les mutants de REa. Grace à notre appproche mécanistique, nous avons pu classer ces anti-estrogènes en trois groupes sur la base de leur fonction : SERM, SERD et un nouveau groupe EM. Les SERM (selective estrogen receptor modulator) stabilisent le REa, induisent une re-localisation du REa dans le noyau, augmentent l'activité transcriptionnelle de mutants qui affectent le recrutement de cofacteurs et qui altèrent la liaison avec la chaîne latérale de l'anti-œstrogène et, enfin, manquent de pouvoir d'inhibition de l'expression basale de gènes endogènes. Les SERD (selective estrogen receptor disruptor) induisent une dégradation protéasome dépendante du REa dans le noyau en formation des foyers nucléaires qui colocalisent avec le proteasome, et inhibent l'expression basale du gène endogène du récepteur de la progestérone (PGR). Enfin, EM652 est un composé qui affecte le devenir du RE comme les SERM mais qui a un effet inhibiteur sur l'expression basale du gene endogene PGR. Cette approche peut être utilisée pour cribler de nouveaux anti-oestrogènesBreast cancer is the most common type of malignancy among women in the world. Approximately 70% of breast tumours express the estrogen receptor alpha (ERa) and are considered hormone-responsive. Endocrine therapies have long been the treatment of choice. However, the estrogen- like agonist effect and development of resistance of the available selective estrogen receptor modulator such as tamoxifen require developing new treatments that act through different mechanisms. The objective of our study is to design tools that can help to understand the molecular mechanisms involved in ligand-dependent modulation or degradation of ERa. We selected a set of anti-estrogens with different structures and compared their effect on: 1. ERa degradation. 2. Intra-cellular localisation of ERa. 3. Regulation of transcription of ERa- endogenous target genes. 4. Regulation of transcription in the mutants of ERa. Using this mechanistic study we could classify the tested anti-estrogens into three groups based on their function: SERM, SERD and a new group for EM652. SERM (selective estrogen receptor modulator) include compounds such as OH-tamoxifen and RU39411, that stabilise ERa, that re-localize ERa into the nucleus upon binding, that increase transcriptional activity in mutants affecting the recruitment of cofactors or the binding of their side chain and that lack inhibitory capacities of the basal expression of endogenous genes. SERD (selective estrogen receptor modulator) include compounds such as ICI182580 or RU58668, that induce nuclear proteasome-dependent degradation ERalpha which occur in large nuclear foci that colocalize with the proteasome and that inhibit basal gene expression of the endogenous progesterone receptor gene (PGR). Finally, EM652 was found to affect ER degradation and localisation similarly to SERM but inhibited basal gene expression of the endogenous PGR
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Vanhecke, Elsa. "Expression et effets biologiques des neurotrophines dans le cancer du sein." Thesis, Lille 1, 2008. http://www.theses.fr/2008LIL10049/document.
Abstract:
Le laboratoire avait précédemment montré le rôle mitogène et anti-apoptotique du NGF pour les cellules de cancer du sein via l'activation de ses récepteurs TrkA et p75NTR. Dans le présent travail, nous montrons que le NGF (nerve growth factor) est exprimé par une large majorité de biopsies cancéreuses mammaires et nous apportons la démonstration définitive de son rôle dans la croissance du cancer du sein in vivo en modèle préclinique. Ces nouvelles données indiquent que le NGF peut être présenté comme une cible thérapeutique potentielle dans le cancer du sein. Ces résultats nous ont amené à nous intéresser aux autres membres de la famille du NGF, les neurotrophines brain-derived neurotrophic factor (BDNF, NT-3 et NT-4/5) qui exercent leurs effets en se liant aux récepteurs à activité tyrosine kinase TrkB et TrkC ainsi qu'au récepteur commun aux neurotrophines, p75NTR. Nous montrons pour la première fois l'expression et la sécrétion du BDNF et de la NT-4/5 par les cellules de cancer du sein. L'étude de leurs récepteurs indique que TrkB est présent sous une forme tronquée sans domaine kinasique intracellulaire appelée TrkB-T1 dont le rôle reste à déterminer, nous confirmons par ailleurs la présence de p75NTR et montrons qu'il est régulé positivement par les œstrogènes. En revanche, la NT-3 et son récepteur TrkC sont peu ou pas détectés dans le cancer du sein. La stimulation exogène des cellules de cancer du sein par le BDNF et la NT-4/5 leur confère une résistance à l'apoptose via la stimulation du récepteur p75NTR. De plus, à l'aide d'anticorps bloquant, nous avons mis en évidence que le BDNF et la NT-4/5 libérés sont biologiquement actifs puisque leur inhibition augmente le nombre de cellules apoptotiques in vitro et dans des souris porteuses de tumeurs mammaires. Le BDNF et la NT-4/5 sont donc des facteurs de survie dans les cellules de cancer du sein. L'ensemble de ce travail a permis de mieux comprendre le rôle pro-tumoral de cette famille de facteurs de croissance dans la cancérogenèse mammaireThe laboratory had previously shown the mitogenic and anti-apoptotic roles of NGF for breast cancer ce Ils through activation of its tyrosine kinase receptors TrkA and the neurotrophin receptor p75NTR. ln this work, we show that NGF (nerve growth factor) is expressed by a large majority of breast cancer biopsies and we bring the demonstration of its role in the growth of breast cancer in vivo using a preclinical mode!. These new data indicate that NGF can be considered as a potential therapeutic target in breast cancer. These results led us t study the other members of NGF family, the neurotrophins brain-derived neurotrophic factor (BDNF, NT-3 an NT-4/5) which act by binding to the tyrosine kinase receptors TrkB and TrkC and to p75NTR. We show for the first time the expression and secretion of BON F and NT -4/5 by breast cancer cells. The study of their receptor indicates that TrkB is present in a truncated form without intracellular kinase domain ca lied TrkB- T1, whose role remains to be determined, we also confirm the presence of p75NTR and show that it is positively regulated by estrogen. ln contrast, NT -3 and its receptor TrkC were not detected in breast cancer cells. The exogenous stimulation of breast cancer ce Us by the BDNF and NT-4/5 confers resistance to apoptosis via stimulation of p75NTR. ln addition, using blocking antibodies, we highlighted that the BDNF and NT-4/5 released are biologically active since their inhibition increases the number of apoptotic cancer cells in vitro and in mice carrying breast tumor xenografts. ln conclusion, BDNF and NT -4/5 are survival factors for breast cancer cells. This work has led to a better com rehension of the ro-tumour role of neurotro hins in breast cancer
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Devins, Claude Olivier. "Récidives locales et régionales du cancer du sein après traitement conservateur." Rennes 1, 1993. http://www.theses.fr/1993REN1M089.
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Pancino, Gianfranco. "Identification et caractérisation d'antigènes associés au cancer du sein à l'aide d'anticorps monoclonaux." Compiègne, 1989. http://www.theses.fr/1989COMPD191.
Abstract:
Deux hybridomes murins, secrétant les anticorps monoclonaux 7B10 (IgGI) et 1BE12 (IgM) ont été produits contre la lignée cellulaire du cancer du sein humain T47D. Les antigènes ont été localisés sur la membrane et le cytoplasme des lignées cellulaires du cancer du sein par microscopie électronique. La réactivité avec d'autres lignées cellulaires du cancer du sein et d'autre origine a été décrite. In vivo, l'immunomarquage du sein normal, cancer du sein et d'une série d'autres tissus normaux et tumoraux a été étudié sur des coupes en congélation ou en paraffine. L'antigène reconnu par 7B10 est exprimé principalement dans le sein normal et dans le cancer du sein, alors que IBE12 a été réactif avec certains autres épithélia et carcinomes. La réactivité des deux anticorps avec les membranes de globules graisseux du lait et avec le lait écrémé a été étudiée. Les antigènes reconnus ont été caractérisés biochimiquement à partir de cellules du cancer du sein, par immunoprécipitation, «immunoblotting », traitement enzymatique et absorption sur lectines. L'antigène 7B10 et une glycoprotéine de poids moléculaire apparente de 76000. La glycoprotéine reconnue par IBE12 a été purifiée par immunoaffinité, et, après iodination, apparait comme une bande principale de 66 kDa. Les résultats présentés ici démontrent qu'il s'agit d'anticorps nouveaux. Il pourrait avoir des applications cliniques et les premiers travaux dans cette direction sont présentés en conclusions.
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Espitalier, Marion. "Les cancers inflammatoires du sein PEV3 (ou mastites carcinomateuses) : méthodes et résultats thérapeutiques de 1976 à 1981 au CLRC de Montpellier." Montpellier 1, 1988. http://www.theses.fr/1988MON11050.
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Bouclier, Céline. "Potentiel thérapeutique d'une formulation nanoparticulaire d'ARN interférents ciblant la forme alpha du récepteur des oestrogènes dans le cancer du sein." Paris 11, 2008. http://www.theses.fr/2008PA114840.
Abstract:
Le cancer du sein est le cancer le plus fréquent chez la femme dans les pays occidentaux. De nombreuses études ont montré l’implication de la forme alpha du récepteur des œstrogènes (ERα) dans la tumorigenicité des œstrogènes. Mon travail a été de développer une stratégie thérapeutique innovante basée sur une formulation nanoparticulaire incorporant des siRNA ciblant ERα. In vitro, dans des cellules de cancer du sein MCF-7 œstrogéno-sensibles, les siRNA induisent une réduction de l’expression de ERα ainsi que de son activité. In vivo, après incorporation dans des nanocapsules de PEG-PCL/MA, les siRNA ciblant ERα induisent à un ralentissement de la croissance tumorale, une réduction de l’expression de ERα et de la vascularisation tumorale. La co-administration avec un anti-œstrogène pur potentialise ces effets. Cette activité pourrait s’avérer être une stratégie prometteuse pour potentialiser l’activité anti-tumorale d’autres agents anti-cancéreuxBreast cancer is the most frequent woman cancer in western countries. Many studies have shown the involvement of the estrogen receptor alpha isotype (ERα) in the estrogen tumorigenicity. My work consisted to develop a therapeutic strategy based on nanoparticular formulation incorporating ERα-targeted siRNA. In vitro, in MCF-7 estrogen-dependent breast cancer cells, siRNA targeting ERα induced a reduced ERα expression and decreased its activity. In vivo, after incorporation in nanocapsules of PEG-PCL/MA, siRNA-ERα leads to slow down tumor growth and to a reduction of ERα expression and tumor vasculature. Co-administration with a pure anti-estrogen potentiated these affects. This could be a promising strategy to potentiate activity of other anti-cancer agents
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Dossat, Nadège. "Analyse discriminante des spectres en protéomique dans un but diagnostic et thérapeutique : application au cancer du sein." Montpellier 1, 2009. http://www.theses.fr/2009MON1T009.
Abstract:
"La protéomique est un outil essentiel dans la compréhension de maladies, tel que le cancer. Le profilage des protéines fournit une vue globale des processus de la maladie au niveau des protéines. La spectrométrie de masse SELDI-TOF est l'un des outils de laboratoire utilisés pour trouver les modèles protéiques associés à la maladie. Un spectre de masse contient l'information sur les protéines et leurs fragments. Un pic c. -à-d. Un maximum local du spectre de masse représente une protéine ou un fragment de protéine. L'objectif est de trouver des biomarqueurs discriminants, c. -à-d. Des pics présents dans les groupes cancer du sein et témond sains mais avec des intensités spécifiques à chaque groupe ou encore des pics présents dans un seul des deux groupes. Le problème de cette technique de spectrométrie de masse est la variablilité sur l'abscisse (masse/charge) et sur l'ordonnée (intensité). La variabilité sur l'abscisse rend difficile l'identification des pics statistiquement "identiques" en abscisse. La variabilté sur l'ordonnée conduit à des problèmes de classification des spectres de masse. Un premier objectif était donc d'identifier les pics en tenant compte de la double variablité de ceux-ci. Le principe est de modéliser la variabilité des pics en abscisse et sur l'ordonnée par une distribution normale bivariée. Ainsi, la distribution de la totalité des spectres de masse par groupe (cancer/témoin) est modélisée par un mélange normal bivarié. L'estimation des paramétres de mélange de modèles est faite en employant l'algorithme EM contraint. Après cette identification des pics, les biomarqueurspeuvent être sélectionnés en utilisant des tests statistiques. Pour nous assurer de la réalité de la non présencede certains pics dans un seul des deux groupes, une améloration des méthodes de débruitage des spectres de masse par les transformés en ondulettes invariantes en translation a été étudiée. Le bruit des spectres est influencé par la matrice chimique utiliséé dans la technique de spectrométrie SELDI-TOF, ce qui donne un bruit avec une variance qui décroît continûment en fonction de l'abscisse. Cette deuxième partie a consisté à adapté le seuillage des coefficients d'ondelettes au bruit spécifique des spectres de masse SELDI-TOF. Des adaptations de l'algorrithme EM contraint sont alors nécessaires pour identifier de nouveaus pics par rapport aux groupes de méthodes développés dans la premire partie"The proteomic is an essential tool in tehe diseases comprehension, such as cancer. The proteins profiling provides an integrated of the disease pocesses at the protein level. The SELDI-TOF mas spectrometry is one of the laboratory tolls employed to find the disease-related proteomic patterns. A mass spectrum contains information on proteind and their fragments. One peak i. E. One local maximum of the mass spectrum represents a protein or a protein fragment. The objective is to seek discriminating biomarkers i. E. The peaks present in the breast cancer and the healthy control groups but with intensities specific to each or the peaks present in only one of the two groups. The problem of this mass spectrompetrytechnique is variability on the X-coordinate (m/z) and Y-coordinate (intensity). La [i. E. The] variability on the X-coodinate makes difficult the identification of the peaks statistically "identical" on the X-coordinate. The variability on the Y-coordinate leads to problems in the mass spectra classification. A prime objectif was to identify the peaks by taking account of the double variability of those. The principle is to model the peak variability on the X-coordinate and on the Y-coordinate by a bivariate normal distribution. Thus, the distribution of the whole of the mass spectra for one group (cancer/control) is modelled by a bivariate normal mixture. The estimation of mixture model parameters is done by using constrained EM algoritm. After the peak identification, the biomarkers can by identified using statistical tests. For ensure us of the reality of the non presence of certain peaks in only one or the two groups, an improvement of the denoising methods of the mass spectra by the wavelts transforms invariant in translation was studied. The noise of the spectra is influenced by chemical process used in technique of spectrometry SELDI-TOF, which gives a noise with a variance which decrease continuously to the X-coordinate. The second part consisted in adapting the thresholding of the wavelets to the specific noise in the mass spectra SELDI-TOF. Adatations of constrained algorithm EM are then necessary to identify new peaks to compare them with those obtained by the groups of methodes developed in the first part
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Garval, Catherine. "Cancer du sein non métastatique : traitement locorégional, chimiothérapie et hormonothérapie adjuvantes : résultats d'un protocole thérapeutique." Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008), 1986. http://www.theses.fr/1986STR1M136.
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Haensler, Patrick. "Cancer du sein chez l'homme (caractéristiques épidémiologiques, cliniques, thérapeutiques et génétiques à partir de 40 cas traités au C. R. L. C. De Montpellier)." Montpellier 1, 1996. http://www.theses.fr/1996MON11083.
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Hannoun, Djohar. "Etude des facteurs de risque du cancer du sein en Algérie." Montpellier 1, 2001. http://www.theses.fr/2001MON1T025.
Abstract:
Cette etude avait pour objectif de definir les facteurs de risque du cancer du sein et d'identifier les elements entravant la prise en charge correcte des malades. La description des cas a permis de mettre en exergue un delai moyen a la prise en charge therapeutique tres long, d'environ huit mois entre le moment ou des signes d'appels sont notes par la malade et l'hospitalisation. Les causes sont multiples, entre autres, une inadequation entre les structures de diagnostic et la demande, des ressources financieres insuffisantes ayant pour consequence un allongement du delai au diagnostic. [. . . ] les formes familiales pour lesquelles existent un haut risque de predisposition hereditaire au cancer du sein representeraient 5% de l'ensemble des cas diagnostiques. Les principaux facteurs de risque retrouves sont representes par les facteurs hormonaux qui semblent etre une composante majeure de ce groupe, la notion d'un antecedent familial de cancer du sein, les facteurs alimentaires, l'exces ponderal et plus particulierement l'obesite de type androide. Des axes de travail ont ete identifies qui comprennent des recommandations quant a la prescription de traitements hormonaux, un renforcement des prestations de la securite sociale, un renforcement de la formation continue et une meilleure information en direction de la population.
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Prunier, Chloé. "Evaluation de l’efficacité thérapeutique d’un nouvel inhibiteur des LIM Kinases « Pyr1 » dans le cancer du sein." Thesis, Université Grenoble Alpes (ComUE), 2015. http://www.theses.fr/2015GREAV052/document.
Abstract:
Le cancer du sein était au premier rang des cancers chez la femme en termes d'incidence et de mortalité en 2008 (GLOBOCAN 2012, IARC). A l'origine de cette mortalité on observe notamment le développement de résistances aux chimiothérapies conventionnelles mais aussi le développement des métastases qui sont responsables de 90% des décès des patientes. Il est donc indispensable d'étendre l'arsenal thérapeutique à la disposition des cliniciens avec de nouvelles molécules actives sur les formes de cancers résistants aux chimiothérapies et ciblant le processus métastatique.Au sein de notre équipe nous avons identifié un nouvel inhibiteur de la LIM Kinase (LIMK) baptisé « Pyr1 ». La LIMK est responsable de la régulation de la dynamique des microtubules et des microfilaments d'actine. Dans un premier article (Prudent et al., Cancer Research, 2012) nous avons montré que Pyr1 avait une activité anti-mitotique et anti-migratoire dans un modèle cellulaire de cancer de l'utérus. De plus une analyse pilote a montré que Pyr1 était efficace dans un modèle murin de leucémie où il augmente la survie des souris. Étant donné que la LIMK est surexprimée dans les cancers du sein et qu'une des conséquences cellulaires d'un traitement par Pyr1 est une stabilisation des microtubules, comme le fait le paclitaxel couramment utilisé pour le traitement des formes invasives de ces cancers , l'objectif de ma thèse a été d'étudier l'efficacité thérapeutique de Pyr1 sur des modèles cellulaires et murins de cancer du sein, et notamment sur les cancers résistants au paclitaxel.Nous avons montré que Pyr1 ralentissait la croissance des tumeurs primaires et réduisait leur taille. Pyr1 est bien toléré et l'effet anti-tumoral est également observé sur des modèles résistants au paclitaxel. Nous avons ensuite étudié l'effet de Pyr1 sur la migration et l'invasion des cellules tumorales en utilisant notamment la microscopie intra-vitale. Nous avons observé que, bien qu'il ne diminue pas la vitesse de migration des cellules tumorales, Pyr1 entraine in vivo un changement morphologique important. Enfin, Pyr1 n'empêche pas la dispersion métastatique mais il prévient de manière efficace la croissance des métastases.Nous en avons conclu que Pyr1 est une molécule intéressante pour le traitement des cancers du sein résistants aux chimiothérapies conventionnelles et également sur le traitement des métastasesBreast cancer is the most common diagnosed cancer in women worldwide with an increase of 20% and 14% in terms of incidence and mortality, respectively, in 2008 (GLOBOCAN, 2012). This increase is mainly due to the lack of therapeutics that target the development of metastasis responsible for 90% of cancer death. Moreover, the development of resistance to available chemotherapies limits their effectiveness. It's an urgent need to find new drugs that target the metastatic process and are efficient on resistant cancers.Our team has identified a new LIM Kinase (LIMK) inhibitor called “Pyr1”. LIM Kinases are implicated in the dynamic regulation of the actin and microtubule cytoskeleton. We previously published data showing that Pyr1 has an anti-mitotic and anti-migratory activity on a cervical cancer cell line. Moreover, a pilot in vivo study has shown that Pyr1 was efficient in a leukemia mouse model where it increases the lifespan of treated compared to control mice (Prudent et al., 2012).LIM Kinases have been shown to be overexpressed in breast cancer. Moreover the chemotherapeutical agents currently used for this kind of cancer belong to the class of taxanes (such as paclitaxel). Taxanes are cytotoxic compound that directly binds to microtubules and stabilizes them. Since Pyr1 treatment also results in microtubules stabilization, with a complete different mechanism of action, we have decided to investigate the anti-cancer effect of Pyr1 on breast cancer cell lines and xenografts, including paclitaxel resistant models.We showed that Pyr1 decreases primary tumor growth and reduces their size. Pyr1 is well tolerated and the anti-tumor effect is also observed on paclitaxel resistant models. We then studied Pyr1 effects on migration and invasion in vitro and in vivo. Intravital imaging of tumors showed that, whereas Pyr1 didn't slow down tumor cell migration, it induced a cell morphological change. Finally, Pyr1 does not affect metastasis spreading but prevents their growth.These results indicate that LIMK inhibitors, such as Pyr1, may represent a pharmacological alternative for taxanes resistant tumors. Moreover, they could be potent agents to reduce the size of metastasis
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Wendling, Cathy-Anne. "Subjectivité et accompagnement clinique des femmes ayant un cancer du sein." Paris 7, 2014. http://www.theses.fr/2014PA070114.
Abstract:
A partir d'une mise en perspective socio-historique, ce travail porte sur l'intériorité des femmes ayant un cancer du sein, à la fois dans sa dimension cognitive, imaginaire, fantasmatique et affective, dans le contexte particulier de la société occidentale post-moderne. Il aborde également la question de l'impact du relationnel avec les proches et le personnel médical, du parcours de soins et du recours aux médecines parallèles sur la subjectivité des patientes tout en en questionnant les répercussions psycho-neuro immunologiques. Dans un deuxième temps, cette thèse explore le potentiel thérapeutique sur le psyché-soma des modalités d'accompagnement clinique susceptibles d'être proposées au sujet souffrant de cancer du sein. En dernier lieu, la place institutionnelle, le positionnement subjectif, la position théorique et la pratique clinique du psychologue intervenant en oncologie sont interrogésThis dissertation deals with the cognitive, emotional and imaginary dimensions of the subjectivity of breast cancer patients in western post-modern society from a socio-historical perspective. It also explores the impact of the relationship with the entourage, the healthcare professionals, as well as the influence of the medical treatment and the recourse to alternative medicine on the patients' psyche, taking psycho-neuro-immunological aspects into account. Moreover, the question of the psychosomatic potentialities of the psychological care offered to the ailing subject is also addressed as well as the symbolic and subjective place, the theoretical standpoint and the clinical practice of psychologists working in an oncology department
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Dulong, Charlène. "Rôle des canaux sodiques voltage-dépendants dans la physiopathologie des cancers du sein : une cible thérapeutique potentielle." Rouen, 2013. http://www.theses.fr/2013ROUES030.
Abstract:
Ce travail de thèse a pour but d’identifier de nouvelles cibles et surtout de nouvelles voies de signalisation spécifiques à l’agressivité des cellules de cancers du sein. L’agressivité tumorale est définie par la capacité des cellules à survivre ainsi qu’à former des métastases. De nombreuses protéines et voies peuvent être impliquées dans la promotion de ce processus. Nous avons identifié deux protéines impliquées dans l’agressivité des cellules de cancer du sein : les petites GTPases Rho, et en particulier RhoA, et le VGSC Nav1. 5. Ces deux types de protéines ont des effets similaires sur la capacité d’invasion des cellules tumorales mais les voies impliquées par chacune semblent différentes. En effet, l’inhibition de l’expression de l’une ou de provoque une modification différente de la morphologie cellulaire, et seule l’inhibition du canal Nav1. 5 diminue la prolifération des cellules cancéreuses. Une boucle d’activation reliant ces deux types de protéines a pu être mise en évidence permettant de diminuer l’agressivité tumorale. Celle-ci implique différents niveaux de régulation, aussi bien transcriptionnel que post-traductionnel. Nous avons identifié une voie de régulation du canal Nav1. 5 dans les cellules cancéreuses. Cette étude a été menée en ciblant l’ensemble des isoformes du canal Nav1. 5 et doit donc être poursuivie afin de vérifier que ce mécanisme de régulation est valable pour l’isoforme néonatale du canal, permettant une spécificité envers les cellules cancéreuses (étant donné que cette isoforme n’est retrouvée exprimée chez l’adulte que dans les cellules cancéreuses).
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Ginzac, Couvé Angeline. "Modifications métaboliques induites par la prise en charge thérapeutique des patientes atteintes d'un cancer du sein." Thesis, Université Clermont Auvergne (2017-2020), 2019. http://www.theses.fr/2019CLFAS001/document.
Abstract:
Il existe une relation étroite entre le cancer du sein et le poids. Si l’excès de poids est un facteur de risque de survenue du cancer du sein, l’obésité au diagnostic et les variations de poids (± 5 % du poids initial) au cours des traitements sont associées à un mauvais pronostic. La perte et le gain de poids résultent d’un déséquilibre de la balance énergétique (apports et dépenses). Les caractéristiques et les causes de ces variations ne sont pas encore totalement décrites. La prise de masse grasse semble être reconnue comme un facteur de mauvais pronostic d’où l’importance de bien comprendre l’évolution de la composition corporelle au cours des traitements du cancer du sein.Dans ce contexte, les objectifs de cette thèse ont été de caractériser la variation de poids et de composition corporelle tout au long des traitements du cancer du sein et d’étudier les facteurs impliqués dans le déséquilibre de la balance énergétique dont l’activité physique et certaines composantes de la dépense énergétique de repos.Les travaux menés dans le cadre de cette thèse se sont articulés autour de trois essais cliniques. En premier lieu, l’essai MétaCa2 qui vise à décrire l’évolution à long terme du poids et de la composition corporelle de patientes ménopausées atteintes d’un cancer du sein non métastatique (en moyenne 3 ans post-chimiothérapie). Les résultats cette étude ont montré qu’une perte de poids pendant la chimiothérapie est corrélée à une prise de poids dans la suite des traitements adjuvants. Cette étude a également permis de mettre évidence une prise de poids et de masse grasse au cours de l’hormonothérapie dans la population globale et plus particulièrement chez les patientes en excès de masse grasse au diagnostic. L’augmentation du temps assis entre la fin de la chimiothérapie et le début de l’hormonothérapie a été identifiée comme un facteur lié à la prise de masse grasse à long terme.Nous avons ensuite exploré une hypothèse avancée par notre équipe qui suggère que la chimiothérapie pourrait avoir un impact sur le tissu adipeux brun. Celui-ci est impliqué dans la thermogénèse adaptative, donc dans les dépenses énergétiques, et pourrait ainsi contribuer à la prise de poids. Pour cela, nous avons réalisé une étude ancillaire au protocole AVATAXHER sur 109 patientes atteintes d’un cancer du sein HER2+ et traitées par chimiothérapie néoadjuvante et thérapie ciblée anti-HER2. Les résultats ont mis en évidence une diminution significative de l’activité métabolique du tissu adipeux brun après une cure de chimiothérapie dans la population générale et plus particulièrement dans le sous-groupe de patientes qui prennent du poids au cours de la chimiothérapie.L’activité physique constitue une possible stratégie de prévention individuelle sur les variations de poids et de composition corporelle. Dans la sous-population de patientes HER2+, elle pourrait également permettre de limiter la cardiotoxicité des traitements standards utilisés. Nous avons mis en place un essai interventionnel prospectif afin d’étudier la faisabilité d’une intervention d’activité physique à domicile pour des patientes en cours de chimiothérapie néoadjuvante + thérapie ciblée pour un cancer du sein HER2 positif. L’intervention consiste à atteindre ou maintenir un niveau d’activité physique correspondant aux recommandations internationales soit 150 minutes par semaine à une intensité modérée grâce à un programme personnalisé combinant activité physique de type aérobie et renforcement musculaire. Ces résultats originaux ont ainsi conduit à apporter de nouvelles connaissances quant aux variations de poids et de composition corporelle au cours des traitements du cancer du sein à un stade précoce et sur les causes possibles du déséquilibre énergétiqueThere is a close relationship between breast cancer and weight. If weight excess is a risk factor for the onset of breast cancer, obesity at diagnosis and weight variations (± 5 % of initial weight) during treatement are associated with poor prognosis. Weight loss and weight gain result in an energy imbalance (energy intake and energy expenditure). The caracteristics and causes of these variations are not well described. Fat mass gain seems to be recognized as a factor of poor prognosis hence the importance to understand body composition evolution during breast cancer treatment.In this context, the aims of this thesis were to characterized weight and body compostion variation throughout treatment and to study the factors involved in the energy imbalance of which physical activity and certain components of resting energy expenditure.This thesis works have been centered around three clinical trials. Firstly, MétaCa2 trial that attempted to describe the long term evolution of weight and body composition among no-metastatic postmenopausal breast cancer patients (on average 3 years post-chemotherapy). The results of this study have shown that weight loss during chemotherapy is associated with a later weight gain during adjuvant period of treatment. This study has also demonstrated a weight and fat mass gain during endocrine therapy in the overall population and more especially for the patients with an initial fat mass excess. The increase in time spent sitting between the end of chemotherapy and the initiation of endocrine therapy has been identified has a factor associated with long term fat mass gain.Then, we have explored a hypothesis, supported by our team, suggesting that chemotherapy could have an impact on brown adipose tissue. This one is implied in the adaptative thermogenesis and so in energy expenditure and could contribute to weight gain. For this end, we realised an ancillary study to AVATAXHER trial among 109 HER2+ breast cancer patients treated with neoadjuvant chemotherapy and HER2 targeted therapy. The results have highlighted a significant decrease of BAT metabolic activity after one course of chemotherapy in the overall population and specifically in the subgroup of patients who gained weight during chemotherapy. Physical activity constitutes a possible strategy for individual prevention against weight and body composition variation. In the HER2+ subpopulation, it could also limit the cardiotoxicity of standard treatements. We have set up a prospective interventional trial in order to study the feasibility of a home-based physical activity intervention among HER2+ breast cancer patients currently treated with neoadjuvant chemotherapy + targeted therapy. The objective of the intervention is to achieve or maintain a physical activity level corresponding to the international recommendations, i.e. at least 150 minutes of moderate-intensity physical activity per week thanks to a personalised program combining aerobic physical activity and muscular strengthening.These original results have contributed to provide new knowledge about weight and body composition variation during early breast cancer treatments and also about some potential causes imply in energy imbalance
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Résina, Sarah. "Etude et développement de vecteurs synthétiques pour la délivrance d'acides nucléiques à visée thérapeutique." Montpellier 2, 2007. http://www.theses.fr/2007MON20130.
Abstract:
Une nouvelle approche stratégique est de cibler l'ARN messager par des oligonucléotides antisens et des siRNA. Nous étudions des formulations à base de lipides cationiques, formant des complexes particulaires avec les acides nucléiques (lipoplexes) et aux propriétés transfectantes. Nous avons l'unique possibilité dans notre laboratoire de formuler les oligonucléotides dans des lipoplexes soient chargés positivement, soient chargés négativement. Nous avons démontré qu'ils protégent et vectorisent efficacement les acides nucléiques dans les cellules in vitro ainsi qu'in vivo. Ces vecteurs synthétiques possèdent de nombreux avantages : particules homogènes et de faible taille, reproductibilité, faible toxicité, stabilité au cours du temps et efficacité en présence de sérum. Nous avons appliqué ces vecteurs à la délivrance d'oligonucléotides antisens et de siRNA in vitro, respectivement dans un modèle de correction de l'épissage alternatif contenant l'intron aberrant de la β-thalassémie et dans un modèle de cancer du sein. Nos résultats démontrent une grande efficacité de délivrance des oligonucléotides via nos vecteurs lipidiques dans les 2 modèles, à faible concentration et en présence de sérum. Enfin, nous avons étudié le mécanisme d'entrée dans les cellules in vitro et évalué la proportion de transport actif (principalement endocytose), de transport passif (principalement fusion) et de fixation à la membrane des lipoplexes : celles-ci semblent dépendre du temps et du milieu de transfection, du type de formulation ainsi que de la taille des complexes. Des études in vivo demandent à être poursuivies pour évaluer l'efficacité et les propriétés in vivo respectives des différentes formulations développées, dans les modèles de correction de l'épissage alternatif et de cancer du seinA new therapeutic approach is to modulate the expression of a gene by targeting mRNA by oligonucleotides (i. E. Antisense or siRNA). We studied formulations based on cationic lipids, forming particule complexes with nucleic acids (lipoplexes) making possible oligonucleotide protection and delivery. In our laboratory, we have the unique ability to formulate oligonucleotides within lipoplexes, globally charged either positively or negatively. We showed that they protect and efficiently vectorize nucleic acids in cells in vitro as well as in vivo. These synthetic vectors have various advantages: homogeneous particles and with small sized, reproductibility, poor toxicity, stability in time and efficiency in the presence of serum. We applied these vectors to the delivery of antisense oligonucleotides and siRNA in vitro, respectively in a model of splicing correction containing the aberrant intron of β-thalassemia and in a model of breast cancer. Our results showed that our lipidic vectors provide a good efficiency in delivering oligonucleotides with using these 2 models, either at low concentration or in the presence of serum. Finally, we studied the cell uptake mechanism in cell culture and evaluated the proportion of active transport (principally endocytose), of passive transport (principally fusion) and of membrane fixation of lipoplexes: these seemed to depend on the incubation time, on the transfection medium, on the formulation, and on the global net charge as well as on the size of complexes. In vivo studies must be carried out to evaluate the efficiency and the respective properties of the different developed formulations, in splicing correction and breast cancer experimental animal models
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Ory, Lucie. "Du bioguidage à la métabolomique pour l'identification de métabolites fongiques actifs sur des modèles cellulaires du cancer du sein : étude de l'activité de l'ergostérol." Thesis, Nantes, 2019. http://www.theses.fr/2019NANT4054.
Abstract:
Les champignons marins produisent des métabolites d’une grande diversité chimique potentiellement valorisables en thérapeutique. Les travaux réalisés lors de cette thèse ont porté sur la mise en évidence de métabolites ayant une action antiproliférative sur des lignées cancéreuseS mammaires. Ainsi, différentes approches de fractionnement bioguidé, de profilage métabolomique (LC-UV-HRMS) et de biochimiométrie, réalisées sur une souche de Penicillium chrysogenum ont permis d’isoler et d’identifier une seule molécule responsable de l’activité observée : l’ergostérol, ainsi que d’autres molécules. Afin d’identifier précocement les métabolites bioactifs au sein d’un mélange complexe, il a été proposé et développé un « workflow » comprenant microfractionnement, acquisition des données chimiques et biologiques, et traitement bioinformatique. Dans ce cadre, un programme combinant 4 modèles statistiques (Spearman, ACP, PLS et PLSDA) a été développé sous R. Appliqué à la souche P. chrysogenum, ce workflow a permis de confirmer l’importance de l’ergostérol dans l’activité de l’extrait. L'étude de ce stéroïde sur nos modèles de cellules cancéreuses du sein a montré qu'il réduit le cholestérol en favorisant son efflux (via les transporteurs ABC), et en diminuant probablement sa captation. La réduction de l'expression de la flotilline-2, de l'EGFR et de la cavéoline-1 dans les radeaux lipidiques témoigne de son action sur les voies de signalisation actives dans les cellules cancéreuses. Par conséquent, l’ergostérol exerce une activité intéressante sur des cellules cancéreuses du sein : il diminue la prolifération cellulaire en ciblant le métabolisme du cholestérolMarine fungi produce metabolites of wide chemical diversity that can potentially be used for therapeutic purposes. The work carried out during this thesis focused on the detection of bioactive metabolites with antiproliferative action on mammary cancer cell lines. Thus, different approaches of bioguided fractionation, metabolomic profiling (LC-UV-HRMS) and biochemometrics performed on a Penicillium chrysogenum strain, have allowed the isolation and identification of a single molecule responsible for the observed activity: ergosterol, and other molecules. In order to identify bioactive metabolites in a complex mixture at an early stage, a workflow has been proposed and developed, including microfractionation chemical and biological data acquisition and bioinformatics treatment. In this context, acombining 4 statistical models (Spearman, PCA, PLS and PLSDA) was developed with R. Application of this workflow to the P. chrysogenum strain confirmed the importance of ergosterol in the extract activity. The study of this steroid on our breast cancer cell models has shown that it reduces cholesterol by promoting its efflux (via ABC carriers) and decreasing probably its uptake. The reduction in the expression of flotillin-2, EGFR and caveolin-1 in lipid rafts is an evidence of its action on active signalling pathways in cancer cells. These results indicate that ergosterol has an interesting activity on breast cancer cells: it reduces cell proliferation by targeting cholesterol metabolism
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Ujoodha, Raj Coomar. "Le tamoxifène et ses dérivés dans le traitement du cancer du sein." Bordeaux 2, 2000. http://www.theses.fr/2000BOR2P053.
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Arpel, Alexia. "Développement préclinique de peptides thérapeutiques transmembranaires appliqués au traitement du cancer du sein." Electronic Thesis or Diss., Strasbourg, 2013. http://www.theses.fr/2013STRAJ050.
Abstract:
Le domaine transmembranaire des récepteurs membranaires est aujourd’hui considéré comme essentiel dans l’activation et la régulation des voies de signalisation sous-jacentes. Ceci est tout particulièrement le cas pour neuropiline-1 et -2 (NRP1/2), et ErbB2, trois récepteurs impliqués dans la croissance tumorale. Notre laboratoire a initialement démontré qu’un peptide ciblant le domaine transmembrane du récepteur NRP1, bloque l’oligomérisation de ce récepteur et provoque ainsi l’inhibition de la prolifération/migration des cellules tumorales et l’angiogenèse in vivo. L’objectif principal de ce travail de thèse était d’élargir cette stratégie aux récepteurs membranaires NRP2 et ErbB2, et ce, dans le contexte du cancer du sein. Mes travaux montrent que ces peptides inhibent la pousse tumorale et les métastases associées dans différents modèles de cancer du sein. Les effets anti-tumoraux peuvent s’expliquer par les propriétés anti-angiogéniques et anti-prolifératives des peptides démontrées in vitro et in vivo. J’ai également disséqué le mécanisme d’action du peptide ErbB2 et montré que le peptide inhibiteur de NRP2 induit des effets secondaires rédhibitoires (promotion des métastases osseuses). Dans l’ensemble, mes recherches valident le potentiel thérapeutique de cette stratégie peptidique et renforce l’idée d’un développement clinique de ces composés. D’une terre inconnue à une terre d’espoir, le cœur de la membrane est incontestablement une nouvelle source d’inspiration pour le développement des médicaments de demainThe role of transmembrane domains (TMD) in membrane receptor activation and regulation is nowadays appearing as a key step of cell signaling. This has been indeed evaluated for neuropilin-1 and -2 (NRP1/2) and ErbB2 receptors, three membrane receptors whose signaling has clearly been implicated in tumorigenesis. Our team had demonstrated that a synthetic peptide blocking the transmembrane domain of NRP1 blocked NRP1-dependent signaling leading to the inhibition of glioma cell proliferation/migration and tumor associated angiogenesis in vivo. The major goal of this thesis project was to extend this novel strategy to NRP2 and ErbB2 in the breast cancer context. Thus, I was able to demonstrate for the first time that the use of peptides, inhibiting the TMD of these receptors, was able to inhibit tumor growth and related metastases in vivo, in three different breast cancer mouse models that I have developed in the laboratory. These results were supported by in vitro experiments demonstrating anti-proliferative and anti-angiogenic properties of these peptides. Besides, I was able to dissect the mechanism of action of the peptide targeting ErbB2 receptor in vitro and in vivo, and I provided data excluding NRP2 as a target because of an unexpected promotion of bone metastasis. Altogether, my data offer convincing evidences to further develop MTP-ErbB2 and MTP-NRP1 peptides as novel therapeutic compounds for patients suffering metastatic cancers. From terra incognita to the exploration of a world of hope, the heart of the membrane is becoming a new promising estate for drug design
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Bouchard, Alexanne. "La protéine de stress du réticulum endoplasmique GRP94 dans le cancer du sein triple négatif, intérêt diagnostique et thérapeutique." Electronic Thesis or Diss., Bourgogne Franche-Comté, 2023. https://nuxeo.u-bourgogne.fr/nuxeo/site/esupversions/8b1b931d-83a7-49fd-9779-012ad3949e79.
Abstract:
Le cancer du sein triple négatif (CSTN) est caractérisé par l’absence sur les cellules tumorales de récepteurs aux œstrogènes, à la progestérone ainsi que de HER2. Il s’agit du sous-type de cancer du sein le plus agressif et il est associé à un risque plus élevé de métastases. Il représente 15 à 20% de tous les cancers du sein. En raison du manque de cibles spécifiques, l'hormonothérapie et les médicaments ciblant HER2 sont inefficaces. Les CSTN représentent en fait un sous-groupe de tumeurs hétérogènes pouvant être classées en fonction de leurs caractéristiques moléculaires. Une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires, notamment ceux impliqués dans la modulation de la réponse immunitaire, est nécessaire dans le but d’optimiser la prise en charge de ce cancer. Dans ce contexte, l'imagerie moléculaire peut représenter un outil intéressant : elle permet en effet l’identification non invasive et la visualisation in vivo de cibles spécifiques de la tumeur ou du microenvironnement tumoral (MET) grâce à des sondes moléculaires sélectives pouvant être utilisées à des fins diagnostiques et/ou thérapeutiques. Dans ce travail de thèse, deux cibles spécifiques du MET ont été étudiées à l’aide de telles sondes : les macrophages M2-like et la protéine GARP, un récepteur d’ancrage du TGF-β. Les macrophages de type M2-like sont reconnus comme ayant un rôle pro-tumoral majeur. Les résultats obtenus nous ont permis de mettre en évidence la présence de macrophages M2-like CD206+ dans notre modèle de CSTN grâce à l’imagerie multimodale in vivo. Au cours de cette étude, nous avons validé l’efficacité du 99mTc-Tilmanocept en SPECT/CT en tant que sonde pour imager les macrophages M2-like du MET de notre modèle de CSTN. Nous avons également montré une co-expression de ces macrophages M2-like CD206+ avec la protéine GRP94, un chaperon important impliqué dans les réponses immunitaires. Enfin, l'inhibition de GRP94 à l'aide d’un inhibiteur spécifique, le PU-WS13, a significativement diminué le nombre de macrophages M2-like ainsi que la croissance tumorale dans notre modèle de CSTN. Ainsi, l'imagerie SPECT avec le 99mTc-Tilmanocept pourrait représenter une méthode innovante pour l'imagerie des macrophages M2-like CD206+ en tant que biomarqueur potentiel pour le pronostic, la prédiction thérapeutique et/ou la surveillance des tumeurs solides. La seconde cible étudiée, la protéine GARP, est exprimée à la membrane des Tregs et des cellules tumorales et joue un rôle clé dans l’activation du TGF-β, une cytokine immunosuppressive majeure dans le développement du cancer. Le développement d'une approche théranostique ciblant GARP combinant l'imagerie (111In-DOTAGA-GARP) et la radiothérapie interne vectorisée (RIV) (177Lu-DOTAGA-GARP) a été réalisé. Nous avons montré dans notre modèle préclinique de CSTN que l'expression de GARP était augmentée après radiothérapie externe, une stratégie thérapeutique classique, et pouvait être spécifiquement détectée et quantifiée dans le MET en utilisant l'imagerie SPECT/CT in vivo avec la sonde 111In-DOTAGA-GARP. De plus, son utilisation sous sa forme thérapeutique (177Lu-DOTAGA-GARP) limitait la croissance tumorale. Cette stratégie théranostique pourrait permettre la personnalisation des traitements anticancéreux par l'identification et le traitement des patients susceptibles de répondre à une thérapie ciblant les Tregs via la RIVTriple-negative breast cancer (TNBC) is characterized by the absence of estrogen and progesterone receptors, as well as HER2, on tumor cells. It is the most aggressive subtype of breast cancer and is associated with a higher risk of metastasis. It accounts for 15-20% of all breast cancers. Due to the lack of specific targets, hormone therapy and HER2-targeted drugs are ineffective. TNBC represents a subgroup of heterogeneous tumors that can be classified according to their molecular characteristics. A better understanding of molecular mechanisms, particularly those involved in modulating the immune response, is needed to optimize the management of this cancer. In this context, molecular imaging can represent an interesting tool: it enables the non-invasive identification and in vivo visualization of specific targets in the tumor or tumor microenvironment (TME), thanks to selective molecular probes that can be used for diagnostic and/or therapeutic purposes. In this thesis work, two specific TME targets were studied using such probes: M2-like macrophages and GARP protein, a TGF-β anchoring receptor. M2-like macrophages are recognized as having a major pro-tumoral role. The results obtained enabled us to demonstrate the presence of CD206+ M2-like macrophages in our CSTN model using in vivo multimodal imaging. In this study, we validated the efficacy of 99mTc-Tilmanocept in SPECT/CT as a probe for imaging M2-like macrophages in the TME of our TNBC model. We also demonstrated co-expression of these CD206+ M2-like macrophages with the GRP94 protein, an important chaperone involved in immune responses. Finally, inhibition of GRP94 with a specific inhibitor, PU-WS13, significantly decreased the number of M2-like macrophages as well as tumor growth in our TNBC model. Thus, SPECT imaging with 99mTc-Tilmanocept could represent an innovative method for imaging CD206+ M2-like macrophages as a potential biomarker for prognosis, therapeutic prediction and/or monitoring of solid tumors. The second target studied, the GARP protein, is expressed at the membrane of Tregs and tumor cells and plays a key role in the activation of TGF-β, a major immunosuppressive cytokine in cancer development. The development of a theranostic approach targeting GARP combining imaging (111In-DOTAGA-GARP) and targeted radionuclide therapy (TRT) (177Lu-DOTAGA-GARP) has been achieved. We showed in our preclinical TNBC model that GARP expression was increased after external radiotherapy, a classic therapeutic strategy, and could be specifically detected and quantified in the TME using in vivo SPECT/CT imaging with the 111In-DOTAGA-GARP probe. Moreover, its use in its therapeutic form (177Lu-DOTAGA-GARP) limited tumor growth. This theranostic strategy could enable the personalization of cancer treatments by identifying and treating patients likely to respond to therapy targeting Tregs via TRT
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Sircoulomb, Fabrice. "Génomique fonctionnelle des cancers du sein." Aix-Marseille 2, 2009. http://www.theses.fr/2009AIX20726.
Abstract:
Les technologies à « haut débit » dressent un portrait détaillé et permettent de cerner les différents aspects du cancer. L’analyse du transcriptome a permis d’établir une taxonomie des cancers du sein en 5 sous-types. Le travail réalisé durant cette thèse a analysé deux sous-types moléculaires associés au mauvais pronostic : ERBB2 et Luminal B. Nous avons observé une hétérogénéité génomique des tumeurs ERBB2 réflétant les variations d’expression des récepteurs hormonaux. L’analyse intégrée « génome-transcriptome » a identifié les gènes cibles PVT1 et TRSP1 dans les tumeurs exprimant le récepteur aux oestrogènes (RE). Au contraire, les tumeurs n’exprimant pas RE expriment des gènes associés à la voie Wnt/ß-Caténine, une autre piste thérapeutique intéressante. L’analyse génomique des tumeurs de sous-type luminal B a indentifié l’amplification de la région 8p12 comme un événement caractérisant ce soustype. Cette amplification cible plusieurs oncogènes potentiels (RCP, ZNF703, PPAPDC1B…). La surexpression de ZNF703 induit une augmentation des cellules souches cancéreuses dans la lignée MCF7. ZNF703 est localisé au noyau avec les protéines SMRT et PHB-2. Enfin, la surexpression de ZNF703 provoque une diminution de l’activité transcriptionnelle de RE. Ceci rejoint d’autres études ayant montré que ZNF703 est un répresseur transcriptionnel dépendant des HDAC. Ainsi, Les inhibiteurs des HDAC pourraient être une thérapie pour le traitement des tumeurs luminales B. Ces résultats montrent l’intérêt d’associer plusieurs angles de vue (transcriptomique et génomique), permettant ainsi de développer des stratégies thérapeutiques adaptées aux sous-types moléculairesHigh Troughput technologies dissect several aspects of cancer. Transcriptomic analyses have defined five breast cancer molecular subtypes. During my phD I analysed two molecular subtypes associated with agressive phénotype and bad prognosis : ERBB2 and Luminal B subtypes. Firstly, I caracterized genomic heterogenity of ERBB2 amplified tumors which is related to estrogen receptor (ER) expression. Integrated genomictranscriptomic analyses identified PVT1 and TRSP1 as candidate oncogenes in ER positive ERBB2 amplified tumors. On the contrary, RE négative tumors express Wnt/ß-catenin related genes, an other interesting therapeutic strategy. Secondly, genomic analyses of Luminal B tumors point 8p12 amplification as the major genomic évents. This amplification target several known putative oncogenes (RCP, ZNF703, PPAPDC1B…). ZNF703 overexpression induced cancer stem cells increase in MCF7 cell line. ZNF703 co-localise with SMRT and PHB-2 in the nucleus. Finally, ZNF703 overexpression reduce RE transcriptionnal activity. These results are concordant with others showing that ZNF703 as un HDAC dependant transcriptionnal répression activity. Thus, HDAC inhibitors could be a interesting therapeutic strategy for luminal B tumors. Together, these studies show importance of combination of several aspect to define potential therapeutic strategy associated with breast cancer molecular subtypes
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Letessier, Anne. "Caractérisation d'altérations génomiques : identification de gènes impliqués dans l'oncogenèse mammaire." Aix-Marseille 2, 2006. http://www.theses.fr/2006AIX20706.
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Payre, Bruno. "Identification de nouvelles cibles du Tamoxifène impliquées dans son activité pharmacologique." Toulouse 3, 2008. http://thesesups.ups-tlse.fr/422/.
Abstract:
Le tamoxifène (Tam) est le principal médicament utilisé dans le monde en hormonothérapie des cancers du sein qui expriment les récepteurs des oestrogènes. Dans une première partie de ma thèse j'ai participé à l'identification d'une nouvelle cible du Tam qui est l'acétyl-CoA cholestérol acyl transférase (ACAT). Nous avons montré in vitro, sur des microsomes de foie de rat, que le Tam est un inhibiteur de l'ACAT à des concentrations thérapeutiques et qu'il inhibe la transformation des macrophages en cellules spumeuses. Ce mécanisme peut donc expliquer les effets athéroprotecteurs du Tam. Le Tam se fixe avec haute affinité sur le site de liaison microsomal des antioestrogènes (AEBS). Nous avons dans une seconde partie étudié l'implication des AEBS dans le contrôle de la prolifération de cellules tumorales mammaires. Nous avons montré que les ligands d'AEBS dont le Tam et un ligand sélectif le PBPE induisent un blocage du cycle cellulaire et des caractéristiques de différenciation sur les cellules tumorales mammaires humaines. De plus, nous avons établi que cet effet est conditionné par la production de produits d'oxydation. En effet, l'addition d'antioxydants tels que la vitamine E inhibe les caractéristiques de différenciation observées avec les drogues. Enfin, nous avons mis en évidence que l'utilisation de concentrations plus élevées et de temps d'incubation plus longs de ligands d'AEBS induisent une mort cellulaire active. Lors de ces travaux nous avons donc pu mettre en évidence deux cibles importantes du tamoxifène qui participent à son activité thérapeutique. Le site AEBS constitue une cible pour le développement d'agents anticancéreux et chémopréventifsTamoxifen is the principal drug used for the hormonoterapy of estrogen receptor positive breast cancer. In the first part of my thesis, I described the identification of acetyl-CoA cholesterol acyl transferase (ACAT) as a new target for Tam. We showed that Tam is a potent inhibitor of ACAT at therapeutic concentrations. We then showed than Tam inhibits the formation of foam cell in mouse macrophage through the inhibition of ACAT. This mechanism may explain the atheroprotective effects of Tam. Tam binds with high affinity to the microsomal anti-estrogen binding site (AEBS). In the second part we have studied the implication of AEBS to the growth control of breast cancer cells by its cognate ligands. We have demonstrated than AEBS ligands, such as Tam and the selectve AEBS ligand PBPE, induced a blockage of the cell cycle in human mammary cancer cells and induce differentiation characteristics. Moreover, we established than this effect was dependent upon the production of oxidation products and inhibited in the presence of antioxidant such as vitamin E. Finally, we showed that longer time of exposure of cells to AEBS ligands induced an active cell death. This work leads to the identification two new targets for Tam that may be involved in its therapeutic activity. Moreover, our study shows than the AEBS represent a potential target for the development of anticancer and chemopreventive agents
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Paridaens, R. "Caractérisation et exploitation thérapeutique des propriétés d'hormonodépendance des cancers du sein." Doctoral thesis, Universite Libre de Bruxelles, 1987. http://hdl.handle.net/2013/ULB-DIPOT:oai:dipot.ulb.ac.be:2013/213511.
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Vibet, Sophie. "Augmentation de la sensibilité des cellules tumorales mammaires aux agents anticancéreux par les acides gras polyinsaturés n-3 : rôle du statut oxydant et de la vascularisation tumorale." Thesis, Tours, 2008. http://www.theses.fr/2008TOUR3803/document.
Abstract:
Cette thèse a eu pour but d’étudier l’augmentation de la sensibilité des cellules tumorales mammaires aux agents anticancéreux par les acides gras polyinsaturés oméga 3 (AGPI n-3). Nous avons montré que cet effet est lié à une augmentation du captage cellulaire et à une modification de la distribution et de la métabolisation intracellulaire de la mitoxantrone. La modification de la métabolisation intracellulaire de l’agent anticancéreux par les AGPI n-3 impliquant la voie du stress oxydant, l’étude de cette voie a montré que l’effet sensibilisant des AGPI n-3 aux anthracyclines était associé à une augmentation de la peroxydation lipidique, conséquence de la diminution de la glutathion peroxydase, enzyme antioxydante importante. Les AGPI n-3 peuvent également augmenter la sensibilité de tumeurs mammaires de rats aux taxanes. La modification de la répartition des compartiments vasculaires (micro-, et macro-vascularisation) par les AGPI n-3 semble être impliquée dans cet effet. Les AGPI n-3 augmentent donc l’efficacité des agents anticancéreux et cet effet implique la voie du stress oxydant et la vascularisation tumoraleThe aim of this thesis was to investigate the mechanisms of mammary tumor sensitization to anticancer drugs by omega 3 polyunsaturated fatty acid (n-3 PUFA). We showed that the increase in tumor cell sensitivity to mitoxantrone was associated with an enhancement in mitoxantrone uptake and a modification of the mitoxantrone distribution and metabolization within the cells. As we found that these last results involved oxidative stress, we examined the relation between chemosensitization by n-3 PUFA and tumor cells oxidative status. We found that n-3 PUFA decreased the activity of an anti-oxidant enzyme, the glutathione peroxidase, leading to an enhancement in lipid peroxidation. Finally, we showed in vivo that alterations of the vascular compartment organization (micro-, medium- and macro-vascularization) may occur for the effect of n-3 PUFA increasing taxanes efficacy. This thesis brought a major contribution to better understand the mechanisms involved in the chemosensitization by n-3 PUFA, such as tumor oxidative stress and tumor vascularization, and pave the way for new preclinical clinical studies dealing with the enhancement of anticancer therapy by n-3 PUFA
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Denoyelle, Christophe. "La protéine RhoA et ses voies de signalisation : Perspectives d'une nouvelle stratégie thérapeutique dans le traitement des cancers du sein agressifs." Rouen, 2003. http://www.theses.fr/2003ROUES005.
Abstract:
Nous avons montré que les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase (statines) utilisés classiquement en clinique comme hypocholestérolémiant préviennent la formation de géranylgéranylpyrophosphate (GGPP) et réduisent la fixation membranaire (=activation) de RhoA ce qui conduit in vitro et in vivo à l'inhibition de prolifération et d'invasion des cellules agressives de cancer du sein. D'autres mécanismes impliqués dans l'activité anti-cancéreuse des statines (action sur les CDKi, les protéases et Wnt-5a) ont été identifiés au niveau moléculaire en utilisant des micro-puces à ADN. Enfin, nous avons montré que les bisphosphonates, qui ont une bio-disponibilité supérieure à celle des statines, préviennent également la fixation membranaire de RhoA ce qui conduit à une diminution de l'invasion et du chémotactisme des cellules cancéreuses. En conclusion, l'inhibition des voies de signalisation dirigées par RhoA semble être une bonne stratégie pour lutter contre les cancers agressifsWe have shown that HMG-CoA reductase inhibitors (statins) currently used in the treatment of hypercholesterolemia prevent the formation of geranylgeranylpyrophosphate (GGPP) and reduce the membrane localisation (=activation) of RhoA leading to the inhibition of cell proliferation and invasion of aggressive breast cancer cells in vitro and in vivo. Other mechanisms involved in the anticancer activity of statins (action on CDKi, proteases, Wnt-5a) were identified at molecular level using microarray. Finally, we have shown that bisphosphonates, which have a biodisponibility higher than statin, prevent also the membrane localisation of RhoA leading to the reduction of both cell invasion and chemotactic effect of cancer cells. To conclude, the inhibition of RhoA cell signalling pathways seems to be a good strategy to fight aggressive cancers
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Lantheaume, Sophie. "Cancer du sein non métastasé, qualité de vie et surveillance alternée." Thesis, Lyon 2, 2015. http://www.theses.fr/2015LYO20127.
Abstract:
Objectifs : Cette recherche étudie la variabilité de la qualité de vie de femmes atteintes de cancer du sein à l’aide de l’évaluation de facteurs biopsychosociaux, de la mise en évidence du rôle de la surveillance alternée mise en place à l’institut-Du-Sein (Drôme-Ardèche) et de l’étude du lien entre ces facteurs et le vécu de la surveillance post-thérapeutique. Méthode : Population : 30 femmes atteintes d’un cancer du sein non métastasé en rémission âgées de 36 à 78 ans et actuellement sous surveillance à l’Institut Du Sein (Drôme, Ardèche) ont participé à l’étude. Outils : cinq outils ont été utilisés : 1) Un entretien semi-directif abordant les thèmes suivants : la condition de malade et son contexte, l’installation du cancer et dans la maladie et les attentes relatives au suivi ; 2) Le test de l’arbre (Fernandez, 2005, 2010) pour évaluer à partir de constellations de tracés les facteurs psychologiques associées à la maladie ; 3) Le questionnaire d’anxiété et de dépression (HAD) (Zigmund et Snaith, 1983) évaluant la symptomatologie anxieuse et dépressive et sa sévérité ; 4) Le questionnaire d’image corporelle (QIC) (Bruchon-Schweitzer, 1981) afin d’évaluer la satisfaction de l’image corporelle ; 5) Le questionnaire de coping (WCC) (Vitalino et al., 1985 ; Cousson et al., 1996) évaluant les stratégies d’ajustement face au cancer ; 6) Le questionnaire de soutien social spécifique au cancer (QSSS-c) (Segrestan, 2008) qui estime le soutien social perçu ; 7) Le questionnaire de qualité de vie (FACT-B) (Brady et al., 1997) pour évaluer la qualité de vie globale, des symptômes physiques spécifiques et généraux du cancer du sein. Résultats : En s’appuyant sur le modèle transactionnel-intégratif-multifactoriel (TIM) de Bruchon-Schweitzer et Boujut (2014), on retrouve que certains antécédents (niveau d’étude, âge jeune, présence d’enfant à charge, mastectomie et présence d’hormonothérapie dans le traitement) ainsi que les facteurs liés à l’adaptation psychologique (coping, soutien social perçu) et facteurs psychologiques (anxiété, dépression, image corporelle) ont des effets directs sur la QdV et ses dimensions. Aucun effet médiateurs des facteurs transactionnels n’a été retrouvé entre les antécédents et les issus. Conclusion : Le modèle TIM est adapté et prometteur : des liens ont été mis en évidence entre les différents facteurs et le vécu par les patientes de la surveillance post-thérapeutique. L’évaluation de l’anxiété, de la dépression et de l’image corporelle des patientes à chaque étape de la maladie (au diagnostic, à la fin des traitements et en rémission) doit être rendue systématique. Des réajustements de la surveillance alternée mise en place à l’Institut-Du-Sein sont nécessairesObjectives: This research deals with the variability of the quality of life of women suffering from a breast cancer, thanks to the assessment of biological, psychological and social factors, of the emphasis of the role of alternative follow-up installed by the Institut Du Sein (Drôme-Ardèche) and the study of the link between these factors, let alone the experience of the post medical supervision. Method: Population: 30 women in remission suffering from a non metastatic breast cancer, aged from 36 to 78 and currently under medical control at the Institut Du Sein were involved in this survey. Tools: 1) A semi guided interview broaching the following themes: the sick person’s condition and her background, the development of cancer as for the illness and the expectations in relation with the aftercare ; 2) The Test de l’arbre (Fernandez, 2005, 2010) to assess the psychological factors associated to the illness due to regrouping of drawing ; 3) The hospital anxiety and depression scale (HAD) (Zigmund et Snaith, 1983) assessing the symptomatic issue and its seriousness ; 4) The body image questionnaire (QIC) (Bruchon-Schweitzer, 1981) so as to assess the satisfaction of the body image ; 5) The way of coping checklist (WCC) (Vitalino et al., 1985 ; Cousson et al., 1996) assessing the adjustment strategies facing cancer ; 6) The cancer specific and social support questionnaire (QSSS-c) (Segrestan, 2008) which takes the social support received into consideration ; 7) The quality of life questionnaire (FACT-B) (Brady et al., 1997) to assess the general quality of life, all the general, physical and specific symptoms of breast cancer. Results: Using the transactionnel-integratif-multifactoriel (TIM) patterns of Bruchon-Schweitzer et Boujut (2014), it seems that certain medical history (educational standards, young age, dependent children, mastectomy and hormonotherapy in the treatment) and factors linked to the psychological adaptability (coping, perceived social support) adding psychological factors linked (anxiety, physical, body image) have direct consequences on the quality of life and its impacts. No mediator effect of the transactional factors was to be found between antecedent and quality of life. Conclusion: The TIM pattern is both adapted and promising: some links between the different factors and how the patients experienced the post medical aftercare were brought into the fore. The assessment of anxiety, depression and body image of the patients at each step of the illness (at the time of the diagnosis, at the end of the treatment and during the remission period) must be automatically done. Some adjustments of the alternative follow-up might be necessary at the Institut Du Sein
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Oliva, Vilana Joan. "Antioestrogènes et cancer du sein : Modulation de l'expression de gènes au cours de l'acquisition de la résistance à l'hydroxytamoxifène." Montpellier 2, 2005. http://www.theses.fr/2005MON20006.
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Vinet, Mathilde. "Analyse de la protéine arginine méthyltransférase 5 comme cible thérapeutique dans les cancers du sein triple-négatifs." Thesis, Paris Sciences et Lettres (ComUE), 2019. https://tel.archives-ouvertes.fr/tel-02631827.
Abstract:
Les cancers du sein triple-négatifs (TNBC) représentent un sous-type de cancer du sein très hétérogène et agressif, pour lequel aucune thérapie ciblée n’a été montrée efficace à ce jour. La protéine arginine méthyltransférase 5 (PRMT5), une enzyme catalysant la méthylation des arginines protéiques, et son cofacteur, la protéine méthylosome 50 (MEP50), ont récemment été associés à des processus oncogéniques. Dans ce projet de thèse, nous analysons l’expression et la localisation de PRMT5 et de MEP50 dans une cohorte de 150 tumeurs mammaires, et étudions le potentiel thérapeutique de l’inhibition de PRMT5 dans les TNBC, à l’aide de siRNAs et d’un inhibiteur spécifique de PRMT5 : EPZ015666. Nous montrons que les protéines PRMT5 et MEP50 sont exprimées à un niveau similaire dans les TNBC que dans les tissus mammaires sains et que dans les autres sous-types de cancer du sein, mais avec une plus faible localisation nucléaire, suggestive d’une valeur pronostique de la localisation subcellulaire de PRMT5/MEP50. Nous mettons en évidence le potentiel thérapeutique de l’inhibition de PRMT5, seule ou en combinaison, pour un sous-ensemble de TNBC. Finalement, nous identifions de nouveaux partenaires protéiques potentiels de PRMT5/MEP50, dont la fonction mérite d’être plus précisément explorée dans le contexte des TNBCTriple-negative breast cancers (TNBC) are highly heterogeneous and aggressive breast cancers for which no targeted therapy yet exists. Protein arginine methyltransferase 5 (PRMT5), an enzyme which catalyzes the methylation of arginines on histone and non‐histone proteins, and its cofactor methylosome protein 50 (MEP50), have recently been attributed oncogenic functions. This thesis analyzes PRMT5/MEP50 expression and localization in a cohort of 150 breast tumors, and explores the therapeutic potential of PRMT5 targeting in TNBC, using siRNA and the specific, small-molecule inhibitor EPZ015666. We show that TNBC express similar levels of PRMT5 and MEP50 proteins compared to healthy breast tissues and to other breast cancer subtypes, but with a distinctively low nuclear component, suggesting a prognostic value of PRMT5/MEP50 localization in breast cancers. We find PRMT5 to be a relevant therapeutic target, alone or in combination, for a subset of TNBC. Finally, we identify putative novel PRMT5/MEP50 partners, whose function merit further investigation in the context of TNBC
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Tury, Sandrine. "Intérêt thérapeutique de la privation en fer dans les cancers du sein." Thesis, Paris Sciences et Lettres (ComUE), 2017. http://www.theses.fr/2017PSLET014/document.
Abstract:
La dérégulation du métabolisme des cellules tumorales est un hallmark du cancer clairement établi. Pour assurer leur taux de proliferation élevé, les cellules cancéreuses adaptent leur métabolisme, ce qui leur permet de répondre à leurs nouveaux besoins énergétiques. Dans ce contexte, les cellules tumorales présentent des besoins en fer augmentés ainsi que de multiples perturbations du métabolisme du fer, ce qui les rend plus sensibles à la privation en fer. Cette vulnérabilité pourrait ainsi faire l’objet d’un ciblage thérapeutique. Dans les cancers du sein, de nouvelles approches thérapeutiques sont très attendues en particulier pour les cancers triple-négatifs qui développent fréquemment des résistances à la chimiothérapie et qui souffrent d'un manque de cibles thérapeutiques spécifiques. L’activité antitumorale des chélateurs de fer tels que le déférasirox (DFX) évalués en monothérapie a déjà été démontrée dans différents types de cancers mais ne semble pas être suffisamment efficace pour éradiquer les tumeurs. Dans cette étude, nous avons démontré que le DFX agit en synergie avec des molécules de chimiothérapies conventionnelles telles que la doxorubicine, le cisplatine et le carboplatine pour inhiber la prolifération cellulaire et induire l’apoptose et l’autophagie de lignées cellulaires mammaires de sous-type triple-négatif. De plus, la combinaison du DFX avec la doxorubicine et le cyclophosphamide permet de retarder voire d’éviter les récidives dans des xénogreffes de tumeurs mammaires triple-négatives (PDX) sans augmenter les effets secondaires de la chimiothérapie seule ni impacter les réserves en fer globales des souris. Au niveau moléculaire, nous avons montré que la synergie antitumorale du DFX et de la doxorubicine implique une inhibition des voies PI3K et NF-κB. Par ailleurs, étant donné que les patients présentant un cancer triple-négatif avec de faibles réserves en fer tumorales présentent un bon pronostic, nous pensons que la privation en fer au moyen de chélateurs de fer pourrait constituer une approche d’autant plus efficace pour augmenter l’efficacité des chimiothérapies conventionnelles dans le traitement de ces cancersDeregulation of tumor cell metabolism is a clearly established cancer hallmark. To ensure their high proliferation rate, cancer cells adapt their metabolism to meet their new energy needs. In this context, tumor cells display increased iron needs as well as multiple disturbances in their iron metabolism, making them more susceptible to iron deprivation. This vulnerability could be a therapeutic target. In breast cancers, the development of new therapeutic approaches is urgently needed for patients with triple negative tumors (TNBC) which frequently develop chemotherapies resistance and suffer from a lack of targeted therapies. The anticancer activity of iron chelators such as deferasirox (DFX) assessed in monotherapy has been demonstrated in different types of cancers. However, iron chelators do not appear to be effective enough to eradicate cancer. In this work, we demonstrated that DFX synergizes with standard chemotherapeutic agents such as doxorubicin, cisplatin and carboplatin to inhibit cell proliferation and induce apoptosis and autophagy in TNBC cell lines. Moreover, the combination of DFX with doxorubicin and cyclophosphamide allowed to delay or avoid recurrences in breast cancer patient-derived xenografts (PDX) without increasing the side-effects of chemotherapies alone or altering global iron storage of mice. At the molecular level, we showed that the antitumor synergy of DFX and doxorubicin involves a down-regulation of PI3K and NF-κB pathways. Furthermore, as TNBC patients with low iron storage in their tumor present a better prognosis, we thought that iron deprivation mediated by iron chelators may all the more increase the effectiveness of conventional chemotherapies for TNBC treatment
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Vanhecke, Elsa. "Expression et effets biologiques des neurotrophines dans le cancer du sein." Thesis, Lille 1, 2008. http://www.theses.fr/2008LIL10049.
Abstract:
Le laboratoire avait précédemment montré le rôle mitogène et anti-apoptotique du NGF pour les cellules de cancer du sein via l'activation de ses récepteurs TrkA et p75NTR. Dans le présent travail, nous montrons que le NGF (nerve growth factor) est exprimé par une large majorité de biopsies cancéreuses mammaires et nous apportons la démonstration définitive de son rôle dans la croissance du cancer du sein in vivo en modèle préclinique. Ces nouvelles données indiquent que le NGF peut être présenté comme une cible thérapeutique potentielle dans le cancer du sein. Ces résultats nous ont amené à nous intéresser aux autres membres de la famille du NGF, les neurotrophines brain-derived neurotrophic factor (BDNF, NT-3 et NT-4/5) qui exercent leurs effets en se liant aux récepteurs à activité tyrosine kinase TrkB et TrkC ainsi qu'au récepteur commun aux neurotrophines, p75NTR. Nous montrons pour la première fois l'expression et la sécrétion du BDNF et de la NT-4/5 par les cellules de cancer du sein. L'étude de leurs récepteurs indique que TrkB est présent sous une forme tronquée sans domaine kinasique intracellulaire appelée TrkB-T1 dont le rôle reste à déterminer, nous confirmons par ailleurs la présence de p75NTR et montrons qu'il est régulé positivement par les œstrogènes. En revanche, la NT-3 et son récepteur TrkC sont peu ou pas détectés dans le cancer du sein. La stimulation exogène des cellules de cancer du sein par le BDNF et la NT-4/5 leur confère une résistance à l'apoptose via la stimulation du récepteur p75NTR. De plus, à l'aide d'anticorps bloquant, nous avons mis en évidence que le BDNF et la NT-4/5 libérés sont biologiquement actifs puisque leur inhibition augmente le nombre de cellules apoptotiques in vitro et dans des souris porteuses de tumeurs mammaires. Le BDNF et la NT-4/5 sont donc des facteurs de survie dans les cellules de cancer du sein. L'ensemble de ce travail a permis de mieux comprendre le rôle pro-tumoral de cette famille de facteurs de croissance dans la cancérogenèse mammaireThe laboratory had previously shown the mitogenic and anti-apoptotic roles of NGF for breast cancer ce Ils through activation of its tyrosine kinase receptors TrkA and the neurotrophin receptor p75NTR. Ln this work, we show that NGF (nerve growth factor) is expressed by a large majority of breast cancer biopsies and we bring the demonstration of its role in the growth of breast cancer in vivo using a preclinical mode!. These new data indicate that NGF can be considered as a potential therapeutic target in breast cancer. These results led us t study the other members of NGF family, the neurotrophins brain-derived neurotrophic factor (BDNF, NT-3 an NT-4/5) which act by binding to the tyrosine kinase receptors TrkB and TrkC and to p75NTR. We show for the first time the expression and secretion of BON F and NT -4/5 by breast cancer cells. The study of their receptor indicates that TrkB is present in a truncated form without intracellular kinase domain ca lied TrkB- T1, whose role remains to be determined, we also confirm the presence of p75NTR and show that it is positively regulated by estrogen. Ln contrast, NT -3 and its receptor TrkC were not detected in breast cancer cells. The exogenous stimulation of breast cancer ce Us by the BDNF and NT-4/5 confers resistance to apoptosis via stimulation of p75NTR. Ln addition, using blocking antibodies, we highlighted that the BDNF and NT-4/5 released are biologically active since their inhibition increases the number of apoptotic cancer cells in vitro and in mice carrying breast tumor xenografts. Ln conclusion, BDNF and NT -4/5 are survival factors for breast cancer cells. This work has led to a better com rehension of the ro-tumour role of neurotro hins in breast cancer
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Melanson, Sophie. "Déterminants de l'intention de pratiquer régulièrement la marche chez des femmes en phase post-thérapeutique d'un cancer du sein." Thesis, Université Laval, 2006. http://www.theses.ulaval.ca/2006/23877/23877.pdf.
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Spasojevic, Caroline. "Validation de la protéine Kinase D1 comme facteur pronostique et cible thérapeutique dans le cancer du sein triple négatif et analyse de son rôle dans le maintien du phénotype mésenchymateux dans le mélanome." Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2017. http://www.theses.fr/2017SACLS404/document.
Abstract:
PKD1 est une sérine-thréonine kinase codée par le gène PRKD1. Elle appartient à la famille des protéines kinase D (PKD). La famille des PKD comprend également deux autres membres, PKD2 et PKD3 qui partagent une grande similarité structurale avec PKD1. Certaines études suggèrent que la PKD1 est impliquée dans de nombreuses voies oncogéniques telles que MAPK, NF-κB, HDAC ... Les données préliminaires de notre équipe avait montré que PKD1 est fortement exprimée dans les lignées cellulaires de mélanome ayant un phénotype mésenchymateux. Nous avons également montré que PKD1 participe à l’indépendance vis-à-vis des oestrogènes dans le cancer du sein et que la forte expression des transcrits PRKD1 était associée à une moins bonne survie dans les tumeurs traitées au Tamoxifène. L'objectif de ma thèse est d'analyser le rôle de la PKD1 dans le maintien du phénotype mésenchymateux dans le mélanome et de déterminer si PKD1 pourrait être un facteur pronostique et une cible thérapeutique pertinente pour certaines sous-populations de cancer du sein. Nous avons analysé les marqueurs moléculaires impliqués dans le phénotype mésenchymateux et épithélial (cadhérine, β-caténine ...) ainsi que les caractéristiques fonctionnelles des cellules de mélanome ayant un phénotype mésenchymateux après inhibition pharmacologique de PKD1. Les résultats ont montré que l'inhibition de PKD1 induit une réversion du phénotype mésenchymateux vers un phénotype pseudo-épithélial moins agressif. L'expression de PRKD1, PRKD2 et PRKD3 a été analysée par RT-qPCR dans 527 tumeurs de sein. Nous avons montré que les niveaux plus élevés d'ARNm de PRKD1 étaient associés à un mauvais pronostic dans la population globale de cancer du sein et plus particulièrement dans les tumeurs ERα- et les tumeurs triples négatives. Nous avons criblé des inhibiteurs pharmacologiques de PKD1 en collaboration avec la société pharmaceutique AB Science, et nous avons évalué l'activité anti-tumorale de plusieurs d’entre eux in vitro dans la lignée cellulaire de cancer du sein triple négative MDA-MB-436 et in vivo dans un modèle de PDX (xénogreffe dérivée du patient) de cancer du sein triple négatif. L’inhibition pharmacologique de PKD1 ou à l’aide de siRNA a réduit la capacité des cellules MDA-MB-436 à former des colonies. L'inhibition pharmacologique de PKD1 a également réduit la croissance tumorale in vivo dans le modèle de PDX. Finalement, nous avons analysé l'expression de PRKD1 dans différentes cohortes multi-cancers. Nos résultats ont montré qu'une forte expression de PRKD1 est retrouvée dans le mélanome et le glioblastome. En conclusion, les résultats ont montré que PKD1 pourrait être une cible thérapeutique pertinente pour le mélanome, le cancer du sein et le glioblastomePKD1 is a serine-threonine kinase encoded by the PRKD1 gene. It belongs to the protein kinase D (PKD) family. The PKD family also includes PKD2 and PKD3 which share a high structural similarity with PKD1. Some studies suggest that PKD1 is involved in many oncogenic pathways such as MAPK, NF-κB, HDAC... Recent data from our group showed that PKD1 is more expressed in melanoma cell lines with mesenchymal phenotype compared to melanoma cell lines with epithelial phenotype. We also showed that PKD1 participates in the development and/or maintenance of the estrogen-independent phenotype in breast cancer, and that high PKD1 mRNA levels were associated with a worse outcome in tamoxifen-treated tumors. The objective of my thesis is to analyze the role of PKD1 in the maintenance of mesenchymal phenotype in melanoma and to determine whether PKD1 could be a prognostic factor and/or a therapeutical target for the treatment of breast cancer subpopulations. We analyzed molecular markers involved in mesenchymal and epithelial phenotype (cadherin, β-catenin …) and the functional characteristics of mesenchymal melanoma cells after PKD1 pharmacological inhibition. Results suggest that PKD1 inhibition induced a mesenchymal to epithelial like transition in these melanoma mesenchymal cell lines. In addition, the expression of PRKD1, PRKD2 and PRKD3 was analyzed by RT-qPCR in 527 breast cancers. We showed that higher PRKD1 mRNA levels were associated with a lower metastasis-free survival in the overall breast cancer population. PRKD1 prognostic value was even stronger in ERα- and in triple negative tumors. Then, we tested PKD1 inhibitors in collaboration with the AB Science pharmaceutical company. We assessed the anti-tumoral activity of PKD1 inhibitors in vitro in TNBC (triple negative breast cancer) cell lines and in vivo in a TNBC PDX (patient derivated xenograft) model. PKD1 pharmacological inhibition or depletion by siRNA reduced colony forming units in MDA-MB-436 TNBC cells. PKD1 pharmacological inhibition also reduced tumor growth in vivo in TNBC PDX model. Following those results, we analyzed PRKD1 expression in different multi-cancer cohorts. Our results showed that higher PRKD1 expression is found in melanoma and glioblastoma. In conclusion, results showed that PKD1 could participate in the maintenance of mesenchymal phenotype in melanoma. And that PKD1 could be an interesting therapeutic target in melanoma, breast cancer and glioblastoma
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Mechakra, Tahiri Djemaâ Samia. "Étude dosimétrique par thermoluminescence chez des malades en curiethérapie interstitielle du cancer du sein, en mammographie et en tomographie axiale transverse." Lyon 1, 1985. http://www.theses.fr/1985LYO1H059.
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Rotonda, Christine. "Qualité de vie et fatigue en cancérologie : cancer colorectal et cancer du sein." Thesis, Nancy 1, 2011. http://www.theses.fr/2011NAN10013/document.
Abstract:
Depuis 2004 les cancers représentent la première cause de mortalité en France. L'appréciation du patient sur le vécu de son traitement et de sa maladie, est maintenant considérée comme un critère de jugement utile en recherche clinique. Pour étudier la Qualité de Vie (QdV) d'un groupe de patients affectés d'une même pathologie ou recevant le même traitement et procéder à des comparaisons, seuls des questionnaires standardisés et une étude bien menée aboutissent à une évaluation statistique permettant une appréciation rigoureuse. Nous avons abordé ces deux points, tout d'abord par un travail méthodologique sur la validation des propriétés psychométriques de deux questionnaires de QdV spécifiques du cancer colorectal (CCR) : le FACT-C et le QLQ-CR38. Les résultats de cette étude multicentrique ont confirmé la validité du FACT-C et ont permis de souligner les limites du QLQ-CR38 pour évaluer la QdV des patients atteints d'un CCR. Puis nous avons réalisé un travail thématique de mise en place d'une étude de cohorte prospective de patientes atteintes d'un cancer du sein invasif (l'étude FATSEIN). Cette étude a pour objectif d'identifier les déterminants de la fatigue associée au cancer avant, pendant et après les traitements adjuvants. Les patientes ont complétés 3 questionnaires (fatigue, QdV et anxiété) à plusieurs reprises. La fatigue est considérée par les patientes comme l'un des effets secondaires des traitements le plus perturbant et son effet sur la QdV est considérable. Il est important de mieux appréhender ce symptôme longtemps négligé. L'ensemble des résultats, leurs implications pour la recherche et la pratique clinique en cancérologie sont discutésSince 2004, cancer is the leading cause of death in France. Health-related quality of life (HRQoL) is now considered an important endpoint in cancer clinical trials. To study the Quality of Life (QoL) of a group of patients affected by the same disease or receiving the same treatment and to make comparisons, standardized instruments and a well designed study are necessary and end in a statistical evaluation allowing a rigorous appreciation. We tried to approach these two points by a methodological work which consisted to test the psychometric properties of two French colorectal cancer (CRC) specific QoL questionnaires: the QLQ-CR38 and the FACT-C and by a thematic work with the development of a longitudinal study with invasive breast cancer (BC) patients (FATSEIN study).The first study confirmed the value of the FACT-C and suggested some limits of the QLQ-CR38 for patients with CRC. The purpose of the FATSEIN study was to identify factors associated with cancer-related fatigue before, during and after adjuvant treatment for invasive BC. Patients completed 3 questionnaires (fatigue, QoL and anxiety) at several times. Fatigue is considered like a major disturbing side effect. In addition, the impact of fatigue on QoL is considerable. So, it was important to take into account better this symptom which was neglected for a long time. These results, their implication in research and clinical practice are discussed
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Planchat, Eloise. "Traitement médical du cancer du sein et de la prostate métastatiques : potentialisation du docétaxel par la curcumine et amélioration de la prise en charge thérapeutique." Thesis, Clermont-Ferrand 1, 2011. http://www.theses.fr/2011CLF1MM22.
Abstract:
Les cancers du sein et de la prostate sont, de par leur fréquence, au 1er rang de l’ensembledes cancers chez la femme et chez l’homme. Au stade métastatique, la maladie devient incurable etles traitements possèdent uniquement une action palliative. Ainsi, de nombreuses études tentent dedécouvrir de nouveaux traitements et de nouvelles associations thérapeutiques afin d’améliorer et derallonger la survie de ces patients. Parmi ces approches, la curcumine, composé polyphénoliqueextrait du curcuma, est un agent préventif largement étudié in vitro et in vivo mais peu exploré enclinique curative. De plus, l’apport de thérapies personnalisées grâce à l’approfondissement descaractéristiques biologiques de la tumeur aide également à cibler des traitements de plus en plusefficaces.L’objectif de ce travail a été d’optimiser la prise en charge thérapeutique du cancer du seinet de la prostate métastatiques. Ainsi, nous avons simultanément développé une base de données etdes études cliniques de phase II.Deux études rétrospectives ont été menées dans le cancer du sein métastatique à partir d’unebase de données de 756 patientes afin d’étudier des aspects peu connus en pratique clinique. Lapremière (n=511) étudiait le rôle des paramètres tumoraux initiaux sur la survie métastatique. Enanalyse multivariée, l’âge, le grade histologique selon Scarff-Bloom Richardson et le nombre deganglions envahis au diagnostic initial gardent leur valeur pronostique après la rechute métastatiqueavec une survie métastatique plus longue pour les patientes jeunes, les tumeurs de bas grade ou sansenvahissement ganglionnaire.La deuxième étude (n=529) examinait l’intérêt de traiter les patientes au-delà de 3 lignes dechimiothérapie. Cette analyse a montré un bénéfice en terme de survie de poursuivre lachimiothérapie en lignes tardives, pour les patientes aptes à la recevoir.Deux essais prospectifs ont étudié la combinaison du docétaxel et de la curcumine. Ils fontsuite à une étude de phase I réalisée au Centre Jean Perrin. Dans le premier essai de phase II, nonrandomisé, 30 patients atteints d’un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration ontbénéficié de cette association en 1ière ligne de traitement. L’association docétaxel et curcumine apermis d’obtenir une réponse partielle pour 40% des cas et une réponse du PSA pour 59% despatients. Les gélules de curcumine (6 g/j) ont été bien tolérées et les patients ont présenté une trèsbonne compliance. De plus, cette association semble être active à la fois chez les patients ayant oun’ayant pas un profil d’agressivité neuroendocrine. L’analyse des marqueurs neuroendocriniens aégalement retenu la chromogranine A comme le plus pertinent, en complément du PSA, pour lesuivi des patients. La deuxième étude prospective, de phase II randomisée, comparait le docétaxelen monothérapie à la combinaison (docetaxel/curcumine), en 1ière ou 2ème ligne de traitement ducancer du sein métastatique. Cette étude est actuellement en cours avec 21 patientes incluses sur les100 initialement prévues. En parallèle, une analyse de biomarqueurs sériques, cibles de lacurcumine (CRP, ICAM et VEGF), a été réalisée. Le nombre de patientes incluses est actuellementtrop faible pour pouvoir constater un bénéfice de l’ajout de la curcumine au docétaxel.Ces travaux soulignent l’importance des lignes de chimiothérapies et des paramètrestumoraux initiaux dans la prise en charge du cancer du sein métastatique. Ils apportent égalementdes résultats prometteurs quant à l’utilisation de la curcumine pour potentialiser le docétaxel dans lecancer de la prostate résistant à la castration et dans le cancer du sein métastatiqueBreast and prostate cancer are the most common cancer in women and men. Metastatic diseaseremains incurable and therapies are only palliative. Thus, many studies try to discover newtreatments and new combination therapies to improve and extend the survival of these patients.Among these strategies, curcumin, a dietary polyphenol derived from curcuma, was found topossess cancer preventive properties in vitro and in vivo, but has been less studied clinically.Moreover, personalized therapies, by intensifying the knowledge of biological characteristics of thetumor, may also help to target more effective therapies.The objective of this work was to optimize the therapeutic management of breast and prostatecancers. Hence, we have developed simultaneously a database and phase II clinical trials.A database of 756 patients with metastatic breast cancer were achieved two retrospective studies.The first (n=511) examined the impact of initial tumor parameters on metastatic survival.Multivariate analysis retained age, Scarff-Bloom Richardson grade and axillary lymph nodeinvolvement as significant independent prognostic factors after relapse with a longer metastaticsurvival for young patients, low grade tumor or no axillary lymph node involvement.The second study (n=529) investigated the interest to treat patients with more than 3 chemotherapylines. This analysis has shown a benefit of each line in terms of OS, for patients able to receive it.Two prospective clinical trials have studied the association docetaxel plus curcumin, following aCentre Jean Perrin phase I study. In the first phase II trial, non-randomized, 30 patients, withcastration-resistant prostate cancer, have been treated with the combination in first treatment line.Objective response rate was obtained for 40% and PSA response for 59% of patients. Curcumin (6g/d) has been well tolerated and patients had higher curcumin capsules compliance. Furthermore,this therapeutic combination seemed to be active in patients with or without the aggressiveneuroendocrine characteristics. In parallel, chromogranin A has been selected as the bestneuroendocrine marker to follow patient, in addition to PSA. The second phase II trial, randomizedcompare docetaxel in monotherapy to the association docetaxel plus curcumin, in first and secondtreatment ligne in metastatic breast cancer. This study is ongoing with 21 patients enrolled on the100 originally planned. In parallel, we have realized an analysis of curcumin target solublebiomarkers (CRP, ICAM and VEGF). However, the number of patients included is presently notlarge enough to evidence any benefit of adding curcumin to docetaxel.These data support chemotherapy lines interest on survival and the impact of initial tumorparameters on metastatic breast cancer therapeutic management. Moreover, the first results ofcurcumin and docetaxel encourage further studies with this therapeutic association
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Arpel, Alexia. "Développement préclinique de peptides thérapeutiques transmembranaires appliqués au traitement du cancer du sein." Thesis, Strasbourg, 2013. http://www.theses.fr/2013STRAJ050/document.
Abstract:
Le domaine transmembranaire des récepteurs membranaires est aujourd’hui considéré comme essentiel dans l’activation et la régulation des voies de signalisation sous-jacentes. Ceci est tout particulièrement le cas pour neuropiline-1 et -2 (NRP1/2), et ErbB2, trois récepteurs impliqués dans la croissance tumorale. Notre laboratoire a initialement démontré qu’un peptide ciblant le domaine transmembrane du récepteur NRP1, bloque l’oligomérisation de ce récepteur et provoque ainsi l’inhibition de la prolifération/migration des cellules tumorales et l’angiogenèse in vivo. L’objectif principal de ce travail de thèse était d’élargir cette stratégie aux récepteurs membranaires NRP2 et ErbB2, et ce, dans le contexte du cancer du sein. Mes travaux montrent que ces peptides inhibent la pousse tumorale et les métastases associées dans différents modèles de cancer du sein. Les effets anti-tumoraux peuvent s’expliquer par les propriétés anti-angiogéniques et anti-prolifératives des peptides démontrées in vitro et in vivo. J’ai également disséqué le mécanisme d’action du peptide ErbB2 et montré que le peptide inhibiteur de NRP2 induit des effets secondaires rédhibitoires (promotion des métastases osseuses). Dans l’ensemble, mes recherches valident le potentiel thérapeutique de cette stratégie peptidique et renforce l’idée d’un développement clinique de ces composés. D’une terre inconnue à une terre d’espoir, le cœur de la membrane est incontestablement une nouvelle source d’inspiration pour le développement des médicaments de demainThe role of transmembrane domains (TMD) in membrane receptor activation and regulation is nowadays appearing as a key step of cell signaling. This has been indeed evaluated for neuropilin-1 and -2 (NRP1/2) and ErbB2 receptors, three membrane receptors whose signaling has clearly been implicated in tumorigenesis. Our team had demonstrated that a synthetic peptide blocking the transmembrane domain of NRP1 blocked NRP1-dependent signaling leading to the inhibition of glioma cell proliferation/migration and tumor associated angiogenesis in vivo. The major goal of this thesis project was to extend this novel strategy to NRP2 and ErbB2 in the breast cancer context. Thus, I was able to demonstrate for the first time that the use of peptides, inhibiting the TMD of these receptors, was able to inhibit tumor growth and related metastases in vivo, in three different breast cancer mouse models that I have developed in the laboratory. These results were supported by in vitro experiments demonstrating anti-proliferative and anti-angiogenic properties of these peptides. Besides, I was able to dissect the mechanism of action of the peptide targeting ErbB2 receptor in vitro and in vivo, and I provided data excluding NRP2 as a target because of an unexpected promotion of bone metastasis. Altogether, my data offer convincing evidences to further develop MTP-ErbB2 and MTP-NRP1 peptides as novel therapeutic compounds for patients suffering metastatic cancers. From terra incognita to the exploration of a world of hope, the heart of the membrane is becoming a new promising estate for drug design
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Fouqué, Amélie. "Etude de la voie non-apoptotique induite par le récepteur CD95 : application dans les cancers du sein triple négatifs et développement thérapeutique." Thesis, Rennes 1, 2015. http://www.theses.fr/2015REN1B027.
Abstract:
Les cancers du sein sont une pathologie complexe et très hétérogène qui peut-être divisée en plusieurs sous-types selon leurs caractéristiques biologiques. Parmi ces sous-types, les cancers dits “triple négatifs” (TN) sont caractérisés par un marquage immunohistochimique négatif pour les récepteurs à l’oestrogène et à la progestérone et ne présentent pas de surexpression de HER2. Ces tumeurs très agressives représentent 10 à 20% des cancers du sein et sont actuellement traitées par chimiothérapie classique contrairement aux tumeurs non-TN qui bénéficient de thérapies ciblées (traitements hormono-dépendants, anticorps neutralisants). Un taux élevé de rechute et de métastases dans les cinq ans après diagnostic est observé chez les patientes TN, en lien avec le développement de résistances à la chimiothérapie. De ce fait, la compréhension des mécanismes moléculaires impliqués dans ce processus est importante pour le développement de meilleures thérapies. Les études précédemment menées par notre équipe sur le récepteur de mort CD95 et son ligand, le CD95L, ont mis en évidence leur fonction pro-oncongénique dans les cancers TNs. En effet, en comparaison aux patientes non-TNs, les patientes TNs présentent un taux plus élevé de CD95L (cl-CD95L) dans leur sérum, ce qui est associé à un mauvais pronostic. De plus, in vivo, le cl-CD95L promeut la dissémination métastatique des cellules TNs à travers la formation d’un complexe appelé MISC (Motility-Inducing Signalling Complex) et l’induction de la voie non-apoptotique PI3K/Akt/mTOR. Bien que ces nouvelles données enrichissent notre compréhension du processus oncogénique des cancers TNs, beaucoup reste à faire pour le développement de nouvelles thérapies ciblées. Deux axes de recherche ont été abordés durant mes travaux de thèse. Le premier axe s’inscrit dans la continuité des résultats précédemment obtenus par l’équipe et a consisté à développer de nouveaux inhibiteurs pour bloquer le processus de migration induit par le récepteur de mort. Le second axe propose de définir comment les acteurs majeurs de la machinerie apoptotique, et plus particulièrement les protéines anti-apoptotiques Bcl-2 et BclxL, contribuent à promouvoir la dissémination métastatique des cellules cancéreuses mammaires. Nos travaux ont mis en évidence que l’inhibition de ces membres de la famille Bcl-2, par l’utilisation de BH3 mimétiques, pourrait s’avérer être une stratégie thérapeutique originale pour prévenir la dissémination de métastases chez les patientes TNsBreast cancer represents a complex and heterogeneous pathology that can be divided in many subtypes according to biological characteristics. Among them, triple negative breast cancers (TNBCs) are characterized by a negative immunohistochemical staining for estrogen (ER) and progesterone (PR) receptors, and without overexpression of the human epidermal growth factor-2 (HER2). TNBCs represent 10 to 20% of breast cancers and are currently treated by chemotherapy contrary to non-TNBCs, which receive targeted therapies such as hormone therapy or neutralizing antibodies. Compared to non-TNBC, higher rates of relapse and metastasis are observed within five years after diagnosis due to the development of chemotherapy resistance. Therefore, identification of molecular mechanisms implicated in this process is crucial to develop improved therapies. Recent studies carried out by our group on the death receptor CD95 and its ligand CD95L highlighted their pro-oncogenic function in TNBCs. Indeed, in comparison to non-TNBC patients, TNBC patients present higher levels of the naturally cleaved CD95L (cl-CD95L), which is correlated with poor prognosis. Furthermore, cl-CD95L promotes in vivo metastatic dissemination of TNBC cells through the formation of the Motility-Inducing Signalling Complex (MISC) and the induction of the non-apoptotic signaling pathway PI3K/Akt/mTOR. Unless, these new findings increase our understanding of the oncogenic process in TNBC tumours, many things remain to be done to develop new targeted therapies. During my thesis, two lines of research were investigated. The first one, in agreement with previous results obtained by our team, consisted in the development of new inhibitors able to block the migration process induced by the death receptor. The second one was to define how the main actors of the apoptotic machinery, especially anti-apoptotic Bcl-2 and BclxL proteins, promote metastatic dissemination of breast cancer cells. Our work revealed that inhibiting these Bcl-2 family members using BH3-mimetics may turn out to be an original therapeutic strategy to prevent metastatic dissemination in TNBC patients
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Chamaraux-Tran, Thiên-Nga. "Effets antitumoraux des anesthésiques locaux dans le cancer du sein." Thesis, Strasbourg, 2019. http://www.theses.fr/2019STRAJ021/document.
Abstract:
Des études cliniques rétrospectives ont suggéré un effet protecteur de l’anesthésie locorégionale contre les récidives après chirurgie carcinologique, donnant une nouvelle dimension à la prise en charge de la douleur périopératoire. Le premier objectif de ce travail était de montrer les effets antitumoraux directs de la lidocaïne, un anesthésique local couramment utilisé en pratique clinique. L’impact de la lidocaïne a été mesuré in vitro sur la viabilité, la prolifération et la migration de plusieurs lignées humaines de cellules de cancer du sein, ainsi qu’in vivo sur la progression métastatique péritonéale de cellules triple négatives. Le second objectif était de déterminer par quels mécanismes moléculaires la lidocaïne exerçait cette action antitumorale. Des approches globales par analyses transcriptomiques et métabolomiques ont mis en exergue de nouvelles hypothèses mécanistiques, en particulier relatives à des modifications de la composition lipidique des membranes cellulaires. Enfin une approche par gène candidat a suggéré un mode d’action de la lidocaïne indépendant du canal sodique voltage-dépendantRetrospective clinical studies have suggested a protective effect of regional anesthesia against recurrences after cancer surgery, bringing the management of perioperative pain to a new level. Prospective studies are underway to support these results. The first objective of this work was to show the direct antitumor effect of lidocaine, a local anesthetic commonly used in clinical practice. The impact of lidocaine was measured in vitro on viability, proliferation and migration of several human breast cancer cell lines, as well as in vivo on the metastatic peritoneal progression of triple negative cells. The second objective was to determine by which molecular mechanisms lidocaine exerts this antitumor action. Global approaches by transcriptomic and metabolomic analyses have highlighted new mechanistic hypotheses, notably in relation to the lipid composition of cell membrane. Finally, a candidate gene approach suggested that the mode of action of lidocaine is independent of the voltage-gated sodium channel
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Nehlig, Anne. "La protéine ATIP3 et ses partenaires d’interaction : de nouvelles cibles thérapeutiques contre le cancer du sein." Thesis, Université Paris-Saclay (ComUE), 2018. http://www.theses.fr/2018SACLS461.
Abstract:
Le cancer du sein touche une femme sur neuf dans le monde et constitue un problème majeur de santé publique. L’identification de nouveaux biomarqueurs pour un traitement personnalisé pour les tumeurs du sein de plus mauvais pronostic, dites « triple-négatives », est extrêmement urgent. ATIP3, le produit majeur du gène candidat suppresseur de tumeurs MTUS1, a été identifié par l’équipe comme étant un biomarqueur des tumeurs du sein les plus agressives. De plus, ATIP3 inhibe la prolifération et la migration in vitro, ainsi que la progression tumorale et la formation de métastases in vivo et constitue une cible thérapeutique. ATIP3 est une protéine associée aux microtubules (MT) en interphase et au fuseau mitotique durant la mitose. Mon projet de thèse a pour objectif principal d’identifier les partenaires d’interaction d’ATIP3 impliqués dans ses mécanismes d’action antitumoraux. Dans une première partie, j’ai montré qu’ATIP3 interagit avec EB1, une protéine majeure de la dynamique du MT. L’interaction ATIP3-EB1 diminue l’accumulation d’EB1 à l’extrémité croissante du MT. Un nouveau mécanisme a été proposé dans lequel l’interaction ATIP3-EB1 réduit indirectement la vitesse d’échange d’EB1 à son site de liaison au bout plus du MT, ayant pour conséquence une diminution de la dynamique du MT. Dans une deuxième partie, j’ai montré qu’une déplétion d’ATIP3 induit une réduction de la taille du fuseau mitotique. Une analyse protéomique a permis d’identifier la kinésine Kif2A comme partenaire d’interaction d’ATIP3. ATIP3 forme un complexe avec Kif2A et Dda3 qui est dépendant d’une phosphorylation par Aurora kinase A. ATIP3 maintient la taille du fuseau en diminuant le recrutement de Kif2A et Dda3 au pôle de façon dépendante d’AurKA. ATIP3 régule donc négativement ses partenaires d’interaction. Enfin, dans une troisième partie, la relevance clinique du couple ATIP3-EB1 a été évaluée et j’ai montré que l’expression combinée des deux biomarqueurs ATIP3 et EB1 était associée à l’agressivité de la tumeur et à une survie diminuée. Ainsi, l’ensemble de mes travaux a permis de mettre en évidence de nouvelles cibles thérapeutiques afin de mettre en place des traitements personnalisésBreast cancer is a leading cause of death by malignancy in women worldwide. The identification of new molecular markers for personalized treatment of poor prognosis breast tumors, such as those of the triple negative subtype, is urgently needed. Our team is leader in the study of ATIP3 protein, encoded by candidate tumor suppressor gene MTUS1. ATIP3 is down-regulated in 85% of triple negative breast tumors, and low levels of ATIP3 are associated with poor survival of the patients. We have shown that ATIP3 reduces proliferation and migration in vitro, and tumor growth and metastasis formation in vivo. ATIP3 localizes along the microtubule (MT) in interphase and on the mitotic spindle and spindle poles during mitosis. My PhD project aimed at identifying ATIP3 partners involved in its anti-tumoral effects. In the first part, I will present data showing that ATIP3 interacts with EB1, a major regulator of MT dynamics. ATIP3-EB1 interaction prevents EB1 accumulation at MT growing ends. I proposed a novel mechanism by which ATIP3-EB1 indirectly reduces EB1 turnover at its binding site at MT plus end, which consequently reduces MT dynamics. In the second part of my thesis, I showed that ATIP3 silencing induces reduced spindle length. In parallel, I identified the MT-depolymerizing kinesin Kif2A as an ATIP3 partner by proteomic analysis. ATIP3 forms a complex with Kif2A and Dda3 in an AurKA-dependent manner. I showed that ATIP3 maintains mitotic spindle size by inhibiting Kif2A and Dda3 recruitment at the spindle pole. My study also revealed a recriprocal regulation between ATIP3 and AurKA. Thus, ATIP3 negatively regulates its binding partners. Finally, in a third part, clinical relevance of ATIP3-EB1 in breast cancer has been evaluated and I showed that combinatorial expression of ATIP3 and EB1 is associated with tumor agressiveness and reduced patient survival. Altogether, this work highlighted new therapeutic targets to propose personalized treatments