Dissertations / Theses on the topic 'Cancer du sein – Études longitudinales'

De plus en plus de femmes vivent longtemps après un diagnostic de cancer du sein, et parmi elles nombreuses sont en âge de travailler. Cela souligne l'importance de prendre en compte les effets du cancer et du traitement sur la vie quotidienne et le retour au travail. Le travail assure la stabilité financière, l'indépendance et une meilleure santé mentale. De plus, le vie professionnelle après un cancer est une thématique de plus en plus présente dans la société, que ce soit dans les médias ou les discussions politiques. Les personnes atteintes d’un cancer, quelle que soit la localisation, rencontrent des défis pour maintenir un emploi stable après le diagnostic. Bien que les facteurs associés au retour au travail aient été largement étudiés, les études sur ce qui se passe après le retour au travail sont rares. En utilisant les données de la cohorte CANTO, une large cohorte prospective comprenant des femmes diagnostiquées avec un cancer du sein de stade I-III en France métropolitaine, nous avons pu étudier la proportion de femmes ayant signalé des discriminations de la part de leur employeur après leur retour au travail et les déterminants associés, ainsi que la proportion de femmes ayant travaillé de manière continue après leur retour au travail et les facteurs associés. Pour cette dernière, une interruption professionnelle pouvait être une période de congé de maladie ou de chômage, une retraite anticipée ou une mise en invalidité. Dans la première étude basée sur 2130 femmes, nous avons constaté que 26% des femmes rapportent subir de la part de leur employeur une discrimination en lien avec la maladie. Les analyses multivariées ont révélé plusieurs associations significatives. Le fait de signaler une discrimination perçue était positivement associé au nombre de mois travaillés dans le 12 derniers mois, au fait de bénéficier d'aménagements du travail suite à la maladie, de retourner au travail par crainte de perdre son emploi, et était négativement associé au fait de travailler pour une petite entreprise de moins de 50 employés, de travailler dans le secteur public, et d'avoir une meilleure qualité de vie globale. Dans la deuxième partie de cette these portant sur 1811 femmes ayant déjà repris le travail, nous avons constaté que 77% travaillaient de manière continue trois ans après le diagnostic. Les analyses multivariées ont indiqué que le congé de maladie était principalement associé à l’âge plus jeune aux caractéristiques de la tumeur , à la fatigue, et aux aménagements de travail, tandis que l’âge plus jeune, le fait de travailler pour une entreprise privée ou plus petite, et le fait d’avoir un contrat à durée déterminée étaient associés au chômage. Les résultats de cette thèse soulignent que le retour au travail devrait être envisagé comme un processus continu plutôt qu'un objectif final. Les personnes atteintes de cancer devraient recevoir un soutien continu pour les aider dans leur parcours professionnel, en s’assurant qu’elles peuvent réintégrer le marché du travail dans les meilleures conditions, en particulier sans subir de discrimination en lien avec leur maladie, et qu'elles peuvent maintenir un emploi stable si elles le souhaitent. Pour cela, il est crucial d’accompagner toutes les parties prenantes dans ce processus, en à savoir les personnes atteintes de cancer, les professionnels de santé, les employeurs et les professionnels en santé au travail. Cependant, on manque actuellement d’information sur les processus d’accompagnement les plus efficaces, ce qui souligne la nécessité de recherches supplémentaires dans ce domaine
The number of women that survive breast cancer is increasing and it includes a high number of survivors that are at a working age. This emphasizes the significance of considering cancer and treatment effects on daily life and return to work. Work provides financial stability, independence, and mental health. Furthermore, it is important to stress the societal importance of work for cancer survivors, which has gained prominence in media coverage and political discussions. Cancer survivors, across various types, face challenges in maintaining stable employment after diagnosis. Although factors associated with return to work have been largely investigated, studies on what happens once survivors return to work are scarce. Using data from the CANTO cohort, a large and prospective cohort including women diagnosed with stage I-III breast cancer in metropolitan France, we were able to study the proportion of women in our cohort that reported discriminations from their employer after they had returned to work and the determinants associated, and the proportion of women in our cohort that worked continuously after they had returned to work and the factors associated. For the latter, we specified discontinuation as having periods of sick leave, unemployment, early retirement of disability after they had returned to work. In the first study included in this manuscript we found that 26% of breast cancer survivors included in the analysis (n=2130) reported perceived discrimination. The fully adjusted model revealed several significant associations. Reporting perceived discrimination was positively associated with the number of months worked in the past 12 months, having workplace accommodations, returning to work due to fear of losing their job if they did not, and negatively associated with working for a small company of less than 50 employees, working in the public sector, having a better overall quality of life. In the second part of this thesis, we found that among the 1811 included in the study that had already returned to work, 77% worked continuously three years after diagnosis. Multivariable analyses indicated that sick leave was mainly associated younger age, tumour characteristics , fatigue, and workplace accommodations influenced, while younger age , working for private or smaller companies, and having fixed-term contracts were associated with unemployment. The findings presented in this PhD thesis emphasize that returning to work should be seen as an ongoing process rather than a final goal. Breast cancer survivors and individuals recovering from other types of cancer should receive continuous support to ensure they are not subjected to discrimination and can maintain uninterrupted employment if they so desire. It is crucial to provide clear guidance and best practices for all parties involved, including cancer survivors, companies and occupational health therapists. However, it is noted that there is currently a shortage of substantial evidence to support these stakeholders, highlighting the need for further research in this area

Toute pathologie grave, survenant chez un patient, menace et modifie l’équilibre de son groupe familial. L’objectif de cette étude est d’identifier l’impact du cancer du sein de la mère sur sa famille nucléaire, lorsque des enfants jeunes sont présents, grâce à l’évaluation longitudinale du fonctionnement familial, de la détresse psychologique et des stratégies d’adaptation, au travers du point de vue des différents membres du groupe : la mère malade, le père et l(es)’enfant(s). Méthode : 39 parents (23 mères et 16 pères), ont complété des auto-questionnaires et 22 enfants âgés de 6 à 12 ans, ont participé à des entretiens de recherche à quatre temps d’évaluation : lors de la 1ère (T1), de la 3ème (T2) et de la 5ème (T3) cure de chimiothérapie de la mère, ainsi que deux mois après la fin du traitement par chimiothérapie (T4).Résultats : Le fonctionnement familial perçu par les membres de la famille est typique et stable au cours du temps. Les conjoints perçoivent plus de difficultés au sein de la famille que les patientes et les enfants. L’évolution temporelle des variables met en évidence le T3 comme un moment de répit pour la famille nucléaire. Les niveaux de détresse psychologique exprimés sont non pathologiques, mais évoluent différemment selon la place du sujet dans la famille. Les femmes sont plus en détresse que leurs conjoints et leurs enfants et ont plus recours aux stratégies de coping centrées sur le problème et à la recherche de soutien social. Le niveau de dépression, d’hostilité et le recours aux stratégies de coping centrées sur l’émotion chez les mères expliquent leur perception du fonctionnement familial. A l’inverse, l’état psychologique et le mode d’adaptation des conjoints et des enfants n’influent pas sur leur perception du fonctionnement familial.Conclusion : Ces résultats montrent l’importance de combiner une méthodologie longitudinale qualitative et quantitative, afin de recueillir le point de vue de tous les membres de la famille et ainsi améliorer la compréhension de leur vécu face à la maladie de la mère
Any serious illness occurring in a patient threatens and alters the balance of their family group. The objective of this study is to identify the impact of breast cancer on a mother's nuclear family, when young children are present, with the longitudinal assessment of family functioning, psychological distress and adaptation strategies, through the perspective of different members of the group: the sick mother, the father and child(ren).Method: 39 parents (23 mothers and 16 fathers) of children aged between 6 and 12 completed self-assessment questionnaires as well as 22 children participated in research interviews at four evaluation times: the first (T1), the third (T2) and fifth (T3) of the mother’s chemotherapy, and two months after the end of chemotherapy (T4).Results: Family functioning as perceived by the family’s members is typical and stable over time. Spouses perceive more difficulties within the family than the patients and the children. The temporal evolution of variables highlights the T3 as a respite for the nuclear family. Levels of psychological distress are not pathological, but are different depending on the member’s place in the family. Women are more distressed than their spouses and children, and have more use of coping strategies focused on problem solving and seeking social support. The level of depression, hostility and the use of coping strategies focused on emotion in mothers explain their perception of family functioning. By contrast, the psychological state and the mode of adaptation of spouses and children do not affect their perception of family functioning.Conclusion: These results show the importance of combining qualitative and quantitative longitudinal methodology to analyse the views of all members of the family and improve the understanding of their experiences with the disease of the mother

Les hémopathies malignes induites font partie des complications tardives potentielles d’un traitement initial pour cancer du sein. Ces événements rares mais agressifs, méritent une attention particulière afin de déterminer le risque et les mécanismes impliqués dans leur survenue dans une population de survivantes de cancer de sein en augmentation continuellement. Ce travail porte sur l’évaluation de la survenue des différents types d’hémopathies malignes après un cancer du sein dans le contexte de prise en charge actuel, à l’échelle de la population française, à partir des données du SNDS. Au total, 439 704 femmes ayant eu un cancer du sein incident primaire entre 2006 et 2015 ont été inclues dans nos études. Les résultats de la première étude portant sur l’estimation de l’incidence des différents types d’hémopathies malignes chez les survivantes d’un cancer du sein suggèrent que les leucémies aigues myéloïdes, les syndromes myélodysplasiques, les leucémies aigues lymphoblastiques surviennent plus chez les survivantes d’un cancer du sein par rapport à la population générale. La deuxième étude ayant pour objectif d’estimer le risque de survenue des hémopathies malignes suivant les différentes modalités thérapeutiques révèle que les survivantes d’un cancer du sein ayant reçu de la chimiothérapie à un jeune âge étaient le plus susceptible de développer des leucémies aigues myéloïdes, des syndromes myélodysplasiques et des leucémies aigues lymphoblastiques. Les patientes ayant reçu de la radiothérapie étaient plus à risque de développer des leucémies aigues myéloïdes et des lymphomes. La troisième étude portant sur l’évaluation du risque de ces hémopathies associé à l’utilisation des facteurs de croissances hématopoïétiques chez les femmes traitées par chimiothérapie pour leur cancer du sein, montre que seul le risque de leucémies aigues lymphoblastiques semble augmenter avec l’utilisation les facteurs de croissance hématopoïétique. L’ensemble des travaux réalisés dans le cadre de cette thèse, portant sur des données en vie réelle en population générale permettent de mieux informer la décision thérapeutique, en particulier pour les patientes atteintes de la maladie à un stade précoce qui ont un faible risque de récidive et sont traités avec intention curative. Il est primordial de continuer à surveiller les tendances de survenues des hémopathies malignes après un cancer surtout que les traitements évoluent continuellement
An indirect consequence of the improved long-term survival seen in patients with breast cancer is the increased risk of hematologic malignant neoplasms. These treatment related complications although rare are very aggressive. This work focuses on the evaluation of the occurrence of different types of hematological malignancies after breast cancer in the context of current care, at the scale of the French population, using the French National Health databases. Overall, 439 704 women diagnosed with incident primary breast cancer between 2006 and 2015 were included in our studies. Results from the first study aiming to estimate the incidence of various types of hematologic malignant neoplasm in breast cancer survivors showed that acute myeloid leukemia, myelodysplastic syndrome, acute lymphoblastic leukemia and multiple myeloma occur more in breast cancer survivors compared to the general population. The second study aiming to analyze the role of postoperative treatment for breast cancer in the development of subsequent hematological malignancies reveals that breast cancer survivors who received chemotherapy at an early age were most likely to develop acute myeloid leukemia, myelodysplastic syndrome, and acute lymphoblastic leukemia. Patients who received radiation therapy were at higher risk of developing acute myeloid leukemia and lymphomas. The third study aiming to analyze the risk of these hematologic malignancies associated with the use of granulocyte colony-stimulating factors (G-CSFs) with chemotherapy for breast cancer showed that only the risk of acute lymphoblastic leukemia seems to increase with the use of hematopoietic growth factors. The work carried out within the framework of this thesis, using real-life data in the general population, aims to better inform the therapeutic decision, in particular for patients suffering from the disease at an early stage who have a low risk of recurrence and are treated with curative intent. Since the treatments are constantly evolving it is important to continue to monitor trends in the occurrence of hematological malignancies after cancer in the future

Les problèmes de dotation au sein de la fonction publique peuvent représenter des coûts considérables pour la société, tant du point de vue de la qualité des services aux citoyens, de la sécurité publique, que d'un point de vue strictement budgétaire. Les Directions des ressources humaines (DRH), dans la fonction publique québécoise (FpQ), sont d'ailleurs bien au fait de cette situation. Nous pouvons par conséquent nous attendre à ce qu'elles aient tenté d'éviter la pénurie de la main-d'oeuvre associée au vieillissement de la population, pénurie anticipée depuis maintenant plusieurs années. Plus particulièrement, il est légitime de s'attendre à ce que les DRH dans la fonction publique aient souhaité adopter un rôle plus stratégique dans leur organisation respective. Un rôle qui, doit-on le souligner, est très généralement promu, tant dans la littérature, que dans les milieux académiques. Mais qu'en est-il vraiment? Grâce à une démarche scientifique qualitative d'études de cas multiples mariant des entrevues semi-dirigées avec des acteurs clés et une analyse documentaire de divers documents officiels et rapports internes, nos données démontrent qu'au sein de la fonction publique québécoise, le rôle des DRH est en transition vers l'adoption d'un rôle plus stratégique. Nous avons également fait ressortir quelques éléments nous permettant d'appréhender des limites importantes quant à l'appropriation, de la part des Directions des ressources humaines, d'un rôle réellement stratégique. De plus, nous avons constaté que la position stratégique des DRH n'a eu les effets escomptés ni sur l'attraction, ni sur la rétention de la main-d'œuvre, dont les manifestations de symptômes problématiques sont en hausses. En mobilisant la théorie de la régulation (TR), nous avançons comme hypothèse explicative que la nouvelle gestion publique (NGP), par ses effets paradoxaux sur la capacité d'attraction et de rétention de la main-d'oeuvre, est venue contrecarrer les effets attendus de la transformation des rôles des DRH en venant rompre, unilatéralement, le compromis social et les mécanismes de son élaboration antérieurement acceptés.

Introduction : Le diagnostic de cancer du sein, les symptômes et les effets secondaires des traitements, entraînent de multiples déficits physiques et psychologiques qui peuvent avoir des effets sur la vie professionnelle. En effet, avec un âge médian de 63 ans au moment du diagnostic de cancer du sein, la moitié des femmes sont encore en âge de travailler. Pourtant, après le diagnostic, toutes les femmes ne retournent pas au travail. Afin d’expliquer ce phénomène, de nombreuses études se sont intéressées aux déterminants sociodémographiques, professionnels et médicaux impactant le retour à l’emploi des patientes ; or ces seuls facteurs ne suffisent pas à expliquer le non-retour à l’emploi des femmes. Il semble qu’un certain nombre de facteurs psychosociaux puissent également rendre compte du retour à l’emploi.Objectifs : L’objectif principal de cette étude est d’identifier les principaux déterminants psychosociaux du retour à l’emploi des femmes ayant un cancer du sein durant l’année suivant le début de leurs traitements adjuvants. Un objectif secondaire consiste à appréhender l’impact des variations de ces déterminants psychosociaux sur le retour à l’emploi des patientes.Méthode : Nous avons réalisé une étude longitudinale et prospective auprès de 68 patientes d’âge moyen 46,97 (ET = 6,92), en emploi au moment du diagnostic de cancer du sein, recrutées au Montpellier Institut du Sein (MIS). Les femmes ont été rencontrées lors d’un premier temps de mesure, par entretien interindividuel, en début de traitements adjuvants (T0). Par la suite, elles ont été suivies par voie téléphonique à 3, 6 et 12 mois après T0 (T1, T2 et T3, respectivement). Les données sociodémographiques, professionnelles, médicales, la précarité (score EPICES), le névrosisme (Néo-PI r), la qualité de vie (QLQ-C30), la fatigue (MFI 20), le développement post traumatique (PTGI), la détresse sociale (SDI) et le soutien social perçu (QSSSC) ont été évalués à T0. À T1, T2 et T3 nous avons relevé : le fait d’être en couple, de subvenir ou non aux études des enfants, le recueil de toxicités liées au traitement médical et le retour à l’emploi. À T2 et T3 nous avons également évalué : la qualité de vie, le développement post-traumatique, la fatigue, la détresse sociale et le soutien social perçu.Résultats : À T1, 50,0% des patientes sont de retour à l’emploi ; à T2, 60,7% sont de retour à l’emploi ; à T3, 74,5% d’entre elles sont de retour à l’emploi. Les résultats des analyses de régression logistique indiquent qu’une forte perception de soutien négatif à T0, OR = 0,74 [0,56 – 0,97] et à T3, OR = 0,59 [0,39 – 0,90], une forte sensation de fatigue physique à T3, OR = 0,55 [0,36 – 0,80] et une précarité élevée, OR = 0,94 [0,89 – 0,99], sont des freins au retour à l’emploi à T3. En revanche, un bon état physique à T0, OR = 1,17 [1,02 – 1,33] et un bon état cognitif à T2, OR = 1,06 [1,01 – 1,11] sont des leviers du retour à l’emploi à T3. Par ailleurs, nous observons qu’une bonne santé globale, OR = 1,10 [1,001 – 1,20] ainsi qu’un bon état cognitif, OR = 1,08 [1,02 – 1,15], à T2, sont des leviers du retour à l’emploi à ce même moment, alors qu’une augmentation de la fatigue mentale, entre T0 et T2, diminue les chances de retour à l’emploi à T2, OR = 0,13 [0,02 – 0,80]. Enfin, les résultats de notre étude montrent qu’une bonne santé globale à T0 est un levier du retour à l’emploi à T1, OR = 1,05 [1,01 – 1,10].Conclusion : Les déterminants psychosociaux, notamment le soutien social, la précarité, la qualité de vie et la fatigue, peuvent jouer un rôle important pour prédire le retour à l’emploi des femmes ayant un cancer du sein. Cela justifie l’intérêt d’une prise en charge pluridisciplinaire du cancer et encourage l’émergence d’un modèle théorique du maintien en emploi, tenant compte à la fois des caractéristiques sociodémographiques, professionnelles, médicales, sociales, physiques et psychologiques des patientes
Introduction : The breast cancer diagnosis, the symptoms and the side effects of the treatments, lead to multiple physical and psychological deficits that can have effects on the professional life. Indeed, with a median age of 63 years at the time of diagnosis, half of the women are still of working age. However, after the diagnosis, all women do not return to work. In order to explain this phenomenon, numerous studies have addressed the sociodemographic, occupational and medical determinants that impact the patients’ return to work ; but these factors alone are not sufficient to explain women's non-return to work. It appears that a number of psychosocial factors may also account for the return to work.Aims : The main objective of this study is to identify the main psychosocial determinants of the return to work of women with breast cancer during the year following the start of their adjuvant treatments. A secondary objective is to understand the impact of changes in these psychosocial determinants on the return to work.Method : We performed a longitudinal and prospective study of 68 patients with a mean age of 46.97 (SD = 6.92), employed at the time of diagnosis of breast cancer, recruited at the Montpellier Institut du Sein (MIS). The women were encountered during an initial measurement, by interindividual maintenance, at the beginning of adjuvant treatments (T0). Subsequently, they were followed by telephone at 3, 6 and 12 months after T0 (T1, T2 and T3, respectively). Socio-demographic, occupational and medical data, precariousness (EPICES score), neuroticism (Neo-PI r), quality of life (QLQ-C30), fatigue (MFI 20), post traumatic development social distress (SDI) and perceived social support (SSHSC) were assessed at T0. At T1, T2 and T3 we observed : being in a couple, providing or not supporting children's studies, collecting toxicities related to medical treatment and returning to work. At T2 and T3 we also assessed : quality of life, post-traumatic development, fatigue, social distress and perceived social support.Results : At T1, 50.0% of patients returned to work ; at T2, 60.7% were back to work ; at T3, 74.5% of them were back to work. Results of logistic regression analyzes indicate that a strong perception of negative support at T0, OR = 0.74 [0.56 - 0.97] and at T3, OR = 0.59 [0.39-0.90], a high sensation of physical fatigue at T3, OR = 0.55 [0.36 - 0.80] and high precariousness, OR = 0.94 [0.89 - 0.99] brake the return to work at T3. On the other hand, a good physical state at T0, OR = 1.17 [1.02 - 1.33] and a good cognitive state at T2, OR = 1.06 [1.01 - 1.11] are levers for returning to work at T3. Otherwise, we observed that overall good health, OR = 1.10 [1.001 - 1.20] and good cognitive status, OR = 1.08 [1.02 - 1.15] at T2, are levers for returning to work at the same time, while an increase in mental fatigue between T0 and T2 decreases the chances of returning to work at T2, OR = 0.13 [0.02 - 0.80]. Finally, the results of our study show that good overall health at T0 is a return to employment lever at T1, OR = 1.05 [1.01 - 1.10].Conclusion : Psychosocial determinants, including social support, precariousness, quality of life and fatigue, can play an important role in predicting the return to work of women with breast cancer. This confirms the interest of a multidisciplinary care of cancer and encourages the emergence of a theoretical model of the job retention, taking into account the socio-demographic, professional, medical, social, physical and psychological characteristics of the patients

Ce projet a eu pour objectif d’étudier la biodistribution in vivo de nanoparticules liposomales ciblant CD44, et en particulier d’évaluer l’effet de l’agent de ciblage (aptamère anti-CD44 greffé en surface des liposomes) sur leur accumulation tumorale. Des liposomes anti-CD44 fluorescents et radiomarqués pour l’imagerie en Tomographie par Emission de Positons ont été conçus. La méthode que nous avons développée a l’avantage d’être applicable à tout type de nanoparticule liposomale, quel que soit l’agent de ciblage. Les résultats de biodistribution obtenus chez des souris porteuses de xénogreffes de cancer du sein surexprimant CD44 ont montré que les liposomes ciblant CD44 ont une accumulation tumorale supérieure à celle des liposomes sans antigène cible, et que cette différence est liée à l’interaction spécifique Aptamère-CD44. Ceci confirme l’intérêt des liposomes fonctionnalisés avec l’aptamère anti-CD44 à visée thérapeutique (après chargement en drogues) dans les types tumoraux surexprimant CD44. Enfin les nanoparticules que nous avons développées constituent de bons agents d’ « imagerie compagnon », permettant de vérifier en imagerie isotopique l’accumulation tumorale de leurs équivalents thérapeutiques avant administration chez les patients
This project aimed to study the in vivo biodistribution of liposomal nanoparticles targeting CD44, and particularly to evaluate the effect of the targeting agent (anti-CD44 aptamer grafted on the surface of liposomes) on their tumor accumulation. Fluorescent and radiolabeled anti-CD44 liposomes for Positron Emission Tomography imaging were designed. The method we developed has the advantage of being applicable to any type of liposomal nanoparticle, regardless of the targeting agent. The biodistribution results obtained in mice bearing CD44 overexpressing breast cancer xenografts showed that CD44-targeting liposomes had greater tumor accumulation than liposomes without a target antigen, and that this difference was related to the specific Aptamer-CD44 interaction. This confirms the interest of liposomes functionalized with the anti-CD44 aptamer as therapeutic agents (after loading in drugs) in tumor types overexpressing CD44. Finally, the nanoparticles that we have developed are good "companion imaging" agents, making it possible to verify by isotopic imaging the tumor accumulation of the therapeutic counterparts before their administration in patients

Les recherches sur le soutien social en Psychologie de la Santé ont mis en exergue l'importance de l'environnement social « naturel » tout au long de la vie et plus particulièrement lors de situations difficiles. Dans cette approche théorique, les interactions sociales appartiennent aux phénomènes transactionnels modifiant l'expérience stressante, au même titre que le coping qui permet de s'ajuster aux stresseurs. Parallèlement, les évolutions législatives valident aujourd'hui le rôle du « proche » reconnu comme « aidant naturel » dans le contexte de la maladie ou de la dépendance (loi du 11 février 2005). Dans cette double perspective, ce travail doctoral vise à intégrer l'Objet maladie, le Sujet malade et l'Alter « proche » pour une meilleure appréhension des phénomènes en jeu dans le contexte de la maladie cancéreuse du sein en phase initiale. A cette fin, 100 patientes accompagnées d'une personne proche (N = 100) ont été rencontrées à trois reprises (après l'annonce de la maladie, à la fin des traitements et 6 mois après la fin des traitements) afin de recueillir des données sur leur évaluation de la situation, leurs stratégies de coping, leurs interactions sociales et leur qualité de vie. Les résultats montrent que (1) les phénomènes transactionnels sont dépendants de facteurs contextuels ; (2) le sens du devoir, la norme de réciprocité et surtout les représentations profanes sur l'importance de l'entourage motivent le comportement d'aide des proches ; (3) l'association des différentes stratégies de coping semble être une piste intéressante pour étudier les liens entre coping et qualité de vie. En définitive, ces résultats mettent en avant des indicateurs pertinents pour l'étude des phénomènes transactionnels dans le contexte du cancer du sein, mais surtout, invitent à une réflexion sur le rôle fondamental de l'évaluation de la situation et des émotions dans les processus en oeuvre.

Notre avons étudié le rôle de la profession et des expositions professionnelles aux solvants pétroliers et chlorés dans deux études épidémiologiques sur les facteurs de risque professionnels des cancers du sein chez l'homme et chez la femme. A l'inverse du cancer du sein féminin (50000 nouveaux cas par an en France), le cancer du sein chez l'homme est un cancer rare (<500 cas par an). Il constitue cependant un modèle intéressant pour l'étude des expositions professionnelles qui sont généralement plus élevées chez l'homme que chez la femme. Chez les hommes, nos résultats suggèrent un risque de cancer augmenté chez les mécaniciens de véhicules à moteur et un rôle cancérogène des solvants tels que le benzène et le trichloréthylène. Chez les femmes, malgré des risques élevés mais non significatifs dans plusieurs professions, aucune association avec les expositions aux solvants n'était mise en évidence pour les faibles niveaux d'exposition observés.

Le traitement des cancers du sein au stade métastatique repose notamment sur l'utilisation de la chimiothérapie. Parmi les traitements cytotoxiques les plus efficaces, le docétaxel est utilisé en monothérapie en 1ère ligne de traitement de ces cancers métastatiques. Cependant, son efficacité n'est pas optimale car moins de 5% des patients traités sont en réponse complète et 1/3 des patients auront une rechute métastatique. L'objectif de ce travail est d'optimiser le traitement du cancer du sein métastatique, et d'approfondir les connaissances sur la réponse des cellules tumorales à la chimiothérapie par docétaxel. Pour potentialiser l'efficacité de la chimiothérapie, nous avons utilisé une approche nouvelle, la nutrithérapie, qui consiste à utiliser les propriétés des phytonutriments ou de composés d'origine alimentaire. Nous avons choisi la curcumine, un dérivé polyphénolique extrait du curcuma, largement étudié in vitro et in vivo pour ses effets chimiopréventifs. Dans un 1er temps, nous avons étudié par une analyse métabolomique l'impact du docétaxel, de la curcumine et de la combinaison des 2 agents sur le métabolisme des cellules humaines MCF-7 de tumeur mammaire par spectroscopie RMN du proton. Dans un 2nd temps, nous avons conduit un essai clinique de phase I dont l'objectif principal était d'étudier la tolérance et la faisabilité de l'association du docétaxel à une supplémentation orale de curcumine chez des patients présentant un cancer du sein métastatique. Les résultats prometteurs en terme d'efficacité antitumorale et anti-angiogénique nous orientent ainsi vers une étude clinique de phase II évaluant l'efficacité de cette association
Chemotherapy is mainly used in metastatic breast cancer (MBC) treatment. Among chemotherapeutics, docetaxel is the most effective agent indicated as a first line monotherapy in MBC. However, as only 5% of complete responses are reported in treated patients and 30% of them would have metastatic relapse; efficacy of chemotherapy has to be improved. The aim of our work was to optimize therapy of MBC in expanding knowledge on the tumor cell response to docetaxel. The new approach nutritherapy consisting in the use of phytochemicals properties was applied to potentiate docetaxel chemotherapy. Curcumin was selected because of its pleiotropic effects, mostly in cancer cells. First, the metabolic variations of human MCF-- breast cancer cells were studied in response to docetaxel and curcumin separately, and to the combinaison of both agents. Metabolomic analysis using proton NMR based-spectroscopy was performed to generate hypotheses in order to characterize time-and dose-dependent phenotypic variations in response to each treatment. Second, a phase I clinical trial was conducted to evaluate feasibility and tolerability of docetaxel/curcumin association in MBC patients. Promising clinical data in terms of antitumor and anti-angiogenic efficacy led us to initiate a comparative phase II clinical trial in order to evaluate the efficacy of such combinaison

L'arnm acide gras synthetase (ags) est induit par les progestatifs dans les lignees cellulaires mammaires cancereuses humaines. Grace a un clone adnc de 2kb correspondant a la partie 3 de l'arnm ags nous avons precise les mecanismes de cette regulation hormonale: les progestatifs stimulent la transcription du gene ags et augmentent la stabilite de l'arnm ags. La regulation de l'ags par la progesterone a ete montree in vivo dans l'endometre par hybridation in situ avec le clone adnc et dans le sein normal par immunohistochimie avec des anticorps polyclonaux diriges contre la proteine ags. Dans ces 2 tissus le taux d'ags est plus important en phase luteale qu'en phase folliculaire du cycle menstruel. De plus le traitement des patientes avec un progestatif augmente l'expression de l'ags dans le sein normal. L'augmentation d'expression de l'ags en phase luteale est alors concomittante de la diminution de la concentration en recepteurs progesterone, probablement "down-regules" par les progestatifs. Une etude par hybridation in situ dans le sein a montre que dans les mastopathies benignes, de forts taux d'arn ags etaient presents dans certains kystes et dans les mastopathies proliferatives pour lesquels le risque pronostic de developpement ulterieur d'un cancer du sein est accru. Dans les cancers du sein, au contraire, la concentration en arn ags est plus importante dans les tumeurs bien differenciees. L'ags pourrait donc presenter un interet pour la classification des mastopathies benignes a risque et des cancers du sein ainsi que comme marqueur de reponse a la progesterine dans les tissus cibles

Les cancers du sein sont la première cause de mortalité chez les femmes occidentales. Ils présentent une grande hétérogénéité associée à une résistance aux traitements et un taux de rechute important. Ainsi, les cliniciens doivent personnaliser la prise en charge des patientes et ce par une meilleure connaissance des causes moléculaires qui participent à l’apparition et à la progression des tumeurs mammaires. Pour ce projet, nous avons choisi d’étudier les éventuelles valeurs pronostique et diagnostique de dicer, gène clef du mécanisme d’interférence ARN. Il a été montré une implication de Dicer dans la mise en place de l’hétérochromatine de novo des péricentromeres. Les données disponibles nous ont permis d’envisager que Dicer pourrait être impliquée dans la régulation de la stabilité chromosomique. Nous avons donc testé les valeurs pronostique et diagnostique de dicer (en PCR quantitative et en Tissue Microarray) dans une centaine d’échantillons de tumeurs, dans des lignées et modèles cellulaires. Parallèlement, nous avons étudié les conséquences d’une inhibition de l’expression de dicer sur le cycle cellulaire et sur la réponse à un stress réplicatif. Nos résultats ont montré que l’expression de dicer est un facteur pronostique indépendant de rechutes métastatiques. Par ailleurs, les cellules n’exprimant pas dicer ont montré des dérégulations du cycle cellulaire et de la voie de réponse aux cassures de l’ADN. En conclusion, l’altération de l’expression de dicer pourrait jouer un rôle dans l’apparition de l’instabilité chromosomique des cancers du sein et son analyse pourrait permettre une meilleure prise en charge des patientes à risque pour une rechute métastatique
Breast cancers are the first cause of mortality in occidental women population. Breast tumours can show various forms which are frequently resistant to therapeutics and prone to late relapse. Thus, the current clinical challenge consists in refining individual therapeutics management by employing tools provided by the study of molecular basis of mammary tumorigenesis. Besides, chromosomal instability (CIN) is a hallmark of breast cancer and recent data showed that Dicer, a key ribonuclease of the RNA interference mechanism, could be a regulator of chromosomal stability in human cells. We thus hypothesized that alteration of this protein could be associated with mammary tumorigenesis. In order to test this hypothesis, we assessed dicer transcription and expression in breast cancer cell lines and tissues corresponding to different phases of tumor progression. We further investigated the consequences of dicer knock-down on cell cycle and response to replicative stress. Our results show that dicer expression has an independent prognostic value for metastatic relapse prediction and is correlated with hormonal receptors expression. Furthermore, cells harbouring dicer inactivation presented defects in cell cycle and DNA breaks response pathways. Altogether, our data indicate that dicer inactivation could favour CIN during mammary tumorigenesis and this feature could represent a useful tool in breast cancer management

Les nutriments lipidiques peuvent intervenir dans la modulation des cancers en interagissant avec leurs récepteurs nucléaires. Parmi ces récepteurs, nous avons étudié le rôle du facteur nucléaire Liver X Receptor (LXR) dans un modèle cellulaire de cancer du sein (MCF-7). LXR joue un rôle essentiel dans l'homéostasie lipidique et notamment dans le transport inverse du cholestérol, permettant le retour de ce lipide des tissus périphériques vers le foie. D'autre part, certains isomères conjugués de l'acide linoléique (CLA) présents dans les aliments comme les produits laitiers et la viande des ruminants, et dont le pouvoir anti-tumoral est bien documenté, ont récemment été présentés comme activateurs potentiels de LXR. Nos travaux ont permis de confirmer l'importance de l'activation de la voie LXR par un agoniste synthétique (T0901317) et stérolique [22(R)-HC] et par l'isomère t9,t11-CLA pour inhiber la prolifération cellulaire et induire l'apoptose dans les cellules MCF-7. Nous avons montré que l'apolipoprotéine E macrophagique sécrétée sous l'influence de LXR serait impliquée dans les effets anti-prolifératifs observés. Nous supposons que l'augmentation de l'efflux du cholestérol après activation de LXR, accompagnée d'une privation membranaire de ce lipide, serait responsable, au moins en partie, des effets anti-prolifératifs observés. Nous proposons dans ce travail une nouvelle voie de recherche thérapeutique ainsi qu'une nouvelle approche pharmacologique et nutritionnelle utilisant les CLA pour la prévention contre le cancer du sein
Lipid nutrients are involved in the modulation of cancer by interaction with their nuclear receptors. Among these receptors, we chose to investigate the role of Liver X Receptor (LXR) in a breast cancer in vitro model (MCF-7). LXR is known to play an essential role in lipid homeostasis, particularly in reverse cholesterol transport, allowing the transport of this lipid from peripheral tissues to the liver. On the other hand, conjugated linoleic acids (CLA), found in foods such as dairy products and ruminant meat, and whose anti-tumor effects are well documented, were recently presented as potential activators of LXR. Our work has confirmed that activation of LXR pathway by synthetic (T0901317) and sterolic [22(R)-HC] agonists and by t9,t11-CLA, is important to inhibit cell proliferation and induce apoptosis in MCF-7 breast cancer cells. We showed that macrophagic apolipoprotein E secreted after LXR activation is involved in the anti-proliferative effects. We suggest that the increased cholesterol efflux after LXR activation, associated with cholesterol membrane deprivation, could be responsible for the observed anti-proliferative effects. We propose in this work a new therapeutic research area and a new pharmacological and nutritional approach using CLA for the prevention against breast cancer

Environ 5% des patientes sont diagnostiquées chaque année avec un cancer du sein d’emblée métastatique et 20 à 30% des cancers du sein localisés évoluent vers un stade secondairement métastatique. Les bénéfices de l’activité physique pendant les traitements chez les patientes avec un cancer du sein localisé ont largement été démontrés mais la littérature est limitée dans le cancer du sein métastatique. Ce travail de thèse a permis d’évaluer les effets potentiels de l’activité physique chez des patientes atteintes d’un cancer du sein métastatique à travers trois études.L’étude observationnelle StoRM a montré une association du niveau d’activité physique recueilli par questionnaire à une meilleure survie des patientes HER2. L’étude interventionnelle ABLE a mis en évidence la faisabilité d’une intervention en activité physique avec une montre connectée dans cette population avec un excellent taux d’adhérence (96%), l’intérêt et la volonté des patientes pour les programmes d’activité physique ainsi qu’une amélioration fonctionnelle. L’intervention a contribué au un maintien de la qualité de vie, de la fatigue et du niveau d’activité physique malgré les traitements et l’avancée de la maladie. De potentiels biomarqueurs prédictifs d’une progression tumorale ont été identiés. L’étude MUST a montré que l’antioxydant SOD et de la force isométrique d’extension du quadriceps semblent prévenir la sarcopénie et une association entre le statut sarcopénie et le risque de toxicités a été confirmé. Ce travail de thèse représente une première étape dans l’analyse des effets de l’activité physique auprès de patientes atteintes d’un cancer du sein métastatique. L’activité physique semble être bénéfique dans cette population, mais ces résultats nécessitent d’être confirmés dans une étude à plus grande échelle. Ces résultats préliminaires soulignent l’importance de proposer des interventions adaptées en activité physique aux patientes atteintes d’un cancer du sein métastatique dès le diagnostic pour poursuivre un mode de vie actif le plus longtemps possible
Approximately 5% of patients are diagnosed with metastatic breast cancer each year and 20 to 30% of localized breast cancers become secondarily metastatic. Benefits of physical activity during treatment in patients with localized breast cancer have been widely demonstrated, but the literature is limited in metastatic breast cancer. This thesis work assessed the potential effects of physical activity in patients with metastatic breast cancer through three studies.The StoRM observational study showed an association between the level of physical activity collected by questionnaire with an improvement of survival for HER2 patients. The ABLE intervention study highlighted the feasibility of a physical activity intervention with an activity tracker in this population with an excellent adherence rate (96%), patients' interest and willingness to participate in physical activity programs and functional improvements. The intervention contributed to maintaining quality of life, fatigue and physical activity levels despite treatment and disease progression. Potential biomarkers predictive of tumor progression have been identified. The MUST study showed that the antioxidant SOD and quadriceps isometric extension force appear to prevent sarcopenia and an association between sarcopenia status and toxicity risk was confirmed. This thesis work represents a first step in analyzing the effects of physical activity on patients with metastatic breast cancer. Physical activity appears to be beneficial in this population, but these results need to be confirmed in a larger scale study. These preliminary results highlight the importance of providing appropriate physical activity interventions for patients with metastatic breast cancer at the time of diagnosis in order to maintain an active lifestyle as long as possible

Contexte – Les cancers de la prostate, du sein, et colorectaux sont parmi les cancers les plus fréquents dans les pays développés, et, même si plusieurs facteurs de risque sont aujourd’hui bien établis pour ces cancers, leur étiologie reste encore largement à expliquer. L’inflammation chronique est fortement suspectée de jouer un rôle dans la survenue de ces cancers et la présence, dans les tissus tumoraux, d’infiltrats inflammatoires localisés pouvant être considérés comme des lésions précancéreuses, contribue à renforcer l’hypothèse d’un lien possible entre inflammation chronique et cancers. Dans ce contexte, de nombreuses études épidémiologiques se sont intéressées au rôle des Anti-Inflammatoires Non Stéroïdiens (AINS) dans les cancers. En effet, les médicaments ayant des propriétés anti-inflammatoires comme les AINS, dont l’aspirine, et les anti-inflammatoires inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase 2 (COX-2), pourraient diminuer le risque de survenue de ces cancers.Objectifs – L’objectif général de cette thèse a été d’étudier le rôle de la consommation d’AINS, dont l’aspirine, les AINS usuels et les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 dans la survenue des cancers de la prostate, du sein et colorectaux.Population et méthodes – Ce travail s’est appuyé sur les données de l’Echantillon Généraliste des Bénéficiaires (EGB) de l’Assurance Maladie pour les trois cancers d’intérêt et sur les données d’une étude cas-témoins réalisée en population générale dans le département de l’Hérault (EPICAP) pour le cancer de la prostate. Pour les données de l’EGB, une cohorte fixe de 426 410 personnes présentes au 1er janvier 2007 a permis d’identifier les cas incidents entre 2008 et 2012 à partir de différents algorithmes. L’exposition aux AINS a été identifiée à partir du 1er janvier 2005 jusqu’à la date de fin d’observation : date de survenue du cancer, date de décès ou date de censure fixée au 31 décembre 2012. Un temps de latence d’au moins un an a été défini entre l’exposition aux AINS et la survenue du cancer d’intérêt. Pour les données d’EPICAP, 819 cas incidents de cancer de la prostate et 879 témoins de population générale, de même âge en moyenne que les cas, ont été interrogés en face-à-face, à l’aide d’un questionnaire standardisé, notamment sur leur consommation d’AINS.Résultats – A partir de la cohorte issue de l’EGB, des résultats préliminaires montraient une augmentation du risque de cancer de la prostate (RR=1,30 [1,17-1,46]) et du sein (RR=1,29 [1,14-1,46]) chez les patients exposés aux AINS et une absence d’association pour les cancers colorectaux (RR=0,92 [0,82-1,05]). En revanche, une association négative était observée pour les cancers de la prostate (RR=0,85 [0,74-0,96]) et colorectaux (RR=0,77 [0,66-0,90]) lorsque le temps de latence considéré était de six ans. L’étude EPICAP a montré que la consommation d’AINS était associée négativement au cancer de la prostate (OR=0,77 [0,61-0,98]). Cette association était plus prononcée pour une fréquence de consommation quotidienne (OR=0,75 [0,33-0,92]) ou d’une consommation pluriquotidienne (OR=0,38 [0,18-0,79]), et pour une durée entre 5 à 10 ans (OR=0,55 [0,33-0,92]). L’association était renforcée pour une molécule ayant une activité anti-COX-2 préférentielle (OR=0,48 [0,28-0,79]). Enfin, une association négative était également observée pour les cancers de la prostate de haut grade (Gleason score =7 (4+3) ou GS>7) avec un OR de 0,62 [0,41-0,95].Conclusion – L’ensemble de ce travail de thèse a montré que la consommation d’AINS semblait être associée négativement à la survenue du cancer de la prostate et aux cancers colorectaux. Pour le cancer de la prostate cette thèse s’est appuyée sur deux bases de données et deux méthodologies différentes, permettant d’appréhender les limites et les forces de chacune
Background – Prostate, breast, and colorectal cancers are among the most common cancers in developed countries. Many risk factors have been identified over the years but could explain only a part of the new cases. Chronic inflammation is highly suspected to play a role in the carcinogenesis of those cancers and the presence of inflammatory infiltrate in tumoral tissue, considered as precancerous lesions, reinforced this hypothesis. In this context, several epidemiological studies have investigated the potential role of Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) in cancer occurrence. Indeed, NSAIDs such as aspirin and non-aspirin NSAIDS including selective inhibitors of cyclo-oxygenase 2 (COX-2) may decrease the incidence of those cancers.Objectives – The main objective of the thesis was to investigate the role of NSAIDs use including aspirin, non-aspirin NSAIDs and selective inhibitors of COX-2 in the occurrence of prostate, breast and colorectal cancers.Population and methods – This work was based on the General Sample of health insurance Beneficiaries (EGB) for the three localizations of cancer and on the data of a population-based case-control study carried out in the département of Herault (EPICAP) for prostate cancer. In the EGB study, a cohort of 426 410 persons present in the database in January 1st, 2007 allowed to identify incident cases between 2008 and 2012 based on different algorithms. Exposure to NSAIDs was determined from January 1st, 2005 until the end of the follow up defined as either cancer incident date, date of death, or censure date fixed as December 31st, 2012. A latency of at least one year between the beginning of exposure to NSAIDs and the cancer occurrence was taken into account. For the EPICAP study, 819 incident prostate cancer cases and 879 population-based controls, frequently matched by age to the cases, were face-to-face interviewed using a standardized questionnaire, specifically on their NSAIDs use.Results – From the EGB cohort, preliminary results showed a positive association between all NSAIDs use and prostate or breast cancer occurrence (RR=1,30 [1,17-1,46], RR=1,29 [1,14-1,46], respectively), while no association was found with colorectal cancer occurrence (RR=0,92 [0,82-1,05]). These associations became negative associations when a latency of six years was taken into account in prostate and colorectal cancer (RR=0,85[0,74-0,96], RR=0,77 [0,66-0,90], respectively). In the EPICAP study, NSAIDs use was negatively associated with prostate cancer (OR=0,77 [0,61-0,98]). This association was more pronounced with daily intake (OR=0,75 [0,33-0,92]) or more than once a day (OR=0,38 [0,18-0,79]), and for a duration of five to ten years (OR=0,55 [0,33-0,92]). The negative association was reinforced for preferential anti-COX-2 NSAIDs (OR=0,48 [0,28-0,79]), and for patient with high grade prostate cancer (Gleason score, GS=7 (4+3) or GS>7 : OR=0,62 [0,41-0,95]).Conclusion – This work showed that NSAIDs use was negatively to prostate and colorectal cancer occurrence. For prostate cancer, this thesis was based on two different databases (a medical and administrative database and a case-control study) and used two different methodologies, allowing comparison about strengths and limits of both

La radiothérapie (RT), traitement adjuvant du cancer du sein, est associée à un risque accru de pathologies cardiovasculaires plusieurs années post-RT. L'identification de signes précoces de cardiotoxicité et la mise en évidence de leurs liens avec la dose de rayonnements ionisants absorbée par le cœur pourraient favoriser la prédiction de la survenue de pathologies cardiovasculaires et améliorer la prévention chez les patientes à risque.Cette thèse s’appuie sur la cohorte BACCARAT constituée d’une centaine de patientes traitées par RT du sein, sans chimiothérapie et suivies jusqu’à 24 mois post-RT. Une reconstitution individuelle des doses absorbées par le cœur, le ventricule gauche (VG) et les artères coronaires a été réalisée.Les signes précoces de cardiotoxicité sont définis par la quantification des dysfonctions cardiaques infracliniques mesurées par échocardiographies et par la mesure de l’évolution des concentrations d’un panel de biomarqueurs circulants potentiellement impliqués dans la cardiotoxicité.Avec un suivi de 6 mois, l’analyse des données a permis de montrer une relation dose-réponse entre une dysfonction ventriculaire gauche infraclinique caractérisée par une diminution >10% de l’indice de contractilité myocardique (longitudinal strain) et la dose moyenne absorbée par le VG. L’ajout de la mesure de l’altération précoce en fin de RT du taux de fibrinogène à la dose au VG permettait une amélioration de la prédiction du risque
Radiation therapy (RT), an adjuvant treatment for breast cancer, is associated with an increased risk of cardiovascular disease several years after RT. Identifying early signs of cardiotoxicity and their relationship to the dose of ionizing radiation absorbed by the heart could help predict the occurrence of cardiovascular disease and improve prevention in patients at risk.This thesis is based on the BACCARAT cohort that included a hundred of patients treated with breast RT without chemotherapy and followed during 24 months post-RT. An individual reconstitution of the doses absorbed by the heart, the left ventricle (LV) and the coronary arteries was performed.Early signs of cardiotoxicity were defined by subclinical cardiac dysfunctions evaluated by echocardiography and by changes in the concentrations of a panel of circulating biomarkers potentially involved in cardiotoxicity.With an intermediate follow-up of 6 months, the analysis of data showed a dose-response relationship between subclinical left ventricular dysfunction characterized by a >10% decrease in the myocardial contractility index (longitudinal strain) and the average dose absorbed by the LV. The alteration of fibrinogen levels at the end of RT, combined with the LV dose, improved risk prediction (based on longitudinal strain)

Contexte : Il est établi que les traitements hormonaux de la ménopause à base d’estroprogestatifs augmentent le risque de cancer du sein, mais ce risque pourrait varier selon les types de progestatifs utilisés. Par ailleurs, le rôle des traitements à base de progestatifs seuls dans le cancer du sein a été peu étudié. Du fait des particularités françaises dans la prescription de ces traitements, nous avons analysé le risque de cancer du sein en fonction des types de traitement hormonaux prescrits chez les femmes en France.Le surpoids et l’obésité sont associés à une diminution du risque de cancer du sein en préménopause, mais augmentent le risque en période post-ménopausique. Les mécanismes sous-jacents ne sont pas complètement élucidés et des questions restent en suspens quant au rôle du gain de poids à différentes périodes de la vie. Méthodes : Ce travail porte sur les données d’une étude cas-témoins réalisée en population générale en France, incluant 1232 cas et 1317 témoins recrutés chez les femmes des deux départements d’Ille-et-Vilaine et de Côte d’Or, entre 2005 et 2007. Des informations détaillées sur l'utilisation des traitements hormonaux, sur le poids à différentes périodes de la vie et sur diverses caractéristiques reproductives et médicales ont été obtenues au cours d'entretiens en face-à-face. Les odds ratios et intervalles de confiance à 95% après ajustement sur les facteurs de risque du cancer du sein ont été calculés à l’aide de modèles de régression logistique. Des analyses de trajectoires d’indice de masse corporelle entre l’âge de 20 ans et l’âge au moment du diagnostic ont été pratiquées.Résultats : Le risque de cancer du sein était augmenté chez les utilisatrices de progestatifs de synthèse combinés ou non avec un estrogène. Ce risque était restreint à la prise récente du traitement hormonal et augmentait avec la durée d’utilisation. A l’inverse, les traitements à base de progestérone naturelle n’étaient pas associés à une augmentation du risque de cancer du sein. Chez les femmes non ménopausées, un IMC élevé et un gain de poids antérieur étaient associés à une diminution du risque de cancer du sein. Chez les femmes ménopausées, seul un gain de poids dans la période précédant la ménopause (entre 40 et 50 ans) était associé à une augmentation du risque de cancer du sein. Cette association était plus marquée chez les femmes maigres à 20 ans (IMC≤ 18,5 kg/m²), ou chez les femmes plus âgées. Conclusion : Ce travail confirme d’une part les effets cancérogènes des traitements hormonaux à base de progestatifs de synthèse, et d’autre part l’absence d’effet délétère de la progestérone naturelle sur le risque de cancer du sein. L’utilisation de progestérone naturelle doit toutefois être évaluée au regard des bénéfices et des risques qu’elle peut entraîner. Nous avons également pu préciser les relations existant entre le gain de poids et le risque de cancer du sein, et suggéré qu’un gain de poids pendant la période précédant la ménopause pouvait être plus favorable à la survenue de cancer du sein en post-ménopause
Background: There is evidence that menopausal combined estrogen-progestagen therapy increases the risk of breast cancer, but the risk may vary depending on the types of progestagen used. Moreover, the role of progestagen-only therapy in breast cancer has been little studied. Because of French specificities in prescribing these treatments, we analyzed the risk of breast cancer based on these different types of hormone treatment prescribed among women in France.Overweight and obesity are associated with a reduced risk of premenopausal breast cancer, but increase the risk in postmenopausal period. The underlying mechanisms are not fully understood, and questions remain about the role of weight gain in different periods of life.Methods: This work relates on data from a case-control study in the general population in France, including 1232 cases and 1317 controls recruited among women in two departments of Ille-et-Vilaine and Côte d'Or, between 2005 and 2007. Detailed information on hormonal treatments use, on weight at different periods of life and various reproductive and medical characteristics were obtained during a face-to-face interview. Odds ratios and 95% confidence intervals after adjustment for breast cancer risk factors were calculated using logistic regression models. Analyzes of BMI trajectories between the age of 20 and the age at diagnosis were performed.Results: The risk of breast cancer was increased in users of synthetic progestagen combined or not combined with an estrogen. This risk was restricted to the recent use of the hormone treatment and increased with the duration of use. Conversely, the natural progesterone based treatment was not associated with an increased risk of breast cancer.In premenopausal women, higher BMI and a previous weight gain were associated with a decreased risk of breast cancer. In postmenopausal women, only weight gain in the period preceding the menopause (40 to 50 years) was associated with an increased risk of breast cancer. This association was stronger among women who were lean women at the age of 20 (IMC≤ 18.5 kg / m²), or in older women.Conclusion: This study confirms the carcinogenic effects of hormonal treatments with synthetic progestagen, and the absence of deleterious effects of natural progesterone on breast cancer risk. However, the use of natural progesterone must be evaluated according to the benefits and risks that may result. We could also clarify the relationship between weight gain and the risk of breast cancer, and suggested that weight gain during the period before menopause could be more favorable to the occurrence of breast cancer in post-menopausal

Le risque attribuable (RA) mesure la proportion de cas de maladie qui peuvent être attribués à une exposition au niveau de la population. Plusieurs définitions et méthodes d'estimation du RA ont été proposées pour des données de survie. En utilisant des simulations, nous comparons quatre méthodes d'estimation du RA dans le contexte de l'analyse de survie : deux méthodes non paramétriques basées sur l'estimateur de Kaplan-Meier, une méthode semi-paramétrique basée sur le modèle de Cox à risques proportionnels et une méthode paramétrique basée sur un modèle à risques proportionnels avec un risque de base constant par morceaux. Nos travaux suggèrent d'utiliser les approches semi-paramétrique et paramétrique pour l'estimation du RA lorsque l'hypothèse des risques proportionnels est vérifiée. Nous appliquons nos méthodes aux données de la cohorte E3N pour estimer la proportion de cas de cancer du sein invasif attribuables à l'utilisation de traitements hormonaux de la ménopause (THM). Nous estimons qu'environ 9 % des cas de cancer du sein sont attribuables à l'utilisation des THM à l'inclusion. Dans le cas d'une exposition protectrice, une alternative au RA est la fraction préventive (FP) qui mesure la proportion de cas de maladie évités. Cette mesure n'a pas été considérée dans le contexte de l'analyse de survie. Nous proposons une définition de la FP dans ce contexte et des méthodes d'estimation en utilisant des approches semi-paramétrique et paramétrique avec une extension permettant de prendre en compte les risques concurrents. L'application aux données de la cohorte des Trois Cités (3C) estime qu'environ 9 % de cas d'accident vasculaire cérébral peuvent être évités chez les personnes âgées par l'utilisation des hypolipémiants. Notre étude montre que la FP peut être utilisée pour évaluer l'impact des médicaments bénéfiques dans les études de cohorte tout en tenant compte des facteurs de confusion potentiels et des risques concurrents
The attributable risk (AR) measures the proportion of disease cases that can be attributed to an exposure in the population. Several definitions and estimation methods have been proposed for survival data. Using simulations, we compared four methods for estimating AR defined in terms of survival functions: two nonparametric methods based on Kaplan-Meier's estimator, one semiparametric based on Cox's model, and one parametric based on the piecewise constant hazards model. Our results suggest to use the semiparametric or parametric approaches to estimate AR if the proportional hazards assumption appears appropriate. These methods were applied to the E3N women cohort data to estimate the AR of breast cancer due to menopausal hormone therapy (MHT). We showed that about 9% of cases of breast cancer were attributable to MHT use at baseline. In case of a protective exposure, an alternative to the AR is the prevented fraction (PF) which measures the proportion of disease cases that could be avoided in the presence of a protective exposure in the population. The definition and estimation of PF have never been considered for cohort studies in the survival analysis context. We defined the PF in cohort studies with survival data and proposed two estimation methods: a semiparametric method based on Cox’s proportional hazards model and a parametric method based on a piecewise constant hazards model with an extension to competing risks. Using data of the Three-City (3C) cohort study, we found that approximately 9% of cases of stroke could be avoided using lipid-lowering drugs (statins or fibrates) in the elderly population. Our study shows that the PF can be estimated to evaluate the impact of beneficial drugs in observational cohort studies while taking potential confounding factors and competing risks into account

Le cancer du sein est en progression constante. Son incidence, en France, a considérablement augmenté au cours de ces dernières décennies. Comparativement aux autres départements de France, le département de l'Hérault occupe une place médiane en terme d'incidence. La modification des habitudes alimentaires, notamment la consommation d'alcool, et des modes de vie sont de plus en plus impliqués dans la survenue du cancer du sein. L'étude cas-témoins réalisée dans ce département a pour but d'étudier l'impact de la consommation de boissons alcoolisées, et en particulier de vin, sur le risque de cancer du sein. Les facteurs hormonaux et alimentaires associés au cancer du sein sont pris en compte. Nous développons dans ce travail une méthode statistique récente permettant la modélisation des effets non linéaires. Cette méthode, fondée sur l'adaptation des fonctions splines au modèle logistique, détermine des seuils adaptés aux variations de la probabilité de survenue de la maladie.

Les facteurs de transcription du groupe PEA3, Erm, Er81 et Pea3 (famille ETS) sont exprimés dès les stades d'embryogenèse précoce dans un grand nombre de tissus et organes. Leur surexpression est souvent corrélée au statut tumorigène des cellules et à l'évolution métastatique, notamment dans le modèle mammaire. Des cellules mammaires murines à caractère «normal» surexprimant les facteurs Erm et Pea3 présentent la capacité de faire spontanément de la morphogenèse et des propriétés invasives in vitro. Ces modèles ont permis la mise en évidence de nouvelles cibles moléculaires de ces facteurs. Les gènes bax, cycline D2 et p55cdc. Le travail de thèse s'est orienté autour de deux axes. La mise au point de modèles cellulaire, manmaires d'inhibition de l'expression des facteurs Erm et Pea3 et l'étude de la régulation des gènes cibles bax,cycline D2 et p55cdc. Nous avons pour cela utilisé deux lignées de cellules mammaires murines, une lignée de cellules à caractère «normal », les TAC (comme modèle cellulaire de morphogenèse) et une lignée cancéreuse, les MMT (comme modèle cellulaire de tumorigenèse), et le processus d'ARN interférence pour réprimer l'expression des facteurs Erm et Pea3. L'étude des modifications morphogénétiques des cellules MMT dont l'expression du facteur Enn comme celle du facteur Pea3 est inhibée, montre que ces cellules présentent une perte de leur capacité de prolifération, de migration et d'invasion in vitro
Injectées en sous-cutané à des souris immunodéficientes, ces même cellules induisent la formation de tumeurs de taille réduite par rapport aux cellules contrôles, confinnant l'implication des facteurs du groupe PEA3 dans les événements conduisant à la cancérogenèse. La caracténsation de la régulation du gène bax par les facteurs du groupe PEA3 a permis de mettre en évidence un nouveau mode de régulation non encore décrit pour ces facteurs, impliquant une interaction avec le facteur USF-I sans liaison directe des facteurs PEA3 à l'ADN. Celle des deux autres gènes cibles cycline D2 et p55cdc est en cours. La modulation de leur expression a été confirmée dans les modèles cellulaires de répression de l'expression des facteurs Erm et Pea3. L'étude de leur région promotrice a permis de définir des sites de régulation dont la caractérisation reste à affiner. La mise au point des différents modèles dans lesquels l'expression des membres du groupe PEA3 est modulée nous a conduit à initier une recherche plus complète des cibles moléculaires des facteurs Erm et Pea3 par utilisation de micro-arrays (Applied Biosystems) avec pour but la corrélation avec les modifications phénotypiques liées à la modulation de l'expression des facteurs du groupe PEA3

Cette thèse est consacrée à l'inférence de certains modèles statistiques mal spécifiés. Chaque résultat obtenu trouve son application dans une étude sur les facteurs pronostiques dans le cancer du sein, grâce à des données collectées par l'Institut Curie. Dans un premier temps, nous nous intéressons au modèle à risques non proportionnels, et exploitons la connaissance de la survie marginale du temps de décès. Ce modèle autorise la variation dans le temps du coefficient de régression, généralisant ainsi le modèle à hasards proportionnels. Dans un deuxième temps, nous étudions un modèle à hasards non proportionnels ayant un coefficient de régression constant par morceaux. Nous proposons une méthode d'inférence pour un modèle à un unique point de rupture, et une méthode d'estimation pour un modèle à plusieurs points de rupture. Dans un troisième temps, nous étudions l'influence du sous-échantillonnage sur la performance des forêts médianes et essayons de généraliser les résultats obtenus aux forêts aléatoires de survie à travers une application. Enfin, nous présentons un travail indépendant où nous développons une nouvelle méthode de recherche de doses, dans le cadre des essais cliniques de phase I à ordre partiel
The thesis focuses on inference of statistical misspecified models. Every result finds its application in a prognostic factors study for breast cancer, thanks to the data collection of Institut Curie. We consider first non-proportional hazards models, and make use of the marginal survival of the failure time. This model allows a time-varying regression coefficient, and therefore generalizes the proportional hazards model. On a second time, we study step regression models. We propose an inference method for the changepoint of a two-step regression model, and an estimation method for a multiple-step regression model. Then, we study the influence of the subsampling rate on the performance of median forests and try to extend the results to random survival forests through an application. Finally, we present a new dose-finding method for phase I clinical trials, in case of partial ordering

Contexte : Des résultats issus d'études sur les migrants suggèrent que les facteurs de risque environnementaux peuvent jouer un rôle dans la pathogenèse du cancer du sein, de l'ovaire et du poumon. Néanmoins, l'étiologie de ces cancers reste mal comprise. Bien que les femmes représentent une proportion importante de la main-d'œuvre mondiale, la recherche sur les dangers professionnels auxquels sont exposées les travailleuses demeure limitée. Peu d'études ont examiné les professions fréquentes chez les femmes et les risques professionnels liés aux cancers féminins.Objectifs : Etudier les associations entre 1) la profession, les expositions professionnelles et le cancer de l'ovaire, 2) les expositions professionnelles et le cancer du sein, 3) la profession, les expositions professionnelles et le cancer du poumon.Méthodes : Les données de trois études cas-témoins réalisées dans des populations générales de femmes au Canada et en France, qui recueillaient des informations sur l'historique professionnel, ont été utilisées: l'étude PROVAQ sur le cancer de l'ovaire (491 cas, 897 témoins), l'étude CECILE sur le cancer du sein (1 206 cas, 1 294 témoins) et l'étude WELCA sur le cancer du poumon (731 cas, 751 témoins). Dans ces trois études, un hygiéniste industriel a codé la profession de chaque emploi de chaque participante. Les codes de profession ont été liés à la matrice emplois-expositions canadienne, permettant ainsi de générer des estimations d'exposition pour de nombreux agents. La relation entre l'exposition à chacun des agents les plus répandus et le risque de cancer a été évaluée : 29 agents pour le cancer de l'ovaire, 49 agents pour le cancer du sein et 41 agents pour le cancer du poumon. Pour les cancers de l'ovaire et du poumon, les professions fréquemment rencontrées ont également été examinées. Les associations avec le risque de cancer pour les professions et les expositions professionnelles ont été estimées à l'aide de la régression logistique et en ajustant pour des facteurs de confusion, identifiés à l'aide de graphes acycliques dirigés.Résultats : Des risques accrus de cancer de l'ovaire ont été suggérés pour les professions dans le domaine de la comptabilité, de la vente, de la coiffure et de la couture, ainsi que pour l'exposition professionnelle à des agents liés aux professions de la coiffure. Pour le cancer du sein, l'exposition professionnelle à des agents, en particulier les poussières de fibres textiles, les solvants organiques, les hydrocarbures aromatiques polycycliques, les poussières de plastique et les fumées de pyrolyse, était potentiellement associée à des risques accrus. Il a été suggéré que les risques relatifs diffèrent entre les sous-types de cancer du sein et en fonction du statut ménopausique pour certains agents. Pour le cancer du poumon, des odds ratios élevés ont été observés pour l'enseignement, les professions libérales, les cols-blancs, la vente et les services, ainsi que pour de nombreuses expositions professionnelles, dont certaines étaient cohérentes avec des études antérieures chez les femmes, telles que les fumées de cuisson, le formaldéhyde, les solvants organiques, les hydrocarbures aromatiques polycycliques, les métaux et les peintures/vernis. Les risques de cancer du poumon pour certains agents semblent différer selon le statut tabagique.Conclusions : Certaines professions et expositions professionnelles peuvent être associées à des risques accrus de cancer de l'ovaire, du sein et du poumon chez les femmes. Étant donné que de nombreux résultats étaient imprécis, il est nécessaire de mener d'autres recherches sur des populations générales de femmes afin de reproduire ces résultats. Des études portant sur des échantillons plus importants et l'obtention d'informations provenant de l'évaluation par des experts, permettant d'utiliser des méthodes statiques avancées, peuvent être utiles pour distinguer entre les effets des agents corrélés dans l'estimation du risque de cancer
Background: Evidence from migrant studies suggests that environmental risk factors may play a role in the pathogenesis of breast, ovarian, and lung cancers, yet the etiology of these cancers remains poorly understood. Women account for a significant proportion of the labour force worldwide, yet research on occupational hazards of female workers is limited. Few studies have examined occupations common to women and occupational risks in relation to female cancers.Objectives: The specific objectives of the thesis were: 1) to study the association between occupation, occupational exposures and ovarian cancer, 2) to study the association between occupational exposures and breast cancer, and 3) to study the association between occupation, occupational exposures and lung cancer in women.Methods: Data from three population-based case-control studies on women in Canada and France that collected occupational history information was used to achieve the objectives: the PROVAQ study on ovarian cancer (491 cases, 897 controls), the CECILE study on breast cancer (1,206 cases, 1,294 controls), and the WELCA study on lung cancer (731 cases, 751 controls). In all three studies, an industrial hygienist coded the occupation of each participant's job. Job codes were linked to the Canadian job-exposure matrix, thereby generating exposure estimates for many agents. The relationship between exposure to each of the most prevalent agents and cancer risk was assessed, specifically 29 agents for ovarian cancer, 49 agents for breast cancer, and 41 agents for lung cancer. For ovarian and lung cancers, prevalent occupations were additionally examined by comparing participants employed in an occupation for <10 years and ≥10 years vs. never employed in the occupation. Associations with cancer risk for occupations and occupational exposures were estimated using logistic regression and adjusting for minimally sufficient confounder sets, identified using directed acyclic graphs.Results: Excess ovarian cancer risks were suggested for accountancy, sales, hairdressing, and sewing occupations, and for occupational exposure to agents linked to hairdressing-related occupations. Interpretations of results for single agents were limited due to multiple correlated exposures. For breast cancer, occupational exposure to agents, particularly textile fibre dusts, organic solvents, polycyclic aromatic hydrocarbons, plastic dusts and pyrolysis fumes, were potentially associated with increased risks. Relative risks were suggested to differ among breast cancer subtypes and according to menopausal status for some agents. For lung cancer, elevated odds ratios were observed for teaching, professional, white-collar, sales, and service occupations, and for numerous occupational exposures, some of which were consistent with previous studies in women, such as cooking fumes, formaldehyde, organic solvents, polycyclic aromatic hydrocarbons, metals, and paints/varnishes. Lung cancer risks for some agents were suggested to differ by smoking status.Conclusions: Certain occupations and occupational exposures may be associated with excess ovarian, breast, and lung cancer risks in women. As many odds ratios observed were imprecise, further population-based research on women is warranted to replicate findings. Studies with larger sample sizes and expert assessment information that can perform more advanced statistical methods accounting for multiple exposures may be useful in disentangling the effects of correlated agents in the estimation of cancer risk

La mammographie, une modalité 2D d'imagerie du sein par rayons X, a montré son efficacité pour réduire la mortalité par cancer du sein. Aujourd'hui, la tomosynthèse numérique du sein, une modalité 3D d'imagerie du sein par rayons X, prend une place de plus en plus importante dans la pratique clinique, et est reconnue de plus en plus souvent comme ayant le potentiel de remplacer la mammographie dans un proche avenir. Pour évaluer plusieurs aspects de la tomosynthèse, des études cliniques sont nécessaires. Mais les études cliniques sont coûteuses et présentent des risques supplémentaires pour les patientes dus à l'utilisation de radiations ionisantes. Les études cliniques virtuelles ont pour objectif d'offrir une approche alternative en utilisant des simulations numériques. Dans cette thèse, nous nous intéressons à plusieurs éléments intervenants dans une telle étude clinique virtuelle. Dans un premier temps, nous analysons l'état de l'art sur la caractérisation analytique des champs aléatoires 3D pour la simulation de la texture du sein par rayons X. Nous nous intéressons aussi à l'estimation de caractéristiques statistiques des images du sein par rayons X (densité, indice spectral). Puis nous développons un nouveau modèle de texture 3D du sein basé sur la géométrie stochastique, et qui permet de simuler des images 2D et 3D réalistes du sein. Nous considérons le problème de l'inférence d'un tel modèle à partir d'une base d'images cliniques 3D. Ensuite, nous développons un observateur mathématique basé sur la théorie textit{a contrario} de la perception visuelle, pour modéliser la détection des microcalcifications par des radiologues dans des images 2D et 3D du sein. Tous ces composants sont utilisés pour implémenter une étude clinique entièrement numérique. La pertinence des résultats obtenus montre l'utilité de ces études cliniques virtuelles et nous incite à en développer de plus élaborées dans le futur
Full field digital mammography, a 2D x-ray breast imaging modality has been proved to reduce the breast cancer mortality. Today, digital breast tomosynthesis, a 3D x-ray breast imaging modality, is being integrated in clinical practice and is believed to replace standard mammography in the near future. To assess the clinical performance of various aspects of tomosynthesis, clinical trials are needed. Clinical trials are burdensome, expensive and may impose increased risk to the patient due to additional radiation exposure. Virtual Clinical Trials aim to offer a more efficient alternative by using computational components. Today, active research is ongoing to develop computational components dedicated to 2D and 3D breast imaging, especially to 3D tomosynthesis. This thesis aims to advance several aspects in the development of Virtual Clinical Trials. First, we focused on analytical characterization of state-of-the-art 3D random field breast texture models. The estimation of statistical characteristics (breast density, spectral index) from clinical x-ray breast images was also studied. Next, we proposed a mathematically traceable 3D breast texture model based on stochastic geometry, that allows to simulate realistic 2D and 3D images. The statistical inference of the texture model parameters from a database of clinical 3D breast images was also tackled. We then developed a mathematical observer based on the textit{a contrario} theory, that allows to model the microcalcification detection process by radiologists in 2D and 3D breast images. Finally, these two proposed components were applied to implement a virtual clinical trial experiment, demonstrating their potential in the conduct of more advanced virtual clinical studies in the future

En cancérologie, la qualité de vie relative à la santé (QdV) est considérée comme second critère de jugement principal dans les essais cliniques en l’absence d’effet sur la survie globale. L’interprétation des scores de QdV et d’une différence de scores cliniquement pertinente entre deux temps de mesure est un problème majeur en QdV. Cette différence peut être significative d’un point de vue statistique sans être cliniquement significative du point de vue du patient. La différence minimale cliniquement importante (DMCI) a ainsi été définie comme la plus petite différence de score de QdV qui serait considérée comme ayant un sens clinique pour le patient. L’analyse longitudinale de la QdV est complexe, en particulier en raison de l’occurrence de l’effet « Response Shift » qui est susceptible de biaiser les résultats d’analyse longitudinal et en particulier les résultats de la DMCI. Dans ce contexte, le premier objectif de ce travail de thèse est une revue de la littérature concernant la détermination de la DMCI selon les méthodes les plus couramment utilisées : les méthodes basées sur l’ancre et les méthodes basées sur la distribution. Deuxièmement, calculer la DMCI par les méthodes basées sur l’ancre et la distribution en appliquant différents critères de distribution et plusieurs ancres différentes. L’objectif est de comparer les résultats obtenus par les différentes méthodes et de les comparer également avec les résultats obtenus par les études antérieures. Enfin, étudier l’impact de l’occurrence de l’effet Response Shift sur la détermination de la DMCI pour les questionnaires de QdV en cancérologie
In oncology, the health-related quality of life (HRQOL) is generally considered as a second endpoint in the clinical trials. The interpretation of the results of the longitudinal analysis of such data must be made in both statistical and clinical point of view in order to produce meaningful results for both patients and clinicians. The main objective is to assess the impact of the treatment on patient’s HRQOL level over time. The minimal clinically important difference (MCID) was defined as the smallest change between two scores in a treatment outcome that a patient would identify as important. Indeed, the longitudinal analysis of HRQOL remains complex, particularly due to the potential occurrence of a Response Shift effect characterizing the process of adaptation of the patient in relation to the illness and its treatment. Hence, the first objective of this work is a literature review concerning the determination of the MCID by the most commonly used methods: anchor-based and distribution-based methods. Secondly, calculating the MCID using anchor-based and distribution-based methods by applying different distribution criteria and several different anchors. The objective is to compare the results obtained by the different methods and to compare them to others obtained by previous studies. Finally, studying the impact of the Response Shift effect on the determination of MCID for the HRQOL questionnaires in cancer research using several data corresponding to different therapeutic situations and cancer locations