Dissertations / Theses on the topic 'Cancer du sein – Dépistage'

Contexte. Participer au dépistage organisé du cancer du sein s’inscrit dans un processus de décision partagée avec une information délivrée claire loyale et appropriée. Ce processus repose sur les connaissances, les représentations et les valeurs des femmes et des professionnels. Les controverses autour de ce dépistage compliquent la décision des femmes. Dans ce contexte l’Institut national du cancer (INCa) a organisé la première concertation citoyenne sur ce dépistage en octobre 2015. Objectifs. Ce travail a cherché à nourrir le processus de décision partagée dans le cadre du dépistage en étudiant l’information faite aux femmes dans le monde et en France. Il a aussi cherché à comprendre quelles étaient les connaissances et valeurs à la base de la décision des femmes. Il s’est intéressé au principal sujet de polémique : les divergences autour des taux de surdiagnostics. Méthodes. Deux revues systématiques de la littérature ont été réalisées : la première a analysé les différents outils d’information dans le monde et la deuxième les différences méthodologiques conduisant aux divergences de taux de surdiagnostics. Les sites de l’INCa et de Cancer rose ont été analysés avec le prisme des critères internationaux d’outils d’aide à la décision. La concertation citoyenne a été analysée de façon mixte et séquentielle (qualitative/netnographie et quantitative/analyse de correspondance multiple) afin de comprendre les décisions de participer ou non. Résultats-conclusions. L’information appropriée s’éloigne du « pinkwashing » et prend en compte les émotions des femmes. Pour les professionnels, les surdiagnostics conduisent à se réapproprier le doute scientifique et à le gérer
Context. Participating in organized breast cancer screening is part of a shared decision-making process with an intelligible, fair and appropriate information delivered. This process is based on the knowledge, representations and values of women and professionals. The controversies surrounding this screening complicate the decision-making for women. In this context, the National Cancer Institute (INCa) launched online the first citizen consultation on this screening in October 2015.Aims. This work sought to feed the shared decision-making process within the framework of screening by studying the information given to women around the world and in France. He also sought to understand what the knowledge and values were underlying the decision of women. It dealt with the main subject of controversy: the discrepancies around overdiagnosis rates.Methods. Two systematic reviews were carried out: the first analyzed the various information tools in the world and the second the methodological differences leading to the overdiagnosis rates discrepancies. The INCa and “Cancer rose” websites were analyzed using the prism of International Patient Decision Aids Standards criteria. Citizen consultation was analyzed in a mixed and sequential study (qualitative / netnography and quantitative / multiple correspondence analysis) in order to understand the decisions to participate or not.Results conclusions. Appropriate information moves away from "pinkwashing" and takes into account the emotions of women. For professionals, overdiagnosis leads to regaining scientific doubt and managing it

Les femmes non porteuses de mutations familiales des gènes BRCA1 ou BRCA2 présentent un risque de cancers du sein et de l'ovaire généralement comparable à celui des femmes de la population générale du même âge. Par conséquent, elles ne sont pas à risque élevé pour ces cancers et devraient suivre les recommandations de dépistage s'adressant aux femmes de la population générale. Toutefois, des études antérieures suggèrent que les pratiques de dépistage du cancer des non-porteuses « excèdent » ces recommandations. Ce projet a pour objectif de décrire les comportements de dépistage des femmes non porteuses indemnes et d'évaluer le rôle des antécédents familiaux sur leurs pratiques de dépistage du cancer. Des données sur les pratiques de dépistage des cancers du sein et de l'ovaire ont été recueillies rétrospectivement auprès de 220 non-porteuses indemnes, sur des périodes allant jusqu'à 10 ans (moyenne = 4,3) depuis la divulgation du résultat de leur test génétique. Les analyses ont porté sur le recours à la mammographie, à l'échographie des seins, à l'imagerie par résonance magnétique (IRM) des seins, à l'échographie transvaginale et/ou pelvienne et au dosage du CA-125. Les résultats indiquent que les pratiques de dépistage des non-porteuses sont dans l'ensemble cohérentes avec les recommandations à l'intention des femmes de la population générale. Lorsque des participantes ont adopté un comportement de dépistage différent de ce qui serait attendu pour des femmes considérées à risque populationnel de cancer, ces pratiques ont été associées dans la plupart des cas à la présence d'antécédents familiaux de cancer du sein ou de l'ovaire. Les connaissances acquises dans ce projet seront utiles pour l'élaboration d'outils visant à répondre aux besoins et aux préoccupations des non-porteuses afin de favoriser une utilisation optimale des mesures de dépistage du cancer conformément à leur profil génétique, leur histoire familiale et leurs préférences.

Introduction : L’évaluation des programmes de dépistage du cancer du sein se fait à l’aide d’indicateurs de performance. Ces indicateurs sont liés directement ou indirectement à la sensibilité ou la spécificité. Les limites de chacun de ces indicateurs ne sont pas toujours explicites et, de plus, les liens existants entre ces indicateurs et la sensibilité ou la spécificité ne sont pas bien connus. Cette étude vise à clarifier ces liens. Méthode : Les liens entre les indicateurs de performance et la sensibilité ou la spécificité ont été étudiés premièrement sur le plan théorique, deuxièmement en utilisant les données du Programme Québécois de Dépistage du Cancer du Sein et, finalement, en utilisant une microsimulation développée à cette fin. Résultats : La sensibilité cumulative augmente tandis que la sensibilité moyenne diminue lorsque le dépistage est plus fréquent. Ces deux sensibilités semblent plus élevées chez les tumeurs à croissance rapide. Deux méthodes (d’incidence et de détection) sont utilisées pour estimer la sensibilité du dépistage. Ces sensibilités estimées sont différentes lors des mammographies initiales, tandis qu’elles sont comparables lors des mammographies subséquentes. Peu importe la méthode d’estimation, les rapports dans ces mesures de sensibilité peuvent s’interpréter non pas comme des rapports de sensibilité, mais bien comme des rapports de sensibilité pour les tumeurs avec un temps de devancement potentiel court, mais à la condition que la structure du programme soit similaire entre les groupes comparés. Les cancers d’intervalle semblent être presque tous déjà présents lors du dépistage précédent. Les rapports dans les mesures indirectes de sensibilité (taux de détection et de cancer d’intervalle) sont plus près des rapports dans les mesures de sensibilité ou de manque de sensibilité respectivement lorsque : seulement les cancers infiltrants sont considérés, le suivi post-dépistage est le plus long possible, la caractéristique à l’étude n’est pas associée à la prévalence de la maladie et un ajustement est fait pour les facteurs associés à cette prévalence. Pour les mammographies subséquentes, les mesures indirectes de sensibilité sont affectées par la sensibilité lors des dépistages précédents. Conclusions : Cette étude permet d’améliorer les approches utilisées pour mieux évaluer les programmes de dépistage.

L’imagerie pondérée en diffusion (DWI) représente un outil prometteur pour augmenter la spécificité de l’IRM mammaire en vue du dépistage du cancer du sein. L’épaisseur de coupe pour une acquisition ayant un rapport signal sur bruit suffisant et couvrant les seins dans un temps compatible avec un examen clinique, reste égale ou supérieur à 3 mm, limitant la possibilité de dépistage. Dans ce travail, une méthode DWI isotrope a été développée pour obtenir des images haute résolution isotropes (1x1x1 mm3) couvrant entièrement les seins. Ces images sont obtenues en combinant : (i) une séquence à train de lecture segmenté (rs-EPI) qui correspond à plusieurs segments de lecture EPI avec écho navigation, permettant d’obtenir de hautes résolutions dans le plan, (ii) une stratégie de super-résolution (SR) consistant à acquérir trois jeux de données avec des coupes épaisses (3 mm) et des décalages de 1 mm dans le sens de coupe entre chaque acquisition et (iii) une méthode de reconstruction dédiée pour obtenir des données isotropes 1x1x1 mm3. Plusieurs schémas de reconstruction basés sur différentes régularisations ont été étudiés. La SR proposée a été comparée aux acquisitions natives de 1x1x1 mm3 sans algorithme SR sur huit sujets sains et des fantômes synthétiques. Pour valider la méthode SR, nous avons utilisé plusieurs méthodes : des simulations Monte-Carlo, des mesures de SNR et des métriques de netteté et enfin le coefficient de diffusion apparent (ADC). Ces validations ont aussi été confirmées par des mesures expérimentales sur fantômes contenant des objets de dimensions et diffusion calibrées. Un nouveau protocole de recherche clinique est proposé pour évaluer l’efficacité de la séquence de diffusion à haute résolution sur le dépistage d’un cancer mammaire, dans le but de remplacer la séquence de perfusion avec injection de produit de contraste utilisée en IRM mammaire
Diffusion-weighted imaging (DWI) is a promising tool to increase the specificity of MRI for breast cancer screening. However, the field of view covering the breasts makes the DWI at high resolution difficult and the images obtained have low signal-to-noise ratios (SNR). The current DWI techniques are limited by the spatial resolution, mainly a slice thickness greater than or equal to 3 mm. In this work, an isotropic DWI method was developed to obtain high resolution isotropic images (1x1x1 mm3) covering the entire breast. These images are obtained by combining: (i) a readout-segmented DW-EPI sequence (rs-EPI), with several segments of k-space and echo navigator providing high in-plane resolution, (ii) a super-resolution (SR) strategy, which consists of acquiring three datasets with thick slices (3 mm) and 1mm-shifts in the slice direction, (iii) and combining them into a 1x1x1 mm3 dataset using a dedicated reconstruction. Several SR reconstruction schemes were investigated, based on different regularizations. The proposed SR strategy was compared to native 1x1x1 mm3 acquisitions (i.e. with 1 mm slice thickness) on eight healthy subjects, and synthetics phantoms. To validate the SR method, we used several methods: Monte Carlo simulations, SNR measurements and sharpness metrics, the apparent diffusion coefficient (ADC) values in normal breast tissue and breast diffusion/resolution phantom were also compared. A new clinical research protocol is proposed to evaluate the effectiveness of the high resolution diffusion sequence on breast cancer screening. The aim of this protocol is to replace the contrast-enhanced perfusion by the diffusion sequence for screening

L’imagerie pondérée en diffusion (DWI) représente un outil prometteur pour augmenter la spécificité de l’IRM mammaire en vue du dépistage du cancer du sein. L’épaisseur de coupe pour une acquisition ayant un rapport signal sur bruit suffisant et couvrant les seins dans un temps compatible avec un examen clinique, reste égale ou supérieur à 3 mm, limitant la possibilité de dépistage. Dans ce travail, une méthode DWI isotrope a été développée pour obtenir des images haute résolution isotropes (1x1x1 mm3) couvrant entièrement les seins. Ces images sont obtenues en combinant : (i) une séquence à train de lecture segmenté (rs-EPI) qui correspond à plusieurs segments de lecture EPI avec écho navigation, permettant d’obtenir de hautes résolutions dans le plan, (ii) une stratégie de super-résolution (SR) consistant à acquérir trois jeux de données avec des coupes épaisses (3 mm) et des décalages de 1 mm dans le sens de coupe entre chaque acquisition et (iii) une méthode de reconstruction dédiée pour obtenir des données isotropes 1x1x1 mm3. Plusieurs schémas de reconstruction basés sur différentes régularisations ont été étudiés. La SR proposée a été comparée aux acquisitions natives de 1x1x1 mm3 sans algorithme SR sur huit sujets sains et des fantômes synthétiques. Pour valider la méthode SR, nous avons utilisé plusieurs méthodes : des simulations Monte-Carlo, des mesures de SNR et des métriques de netteté et enfin le coefficient de diffusion apparent (ADC). Ces validations ont aussi été confirmées par des mesures expérimentales sur fantômes contenant des objets de dimensions et diffusion calibrées. Un nouveau protocole de recherche clinique est proposé pour évaluer l’efficacité de la séquence de diffusion à haute résolution sur le dépistage d’un cancer mammaire, dans le but de remplacer la séquence de perfusion avec injection de produit de contraste utilisée en IRM mammaire
Diffusion-weighted imaging (DWI) is a promising tool to increase the specificity of MRI for breast cancer screening. However, the field of view covering the breasts makes the DWI at high resolution difficult and the images obtained have low signal-to-noise ratios (SNR). The current DWI techniques are limited by the spatial resolution, mainly a slice thickness greater than or equal to 3 mm. In this work, an isotropic DWI method was developed to obtain high resolution isotropic images (1x1x1 mm3) covering the entire breast. These images are obtained by combining: (i) a readout-segmented DW-EPI sequence (rs-EPI), with several segments of k-space and echo navigator providing high in-plane resolution, (ii) a super-resolution (SR) strategy, which consists of acquiring three datasets with thick slices (3 mm) and 1mm-shifts in the slice direction, (iii) and combining them into a 1x1x1 mm3 dataset using a dedicated reconstruction. Several SR reconstruction schemes were investigated, based on different regularizations. The proposed SR strategy was compared to native 1x1x1 mm3 acquisitions (i.e. with 1 mm slice thickness) on eight healthy subjects, and synthetics phantoms. To validate the SR method, we used several methods: Monte Carlo simulations, SNR measurements and sharpness metrics, the apparent diffusion coefficient (ADC) values in normal breast tissue and breast diffusion/resolution phantom were also compared. A new clinical research protocol is proposed to evaluate the effectiveness of the high resolution diffusion sequence on breast cancer screening. The aim of this protocol is to replace the contrast-enhanced perfusion by the diffusion sequence for screening

La localisation et l'identification de deux gènes prédisposant au cancer du sein ou de l'ovaire, BRCA1 et BRCA2, ont permis l'introduction dans les nouvelles pratiques médicales de tests génétiques de prédisposition à ces cancers, destinés à des personnes à risque identifiées sur la base de leurs caractéristiques individuelles et familiales. L'objectif de ce travail est d'étudier la diffusion de cette toute nouvelle innovation biomédicale et les difficultés qu'elle pose. Après avoir présenté les facteurs généraux de la diffusion de l'innovation identifiés par la théorie économique, côté offre et côté demande, nous présentons le problème posé par les tests génétiques : nous montrons en quoi la diffusion de ces tests pose certaines difficultés renvoyant aux facteurs généraux de diffusion ou à des problèmes plus spécifiques aux activités de médecine prédictive, mais aussi en quoi la résolution de certaines difficultés nécessite l'adoption d'une approche normative
The localisation and the identification of two breast/ovarian cancer susceptibility genes, BRCA1 and BRCA2, have made it possible the introduction of genetic testing for predisposition to these cancers in new medical practices, intended for at risk persons identified on the basis of their idividual and familial characteristics. The objective of this work is to study the diffusion of this brand-new biomedical innovation and the difficulties it generates. After having presented the general factors of the diffusion of innovations identified by the economic theory, on the supply side and on the demand side, we present the problem posed by the genetic testing : we show how the diffusion of these tests poses some difficulties related to the general factors of diffusion or to problems more specific to activities of predictive medicine, but also how the resolution of some difficulties necessitates the adoption of a normative approach

L’IRM mammaire a une place prépondérante dans l’imagerie mammaire. Son utilisation plus large est limitée notamment par son coût et le nombre limité de machines. Nous avons travaillé sur plusieurs aspects de cette problématique. Dans un premier temps, nous avons modifié le positionnement en passant du procubitus au décubitus. Ceci a permis de montrer que le décubitus permettait une meilleure corrélation topographique des lésions avec l’échographie et était mieux toléré par les patientes. Dans un deuxième temps, nous avons étudié les facteurs de réduction du temps d’acquisition par l’intermédiaire des séquences à haute résolution temporelle et d’un protocole abrégé. Ces changements devraient permettre de faciliter l’accessibilité de l’IRM aux patientes, de réduire son coût tout en conservant les mêmes valeurs de sensibilité et spécificité que le protocole standard
Breast MRI has a prominent place in breast imaging. Its wider use is limited in particular by its cost and the limited number of machines. We have worked on several aspects of this problem. In a first step, we changed the positioning from procubitus to decubitus. This showed that the decubitus allowed a better topographic correlation of the lesions with the ultrasound and was better tolerated by the patients. In a second step, we studied the factors of reduction of the acquisition time via the sequences with high temporal resolution and an abbreviated protocol. These changes should make it easier for patients to access MRI, reduce costs while maintaining the same sensitivity and specificity values as the standard protocol

Une réduction de la mortalité liée au cancer du sein, la première cause de cancer et la deuxième cause de mortalité par cancer, nécessite l'adhésion des femmes aux mammographies de dépistage répétées qui reste à ce jour la meilleure prévention secondaire. L'objectif de cette étude transversale était de mesurer et d'identifier les facteurs associés à l'intention d'adhésion des femmes aux mammographies de dépistage aux 2 ans du Programme Québécois de Dépistage du Cancer de Sein (PQDCS). Un questionnaire de satisfaction adressé par voie postale à 2 170 femmes de la région 03 (taux de participation de 73%) a permis d'évaluer leur intention d'adhésion. La régression logistique multiple a été utilisée pour identifier les facteurs. Cette étude a mis en évidence le rôle important des recommandations du médecin de famille (RC=0,12; IC à 95%= [0,09-0,17]). Plusieurs facteurs liés à l'organisation du PQDCS (accessibilité, transfert d'information), l'inquiétude des femmes en regard du cancer du sein et de la mammographie influençaient l'intention d'adhésion aux mammographies répétées. Cependant, d'autres études évaluant l'adhésion réelle des participantes du PQDCS permettra de confirmer ces résultats.

Le Programme québécois de dépistage du cancer du sein (PQDCS) semble avoir amené de la confusion vis-à-vis du dépistage opportuniste, particulièrement chez les femmes de 70 ans et plus, et ce, dans un contexte de vieillissement de la population. Par ailleurs, le développement des technologies en génétique engendre des changements de pratiques de dépistage du cancer du sein chez les femmes plus jeunes et les recommandations ne sont pas unanimes concernant les limites d'âge du dépistage. La recommandation du médecin étant le facteur qui influence le plus la femme dans sa décision de passer une mammographie, il est important de connaître les pratiques et les déterminants des pratiques des médecins de première ligne concernant le dépistage du cancer du sein pour les femmes non visées par le PQDCS. Cette connaissance permettra, si nécessaire, une rétroaction afin que les pratiques puissent être conformes aux données probantes. Il s'agit d'une préoccupation des autorités de santé publique. OBJECTIFS 1. Décrire les pratiques des médecins concernant le dépistage opportuniste du cancer du sein (réviser les antécédents familiaux de cancer du sein, enseigner l'autoexamen des seins (AES), faire l'examen clinique des seins (ECS), prescrire la mammographie et référer au dépistage génétique) chez les femmes de 35 à 49 ans et de 70 ans et plus. 2. Identifier les déterminants associés à ces pratiques de dépistage chez les médecins, plus particulièrement ceux associés à la prescription de la mammographie. MÉTHODE Il s'agit d'une enquête postale descriptive à visée analytique, réalisée auprès d'un échantillon aléatoire simple de 1400 médecins omnipraticiens québécois. Les variables abordées dans le questionnaire étaient inspirées du modèle de Walsh et McPhee (1992). Les variables descriptives concernaient les pratiques de dépistage du cancer du sein chez cinq types de clientèle (femmes de 35 à 49 ans avec ou sans facteurs de risque (FR), femmes de 70 ans et plus avec ou sans une bonne espérance de vie (BEV) et toutes les femmes, peu importe leur âge ou facteurs de risque). La pratique de dépistage jugée adéquate a été définie comme suit : chez les jeunes femmes sans FR, l'enseignement de l'AES et la mammographie ne sont pas indiqués. Chez celles de 70 ans et plus avec BEV, seulement l'ECS et la mammographie sont indiqués. Chez les femmes de 35 à 49 ans avec FR, toutes les pratiques de dépistage du cancer du sein sont recommandées alors que chez les 70 ans et plus sans BEV, aucune pratique n'est indiquée. La variable dépendante correspondait à la pratique de prescription de la mammographie chez les cinq types de clientèle décrits précédemment. Les autres variables concernaient les caractéristiques du médecin, celles des patientes, et les facteurs organisationnels ou situationnels. Le questionnaire anonyme et autoadministré a été envoyé en novembre 2009. Des analyses multivariées par régression linéaire multiple et régression logistique ont été conduites entre la variable dépendante, et les variables indépendantes pour chaque type de clientèle. RÉSULTATS Le taux de réponse a été de 36 %. Pour les femmes de 35 à 49 ans, plus de 80 % des médecins rapportaient faire la pratique jugée adéquate sauf pour l'enseignement de l'AES et la référence en consultation génétique où les proportions étaient plus faibles (60 % et 54 %). Pour les femmes de 70 ans et plus avec BEV, seulement 50 % des omnipraticiens prescrivaient la mammographie de dépistage. Alors que, pour les 70 ans et plus sans BEV où le dépistage n'est pas indiqué, 47 % des médecins continuaient à faire l'ECS et 35 % à réviser les antécédents familiaux (AF). Les déterminants de la pratique de prescription de la mammographie jugée adéquate sont: l'attitude favorable au dépistage, les habiletés de dépistage, le support des pairs, la croyance en l'efficacité de la mammographie, les connaissances adéquates des recommandations et de la problématique et le nombre élevé de patientes vues. CONCLUSION Les pratiques de l'enseignement de l'AES aux jeunes femmes et leur référence en consultation génétique ainsi que la prescription de la mammographie chez les plus âgées en bonne santé nécessitent une amélioration. Pour les jeunes femmes à risque, on doit faire l'enseignement de l'AES, l'ECS, prescrire la mammographie de dépistage et référer en consultation génétique si appropriée. Pour les femmes plus âgées en bonne santé, l'ECS et la prescription de la mammographie sont pertinents. Pour améliorer ces pratiques il faudrait agir sur les attitudes et les habiletés des médecins ainsi que diffuser des recommandations plus claires.

Dans le Programme québécois de dépistage de cancer du sein (PQDCS), les caractéristiques des femmes, des radiologistes et des centres pourraient influencer la performance du programme. La présente étude a pour objectif d’identifier ces caractéristiques qui influencent la sensibilité, la spécificité et le rapport de vraisemblance positif (RV+) du dépistage. Cette étude est constituée de 3 727 724 mammographies faites dans le PQDCS chez des femmes âgées entre 50 et 69 ans entre janvier 2002 et septembre 2015. Les données de l’étude ont été obtenues par le jumelage de trois bases de données (le système d’information du PQDCS, la RAMQ et MedEcho). Les associations multivariées, entre les caractéristiques et la performance, ont été estimées à l’aide de modèles de Poisson robustes. Parmi les mammographies à l’étude, 368 079 ont été jugées anormales parmi lesquelles 17 867 ont mené à un diagnostic de cancer du sein infiltrant (15 412 cancers détectés et 2 455 cancers d’intervalle). Globalement, la sensibilité brute correspond à 86,3 %, la spécificité brute est de 90,5 % et le RV+ brut est de 9,1. Certaines caractéristiques sont associées à une augmentation de la performance, notamment un âge élevé de la femme, être une femme post-ménopausée et un volume annuel de lecture élevé des radiologistes. D’autres sont associées à sa diminution, notamment avoir un antécédent de ponction ou biopsie, avoir eu une mammographie initiale, avoir un indice de masse corporelle élevé, utiliser de l’hormonothérapie de remplacement, avoir une densité mammaire élevée, être une femme radiologiste et utiliser un mammographe numérique dans un centre de dépistage. L’évaluation de la performance du PQDCS étant importante, il est pertinent de connaître les caractéristiques qui y sont associées afin de mieux comprendre les mécanismes par lesquels cette performance pourrait être améliorée.
In the Quebec Breast Cancer Screening Program (Programme québécois de dépistage du cancer du sein, PQDCS), women, radiologists and facilities characteristics may influence the screening performance. This study aim to identify those characteristics associated with sensitivity, specificity and accuracy (positive likelihood ratio) of screening mammography. This study consists of 3,727,724 mammograms performed on women aged between 50 and 69 in the PQDCS between January 2002 and September 2015. Data on the characteristics were obtained through three databases: the PQDCS information system, RAMQ and MedEcho. The associations of women, radiologists and facilities characteristics to sensitivity, specificity and accuracy was assessed by multivariable Poisson regression with robust error variance. Among the mammograms included, 368,079 were considered as abnormal and 17,867 lead to a diagnosis of invasive cancers (15,412 screen-detected cancers and 2,455 interval cancers). Overall, the sensitivity is 86.3 %, the specificity is 90.5 % and the accuracy is 9.1. Some characteristics are associated with an increase of the screening performance including woman’s age, being post-menopausal and having a high annual volume of mammograms for radiologists. Others are associated with a decrease of the performance, including having a history of breast puncture or biopsy, having an initial mammogram, having a high body mass index, taking a hormone replacement therapy, having a high breast density, being a female radiologist, using a digital mammogram in a screening facility. As the evaluation of the performance of the PQDCS is important, it is relevant to know the characteristics associated with it, in order to understand better the mechanisms by which the program could be improved.
Résumé en espagnol

Cette étude descriptive, fondée sur la Théorie du comportement planifié, visait à évaluer l'intention des professionnels de la santé d’aider les femmes ciblées par le Programme québécois de dépistage du cancer du sein à prendre une décision éclairée concernant leur participation au dépistage par mammographie. Les 288 médecins de famille et les 618 infirmier(ère)s qui ont répondu à notre questionnaire ont exprimé une forte intention d’adopter ce comportement. La perception du contrôle comportemental a été la variable la plus fortement associée à l’intention, suivie de l'attitude et de la norme sociale. Les principales barrières à l’adoption du comportement perçues par les participants ont été le manque de temps et l’accès limité à l’information. L’intention des professionnels de la santé et l’adoption du comportement visé pourrait être renforcées par une formation sur la prise de décision éclairée ainsi que par la mise à leur disposition d’outils d’aide à la décision.
This descriptive study, based on the Theory of Planned Behaviour, evaluated health professionals’ intention to help women targeted by the Quebec Breast Cancer Screening Programme in making informed decisions about breast cancer screening with mammography. The 288 family physicians and 618 nurses who responded to our questionnaire had a strong intention to adopt this behaviour. The perception of behavioural control was the variable most strongly associated with intention, followed by attitude, and social norm. The main barriers to the adoption of the studied behaviour, as perceived by participants were lack of time and limited access to information. The intention of health professionals as well as the adoption of the studied behaviour could be reinforced by training activities on informed decision making and relevant decision support tools made available.

Cette étude descriptive, fondée sur la Théorie du comportement planifié, visait à évaluer l'intention des professionnels de la santé d’aider les femmes ciblées par le Programme québécois de dépistage du cancer du sein à prendre une décision éclairée concernant leur participation au dépistage par mammographie. Les 288 médecins de famille et les 618 infirmier(ère)s qui ont répondu à notre questionnaire ont exprimé une forte intention d’adopter ce comportement. La perception du contrôle comportemental a été la variable la plus fortement associée à l’intention, suivie de l'attitude et de la norme sociale. Les principales barrières à l’adoption du comportement perçues par les participants ont été le manque de temps et l’accès limité à l’information. L’intention des professionnels de la santé et l’adoption du comportement visé pourrait être renforcées par une formation sur la prise de décision éclairée ainsi que par la mise à leur disposition d’outils d’aide à la décision.
This descriptive study, based on the Theory of Planned Behaviour, evaluated health professionals’ intention to help women targeted by the Quebec Breast Cancer Screening Programme in making informed decisions about breast cancer screening with mammography. The 288 family physicians and 618 nurses who responded to our questionnaire had a strong intention to adopt this behaviour. The perception of behavioural control was the variable most strongly associated with intention, followed by attitude, and social norm. The main barriers to the adoption of the studied behaviour, as perceived by participants were lack of time and limited access to information. The intention of health professionals as well as the adoption of the studied behaviour could be reinforced by training activities on informed decision making and relevant decision support tools made available.

Les travaux réalisés dans le cadre de cette thèse avaient pour objectifs :- déterminer les facteurs socio-économiques individuels et collectifs influençant la participation des femmes au dépistage organisé du cancer du sein, - étudier les facteurs individuels influençant l'adéquation du rythme de suivi des femmes selon leur niveau de risque, - analyser l'importance du dépistage et du suivi médical sur le stade de découverte des tumeurs. Les résultats des travaux ont montré que les femmes qui habitaient dans des zones économiquement défavorisées ou dans des zones rurales, celles affiliées au Régime Social des Indépendants ainsi que celles habitant à plus de 15 minutes d'un cabinet de radiologie participaient moins au dépistage organisé du cancer du sein. Les femmes qui avaient un suivi gynécologique régulier ainsi que celles qui avaient une activité professionnelle faisaient plus souvent des mammographies à titre individuel ou cumulaient les deux types de dépistage. Les résultats de nos travaux ont également montré qu'un dépistage et un suivi médical régulier permettaient la découverte de cancers du sein à des stades précoces, le recours plus fréquent à des traitements par chirurgie et radiothérapie et à moins de traitement par chimiothérapie néo-adjuvante. Les femmes suivies dans le cadre du dépistage organisé du cancer du sein et celles qui avaient un suivi gynécologique régulier avaient plus de chances d'avoir un rythme de dépistage conforme aux recommandations. Afin de tirer un maximum de profit du dépistage organisé du cancer du sein peut-être faudrait-il impliquer beaucoup plus les médecins dans le programme de dépistage.

Selon l’OMS, le dépistage organisé s’appuie sur la participation volontaire des sujets qui sont recrutés dans la population, dans le cadre de campagnes de dépistage. En France, deux dépistages sont organisés par les pouvoirs publics : le dépistage du cancer du sein et le dépistage colorectal. L’objectif de cette thèse était d’étudier sous l’angle éthique et médicolégal, les programmes français de dépistage organisé des cancers.Les valeurs éthiques applicables aux programmes nationaux de dépistage font l’objet de recommandations européennes et sont déclinées en France, dans des cahiers des charges annexés aux textes juridiques mettant en œuvre les programmes de dépistage. D’autres textes de portée plus générale encadrent cette pratique en France.Détaillé dans un rapport publié par l’INCa, l’analyse éthique du programme de dépistage organisé du cancer du sein pointe la nécessité d’optimiser l’information des patientes et de renforcer la place et le rôle d’un professionnel de santé référent, de l’entrée dans le dépistage jusqu’à la sortie éventuelle vers la filière de soins.L’étude des préférences des médecins généralistes dans l’organisation du dépistage du cancer colorectal montre que les questions relatives à l’information du patient et aux modalités de recueil de son consentement, ainsi qu’au suivi des patients, jouent une véritable influence sur leur adhésion au programme, au regard du risque médicolégal
According to WHO, organized screening is based on the voluntary participation of subjects who are recruited into the population through screening campaigns. In France, two are organized by the government: breast cancer screening and colorectal cancer screening. The aim of this thesis was to study by an ethical and forensic approach, the French organized programs for cancer screening.Ethical values of national screening programs are subject to European recommendations. In France, they are available in documents attached to the legal texts implementing screening programs. Some others texts more general, frame this practice in France.Detailed in a report published by INCa, the ethical analysis of organized screening program for breast cancer points the need to optimize patients’ information and to strengthen the position and role of the referring health professional, from the entry in the screening to the eventual output to the care.The study of GPs’ preferences in the organization of screening for colorectal cancer shows that issues related to patient information and procedures for collecting of consent, as well as patient monitoring, play a real impact on their adherence to the program, in terms of forensic risk

Objectifs : La présente étude a pour objectif principal d’évaluer la qualité des mammographies effectuées au quotidien dans le Programme québécois de dépistage du cancer du sein (PQDCS). Elle vise également à identifier les caractéristiques des patientes et des technologues qui sont associées à la qualité des mammographies. Un dernier objectif est d’évaluer si la qualité des mammographies est associée au risque de faux positifs. Méthodes : Un échantillon aléatoire de 1278 mammographies a été tiré parmi les 394 190 mammographies effectuées en 2004 et 2005 dans le PQDCS. La qualité des mammographies a été évaluée selon les critères de l’Association canadienne des radiologistes (CAR). Ces critères servent à effectuer une évaluation globale (adéquat/inadéquat) ainsi qu’une évaluation détaillée de la qualité du positionnement, de la compression, de la netteté, du contraste, du niveau d’exposition et des artéfacts. La qualité des mammographies de la totalité de l’échantillon a été évaluée par un radiologiste expérimenté. Un sous-échantillon de 197 mammographies a également été évalué par un deuxième radiologiste, et par un troisième lorsque le résultat des deux premiers n’était pas concordant pour l’évaluation globale ou le positionnement. Les caractéristiques des femmes ont été obtenues à partir du système d’information du Programme. Les caractéristiques des technologues ayant réalisé les mammographies ont été recueillies à partir de questionnaires développés spécifiquement pour le projet de recherche et envoyés par la poste. Pour évaluer les associations entre les caractéristiques des femmes et la qualité des mammographies, des modèles de régression de Poisson avec une estimation robuste de la variance ont été appliqués afin d’obtenir des rapports de proportions. Des modèles similaires ont été appliqués afin d’évaluer la relation entre les caractéristiques des technologues et la qualité du positionnement. Finalement, la relation entre la qualité des mammographies et le risque de faux positifs a également été analysée. Tous les modèles étaient ajustés pour des facteurs potentiellement confondants. Résultats : Dans le sous-échantillon de mammographies évaluées par au moins deux radiologistes, 49,7 % des mammographies étaient inadéquates. De plus, 37,2 % des mammographies présentaient un positionnement inadéquat. La reproductibilité inter-évaluateurs était plutôt faible (kappa de Cohen = 0,17 pour l’évaluation globale, 0,18 pour l’évaluation du positionnement). L’indice de masse corporelle (IMC) était la caractéristique des patientes la plus fortement associée à la qualité des mammographies. Les mammographies étaient inadéquates chez 67,5 % des femmes ayant un IMC ≥ 30 kg/m2 comparativement à 34,9 % des femmes ayant un IMC < 25 kg/m2 (rapport de proportions [RP] : 2,1, IC 95 % : 1,5 – 3,0). Les technologues ayant suivi au moins 15 heures de formation pratique supplémentaire à la formation obligatoire de base en positionnement ont réalisé plus fréquemment des mammographies ayant un bon positionnement (RP = 1,3, IC 95 % : 1,1 – 1,5) comparativement aux technologues n’ayant pas suivi de formation supplémentaire. Les technologues qui donnent de la formation en éducation médicale continue (EMC) réalisaient également plus souvent un bon positionnement (RP = 1,3, IC 95 % : 1,1 – 1,5). Finalement, la présence d’artéfacts sur les mammographies était associée à une augmentation de la proportion de faux positifs (RP = 2,1, IC 95 % : 1,3 – 3,3) comparativement aux mammographies qui n’avaient pas ou peu d’artéfacts. Conclusion : Cette étude est la première à évaluer la qualité des mammographies effectuées au quotidien dans un programme de dépistage canadien. Une proportion élevée de mammographies n’ont pas satisfait les critères de la CAR. Notre étude a noté de faibles niveaux d’accord entre les évaluateurs. Les répercussions d’un tel niveau d’accord peuvent être importantes, ces évaluations étant la raison principale des pertes d’agrément. Le positionnement s’est avéré être la composante de la qualité de la mammographie la plus difficile à réussir et ce, surtout chez les femmes dont l’IMC est élevé. Notre étude a mis en évidence qu’une formation pratique accrue pour les technologues pourrait permettre d’améliorer la qualité des mammographies dans le programme. En plus de l’importance de réévaluer le lien entre la qualité des mammographies et le risque de faux positifs pour la mammographie numérique, il importe d’évaluer si la qualité des mammographies influence la capacité à détecter un cancer (sensibilité). Ces analyses en lien avec la sensibilité sont en cours à l’Institut national de santé publique du Québec.
Objectives: The main objective of the present study is to evaluate mammography quality of mammograms in daily practice of the Quebec breast cancer screening program. This study also aimed at identifying factors associated with mammography quality among characteristics of patients and technologists who perform the mammograms. The last objective was to evaluate if clinical image quality is associated with the false-positive rate. Methods: A random sample of 1,278 mammograms was drawn from all 394 190 mammograms realized in the program in 2004 and 2005. The mammograms were evaluated based on the criteria used by the Canadian Association of Radiologists. These criteria include an overall evaluation (pass/fail) and a detailed evaluation of positioning, compression, sharpness, contrast, exposure level and artifacts. All sampled mammograms were evaluated by an expert radiologist familiar with the CAR criteria. A subsample of 197 mammograms was also evaluated by a second radiologist and a third one when results were discordant. Characteristics of women were obtained from the Quebec breast cancer screening program information system. Technologists’ characteristics were collected by mailed questionnaire developed specifically for the study purposes. To evaluate the association between women characteristics and mammography quality, Poisson regression models with robust estimation of variance were carried out in order to estimate proportion ratios. Technologists’ characteristics were analysed similarly but with positioning quality (higher/lower) as the outcome. Finally, mammography quality was analysed in association with the false-positive proportion using a similar model. All models were adjusted for potential confounders. Results: For the subsample evaluated by at least two radiologists, 49.7% of mammograms failed overall quality and positioning was suboptimal for 37.2% of mammograms. Inter-rater agreement between the two principal radiologists was generally low (Cohen’s kappa = 0.17 for overall quality and 0.18 for positioning). Increasing body mass index (kg/m2) was associated with lower mammography quality. For overall quality, women with a BMI≥30 had a failure proportion of 67.5% compared to 34.9% for women with a BMI< 25 (adjusted ratio = 2.1, 95%CI: 1.5 – 3.0). Technologists who, in addition to mandatory training, followed at least 15 hours of hands-on training in positioning performed higher positioning quality (adjusted ratio = 1.3, 95%CI = 1.1 - 1.5) compared to technologists with no such additional training. Technologists providing at least 15 hours of continued medical education (CME) also performed higher positioning quality (adjusted ratio = 1.3, 95%CI: 1.1 - 1.5) compared to those who provided less than 15 hours of CME. Finally, among mammography quality dimensions evaluated only presence of artifacts was significantly associated with an increase in the proportion of false-positives (adjusted ratio = 2.1, 95%CI: 1.3 – 3.3) compared to mammograms with few or no artifacts. Conclusion: This study is the first to evaluate mammography quality in daily practice of the Quebec breast cancer screening program. Our study also showed low inter-rater agreement for clinical image evaluation. This can have a major impact on screening centres since these evaluations are the main reasons for loss of accreditation. The proportion of mammograms with poor positioning was higher for women with high BMI. Our study results suggest that increasing hands-on training in positioning for technologists could help improve overall positioning quality in the Program. It would also be important to reassess the impact of clinical image quality on the false-positive rate in the context of digital imaging. A next step is also to evaluate if the observed variations in mammography quality are associated with screening sensitivity. The latter analyses are currently ongoing at the Institut national de santé publique du Québec.

Afin de réduire les inégalités sociales de santé, le Haut Conseil de Santé Publique préconise de les mesurer précisément, les comparer entre différentes régions ou pays, et de suivre leur évolution temporelle. Les mécanismes à l’origine des inégalités sociales de participation aux dépistages organisés des cancers du sein et colorectal sont méconnus. L’objectif était d’analyser l’influence écologique du statut socioéconomique et de l’offre de soins sur la participation aux dépistages organisés de ces cancers à l’aide d’un indice écologique de défavorisation, l’EDI. Ce travail présente la construction de cet indice à vocation européenne, constitué de variables censitaires reflétant au mieux l’expérience individuelle de défavorisation relative. L’étude sur la comparaison de 8 indices quant à leur appréciation de la défavorisation à l’échelle individuelle, a montré que les performances d’EDI étaient similaires à celles des indices britanniques. A l’aide de l’EDI, nos études ont montré que dans les zones les plus défavorisées, la participation au dépistage des cancers du sein et colorectal était réduite, respectivement de 13% et 25% par rapport aux zones les plus favorisées. Aucune influence de l’offre de soins mesurée par la présence ou non de médecins généralistes ou de radiologues agréés n’a été retrouvée. Les inégalités sociales de dépistage pourraient être réduites par des interventions combinant des approches individuelles et géographiques ciblées sur les populations à risque de faible participation identifiées socialement, en insistant sur la supériorité du dépistage organisé sur le dépistage individuel et en prônant l’implication des médecins généralistes
To reduce social inequalities in health, the High Council of Public Health recommends measure precisely compare between different regions or countries, and track changes over time. The mechanisms underlying social inequalities in participation in organized screening for breast and colorectal cancer are unknown. The objective was to analyze the environmental impact of socioeconomic status and healthcare supply on participation in organized screening for these cancers with an ecological deprivation index, the French version of EDI. This work presents the construction of this adaptable European transnational index. EDI is composed of census variables that best reflect the individual experience of relative deprivation. The study on the comparison of eight indices as to their assessment of deprivation at the individual level, showed that the performance of EDI were similar to those of the British indices. Using EDI, our studies have shown that in the most deprived areas, participation in screening for breast and colorectal cancer was reduced by 13% and 25% compared to the least deprived areas. No influence of the healthcare supply as measured by the presence or absence of general practitioners or certified radiologists were found. Social inequalities in screening could be reduced by combining individual interventions and geographical approaches targeted at populations at risk of low participation socially identified, emphasizing the superiority of organized screening on individual testing and advocating the involvement of general practitioners

En 2002, le cancer du sein était le plus fréquent des cancers féminins dans le monde, avec une incidence globale de 37,5 pour 100 000. Ce cancer est également la première cause de mortalité par cancer chez les femmes dans une grande majorité de pays. Depuis les années 90, de nombreux pays ont débuté une politique de dépistage par mammographie. A la même époque, d'importants progrès ont été réalisés dans le domaine de la thérapeutique. L'objectif de notre travail était, dans un premier temps, de décrire les tendances temporelles de l'incidence et de la mortalité par cancer du sein dans un groupe important de pays exposés au dépistage par mammographie et à l'amélioration de la prise en charge thérapeutique. Dans un deuxième temps, nous avons isolé l'impact du dépistage sur les grandes tendances temporelles du cancer du sein. Nous avons utilisé les données produites par les registres de cancer, publiées dans les volumes successifs de CIV (Cancer Incidence in Five Continents) puis nous avons mené une revue de littérature afin de trouver les articles qui présentaient des tendances par stade du cancer du sein au moment du diagnostic. La mortalité par cancer du sein a diminué depuis les années 1990 dans tous les pays étudiés, hormis en Europe de l'Est. L'incidence du cancer du sein n'a pas cessé d'augmenter et ne suit pas ce qui était prévu par la théorie du dépistage. Douze articles décrivant les tendances en fonction du stade au diagnostic ont montré des résultats contrastés et ne mettant pas clairement en évidence une diminution de l'incidence des stades avancés dans les zones de dépistage. Ces résultats se basaient sur un petit nombre de registres et sont difficilement généralisables. Des investigations doivent être poursuivies pour pallier à ce manque d'information afin déyaluer de façon optimale la mammographie de dépistage
In 2002, breast cancer was the most common cancer in women worldwide, with an overall incidence of 37. 5 per 100 000. Breast cancer is also the first cause of women cancer death in the majority of countries. In the years 1990s, many countries started a mammography screening policy, in parallel considerable improvement occurred in the breast cancer treatment. The first aim of this work was to describe temporal trends in incidence and mortality from breast cancer in a group of countries exposed to screening mammography and to improvement of treatment. The second objective was to describe the impact of screening only. We used data provided by cancer registries, published in the successive volumes of CIV (Cancer Incidence in Five Continents) then we conducted a literature review to identify articles that describe breast cancer trends by stage at diagnosis. Since year 1990s, breast cancer mortality decreased in all studied countries, except in Eastern Europe. Incidence of breast cancer has increased steadily in contradiction with the screening theory predictions. Twelve articles describing trends by breast cancer stage showed mixed results and no clearly decreased incidence of advanced breast cancer in the areas of screening. These results were based on a couple of registries only and couldn't be globalized. More investigations should be done to find more data for breast cancer by stage to appropriately evaluate mammography screening

Objectifs Cette recherche a pour objectifs de mesurer l’impact cognitif, émotionnel, fonctionnel et comportemental du dépistage génétique BRCA1/2, et ses prédicteurs, chez des femmes qui initient la recherche de mutation dans leur famille. Un intérêt particulier a été porté à l’adéquation entre risque subjectif et objectif, ainsi qu’à la place de la peur de la récidive (PRC) et de la remise d’un résultat non contributif, pour ces consultantes atteintes d’un cancer du sein. Méthode L’impact psychologique du test a été mesuré par questionnaires après la consultation oncogénétique initiale (T1) et après remise du résultat du test (T2). Sur 289 patientes éligibles, 243 ont renvoyé ces questionnaires à T1 et 180 ont participé aux deux temps de passation. Résultats La moitié des femmes a une perception inadéquate de son risque de prédisposition à T1. Au final, l’impact psychologique du test génétique est moins salutogène que supposé, en termes émotionnel et fonctionnel, et semble lié à la PRC ou à ses facteurs associés. L’impact du résultat non contributif diffère significativement peu de celui des autres résultats. Il ne résulte pas en une fausse réassurance et ne modifie pas les intentions de prise en charge, principalement prédites par les recommandations des généticiens. Cependant, le niveau d’anxiété-trait et les efforts de coping déployés pour faire face au cancer peuvent venir modifier l’impact du résultat. Conclusion Si l’impact psychologique du dépistage génétique BRCA1/2 reste acceptable, il convient néanmoins de ne pas négliger son effet chez les consultantes déjà atteintes d'un cancer du sein, qui se retrouvent confrontées à leur risque de récidive
Objectives This research’s objectives are to measure the cognitive, emotional, functional and behavioral impact of genetic screening for BRCA1/2, and its predictors, for women initiating the search for mutation in their family. A particular interest was paid to accuracy between subjective and objective risk, as well as on the place of the fear of recurrence (FRC) and the communication of an inconclusive result, for these consultants affected by breast cancer. Method The psychological impact of the test was measured by questionnaires after the first consultation (T1) and after the test result (T2). On 289 eligible patients, 243 sent back these questionnaires at T1 and 180 participated at both assessment time. Results Half of the women have inaccurate perception of their risk of predisposition at T1. Finally, the psychological impact of genetic testing is less beneficial than hypothesized, on the emotional and functional levels, and seems to be connected to the PRC or its associated factors. The impact of the inconclusive result differs significantly slightly from other results. It neither results in false reassurance nor modifies screening intentions, mainly predicted by geneticists’s recommendations. However, level of traitanxiety and ways of coping with cancer can modify the impact of test results. Conclusion If the psychological impact of genetic screening for BRCA1/2 remains acceptable, it is nevertheless advisable not to neglect its effect on consultants already affected by breast cancer, who have to face their risk of recurrence

Le cancer du sein est aujourd’hui le cancer le plus fréquent chez la femme ainsi que la première cause de décès féminin par cancer. Actuellement, l’IRM mammaire n’est réalisée qu’en seconde intention lorsque les autres modalités d’imagerie ne suffisent pas à poser un diagnostic. Dans le cas des populations à risque, l’IRM mammaire est recommandée comme examen de dépistage annuel en raison de sa très haute sensibilité de détection. Par IRM, la détection d’un cancer du sein se fait à la suite de l’injection d’un produit de contraste qui permet de visualiser les lésions mammaires en hypersignal. La majeure partie du diagnostic repose sur l’analyse morphologique de ces lésions ; une acquisition hautement résolue spatialement est donc nécessaire. Malgré l’utilisation des techniques d’accélération courantes, le volume de données à acquérir reste important et la résolution temporelle de l’examen d’IRM mammaire est aujourd’hui aux alentours d’une minute. Cette faible résolution temporelle limite donc intrinsèquement la spécificité de l’examen d’IRM mammaire. Un examen avec une haute résolution temporelle permettrait l’utilisation de modèles pharmacocinétiques donnant accès à des paramètres physiologiques spécifiques des lésions. L’approche proposée dans ce travail de thèse est le développement d’une séquence IRM permettant à la fois la reconstruction classique d’images, telle que celle utilisée en routine clinique pour le diagnostic, ainsi qu’une reconstruction accélérée d’images avec une plus haute résolution temporelle permettant ainsi l’application de modèles pharmacocinétiques. Le développement de cette séquence a été réalisé en modifiant l’ordre d’acquisition du domaine de Fourier de la séquence utilisée en clinique, afin qu’il soit aléatoire et permette la reconstruction a posteriori de domaines sous-échantillonnés acquis plus rapidement. Des acquisitions sur des objets tests, sur des volontaires et sur des patientes ont montré que l’acquisition aléatoire ne modifiait pas les images obtenues par reconstruction classique permettant ainsi le diagnostic conventionnel. Une attention particulière a été portée pour permettre la suppression de graisse nécessaire à l’acquisition des images d’IRM mammaire. Les reconstructions des domaines sous-échantillonnés sont réalisées via des reconstructions Compressed Sensing permettant la suppression des artéfacts de sous-échantillonnage. Ces reconstructions Compressed Sensing ont été développées et testées sur des fantômes numériques reproduisant des IRMs mammaires. Le potentiel de cette nouvelle acquisition a enfin été testé sur une lésion artificielle mammaire, développée à cet effet, et reproduisant des prises de contraste mammaires
Breast cancer is nowadays the first cause of female cancer and the first cause of female death by cancer. Breast MRI is only performed in second intention when other imaging modalities cannot lead to a confident diagnosis. In high risk women population, breast MRI is recommended as an annual screening tool because of its higher sensitivity to detect breast cancer. Breast MRI needs contrast agent injection to visualize enhancing lesions and the diagnosis is mostly based on morphological analysis of these lesions. Therefore, an acquisition with high spatial resolution is needed. Despite the use of conventional MRI acceleration techniques, the volume of data to be acquired remains quite large and the temporal resolution of the exam is around one minute. This low temporal resolution may be the cause of the low specificity of breast MRI exam. Breast MRI with higher temporal resolution will allow the use of pharmacokinetic models to access physiological parameters and lesion specifications. The main aim of this work is to develop a MRI sequence allowing a flexible use of the acquired data at the reconstruction stage. On the one hand, the images can be reconstructed with a conventional reconstruction like the protocol used in clinical routine. On the other hand, the new MRI sequence will also allow the reconstruction of images with a higher temporal resolution allowing the use of pharmacokinetic models. The development of this sequence was done by modifying the acquisition order in the Fourier domain. A random acquisition of the Fourier domain will allow the reconstruction of sub-sampled domains acquired faster. We paid attention to fat suppression efficiency with this new Fourier domain acquisition order. Tests were performed on phantom, female volunteers and patients. These tests showed that the random acquisition did not impact the quality of images (MRI signal and lesion morphology) obtained by conventional reconstruction thus allowing the conventional diagnosis. The reconstructions of the sub-sampled Fourier domains were made using Compressed Sensing reconstructions to remove sub-sampling artifacts. These reconstructions were developed and tested on digital phantoms reproducing breast MRI. The potential of this new MRI acquisition was tested on an artificial enhancing breast lesion developed especially for this purpose

Contexte. L’augmentation de la participation au dépistage organisé des cancers et la réduction des inégalités sociales et géographiques de participation représentent un enjeu de santé publique majeur. Objectifs. Evaluer l’efficience de 2 interventions visant à augmenter la participation et à réduire les inégalités dans le dépistage organisé des cancers en France. Méthodes. Nous avons réalisé une analyse coût-efficacité du point de vue du financeur: 1) d’une invitation à une unité de mammographie mobile (MM) dans le dépistage du cancer du sein à partir de données rétrospectives (n=37461), 2) d’un accompagnement personnalisé (AP) («patient navigation») dans le dépistage du cancer colorectal à partir d’un essai contrôlé randomisé (n=16250). Résultats. Le coût incrémentiel par dépistage supplémentaire comparé au dépistage habituel était: 1) de 611€ [492-821] pour l‘invitation au MM (+3.8% [2,8-4,8], +23.21€ [22.64-23.78]), et 2) de 1212€ [872-1978] pour l‘AP (+3.3% [1.5-5.0], +39.70€). L’efficacité et l’efficience étaient plus importantes dans les zones défavorisées et dans les zones éloignées pour le MM, alors qu’elles étaient moins favorables dans les zones défavorisées pour l’AP. Conclusion. La MM et l’AP peuvent réduire les inégalités en étant plus efficient dans les zones éloignées et les zones défavorisées pour la MM, alors que pour y parvenir, l’AP devrait cibler les sujets défavorisés, bien que n’étant pas la stratégie la plus efficiente. Les recherches doivent être poursuivies pour déterminer les conditions optimales de l’intégration du MM dans le dépistage, et pour améliorer l’efficacité et l’efficience de l’AP, qui ne peut être recommandé en l’état pour l’instant
Background. Increasing participation in organized cancers screening and reducing social and geographical inequalities in participation represent a major public health issue. Objectives. To determine the costeffectiveness of 2 interventions aiming at increasing participation and reducing inequalities in organized cancer screening in France Methods. We conducted a cost-effectiveness analysis from the payer's perspective: 1) of an invitation to a mobile mammography unit (MM) unit for breast cancer screening from retrospective data (n = 37461), 2) of a patient navigation program (PN) for colorectal cancer screening from a randomized controlled trial (n = 16250). Results. The incremental cost per additional screen compared with usual screening was: 1) € 611 [492-821] for the invitation to the MM (+ 3.8% [2.8-4.8], + € 23.21 [22.64-23.78] ), and 2) of € 1 212 [872-1 978] for PN (+ 3.3% [1.5-5.0], + 39.70 €). Effectiveness and cost-effectiveness were greater in deprived areas and in remote areas for MM, whereas they were less favorable in deprived areas for PN. Conclusion. MM and PN can reduce inequalities while being more efficient in remote areas and in deprived areas for MM, while, to achieve this, PN should target deprived people, even if being not the most efficient strategy. Research needs to be pursued to determine the optimal conditions for MM integration in organized breast cancer screening, and to improve the effectiveness and cost-effectiveness of PN, which can not be recommended as experimented for now

Cette thèse vise globalement à évaluer l’effet du test BRCA1/2 sur les pratiques de dépistage du cancer du sein en fonction du résultat de ce test génétique. Trois études ont été réalisées afin d’atteindre cet objectif. Les femmes incluses dans ces études ont été testées pour une susceptibilité génétique aux cancers du sein et de l'ovaire dans le cadre du programme de recherche INHERIT BRCAs (INterdisciplinary HEalth Research Team on BReast CAncer susceptibility), mené entre 1998 et 2004. Des données auto-rapportées et des données administratives de la Régie de l’assurance maladie du Québec (RAMQ) concernant ces participantes ont été utilisées. Les résultats obtenus au cours des deux premières études ont influencé la poursuite du projet de recherche. Puisque les femmes ayant été testées pour BRCA1/2 tendent à surestimer leur recours à la mammographie, il s’avère préférable d’utiliser des données administratives afin d’évaluer leur recours aux méthodes de dépistage du cancer du sein plutôt que des données auto-rapportées. Au Québec, les données de la RAMQ sont ainsi à privilégier pour évaluer l’adhésion au dépistage par mammographie suivant le test génétique BRCA1/2, d’autant plus qu’elles comportent des codes d’actes spécifiques pour cet examen, qu’il ait été réalisé en milieu hospitalier ou en clinique privée. L’analyse des données de la RAMQ, dans le cadre de l’étude principale de cette thèse, suggère que les femmes porteuses d’une mutation BRCA1/2 et celles ayant reçu un résultat non concluant ont passé davantage de mammographies après leur test génétique qu’avant ce test, mais non les femmes non porteuses. En conclusion, cette thèse a permis de mieux comprendre l’utilisation à long terme de la mammographie à la suite du test génétique BRCA1/2 et a notamment montré que les jeunes femmes non porteuses, contrairement à ce qui aurait été attendu, n’ont pas modifié leur utilisation de la mammographie après leur test génétique. Ces femmes pourraient donc bénéficier d’interventions visant à leur assurer un suivi plus adapté à leur niveau de risque de cancer du sein ou de l’ovaire. Dans un contexte où les ressources en santé sont limitées, il est primordial qu’elles soient utilisées de façon optimale, et un dépistage plus adapté au niveau de risque de cancer est une façon de tendre vers cet objectif. Toutefois, la mise en place éventuelle d’une approche de stratification du risque de cancer du sein et de mesures de dépistage personnalisé devrait entraîner une modification des recommandations actuelles de dépistage du cancer du sein. Il sera donc nécessaire d’évaluer l’adhésion des femmes et des médecins envers ces nouvelles approches.
This thesis aims to assess the effect of BRCA1/2 genetic testing on screening practices according to test results. Three studies were carried out. The participants in these studies were tested for genetic susceptibility to breast and ovarian cancer in the INHERIT BRCAs (Interdisciplinary Health Research Team on BReast CAncer susceptibility) research program, conducted between 1998 and 2004. Self-reported and administrative data from the Quebec Health Insurance Board database (“Régie de l'assurance maladie du Québec” (RAMQ)) for these participants were used. The results from the first two studies were used to support methodological choices in the main study. Since women who were tested for BRCA1/2 tend to overestimate their use of mammography, administrative data are preferable than self-reported information to assess their use of breast cancer screening. RAMQ data are thus considered as a better means of assessing mammography screening following genetic testing BRCA1/2, since specific procedure codes covering all mammography exams, whether done in a private clinic or hospital, can be tracked. Analyses of RAMQ data carried out in the main study suggest that BRCA1/2 mutation carriers and women with an inconclusive test result had more screening mammography after, than prior to, genetic testing. Conversely, non-carriers did not have more breast screening exams. In conclusion, this thesis has allowed a better understanding of the long-term use of mammography after BRCA1/2 genetic testing. It specifically showed that young female non-carriers, contrary to what was expected, do not change their use of mammography after genetic testing. These women could therefore benefit from interventions to improve their cancer screening to their specific level of risk for breast and ovarian cancer. Cancer screening methods that are better adapted to cancer risk would contribute to optimizing utilisation of health resources. Indeed, a stratification risk approach to breast cancer and personalized screening measures should lead to changes in the current recommendations for breast cancer screening. The adherence of women and physicians to these new approaches will then need to be further evaluated.

Le cancer du sein est aujourd’hui le cancer le plus fréquent chez la femme ainsi que la première cause de décès féminin par cancer. Actuellement, l’IRM mammaire n’est réalisée qu’en seconde intention lorsque les autres modalités d’imagerie ne suffisent pas à poser un diagnostic. Dans le cas des populations à risque, l’IRM mammaire est recommandée comme examen de dépistage annuel en raison de sa très haute sensibilité de détection. Par IRM, la détection d’un cancer du sein se fait à la suite de l’injection d’un produit de contraste qui permet de visualiser les lésions mammaires en hypersignal. La majeure partie du diagnostic repose sur l’analyse morphologique de ces lésions ; une acquisition hautement résolue spatialement est donc nécessaire. Malgré l’utilisation des techniques d’accélération courantes, le volume de données à acquérir reste important et la résolution temporelle de l’examen d’IRM mammaire est aujourd’hui aux alentours d’une minute. Cette faible résolution temporelle limite donc intrinsèquement la spécificité de l’examen d’IRM mammaire. Un examen avec une haute résolution temporelle permettrait l’utilisation de modèles pharmacocinétiques donnant accès à des paramètres physiologiques spécifiques des lésions. L’approche proposée dans ce travail de thèse est le développement d’une séquence IRM permettant à la fois la reconstruction classique d’images, telle que celle utilisée en routine clinique pour le diagnostic, ainsi qu’une reconstruction accélérée d’images avec une plus haute résolution temporelle permettant ainsi l’application de modèles pharmacocinétiques. Le développement de cette séquence a été réalisé en modifiant l’ordre d’acquisition du domaine de Fourier de la séquence utilisée en clinique, afin qu’il soit aléatoire et permette la reconstruction a posteriori de domaines sous-échantillonnés acquis plus rapidement. Des acquisitions sur des objets tests, sur des volontaires et sur des patientes ont montré que l’acquisition aléatoire ne modifiait pas les images obtenues par reconstruction classique permettant ainsi le diagnostic conventionnel. Une attention particulière a été portée pour permettre la suppression de graisse nécessaire à l’acquisition des images d’IRM mammaire. Les reconstructions des domaines sous-échantillonnés sont réalisées via des reconstructions Compressed Sensing permettant la suppression des artéfacts de sous-échantillonnage. Ces reconstructions Compressed Sensing ont été développées et testées sur des fantômes numériques reproduisant des IRMs mammaires. Le potentiel de cette nouvelle acquisition a enfin été testé sur une lésion artificielle mammaire, développée à cet effet, et reproduisant des prises de contraste mammaires
Breast cancer is nowadays the first cause of female cancer and the first cause of female death by cancer. Breast MRI is only performed in second intention when other imaging modalities cannot lead to a confident diagnosis. In high risk women population, breast MRI is recommended as an annual screening tool because of its higher sensitivity to detect breast cancer. Breast MRI needs contrast agent injection to visualize enhancing lesions and the diagnosis is mostly based on morphological analysis of these lesions. Therefore, an acquisition with high spatial resolution is needed. Despite the use of conventional MRI acceleration techniques, the volume of data to be acquired remains quite large and the temporal resolution of the exam is around one minute. This low temporal resolution may be the cause of the low specificity of breast MRI exam. Breast MRI with higher temporal resolution will allow the use of pharmacokinetic models to access physiological parameters and lesion specifications. The main aim of this work is to develop a MRI sequence allowing a flexible use of the acquired data at the reconstruction stage. On the one hand, the images can be reconstructed with a conventional reconstruction like the protocol used in clinical routine. On the other hand, the new MRI sequence will also allow the reconstruction of images with a higher temporal resolution allowing the use of pharmacokinetic models. The development of this sequence was done by modifying the acquisition order in the Fourier domain. A random acquisition of the Fourier domain will allow the reconstruction of sub-sampled domains acquired faster. We paid attention to fat suppression efficiency with this new Fourier domain acquisition order. Tests were performed on phantom, female volunteers and patients. These tests showed that the random acquisition did not impact the quality of images (MRI signal and lesion morphology) obtained by conventional reconstruction thus allowing the conventional diagnosis. The reconstructions of the sub-sampled Fourier domains were made using Compressed Sensing reconstructions to remove sub-sampling artifacts. These reconstructions were developed and tested on digital phantoms reproducing breast MRI. The potential of this new MRI acquisition was tested on an artificial enhancing breast lesion developed especially for this purpose

The first part of this thesis work is focused on the sensitive detection of KRAS and BRAF mutations in primary tumors of patients affected by metastatic colon cancer. The first line treatment of these patients in the department of Oncology of the S. Salvatore hospital in L'Aquila is based on a triple chemotherapy combined with an anti-angiogenic treatment (anti-VGFR; Bebacizumab). In order to determine the KRAS and BRAF status of these tumors we used a protocol based on the SnaPshot method. In a series of 59 patients, 3I tumors (53%) were found wild-type and 28 (47%) had mutations in codons 12 or 13 of KRAS. No mutation was found in BRAF. We found no significant clinical difference, using this therapeutic protocol, between the KRAS wild-type group and the mutant group. However, the KRAS mutation c. 35G>A (Glyl2Asp), found in 15 patients (25%), was found significantly associated with a worse prognosis of overall survival. The second part of this thesis is centered on the interpretation of variants of unknown significance (VUS), found in families with genetic predisposition to breast and ovarian tumors. We focused our work on the effect of VUS on mRNA splicing, by using a functional splicing assay based on the transient transfection of splicing reporter minigenes. BRCA2 exon 7 was selected as a model of exonic regulation of splicing. We tested a total of 32 sequence variants or mutations in this exon and found that 11 increased at various levels the exclusion of this exon, whereas 22 were neutral or induced slight increases of inclusion. By using a minigene that detects splicing enhancer activity, we showed, for most of the 11 variants, an alteration of exonic splicing regulatory elements. Moreover, we used this large series of sequence changes with experimentally demonstrated effects on splicing to validate a method recently proposed by Ke et al. , 2011 (L. Chasin group) for the prediction of the effects of mutations on exonic splicing regulation
La prima parte di questo lavoro di tesi riguarda la ricerca sensibile di mutazioni nei geni KRAS e BRAF in tumori primari di pazienti affetti da cancro del colon metastatico. Il trattamento in prima linea di questi pazienti, seguiti nel reparto di Oncologia dell'Ospedale S. Salvatore di L'Aquila, è basato su una triplice chemioterapia combinata con un trattamento anti-angiogenico (anti-VGFR; Bevacizumab). Per il genotipaggio del DNA tumorale abbiamo utilizzato la metodica SNaPshot, seguendo il protocollo messo a punto a Rouen, nei laboratori di Genetica somatica dei tumori. Questa metodica, infatti, permette di rilevare mutazioni anche in campioni contenenti una bassa percentuale di cellule tumorali. Su una serie di 59 pazienti, 31 (53%) sono risultati wild-type e 28 (47%) mutati KRAS (codoni 12 e 13). In questa serie di pazienti non sono state rilevate mutazioni nel gene BRAF. Per quanto riguarda l'evoluzione clinica, nel corso del protocollo terapeutico utilizzato, non è stata trovata nessuna differenza significativa tra il gruppo KRAS wild-type e KRAS mutato. Tuttavia, per questi pazienti trattati con triplice chemioterapia più Bevacizumab, la mutazione c. 35G>A (Gly12Asp), sul gene KRAS, trovata in 15 pazienti (25%), è stata associata significativamente ad una prognosi sfavorevole di sopravvivenza globale. La seconda parte di questa tesi è incentrata sull'interpretazione di varianti di sequenza di significato sconosciuto (VUS), trovate in famiglie con predisposizione genetica al tumore del seno e dell'ovaio, con un interesse particolare sull'effetto che queste varianti di sequenza hanno sullo splicing dell'RNA messaggero. Questo lavoro è stato realizzato in gran parte nell'Unità INSERM U1079, della facoltà di Medicina e Farmacia dell'Università di Rouen, utilizzando sistematicamente un test funzionale di splicing basato sulla trasfezione transitoria di minigeni che portano il cambio di sequenza. In una prima fase, il test, che si avvale di routine dell'utilizzo del minigene pCAS-2 messo a punto nell'Unità INSERM U1079, è stato utilizzato per studiare delle serie importanti di VUS trovate nella rete dei laboratori di diagnostica molecolare francesi o nei laboratori di diagnostica molecolare di L'Aquila e di Roma. Il progetto è stato focalizzato successivamente su un esone particolare del gene BRCA2, l'esone 7, selezionato come modello di regolazione esonica di splicing. Il lavoro descritto in questa tesi si incentra su un totale di 32 varianti di sequenza di questo esone analizzate nel minigene pCAS-2, nonché una gran parte anche nel minigene pcDNA-Dup, sviluppato nei laboratori INSERM U1079, che permette di individuare le variazioni di attività "enhancer di splicing" associate con i cambi di sequenza. Queste 32 varianti sono state anche classificate in due gruppi, in base al loro effetto sulla regolazione esonica di splicing: 11 aumentano, con livelli differenti, l'esclusione dell'esone 7 di BRCA2; 22 non aumentano l'esclusione. Questa importante serie di varianti di sequenza con effetti accertati sulla regolazione dello splicing ci ha permesso di validare un nuovo metodo per prevedere mutazioni esoniche di splicing (Ke et al. , 2011). Gli autori di questo metodo hanno condotto un'analisi sperimentale high-throughput sugli effetti di tutti i possibili 4096 esameri, inseriti in esoni modello, in diverse posizioni e assegnando a ciascun esamero uno "score" di inclusione/esclusione dell'esone. Noi abbiamo utilizzato questi scores per sviluppare una strategia di predizione dell'effetto delle varianti di sequenza studiate sperimentalmente nell'esone 7 di BRCA2. E' da notare come le predizioni del nuovo metodo basato sugli scores di esameri definiti da Ke et al. , 2011, sono risultate perfettamente concordanti con i risultati ottenuti, fatta eccezione per due VUS situate nella stessa posizione nucleotidica, per le quali non è stato osservato l'effetto previsto sullo splicing. I contributi maggiori di questa sezione della tesi sono stati la cartografia dettagliata degli elementi di regolazione esonici di splicing nell'esone 7 di BRCA2 e la validazione di una metodica di predizione dell'effetto che varianti di sequenza hanno su questa regolazione. Abbiamo dimostrato che questa nuova metodica di predizione è più affidabile dei metodi precedenti e proponiamo che questa possa essere incorporata attraverso programmi informatici adeguati nell'analisi di routine delle numerose varianti di sequenza osservate nelle attività di sequenziamento di nuova generazione. Questo lavoro contribuisce all'interpretazione delle VUS trovate in geni predisponenti al cancro in quanto dimostra che le variazioni di sequenza dell'esone, spesso hanno un impatto sulla maturazione dell'RNA messaggero, non solo per le modificazioni dei siti di splicing, ma anche per l'alterazione degli elementi esonici di regolazione. Gli effetti di queste alterazioni sono molto spesso parziali, il che rende difficile definire la loro eventuale patogenicità. Si propone di rafforzare studi multicentrici in modo da poter combinare i dati provenienti da diverse fonti, tra cui la struttura familiare, la segregazione di VUS, i dati clinici e le caratteristiche del tumore per definire un consenso per l'interpretazione di questi difetti parziali splicing
La première partie de ce travail de thèse porte sur la détection sensible des mutations des gènes KRAS et BRAF dans les tumeurs primaires de patients atteints de cancer du colon métastasique. Le traitement de première ligne de ces patients, suivis dans le service d'Oncologie de l'Hôpital universitaire San Salvatore de L'Aquila, est basé sur une triple chimiothérapie combinée avec un traitement anti-angiogénique (anti-VGFR ; Bevacizumab). Nous avons utilisé pour le génotypage de l'ADN tumoral la méthode SNaPshot, d'après le protocole mis au point à Rouen, dans le laboratoire de Génétique Somatique des Tumeurs, car cette méthode permet de détecter des mutations même dans des échantillons contenant une faible proportion de cellules tumorales. Sur une série de 59 patients, 31 (53%) ont été trouvés sauvages et 28 (47%) ont été trouvés mutés dans KRAS (codons 12 et 13). Aucune mutation BRAF n'a été trouvée dans cette série. Aucune différence significative parmi les groupes KRAS sauvage et KRAS muté n'a été trouvée dans l'évolution clinique, au cours du protocole thérapeutique utilisé. Cependant, pour ces patients traités par triple chimiothérapie plus Bevacizumab, la mutation c. 35G>A (Glyl2Asp), trouvée dans 15 patients (25%), était associée significativement à un mauvais pronostic de survie globale. La deuxième partie de cette thèse a porté sur l'interprétation des variations de séquence de signification inconnue (VSI), trouvées dans des familles avec prédisposition génétique aux cancers du sein et de l'ovaire, avec un intérêt particulier pour l'effet de ces variations de séquence sur l'épissage de l'ARN messager. Ce travail a été réalisé en grande partie dans l'Unité Inserm U1079, à la Faculté de Médecine et Pharmacie de l'Université de Rouen, en utilisant systématiquement les tests fonctionnels crépissage basés sur la transfection transitoire de minigènes, portant les changements de séquence. Dans une première phase, le test de routine basé sur le minigène pCAS-2, développé dans l'Unité Inserm U1079, a été utilisé pour étudier des séries importantes de VSI trouvés dans les laboratoires de diagnostic moléculaire du réseau BRCA français ou dans les laboratoires de diagnostic moléculaire de L'Aquila et de Rome. Le projet a été ensuite focalisé sur un exon particulier du gène BRCA2, l'exon 7, choisi comme modèle de régulation exonique de l'épissage. Les travaux décrits dans cette thèse portent sur un total de 32 changements de séquence de cet exon, testés dans le minigène pCAS-2 et en grande partie également dans le minigène pcDNA-Dup, développé dans le laboratoire Inserm U1079, qui permet de détecter les variations d'activité « enhancer d'épissage » associées avec les changements de séquence. Ces 32 changements ont été ainsi classés en deux groupes, selon leur effet sur la régulation exonique de l'épissage : 11 augmentent, avec des degrés différents, l'exclusion de l'exon 7 de BRCA2, et 22 n'augmentent pas l'exclusion. Cette série importante de variations de séquence avec effets établis sur la régulation de l'épissage nous a permis de valider une nouvelle méthode pour la prédiction des mutations exoniques d'épissage (Ke et al. , 2011). Ces auteurs ont réalisé une analyse expérimentale à haut débit de l'effet de tous les 4096 hexamères possibles, insérés dans des exons modèles, à plusieurs positions et ont attribué à chaque hexamère un « score » d'inclusion/exclusion d'exon. Nous avons utilisé ces scores pour développer une stratégie prédictive de l'effet des variations de séquence étudiées expérimentalement dans l'exon 7 de BRCA2. De façon remarquable, le prédictions de la nouvelle méthode basée sur les scores d'hexamères définis par Ke et al. , 2011 ont été parfaitement concordantes avec les résultats obtenus, à l'exception de deux VSI, situés à la même position nucléotidique, pour lesquels un effet prévu sur l'épissage n'a pas été observé. Les contributions majeures de cette partie du travail de thèse sont la cartographie détaillée des éléments de régulation exonique de l'épissage dans l'exon 7 de BRCA2 et la validation d'une méthode de prédiction de l'effet de changements de séquence sur cette régulation. Nous avons montré que cette nouvelle méthode de prédiction est plus fiable que les méthodes précédentes et nous proposons qu'elle soit intégrée, sous la forme de programmes informatiques appropriés, dans l'analyse de routine des nombreuses variations de séquence observées dans les activités de séquençage de nouvelle génération. Ce travail contribue à l'interprétation des VSI trouvés dans les gènes de prédisposition aux cancers, car il montre que les variations exoniques de séquence ont souvent un impact sur la maturation de l'ARN messager, non seulement par la modification des sites d'épissage, mais aussi par l'altération d'éléments de régulation exonique. Les effets de ces altérations sont le plus souvent partiels, ce qui complique la définition de leur pathogénicité éventuelle. Nous proposons le renforcement d'études multicentriques permettant de combiner les données provenant de plusieurs sources, notamment la structure familiale, la ségrégation du VSI, les données cliniques et les caractéristiques tumorales, afin de définir un consensus pour l'interprétation de ces défauts partiels de l'épissage

Breast cancer is the most common cancer in women. It is a highly heterogeneous disease in terms of histology, therapeutic response and patient outcomes. Early and accurate detection of breast cancer is crucial as the patient prognosis varies greatly depending on the diagnosis of the disease. Nonetheless current breast cancer classification methods fail to precisely sub-classify the disease, resulting in potential inadequate therapeutic management of patients and subsequent poor clinical outcomes. Substantial effort is therefore put in cancer research to develop methods and find new biomarkers efficiently identifying and characterizing breast tumor cells. Moreover it is now well-recognized that the intensive cross-talk between cancer cells and their microenvironment (including non-tumor cells) highly influences cancer progression. Recently, a growing body of clinical evidence reported the prognostic and predictive value associated with the presence of tumor infiltrating lymphocytes (TILs) in the microenvironment of breast tumors. Although the evaluation of TILs would be of great value for the management of patients and the development of new immunotherapies, it is currently not assessed in routine practice. Furthermore Fourier transform infrared (FTIR) imaging has shown its usefulness to study a panel of human cancers. Infrared (IR) spectroscopy coupled to microscopy provides images composed of multiple spectra reflecting the biochemical composition and subtle modifications within biological samples. IR imaging therefore provides useful information to improve breast cancer identification and characterization. The ultimate aim of this thesis is to improve breast cancer diagnosis using FTIR imaging to better identify and characterize cancer cells and the tumor microenvironment of breast cancers. In a first step we carried out a feasibility study aiming at evaluating the impact of the sample fixation process on IR spectra. While spectra were undeniably influenced by this biochemical alteration, our results indicated that closely-related cell types were influenced similarly and could still be discriminated on the basis of their spectral features. We then demonstrated the capability of IR imaging to discriminate a tumor from a normal tissue environment based on the spectral features of tumor cells and the surrounding extracellular matrix. A particular focus was placed on the identification of lymphocyte spectral signatures of cells isolated from blood or present within secondary lymphoid organs such as tonsils. Our results revealed that IR imaging was sensitive enough to discriminate lymphocyte subpopulations and to identify a particular spectral signature that we assigned to lymphocyte activation. Finally we highlighted the potential value of IR imaging as complementary tool to identify and characterize TILs in breast tumor samples. Altogether, our results suggest that IR imaging provides interesting and reliable information to improve breast cancer characterization and to assess the immune microenvironment of breast tumors.

/

Le cancer du sein est le carcinome le plus fréquent chez la femme. C’est une maladie très hétérogène du point de vue histologique, de la réponse thérapeutique et de l’évolution clinique. Une détection rapide et précise de la maladie est cruciale, un diagnostic du cancer du sein dès les premiers stades de la maladie permet une meilleure prise en charge du patient et est directement associé à un meilleur pronostic. Néanmoins la classification actuelle des cancers du sein ne permet souvent pas de caractériser la maladie de manière précise, ce qui donne lieu à la mise en place de traitements moins ciblés et une évolution clinique peu favorable. Pour remédier à cela, des efforts conséquents sont réalisés en recherche, dans le but de mettre au point des méthodes capables d’identifier et de caractériser les cellules tumorales. De plus il est actuellement reconnu que le micro-environnement tumoral (composé des cellules non-tumorales) influence fortement la progression du cancer. Récemment de nombreuses études ont montré que la présence de lymphocytes au niveau des tumeurs mammaires (TILs) était corrélée à un meilleur facteur pronostic et prédictif. Bien que l’évaluation des TILs soit de grande importance dans le cadre des immunothérapies, cet élément n’est actuellement pas pris en compte dans les analyses de routine. Par ailleurs, l’imagerie infrarouge par transformée de Fourier (FTIR) a démontré son utilité dans l’étude de plusieurs cancers humains. La spectroscopie infrarouge (IR) couplée à la microscopie fourni des images composées de multiples spectres qui reflètent la composition biochimique et les modifications dans les échantillons biologiques. De ce fait l’imagerie infrarouge procure des informations utiles pour améliorer l’identification et la caractérisation du cancer du sein. L’objectif général de cette thèse est d’améliorer le diagnostic du cancer du sein par imagerie FTIR pour mieux identifier et caractériser les cellules cancéreuses et le micro-environnement tumoral des tumeurs mammaires. Dans un premier temps nous avons effectué une étude de faisabilité afin d’évaluer l’impact du protocole de fixation des tissus sur les spectres IR. Bien que les spectres soient indéniablement influencés par cette altération biochimique, nos résultats indiquent que des types cellulaires proches sont influencés de manière similaire et peuvent donc être discriminés sur base de leurs caractéristiques spectrales. Nous avons ensuite démontré la capacité de l’imagerie IR de distinguer un environnement tumoral d’un environnement normal sur base des particularités spectrales des cellules tumorales et de la matrice extracellulaire. Une attention particulière a ensuite été portée afin d’identifier des signatures spectrales de cellules immunitaires du sang et au sein d’organes lymphoïdes secondaires, tels que les amygdales. Nos résultats ont révélé que l’imagerie IR permet d'identifier une signature spectrale particulière, que nous avons associée à une stimulation lymphocytaire. Finalement nous avons mis en évidence l’utilité de l’imagerie IR en tant qu’outil complémentaire pour identifier et caractériser les TILs dans les échantillons tumoraux mammaires. De manière générale, nos résultats suggèrent que l’imagerie IR fournit des informations intéressantes et fiables pour améliorer la caractérisation et l’évaluation du micro-environnement immunitaire dans les tumeurs mammaires.
Doctorat en Sciences agronomiques et ingénierie biologique
info:eu-repo/semantics/nonPublished

L'intérêt du programme de dépistage du cancer du sein par mammographie résulte de la balance entre la réduction de la mortalité et les effets indésirables du programme. L'objectif de ce travail était d'évaluer trois aspects du programme de dépistage dans le département de l'Isère. Nous avons utilisé une méthode Approximate Bayesian Computation pour estimer le surdiagnostic lié au dépistage par mammographie de cancers non évolutifs. Ils représentaient respectivement 1,5% (IC95% : 0,3% - 2,9%) et 28,0% (IC95% : 2,2% - 59,8%) des cancers invasifs et in situ diagnostiqués. Nous avons réalisé une revue de la littérature des méthodes d'estimation du surdiagnostic et montré sur des données simulées que les méthodes basées sur les taux d'incidence annuels étaient les moins sensibles aux biais. Par ailleurs, l'incidence des cancers de l'intervalle était inférieure lorsque les mammographies étaient réalisées avec deux clichés par sein au lieu d'un seul, aussi bien à 12 que à 24 mois. Enfin, l'exclusion du diagnostic de cancer après la réalisation d'une imagerie supplémentaire, d'une biopsie ou un suivi radiologique diminuait la participation lors de la prochaine invitation au dépistage organisé. En conclusion, l'intérêt du programme de dépistage du cancer du sein par mammographie n'est pas remis en cause avec 1,4 décès évité pour un cancer surdiagnostiqué (in situ ou invasif).

Cette recherche s'inscrit dans la perspective générale de mieux comprendre les déterminants sociaux de retard ou de non participation aux dépistages des cancers gynécologiques des femmes. Par déterminants sociaux nous entendons les dimensions sociodémographiques et psychosociales des femmes pouvant avoir un impact sur cette participation. Nous nous sommes en effet particulièrement intéressés à l'impact de l'origine migratoire des femmes de l'agglomération parisienne et à leur absence de lien social sur ce défaut de participation Ce travail a permis, à partir des données de la cohorte SIRS recueillies en 2010, de confirmer la présence d'un important gradient social relatif au défaut de participation aux dépistages des femmes interrogées mais a également permis de montrer que les femmes issues de l'immigration se situaient dans une position intermédiaire entre les femmes nées françaises de deux parents français et les femmes étrangères quant au risque de retard ou de non participation aux dépistages. Nous avons pu également montrer l'importance du soutien social dans cette participation aux dépistages
This study inscribes itself in the general scheme of better knowing the social determinants of delayed or no lifetime participation of gynecological cancer screening. Social determinants here refer to the sociodemographic and psychosocial dimensions which can have an impact on this participation. We particularly looked at the impact of migration origin and social contact of women. Based on the data collected by the SIRS cohort study in 2010, this work leads to confirm the existence of an important social gradient with regard to the participation of women but leads to demonstrate that women of immigrant origin are in an intermediary position between French women born from two French parents and foreign women regarding the delayed or no lifetime participation on cancer screening. We also have showed the importance of social contact in this participation

De par leur incidence et un diagnostic tardif, les cancers du sein et du colon restent parmi les plus meurtriers en France. L’identification de marqueur précoce semble primordiale pour détecter rapidement ces maladies et ainsi améliorer la survie des patients. Le protéome de chaque stade du cancer du côlon a été identifié et quantifié par spectrométrie de masse. L’Olfactomedine-4 (OLFM4) a été définie comme un biomarqueur potentiel par sa présence dans le sérum et ses variations d’expression. Alors que cette protéine est surexprimée, au niveau du site tumoral primaire,uniquement dans les stades précoces du cancer colorectal, sa surexpression est maintenue dans le sang des patients tous stades confondus. Cette variabilité d’expression est également retrouvée dans le cancer du sein. L’OLFM4 est décrite comme un marqueur des cellules souches colorectales mais ses fonctions restent contradictoires. Selon le contexte cellulaire, nos travaux associent cette protéine sécrétée à l’établissement de propriétés de cellule souche cancéreuse comme la prolifération en faible adhésion et la formation de mammosphères. Elle facilite également le processus migratoire et la résistance à la chimiothérapie. De plus, des expériences in vivo ont confirmé le caractère protumoral de cette protéine. Nous avons également mis en évidence son implication dans la régulation de l’expression du facteur de transcription GLI1 de la voie Sonic Hedgehog et de protéines d’adhésion telle que l’E-Cadherine. Cette étude décrit le lien étroit entre l’induction d’un phénotype agressif et l’OLFM4 dont le dosage sérique permettrait une détection précoce de ces maladies
Through their high frequencies and the lack of early diagnosis, breast and colorectal cancer remain poor prognosis’ diseases. Therefor, the identification of early markers appears as crucial. The proteomic approach isone of the potential tools to identify these biomarkers as it enables the study of tumour cell lines or tissues amples. Indeed, proteins enriched from a shotgun proteomic approach can be identified and quantified by mass spectrometry. In a previous study, we have analysed the proteome of colorectal tumour at different stages and defined Olfactomedine-4 (OLFM4) as a potential biomarker. While OLFM4 expression is increased at primary tumoral site only in non-invasive stages, we have observed that OLFM4 isover expressed in the blood of patients regardless of the cancer stage. The same analysis was made on breast cancer patients. Although OLFM4 has been described as a stem cell marker, its functions remain unclear. In this study, we found that OLFM4 confers cancer stem cell properties. It acts as a regulator of proliferation in low adhesion conditions, migration, mammosphere formation and tumor growth. These abilities could be dependent of Sonic Hedgehog signalling pathway, especially of transcriptional factor GLI1, and regulation of adhesion proteins like E-cadherin. According to the cellular background, all these features highlight a close relationship between a potential biomarker and its involvement in the acquisition of an aggressive phenotype

À partir d’une approche fondée sur des concepts et des méthodes issus de la sociologie interactionniste, cette thèse s’intéresse à l’engagement des médecins généralistes dans le dépistage des cancers du sein et du col utérin, et cherche notamment à comprendre ses implications, ses modalités ainsi que les raisons et les croyances qui le sous-tendent. Cette recherche se fonde sur une approche sociologique qualitative, à partir de laquelle a été constitué et analysé un corpus de matériaux divers où des entretiens semi-directifs auprès de médecins généralistes libéraux exerçant dans diverses régions de France ont occupé une place centrale mais pas exclusive d’autres sources. L’analyse de ce corpus permet de comprendre que les diverses manières dont les généralistes conçoivent et développent leurs interventions dans les processus de dépistage étudiés varient en fonction de différents éléments subjectifs et structurels, dont certains sont susceptibles d’évoluer tout au long de leurs parcours. La diversité d’attitudes qui en résulte semble possible dans un contexte particulier, le système de soins français, qui laisse aux médecins libéraux une marge d’autonomie individuelle considérable pour décider du contenu de leur activité; bien que depuis une vingtaine d’années cette marge de liberté tend à se réduire. De ce point de vue, l’étude de l’hétérogénéité des conceptions et des pratiques des généralistes vis-à-vis du dépistage des cancers féminins apparait comme un révélateur pertinent de la façon dont ils se positionnent face aux principaux enjeux qui caractérisent leur domaine d’exercice, enjeux qui mettent en question leur autonomie en tant que praticiens
Employing an approach based on concepts and methods of symbolic interactionism, this thesis studies the general practitioners’ (GPs) commitment in the screening for breast and cervical cancers and seeks, in particular, to understand the implications, terms as well as reasons and beliefs that underlie their commitment. This research is based on a qualitative sociological approach, from which a corpus of various materials has been put together and analyzed. Data was generated through semi-structured interviews with GPs from various French regions. Methodologically, these interviews have been central, but not exclusive. In addition, other sources such as statistics, general and medical journals and official reports and legislation have been consulted. The analysis of this data allowed us to understand that the ways in which practitioners conceptualize and develop their interventions in these screening processes vary considerably, depending on various structural and subjective elements; some of which are likely to evolve throughout the physicians’ careers. Such diversity of attitudes resulting thereof seems contingent on the particular context of the French health care system, which gives GPs a considerable scope of individual autonomy to decide the content of their actions. Due to the fact that, since a few decades, this scope of autonomy tends to decrease, this study of the heterogeneity of GPs’ notions and practices towards women’s cancer screening appears to be significant of the ways in which GPs cope with the main issues that characterize their area of practice and challenge their autonomy as practitioners

Environ 5 à 10 % des cancers du sein et de l’ovaire sont liés à des prédispositions génétiques héréditaires. Les principaux gènes responsables de telles prédispositions sont BRCA1 et BRCA2. Depuis plusieurs années, l’analyse de ces gènes est proposée dans un cadre clinique. Aux Hôpitaux Universitaires de Genève (HUG) en Suisse, une consultation d’oncogénétique a été mise sur pied dès 1994 pour les personnes concernées par leurs antécédents personnels et familiaux de cancer. Jusqu’en 2009, le seul laboratoire suisse assurant l’analyse des gènes BRCA1/BRCA2 était établi aux HUG. Ce travail de thèse intègre, d’une part, des études en lien avec la démarche clinique de conseil génétique pour les formes familiales et héréditaires de cancer du sein et de l’ovaire et, d’autre part, une évaluation détaillée des données moléculaires résultant des analyses (n= 1'163) des gènes BRCA1/BRCA2 réalisées aux HUG entre 1996 et 2009. Des perspectives quant au développement de l’oncologie prédictive aux HUG et en Suisse, et à l’activité de conseillère en génétique particulièrement dans ce domaine, sont finalement présentées
Genetic predispositions are responsible for 5 to 10 % of all breast and ovarian cancers. The main breast/ovarian cancer predisposing genes are BRCA1 and BRCA2. For some years, the screening of pathogenic mutations in BRCA1/BRCA2 genes is provided in a clinical setting. At the Hôpitaux Universitaires de Genève (HUG, Geneva, Switzerland), a consultation in predictive oncology has been set up since 1994 for individuals concerned by the evaluation of their familial cancer risk and the probability to carry a genetic predisposition to cancer. Until 2009, the single national laboratory for BRCA1/BRCA2 testing was established in the HUG. The objectives of this work were to evaluate different aspects of the consultation process for breast/ovarian cancer predisposition syndromes provided in our Unit and to review all BRCA1/BRCA2 complete screenings (n=1’163) performed between 1996 and 2009. Results of the present study will certainly influence future activity in predictive oncology, particularly regarding the role of the genetic counselor